HU180048B - Eljárás vesekő elleni hatóanyag és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására - Google Patents

Description

A találmány tárgya eljárás vesekő elleni gyógyszer hatóanyagának előállítására.

A vizeletrendszeri megbetegedések egyik leggyakoribb fajtája a kőbántalom, amely bizonyos populációknál eléri az 1—3,6%-ot is. Ugyanakkor a meszes csomók képződésének mechanizmusa a vizeletrendszerben eddig még nem tisztázott. Az említett betegségek okát illetően számos hipotézis ismert, de a ma szokásos megelőző kezelések, a nagyszámú ismert gyógyszer, illetőleg a velük történő gyógymódok, sőt sokszor még az operációk sem biztosítják a kívánt eredményt.

A kőképződés folyamatának visszatérése a nem sebészeti módszerek kutatására ösztönöz, azaz olyan módszerek kutatására, amelynek segítségével a követ garantáltan feloldhatjuk a vizeletrendszeren belül, ami a legegyszerűbb módja annak, hogy azokat eltávolítsuk a szervezetből.

A kőnek a vizeletrendszerben történő lokális feloldása úgy lehetséges, ha a kémiai oldószer magára a kőre ki tudja fejteni a hatását.

A kő feloldása a vizeletrendszerben két módon lehetséges. Az első módszer szerint az oldószer közvetlenül a kőre fejti ki a hatását például úgy, hogy katéterrel a kívánt helyre juttatjuk. Ez a módszer azonban számos komplikáció veszélyével jár, melyek a vizeletvezetékek falának sérüléséből származhatnak. A második módszer abból áll, hogy valamely alkalmas, orálisan vagy parenterálisan adagolt készítmény segítségével megváltoztatjuk a vizeletrendszer fizikai-kémiai állapotát, különösen a vizelet pH-ját.

A különböző összetételű kövek miatt különböző készítményeket és kezeléseket kell alkalmazni. Például a foszfát alapú kövek feloldásához a jelenleg alkalmazott módszer szerint olyan szereket adagolnak, melyek megsavanyítják a vizeletet és intenzív vizelési idéznek elő. Ezt szigorú diétával és antibakteriális készítmények adagolásával kombinálják, melyeket azonban nem minden esetben tolerál a beteg. Kísérleteztek például erős ásványi savak adagolásával katéter segítségével, mint például sósav, salétromsav, királyvíz, melyek a vesekövek legjobb oldószerei. Ezek hatásossága azonban nagyon erősen függ a koncentrációtól. Az olyan oldatokban, ahol a koncentráció 0,01 normalitás alatt van, ezek hatékonysága igen erősen lecsökken (lásd: Stücker: Urologie, 3, 1954. 218. old.). Ugyanakkor ezek az anyagok erősen roncsolják a szöveteket, úgy hogy huzamosabb ideig nem alkalmazhatók.

A citromsav alkalmazása, amit F. Albright, H. W. Sukowitch és R. Chute javasolt (Journal of the American Medical Association 113,1939,2049. old.) jelentős előrelépés volt a vizeletrendszeri kövek feloldásának vizsgálatában. A „G” és „M” oldatok fő komponense is a citromsav, melyeket H. J. Suby javasolt (Dissolution of urinary calculi, Journal of Urology 68,1952.62. old.). A „G” oldat 32,25 g citromsavat, 3,48 g magnézium-oxidot és 4,37 g nátrium-karbonátot tartalmaz 1 liter vízben. Az „M” oldat a „G”-től csak abban különbözik, hogy nagyobb a nátrium-karbonát koncentrációja (8,84 g/liter). Néhány klinikai eset vizsgálatánál beigazolódott, hogy a „G” és „M” oldatok csak inhibitorként

