HU179119B - Process for producing new diastereomere of 1- bracket-4-chloro-phenoxy-bracket closed-1-bracket-1-imidasolyl-bracket closed-3,3-dimethyl-2-buthanol - Google Patents
Process for producing new diastereomere of 1- bracket-4-chloro-phenoxy-bracket closed-1-bracket-1-imidasolyl-bracket closed-3,3-dimethyl-2-buthanol Download PDFInfo
- Publication number
- HU179119B HU179119B HU79BA3890A HUBA003890A HU179119B HU 179119 B HU179119 B HU 179119B HU 79BA3890 A HU79BA3890 A HU 79BA3890A HU BA003890 A HUBA003890 A HU BA003890A HU 179119 B HU179119 B HU 179119B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- bracket
- dimethyl
- chlorophenoxy
- closed
- imidazolyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 11
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 8
- -1 4-chlorophenoxy Chemical group 0.000 claims description 23
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 19
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 17
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 13
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 11
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 9
- BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N 2-butanol Substances CCC(C)O BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 6
- 230000000855 fungicidal effect Effects 0.000 claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- 239000000829 suppository Substances 0.000 claims description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 2
- GIZSHQYTTBQKOQ-UHFFFAOYSA-N threo-Syringoylglycerol Chemical compound COC1=CC(C(O)C(O)CO)=CC(OC)=C1O GIZSHQYTTBQKOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims 2
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 23
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 6
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 5
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- JRGUJQIBKGUMHR-UHFFFAOYSA-N 1-(4-chlorophenoxy)-1-imidazol-1-yl-3,3-dimethylbutan-2-ol Chemical compound C1=CN=CN1C(C(O)C(C)(C)C)OC1=CC=C(Cl)C=C1 JRGUJQIBKGUMHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 4
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 4
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 4
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001480043 Arthrodermataceae Species 0.000 description 3
- 241000222122 Candida albicans Species 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 241001045770 Trichophyton mentagrophytes Species 0.000 description 3
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 3
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 3
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 3
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 3
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000037304 dermatophytes Effects 0.000 description 3
- 239000000417 fungicide Substances 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 3
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241000222120 Candida <Saccharomycetales> Species 0.000 description 2
- 206010007134 Candida infections Diseases 0.000 description 2
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001480036 Epidermophyton floccosum Species 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N Zinc monoxide Chemical compound [Zn]=O XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 2
- SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N benzyl benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002051 biphasic effect Effects 0.000 description 2
- 201000003984 candidiasis Diseases 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 2
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000003641 microbiacidal effect Effects 0.000 description 2
- XTEGVFVZDVNBPF-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1,5-disulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1S(O)(=O)=O XTEGVFVZDVNBPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 2
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 2
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 229940058015 1,3-butylene glycol Drugs 0.000 description 1
- OWEGWHBOCFMBLP-UHFFFAOYSA-N 1-(4-chlorophenoxy)-1-(1H-imidazol-1-yl)-3,3-dimethylbutan-2-one Chemical compound C1=CN=CN1C(C(=O)C(C)(C)C)OC1=CC=C(Cl)C=C1 OWEGWHBOCFMBLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004384 Alopecia Diseases 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 241000228212 Aspergillus Species 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 206010012504 Dermatophytosis Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 241001480035 Epidermophyton Species 0.000 description 1
- 241000206672 Gelidium Species 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 235000006679 Mentha X verticillata Nutrition 0.000 description 1
- 235000002899 Mentha suaveolens Nutrition 0.000 description 1
- 235000001636 Mentha x rotundifolia Nutrition 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241001460074 Microsporum distortum Species 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 241000228143 Penicillium Species 0.000 description 1