-1180048 hatnak a kövek növekedésében. A Chinoin cég által forgalomba hozott Magurlit nevű granulátum készítmény is az előbb említett készítmények csoportjához tartozik. Ez nátrium-, kálium- és magnézium-citrátot, citromsavat és kis mennyiségű piridoxint tartalmaz. 5 A Madaus-féle jól ismert Urálit U készítmény, melyet a vesekövek, vizeletrendszeri kövek és húgysav kövek feloldásánál használnak, szintén tartalmaz citromsavat, a citromsav nátrium- és kálium-sójának hidráit komplex sója formájában. 10

A főleg magnézium-ammónium-foszfátból álló kövek gyors feloldására az ún. „Renacidin” bizonyult eredményesnek, ami citromsav, gtukuronsav, maleinsav és benzol-karbonsavak, illetőleg ezek laktonjainak, észtereinek és sóinak elegye. A Renacidint 10%-os oldatban 15 adagolják. A kiválasztásban keletkező komplikációk miatt azonban, ami az említett készítménnyel való kezelés során gyakran fellépett, az alkalmazását korlátozni kellett, sőt, in vivő kísérleteknél némely esetben a kő megnövekedését is tapasztalták Renadicinnel való 20 kezelés során.

Mint látható, ezek az ismert vesekő elleni szerek általában egy vagy több kémiai természetű vegyületet tartalmaznak.

A vesekő kezelésére használt, növényi eredetű anya- 25 gokat tartalmazó szerek közé tartozik a Madaus-féle Urálit. Ez buzérgyökeret, árnikát, Convallaria-glikozidokat, valamint magnézium-foszfátot tartalmaz. A készítményt oxalátkövek esetében megelőzésre használják.

Egy másik növényi eredetű készítmény a „Rubinex”, 30 amely buzérgyökér száraz kivonatát tartalmazza. A készítmény különösen az uréterben levő kövek esetében hatásos. A készítmény azonban csak korlátozott mértékben használható, mert a máj- és eperendszeri betegségeknél, valamint bélgyulladásoknál és veseelégtelen- 35 ségben szenvedő betegeknél ellenjavallt.

A találmány szerinti eljárással készült vesekő elleni szer hatóanyagaként a Dolichos fajhoz tartozó bab termésének kivonatát tartalmazza. A találmány szerinti eljárás lényege az, hogy a Dolichos bab termését meg- 40 őröljük és valamely poláros oldószerrel extraháljuk. Az extrahálást szobahőmérséklet és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten végezzük.

Poláros oldószer gyanánt valamely étert, például etilétert, észtereket, például etil-acetátot, ketonokat, pél- 45 dául acetont, 1—5 szénatomszámú alkoholokat, vizet vagy ezek elegyét használhatjuk. A szerves oldószert célszerűen vízzel tetszés szerinti arányban elegyítve használjuk. Előnyösen használható etilalkohol és víz tetszés szerinti elegye. 50

A vizsgálatok azt bizonyítják, hogy ez az extraktum jelentősen gátolja a vesekövek növekedését.

A találmány szerinti eljárás értelmében a kapott növényi kivonatot további kémiai kezelésnek vetjük alá, hogy a gyógyszer hatóanyagának aktivitását megnövel- 55 jük. Eszerint a kapott extraktumot 0,5—25%, célszerűen 1—5% töménységű ásványi vagy szerves savval hidrolizáljuk. A hidrolízist célszerűen például kénsavval, sósavval, foszforsavval, klórsavval, metán-szulfonsavval vagy etán-szulfonsavval, klórecetsavval, citromsavval, tej- 60 savval vagy ezek tetszés szerinti arányú elegyével végezzük.

A savas hidrolízist a szobahőmérséklet és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten végezzük. Ha a hidrolízist szobahőfokon végezzük, annak időtartama 65

0,5—14 nap, míg magasabb hőmérsékleten a reakcióidő 0,5—8 órára rövidül.

A hidrolízis befejezése után a csapadékot leszűrjük vagy centrifugáljuk és a savas hidrolizátumot vagy valamely vízzel nem elegyedő szerves oldószerrel, mint például etiléterrel, etil-acetáttal, kloroformmal vagy magasabb alkoholokkal extraháljuk, vagy közvetlenül semlegesítjük 4 és 8 közötti pH-ra. A savas hidrolizátum semlegesítését alkálifémek vagy alkáliföldfémek hidroxidjaival vagy karbonátjaival vagy ammóniával végezzük, elsősorban nátrium- vagy kálium-hidroxiddal vagy karbonáttal. Cseresznyevörös színű, teához hasonló tiszta hidrolizátumot kapunk, amelyet aztán bepárolunk, és az ismert kémiai szerek segítségével megvédjük a baktérium-tenyészetek elszaporodásától.

A találmány szerinti eljárással kapott extraktum 2— 10 súly% hatóanyagot tartalmaz. Ezt nem szükséges tisztán elkülöníteni, hanem a terméket, úgy amint van, felhasználhatjuk gyógyászati kompozíciók készítéséhez. A találmány szerinti eljárás során kapott termék egyébként a növényekben levő anyagokat tartalmazza, igy például szacharidokat, szerves savakat, festékanyagokat, ásványi sókat és más vegyületeket. Az eljárás termékét eddig nem sikerült pontosan analizálni. Eddigi vizsgálataink alapján feltételezzük, hogy a vesekőoldó hatás a termékben levő ásványi sóknak és szerves savaknak tulajdonítható.

A találmány szerinti eljárással kapott hatóanyagot a vesekő kezelésére használhatjuk magában a kapott oldat formájában vagy az ismert formájú gyógyszerekké alakítva. Ilyenek például a tabletták, drazsék, porok, kapszulák, granulumok, szirupok, elixírek, oldatok, szuszpenziók, paszták és emulziók.

Az említett gyógyászati készítmények a találmány szerinti eljárással készített hatóanyagot tartalmazhatják egyedül vagy a szokásos gyógyászati segédanyagokkal és hordozókkal együtt. Ilyenek lehetnek például az aszkorbinsav, ecetsav, etil-alkohol, glicerin, víz, talkum, laktóz, szacharóz, szorbit, tejcukor, mannit, keményítő, kukoricakeményítő, polivinil-pirrolidon, magnézium-sztearát, zselatin, cellulóz-származékok, természetes olajok, viaszok és hasonlók. A készítmények tartalmazhatnak továbbá tartósítószereket, stabilizálószereket, nedvesítő anyagokat, ízanyagokat, zamatanyagokat, színanyagokat és hasonlókat.

A találmány szerinti eljárással készült hatóanyagot tartalmazó gyógyszerek a farmakológiai vizsgálatok során nemcsak úgy bizonyultak aktívnak, hogy a vesekő növekedését meggátolják, hanem azokat fel is oldják. Ez különösen a foszfát alapanyagú kövekre vonatkozik, melyek az emberi szervezetben előforduló köveknek több mint 60%-át alkotják. Ezt a hatást a kísérleti patkányokon és egereken végzett vizsgálatok is megerősítik, melyeket napi, szilárd anyagra számított, 0,01— 0,5 g/testsúlykg, dózissal kezeltünk.

A találmány szerinti vesekő-oldószer, patkányoknak napi 0,01 g mennyiségben adagolva,a patkányok hólyag', jába juttatott emberi eredetű foszfát-típusú követ 4—-5 napos kezelés hatására eredeti térfogatának kevesebb mint Vj-ére csökkentette és 6 hét múlva pedig teljesen feloldotta. ,

A farmakológiai vizsgálatok azt mutatták, hogy a vesekövek elleni szerként alkalmazott találmány szerinti készítmények teljesen atoxikusak. A Karber-féle mód-* szerrel számított DL_J0 adag 4 g/kg, szárazanyagra szá-2-

magail semizátum : hidvégezil vagy asonló epárovédjük

’.m 2— .kséges it van, lséhez, egyéb•a, így nyagolermé,i vizsj hatás • aknak molva. (L. Ther: Pharmakologische Methoden, Stuttgart, 1949.)