- 241001507677 Penicillium commune Species 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 239000004952 Polyamide Substances 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000299461 Theobroma cacao Species 0.000 description 1
- 235000009470 Theobroma cacao Nutrition 0.000 description 1
- 208000002474 Tinea Diseases 0.000 description 1
- 241000223238 Trichophyton Species 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- 239000001089 [(2R)-oxolan-2-yl]methanol Substances 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 238000002814 agar dilution Methods 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 229960002903 benzyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- 230000001588 bifunctional effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 235000019437 butane-1,3-diol Nutrition 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000378 calcium silicate Substances 0.000 description 1
- 229910052918 calcium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N calcium;dioxido(oxo)silane Chemical compound [Ca+2].[O-][Si]([O-])=O OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940095731 candida albicans Drugs 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010642 eucalyptus oil Substances 0.000 description 1
- 229940044949 eucalyptus oil Drugs 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N glycerine monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(CO)CO YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N glycerol monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 208000024963 hair loss Diseases 0.000 description 1
- 230000003676 hair loss Effects 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- XONPDZSGENTBNJ-UHFFFAOYSA-N molecular hydrogen;sodium Chemical compound [Na].[H][H] XONPDZSGENTBNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N monoethyl carbonate Chemical compound CCOC(O)=O CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 229920002647 polyamide Polymers 0.000 description 1
- 229920000151 polyglycol Polymers 0.000 description 1
- 239000010695 polyglycol Substances 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000003333 secondary alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M sodium bisulfate Chemical compound [Na+].OS([O-])(=O)=O WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000342 sodium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000002435 tendon Anatomy 0.000 description 1
- BSYVTEYKTMYBMK-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofurfuryl alcohol Chemical compound OCC1CCCO1 BSYVTEYKTMYBMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- WOZZOSDBXABUFO-UHFFFAOYSA-N tri(butan-2-yloxy)alumane Chemical compound [Al+3].CCC(C)[O-].CCC(C)[O-].CCC(C)[O-] WOZZOSDBXABUFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 1
- 235000019871 vegetable fat Nutrition 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000011787 zinc oxide Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/10—Antimycotics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oncology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás az /1/ képletű l-/4-klór-fenoxi/-l-/l-imidazoli1/-3»3-dimeti1-2-butanol uj diasztereomerjének, valamint fiziológiai szempontból elviselhető savaddíciós sóinak az előállítására. A találmány szerinti vegyületek különösen gombaölőszerként alkalmazhatók.
Ismert, hogy az l-/4-klór-fenoxi/-l-/l-imidazolil/-3»3-dimetil-2-butanol'diasztereomerjeinek keveréke általában gombaölő hatása /v.ö. 23 33 355 számú Német Szövetségi Köztársaságbeli közrebocsátási irat illetve 3 968 229 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás [LeA 15 145J/·
Azt tapasztaltuk, hogy az l-/4-klór-fenoxi/-l-/l-imidazolil/-3,3~dimeti1-2-butanol /A/ diasztereomer alakjának eneantiomerpárja /lásd az alábbi magyarázatot/ és annak fiziológiai szempontból elviselhető savaddíciós sói erős gombaölő hatásúak.
A fentiek magyarázatához a következőket füzzük hozzá:
Két aszimmetrikus szénatomot tartalmazó vegyületek mindkét diasztereomer alakban, a treo és eritro alakban is előfordulhatnak. A találmány szerinti vegyületeknél a még meg nem határozott abszolút konfiguráció miatt az elrendeződés csak feltételezett, ezt az /1/ képletben a hullámos vonalakkal fejezzük ki. Fentieknek megfelelően különbséget teszünk az /A/ és /E/ alak között, melyek fizikai-kémiai tulajdonságaikban egyértelműen különböznek egymástól, mégpedig az erősebben hidrofil alaknak az NMR-spektrumában kisebb a H/a/ és E/^/ kapcsolódási együtthatója, mint az az /AJ alaknál megfigyelhető.
A továbbiakban azt tapasztaltuk, hogy az /1/ képletű 1-/4-klór-fenoxi/-l-/l-imidazolil/-3,3-dimeti1-2-butanol /AJ diasztereomer alakját előállíthatjuk, ha a /11/ képletű 1-/4-klór-fenoxi/-!-/l-imidazolil/-3,5-dimetil-2-butanont valamilyen higitószer jelenlétében szekunder alkoholátokkal sztereoszelektiv redukáljuk.