A központi idegrendszerre gyakorolt hatást illetően a vizsgálatok azt mutatták, hogy a találmány szerinti eljárással készült hatóanyagot tartalmazó gyógyszerek nyugtató hatásúak. A kokain által keltett irritációt a felére csökkentik a Modrakowski és Rusiecki-féle módszerrel vizsgálva (Bull. d. 1. Acad. pol. d. Science et d. Lettre 42, 797, 1937).

Továbbá, az említett gyógyszer nem változtatja meg az artériás vérnyomást és a légzés ritmusát a patkányokon és egereken végzett vizsgálatok szerint. Nem változtatják meg az egerek izomerejét és egyensúlyérzékét sem. Erősen vizelethajtó hatásúak, több mint háromszorosára növelik a standard és a szaluretikus hatást, de nem befolyásolják a cholia mennyiségét.

A találmány szerinti eljárást a továbbiakban példákkal illusztráljuk, anélkül azonban, hogy ezekre korlátoznánk az oltalmi kört.

agot a olt olerekké porok, !datok, ny szekálják gokkal az aszOkum, ényítő, éziumészetes ilmazereket, (gokat, nyagot tok sovesekő oldják, tkozik, veknek éti pat.gerősí0,01—

1. példa

100 g őrölt takarmánybabot (Dolichos biflorus) 0,65 mm csomótávolságú szitán átszitáljuk, majd egy Soxhlet berendezésben etiléterrel 3 óráig extraháljuk. A kapott éteres extraktumot magnézium-szulfáttal szárítjuk és addig pároljuk, míg 2 g terméket kapunk sárga olaj formájában. A kapott extraktumot 100 g desztillált vízben szuszpendáljuk és ebben a formában adagoljuk patkányoknak, melyeknek a hólyagjába előzőleg emberi eredetű követ juttattunk.

Erős hatást észleltünk, mert a kontroll csoportokhoz képest csökkent a kő növekedése.

2. példa

100 g őrölt Dolichos babot 0,65 mm csomó-távolságú szitán átszitálunk, majd 1000 ml 1:1 arányú metanolvíz elegyében, az elegy forráspontjának hőmérsékletén 3 óráig extraháljuk. Ezután a melegítést megszakítjuk és az elegyet 15 óráig állni hagyjuk, majd az extraktumot leszűrjük és az alkoholt elpárologtatjuk csökkentett nyomáson 50—60 °C-on. A maradékot vízzel felvesszük az eredeti térfogatára. A vizes oldatot ezután megsavanyitjuk sósavval, míg 3%-os oldatot kapunk. Az elegyet 1 óráig 80 °C-on tartjuk, majd lehűlni hagyjuk. A maradékot leszűrjük. Cseresznyevörös színű, tiszta savas hidrolizátumot kapunk, melynek pH-ja 1—1,2. A hidrolizátumot ezután 5,5 pH-ra semlegesítjük, tömény nátriumhidroxid oldattal. A képződött csapadékot leszűrjük és a tiszta oldatot 0,02 g inhibitor hozzáadásával stabilizáljuk. Az ilyen módon készített hidrolizátumot gyógyszerré alakítjuk.

/oknak hólyagét 4-5 ;vesebb teljesen

3. példa

A 2. példában leírtak szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy az őrölt babszemek extrahálására 1:1 arányú etilalkohol-víz elegyet használunk. A kapott hidrolizátumot eredeti térfogatának egynegyed részére pároljuk be.

4. példa

A 2. példában leírtak szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy az őrölt babszemek extrahálását 5 1000 ml vízzel végezzük. A kapott hidrolizátumot szárazra pároljuk. 3,2 g szilárd terméket kapunk. Ennek elemzése során 0,7 súly% hamut találtunk, amely az alábbi elemeket tartalmazza; K, Na, Mg, Ca, Mn, Fe és

S. A termék tartalmaz továbbá 2 súly% mennyiségben 10 zsírokat, 0,37 súly% mennyiségben cukrokat, 2,2 súly% keményítőt, 1,4 súly% cellulózt, 3,7 súly% mennyiségben más nitrogénmentes vegyületeket és egyebek között 235 °C és 360 °C közötti olvadáspontú szerves savakat, valamint eddig még nem azonosított más vegyü15 leteket.

5. példa

A 2. példában leírtak szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy a savas hidrolízist foszforsavval végezzük. A kapott hidrolizátumot eredeti térfogatának ²/₃ részére pároljuk be.

6. példa

A 4. példában leírtak szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy a kapott savas hidrolizátumot éterrel ext30 raháljuk, majd az éteres extraktumot az 1. példában leírt módon kezeljük.

7. példa 35

Indiai Dolichos bab őrölt terméséből 100 g-ot 0,65 mm csomótávolságú szitán átszitálunk, majd 500 ml etil-acetáttal extraháljuk szobahőmérsékleten 7 napig. A kapott extraktumot az 1. példa szerinti eljárással dol40 gozzuk fel, vagy úgy, hogy az etil-acetátot csökkentett nyomáson elpárologtatjuk és a maradékot vízzel eredeti térfogatára felvesszük. A vizes oldatot 25%-os citromsavval 10% töménységig megsavanyítjuk, majd forráspontig melegítjük és 2 óráig itt tartjuk. Lehűlés után a 45 savas hidrolizátum kicsapódik. 100 g cukrot és 0,2 g ánizsolajat adunk hozzá, miáltal a gyógyászati felhasználásra kész terméket kapunk, vagy a hidrolizátumot további feldolgozásnak vetjük alá. E célból a savas hidrolizátumot 500 ml kloroformmal extraháljuk, majd a 50 kloroformot bepárolva a maradékot 300 ml vízben felhígítjuk és tömény kálium-karbonát oldattal 6-os pH-ig semlegesítjük. A kapott oldatot a kívánt gyógyászati formára alakítjuk.

8. példa

Dolichos bab őrölt terméséből 100 g-ot 0,65 mm csomótávolságú szitán átszitálunk és 500 ml 1:4 arányú 60 aceton-butilalkohol elegyével extraháljuk szobahőmérsékleten. A kapott extraktumot leszűrjük, és az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot 500 ml vízzel felhígítjuk és gyógyszerré alakítjuk. Másik verzió szerint a vizes oldatot 15 ml 6:4 arányú tejsav-propionsav elegyével megsavanyítjuk és szobahőmérsékleten 13 napig

-3180048 állni hagyjuk. A képződött csapadékot leszűrjük és a savas hidrolizátumot etil-acetáttal extraháljuk. A kapott extraktumot vákuumban szárazra pároljuk, majd 500 ml 5 vízzel felvesszük és kalcium-hidroxiddal 5,5-re állítjuk be az elegy pH-ját. A csapadékot leszűrjük és a tiszta oldatot 0,15 g hidrobenzoesav-észterrel stabilizáljuk. A kapott hidrolizátumot gyógyszerré alakítjuk.

9. példa

Agar-agar 2,7 súlyrész

Glicerin balzsam (az FP III szerint előállítva) 394,0 súlyrész

Hidrobenzoesavas észter 1,5 súlyrész

A hidrolizátumot agar-agar és glicerin segítségévet zselévé alakítjuk és a többi komponenssel összekeverjük. 10 Orális adagolásra alkalmas vesekő elleni gyógyszert kapunk.

A 8. példában leírtak szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy a kapott savas hidrolizátumot ammóniumhidroxiddal semlegesítjük.