Az /1/ képletű 1-/4-klór-fenoxi/-l-/l-imidazolil/-3,3-dimetil-2-butanol találmányszerinti /A/ alakja savakkal sóivá alakitható át.
Az /1/ képletű l-/4-klór-fenoxi/-l-/l-imidazoli1/-5,3-dimetil-2-butanol találmány szerinti /A/ alakja meglepő módon lényegesen jobb, gyógyászati szempontból hasznosabb hatású, mint a technika állása szerint ismert megfejelő diasztereomerkeverék. A találmány szerinti anyagok tehát lényegesen gazdagítják a technikát.
A technika állásának ismerete szerint egyáltalán nem volt várható, hogy a találmány szerinti /1/ képletű /A/ alak kiváló gombaölő tulajdonságával tűnik ki, mig az ugyanennek a vegyületnek analóg /B/ alakja, mint gombaölőszer nagyon gyenge hatású.
Amennyiben ez l-/4-klór-fenoxi/-l-/l-imidazolil/-3,3-dimetil-2-butanon mellett kiindulási anyagként alurainium-i-prop4látót alkalmazunk, úgy a reakció az a/ reakcióvázlat szerint megy végbe.
A kiindulási anyagként alkalmazott /11/ képletű keton ismert /v.ö. 21 05 490 számú Német Szövetségi Köztársaság-beli közrebocsátási irat /LeA 13 458Ί/. A /11/ képletű vegyületet az ott leirt eljárás szerint úgy állítjuk elő, hogyl-/4-klór-fenoxi/-l-halogén-3j5-dimetil-2-butanont adott esetben savmegkötőszer jelenléteben 60-120 °C hőmérsékleten imidazollal reagáltatunk.
A találmány szerinti redukciót fém-cl-4-alkohoIátokkal végezzük· Ide tartoznak előnyösen az alumínium szekunder alkoholét jai - mint különösen aluminium-i-propilát, aluminium-szek.-butilát és aluminium-ciklohexilát
A találmány szerinti eljárásban higitószerként előnyösen inért szerves oldószereket alkalmazunk. Ide tartoznak előnyösen alkoholok - mint különösen i-propanol és szek.-butanol -.
Különösen nagy a redukció sztereoszelektivitása abban az esetben, ha aluminium-i-propilátoü és i-propanolt alkalmazunk.
A találmány szerinti eljárásban a reakció hőmérséklete széles határok között változhat. Általában 80 és 120 °0 hőmérséklet között, előnyösen az oldószer forráspontján dolgozunk.
A találmány szerinti eljárásban 1 mól /11/ képletű ketonra számítva előnyösen 0,35-1,5 mól szekunder alkoholátot alkalmazunk. Az /1/ képletű vegyület izolálásához a feleslegben lévő oldószert vákuumdesztillációval eltávolítjuk és a nátrium-hidrogén-szulfát-oldattal bontjuk el. A további feldolgozást szokásos módon végezzük.
A találmány szerinti eljárás egyik előnyös foganatositási módja szerint úgy járunk el? hogy a /11/ képletű ketont már a megfelelő /A/ alak jelenléteben redukáljuk, amikor is a redukció sztereoszelektivitása messzemenően az /A/ alak javára tolódik el. Ilyenkor előnyösen 1 mól /11/ képletű ketonra számítva 0.5 mól megfelelő /A/ disztereomert és 0,5 mól szekunder alkoholátot viszünk be.
Az /1/ képletű vegyület savaddiciós sóinak előállításánál minden fiziológiai szempontból elviselhető sav szóba jöhet, mint például hidrogén-klorid és hidrogén-bromid - különösen hidrogén-klorid továbbá foszforsav, salétromsav, kénsav, mono- és bifunkcionálsi karbonsavak a hidroxi-karbonsavak
- mint ecetsav, maleinsav, borostyánkősav, fumársav, borkősav, citrosav, szalicilsav, szorbinsavy tejsav -, valamint szulfonsavak - mint p-toluol-ezu ff onsav es 1,5 naftalin-diszulfonsav
Az /1/ kepletü vegyületek sói egyszerűen, szokásos sóképzési eljárásokkal állíthatók elő, mint például úgy, hogy az /1/ képletű vegyületet megfelelő inért oldószerben oldjuk fel, majd hozzáadjuk a savat - például hidrogén-kloridot Az igy kapott só ugyancsak ismert módon, például szűréssel izolálható és adott esetben megfelelő ínért szerves oldószerrel való mosással tisztítható.
A találmány szerinti /1/ képletű vegyületek és savaddiciós sóik mikrobaölő, különösen gombaölő hatásúak. Széles spektrumú gombaölő hatással rendelkeznek, különösen a Dermatophytákkal és sarjadó gombákkal szemben, valamint a kétfázisú gombákkal szemben, például a Cancida-fajták - mint Candida albicans-, Epidermophyton-fajták - mint Epidermophyton floccosum Aspergillua-fajták - mint Aspergillus niger és Aspergillus fumigatus -, Trichophyton mentagrophytes, Microsporon-fajták
- mint Microsporon felineum -, valamint Penicillium-fajták mint Penicillium commune A mikroorganizmusok fenti felsorolásával egyáltalán nem korlátozzuk azoknak a kórokozóknak a körét, melyek ellen a találmány szerinti vegyületek hatásosak, csak példaként soroltuk fel őket.
Az embergyógyászatban megemlítjük a következő területeket: Trichophyton mentagrophytes és más Trichophyton-fajták, Microsporon-fajták, Epidermophyton floccosum, sarjadó gombák és kétfázisú gombák, valamint penészgombák által létrehozott dermatoraykozák és Systemmykozák.
Az állatgyógyászatban megemlítjük a következő területeket: Minden hermátomykosa és Systemmykosa, különösen azok, melyeket a fenti Kórokozók váltanak ki.
A találmányhoz tartoznak gyógyászati készítmények is, melyek nem-toxikus, inért, gyógyászati szempontból alkalmas hordozóanyagokat, egy vagy több találmány szerinti hatóanyagot tartalmaznak vagy egy vagy több találmány szerinti hatóanyagból állnak, valamint ezeknek az előállítására szolgáló eljárás.
A találmányhoz tartoznak a gyógyászati készítményeket tartalmazó adagolási egységek. Ez azt jelenti, hogy a készítmények olyan különálló részek formájában, például tabletták, drazsék, kapszulák, pirulák, kúpok es ampullák formájában vannak jelen, melyek hatóanyagtartalma az egységnyi adag tört része, vagy többszöröse. Az adagolási egységek tartalmazhatnak,például 1,2? 3 vagy 4 egységnyi adagot vagy 1/2, 1/3 vagy 1/4 egységnyi adagot. Az egységnyi adag előnyösen olyan mennyiségű hatóanyagot tartalmaz, melyet egy kezelés során alkalmaznak és mely egesz, fél, harmad vagy negyed napi adagnak felel meg.
Nem-toxikus, inért, gyógyászati szempontból megfelelő hordozóanyagok lehetnex különböző szilárd, félfolyékony vagy folyékony higitószerek, töltőanyagok és formulázási segédanyagok.
Előnyős gyógyászati készítmények a tabletták, drazsék, kapszulák, pilulak, granulátumok, kúpok, oldatok, szuszpenziók és emulziók, paszták, kenőcsök, zselék, krémek, öblítők, púderek éa spray-ek.
A tabletták, drazsék, kapszulák, pilulák és granulátumok
nedvesség megtartását elősegítő anyagokat - például glicerin /d/ szétesést elősegítő anyagokat - például agar-agar, kalcium-karbonát és nátrium-hidrogén-karbonát, /e/ oldódást késleltető anyagokat - például paraffin-, /f/ felszívódást gyorsító anyagokat - például kvaterner ammónium-vegyületek, /g/ nedvesítőszereket - például ceti1-alkohol, glicerin-monosztearát, /h/ adszorpciót elősegítő anyagokat - például kaolin és bentonit /i/ sikositóanyagokat - például talkum, kalcium és magnézium-sztearöt és szilárd poliglikolok - vagy az /a/ - /i/ pontok alatt felsorolt anyagok kombinációját.