10. példa t '

Oldat készítése céljából az alábbi komponenseket keverjük össze:

Az 1. példa szerinti extraktum 982,0 súlyrész

30%-os cukoroldat 16,0 súlyrész

Mentaolaj 0,5 súlyrész

Hidrobenzoesavas észter 15,0 súlyrész

Összesen:

1013,5 súlyrész

11. példa

Szuszpenzió

A 2. példa szerinti hidrolizátum 982,0 súlyrész

Glikol 4,8 súlyrész

Karboximetilcellulóz nátriumsója 12,2 súlyrész

Esszenciaolajok keveréke 0,5 súlyrész

Hidrobenzoesavas észter 1,5 súlyrész

Összesen: 999,0 súlyrész

12. példa

Tabletták

A 4. példa szerint előállított száraz hidrolizátum

Magnézium-sztearát

Etilcellulóz

Talkum

Etil-alkohol

Víz

Összesen:

0,500 súlyrész 0,045 súlyrész 0,050 súlyrész 0,015 súlyrész 0,055 súlyrész 0,038 súlyrész 0,700 súlyrész

A száraz hidrolizátumot alkohollal megnedvesitjük ésa többi komponenssel alaposan összekeverjük, majd az elegyet az ismert módon granuláljuk. A granulátumot 0,7 g-os tablettákká sajtoljuk, amelyek mindegyike 0,5 g száraz vesekő elleni hatóanyagot tartalmaz.

13. példa

Paszták

Az 5. példa szerint előállított tömény koncentrátum 600 súlyrész

Zselatin 1.8 súlyrész

Claims (9)

Szabadalmi igénypontok

1. Eljárás vesekő elleni gyógyszer hatóanyagának előállítására, azzal jellemezve, hogy a Dolichus fajhoz tartozó babok, előnyösen a Dolichus biflorus terméséből készült őrleményt poláros oldószerrel szobahőmér20 séklet és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten extraháljuk, az extraktumot adott esetben 0,25— 25 s%-os, előnyösen 1—5 s%-os ásványi vagy szerves savval és szobahőmérséklet és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten végzett savas hidrolízisnek vet25 jük alá, majd a savas hidrolizátumot adott esetben vízzel nem elegyedő oldószerrel extraháljuk, majd semlegesítjük és betöményítjük.

2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy poláros oldószerként étereket,

30 észtereket, ketonokat, acetont, vizet vagy ezek elegyét használjuk.

3. A 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy poláros oldószerként etilétert, etil-acetátot, acetont vagy 1—5 szénatomszámú alkoho35 lókat használunk.

4. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy poláros oldószerként vízzel elegyedő és a vízzel tetszőleges arányban elkevert oldószert, előnycsen víz/etilalkohol elegyet használunk,

40

5. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a savas hidrolízishez kénsavat, sósavat, foszforsavat, klórsavat, metán- vagy etán-szulfonsavat, ecetsavat vagy klórozott ecetsavat, citromsavat, borkősavat, propionsavat, tejsavat vagy ezek

45 elegyét használjuk.

6. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a hidrolízist magasabb hőmérsékleten 0,5—8 óráig vagy szobahőmérsékleten 0,5— 14 napig végezzük.

50

7. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a savas hidrolizátumot etiléter, etil-acetát, kloroform vagy magasabb alkoholok segítségével extraháljuk.

8. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási mód55 ja, azzal jellemezve, hogy a hidrolizátumot alkálifém-hidroxidok vagy -karbonátok vagy ammónia tömény oldatával, előnyösen nátrium- vagy kálium-hidroxiddal vagy -karbonáttal semlegesítjük.

9. Eljárás vesekő elleni gyógyászati készítmény elő60 állítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1—8igénypontok bármelyike szerint előállított hatóanyagot 2—10 s% mennyiségben a gyógyszerkészítésben szokásos hordozókkal, hígítószerekkel és adott esetben egyéb segédanyagokkal elkeverve gyógyszerré alakítjuk.