A tablettákat, drazsékat, kapszulákat, pilulákat és granulátumokat bevonhatjuk a szokásos adott esetben tömöritőanyagokat tartalmazó bevonatokkal, de úgy is előállíthatjuk azokat, hogy a hatóanyag/ok/at előnyösen az intesztinális traktus megfelelő részében, adott esetben késleltetve adják le, amikor is a beágyazóanyag például polimer és viasz lehet.
A hatóanyag/ok/at adott esetben egy vagy több fent megadott hordozóanyaggal mikrokapszulázhatjak is.
A kúpok a hatóanyag/ok/ mellett a szokásos vizoldható vagy vízben oldhatatlan hordozóanyagokat tartalmazhatják, például poli/etilén-glikol/-okat, zsírokat - például kakaózsir - és nagyobb azénatomszámu észtereket - például - alkoholoknak C^g-zsirsavakkal képzett észtereit - vagy ezeknek az anyagoknak a keverékét.
A kenőcsök, paszták, krémek és zselék a hatóanyag/ok/ mellett a szokásos hordozóanyagokat tartalmazhatják, például állati és növényi zsírokat, viaszokat, paraffinokat, keményítőt» tragantot, cellulóz-származékokat, poli/etilén-glikol/-okat, szilikonokat, bentonitot, kovasavat, talkumot és cink-oxidot vagy ezeknek az anyagoknak a keverékét.
A púderek és spray-ek a hatóanyag/ok/ mellett szokásos hordozóanyagokat tartalmazhatnak, például tejcukor, talkum, kovasav, aluminium-hidroxid, kalcium-szilikát és poliamid-por vagy ezeknek az anyagoknak a keverékét. A spray-ek tartalmazhatnak még szokásos sikositóanyagokat, például klór-fluor-szénhidrogén-származékokat.
Az oldatok, emulziók a hatóanyeg/ok^mellett szokásos hordozóanyagokat, mint oldószereket, oldódást elősegítő anyagokat, emulgeátorokat, például vizet, etil-alkoholt, i-propi1-alkoholt, etil-karbonátot, etil-acetátot, benzi1-alkoholt, benzil-benzoátot, propilén-glikolt, 1,3-butilén-glikolt, dimetil-formamidot, olajokat - különösen gyapotmagolajat, földimogyoróolajat, kukoricacsiraolajat, olívaolajat, ricinusolajat és szezámolajat -, glicerint, glicerin-formáit, tetrahidro-furfuril-alkoholt, poli/e i en-glikol/-okat és a szorbitánok zsirsavésztereit vagy ezeknek az anyagoknak a keverékét.
Parenterális alkalmazás céljára az oldatokat előállíthatjuk steril és izotoniás oldat formájában.
A szuszpenziók a hatóanyag/ok/ mellett a szokásos hordozóanyagokat tartalmazhatják, mint folyékony higitószereket - például víz, etil-alkohol, propilén-glikol -, szuszpendálószereket — például etoxilezett i-szteari1-alkoholok, poli/oxietilén-szorbit/- és szorbitán-észter, mikrokristályos cellulóz, aluminiummetahidroxid, bentonit, agar-agar, tragant -vagy ezeknek az anyagoknak a keverékét.
A fentiekben felsorolt kikészítés! formák tartalmazhatnak színezékeket, tartósítószereket, valamint szagosítészérekét és az izééi tőanyagokat - például mentaolaj és eukaliptuszolaj-- és édesítőszereket - például szacharint.
A gyógyászati szempontból hatásos vegyületeket a fent felsorolt gyógyászati keszitmények O,l-99»5 suly%, előnyösen 0,5-95 euly% mennyiségben tartalmazzák.
A fentiekben felsorolt gyógyászati készítmények a találmány szerinti hatóanyagokon kívül egyéb gyógyászati hatóanyagokat is tartalmazhatnak.
A fenti gyógyászati készítmények előállítása szokásos módon történik, például a hatóanyag/ok/at összekeverjük a hordozóanyag/ok/ka1.
A találmányhoz tartozik a találmány szerinti hatóanyagoknak, valamint gyógyászati készítményeknek - melyek egy vagy több találmány szerinti hatóanyagot tartalmaznak - az ember- ée állatgyógyászatban a felsorolt megbetegedések megelőzésére, javítására és/vagy gyógyítására való alkalmazása.
A hatóanyagokat vagy a gyógyászati készítményeket helyileg, orálisan, parenterálisan, intraperitoneálisan és/vagy rektálisan, előnyösen parenterálisan, különösen előnyösen intravénásán alkalmazzuk.
A kívánt eredmény elérése céljából mind az ember-, mind az állatgyógyászatban előnyös, ha a találmány szerinti hatóanyagokat mintegy 10-500, előnyösen 50-200 mg/kg testsúly mennyiségben alkalmazzuk 24 óránként, adott esetben több egységnyi adag formájában,,
Bizonyos esetekben mégis szükséges lehet, hogy a megadott adagolástól eltérjünk. Ezt megszabják például a következő paraméterek: a kezelt beteg egészségi állapota, súlya, a betegség súlyossága, a készítmény es az alkalmazás fajtája, az adagolás időtartama. így egyes esetekben elég lehet kevesebb mennyiségű hatóanyag, más esetekben viszont ezzel szemben nagyobb mennyiségű hatóanyag szükséges. A mindenkor szükséges optimális adagolás és a hatóanyag alkalmazási formájának megállapítása szakember feladata.
A példa
Mikróbaölő in-vitro hatásosság
A kísérlet leírása:
Az in-vitro hatást - melyet a minimális gátlókoncentrációval mérünk - agarhigitásu kísérletben határozzuk meg. Kiramig-agarlemezek sorozataira - melyek a megfelelő hatóanyagkoncentrációkat tartalmazzák agarban oldva - automatikus beoltó berendezéssel cseppek formájában csira-szuszpenziót viszünk fel. ’ Egy-egy beoltási pont 2 - 5 x 10^ gombarészecskéket tartalmaz. Az érlelés időtartama élesztőgombánál 24 óra, Dermatophytáknál 96 óra, az érlelés hőmérséklete 27 °C.
A kísérletben a találmány szerinti /A/ alak enantiomerkeveréke számos élesztőgombával szemben, mindenek előtt a Candida-fajtákkal és a Dermatophytákkal szemben lényegesen jobb minimális gátlókoncentrációval rendelkezik, mint az ismert diasztereomerkeverék. . A /B/ alak enantiomerkeveréke csak gyenge hatású.
B példa
Mikróbaölő in-vivo hatásosság egér-kandidiázisnál /orálisan/
SPF-CF^ tipusu egereket intravénásán 1 - 2 x 10 logarit5 mikusan növekedő, fiziológiai konyhasó-oldatban szuszpendált
Candida-sejtekkel inficiálunk.
Az Állatokat 5 napon keresztül, naponta kétszer 12.5/25/ /50/100 mg/kg testsuly mennyiségű adagokkal kezeljük orálisan
Eredmények:
Minden vizsgált adagolási mennyiségnél lényeges különbség figyelhető meg a gyógyászati hatásosságban az alábbi sorrendnek megfelelően:
/B/ alak <Cdiasztereomerkeverék <f/A/ alak /1/ /enanüí omer kever ék/ /enantiorner keverék/
C példa
Mikróbaölő in-vivo hatásosság kísérleti Trichophytie tengerimalacokon /helyileg és orálisan/
A kísérlet leírása:
Pírbright-white fajhoz tartozó fehér tengerimalacokat megnyirt, de nem borotvált hátukon Trichophyton mentagrophytes mikro- és makrokonidiurnainak szuszpenziójával inficiálunk. A kezeletlen állatoknál az inficiálás után 12 nappal a Dermatophytosis jellemző tünetei, azaz vörösödés, hámlás és hajhullás jelentkeznek, míg végül teljes integumentumhiány lép fel az infekció helyén. Az inficiált állatokat ezután a/ az infekció utáni 5· napon naponta egyszer a találmány szerinti készítmény 1 %-os oldatával /dimetil-szulfoxid : : glicerin = 1:4/ kezeljük helyileg;
b/ az infekció napjával kezdődően naponta egyszer 25 mg/kg testsuly mennyiségben a találmány szerinti készítménynyel /vizes oldatban/ kezeljük orálisan.
A találmány szerinti /A/ alak enantiomerkeveréke helyi és orális terápiánál ie jó hatású, az enantiomerkeverék hatástalan, mig az ismert diasztereomerkeverek nyomokban hatásos.
D példa
Az /A/ és /B/ izomer és az izomerkeverék hatásossága azonos szérumkoncentrációnál
1. táblázat
Szérumkoncentráció egereknél 50 mg/kg testsuly mennyiségben történő orális adagolás esetén
Készitmény Szérumkoncentráció //ig/ml/ az orális adagolás után
1/2 óra 1 óra 2 óra 4 óra 6 óra elteltével treo-alak 15 15 10-15 10-15 8 eritro-alak 10-15 10-15 10-15 8 8
A táblázat adatai alapján látható, hogy a szérumkoncentrációk nem különböznek.
A két diasztereomer forma és a diasztereomerkeverék hatiáaosságát az 1. ábra mutatja. A vegyületek hatásosságát egér-kandidiázlssal szemben vizsgáltuk.
Három 20-20 egérből álló csoportot 4 napon keresztül 2 x 25 mg/kg/nap mennyiségben az /A/ illetve /EJ/ diasztereomerrel illetve a diasztereomerek keverékével kezelünk· 20 egérből álló csoportot kontrollként használunk.fel.
β
Az 1.,ábra adataiból látható, hogy az eritro-vegyülettel kezelt csoport egerei között az 5· napon kevesebb a túlélő egér, mint a kontrollcsoport egerei között. A nagyhatású treo-vegyülettel szemben az eritro-vegyület az alkalmazott mennyiségben hatástalan. Meglepő tehát ennek megfelelően, hogy az /A/ diasztereomer-alak ezzel szemben jelentős hatással rendelkezik.
Előállítási példák
1. példa kg /54,16 mól/ 1-/4-klór-fenoxi/-l-/l-imidazolil/-3,5-dimetil-2-butanont, 5,44 kg /16,74 mól/ alurainium-i-propilátót és 28 1 i-propanolt 40 1-es üvegedényben 16 órán keresztül 98-102 °C fürdőhőmérséklet mellett főzünk. Ezalatt az idő alatt 12 1 oldószert desztillálunk le. A reakcióelegy lehűlésénél kiváló terméket összekeverjük 20 1 i-propanolla1 és 70 °C hőmérsékletre melegítjük, majd forrón 100 1-es zománcozott edénybe öntjük és keverés közben 6,91 kg /57,6 mól/ - 52 1 vízben oldott - nátriura-hidrogén-szulfátot adunk hozzá. A reakcióelegyet 8 órán keresztül keverjük, majd agyagnuccs-szürőn leszűrjük. A visszamaradó nedves anyagot 15 1 etanollal feliszapoljuk és hozzáadjuk 10,5 1 10 %~os nátrium-hidroxid oldat és 25,7 1 viz oldatát. A reakcióelegyet 4 órán keresztül keverjük, leszivatjuk, a visszamaradó anyaghoz hozzáadunk 20 1 vizet, ismét leszivatjuk és szárítjuk. így kapjuk tiszta alakban az l-/4-klór-fenoxi/-l-/l-imidazolil/-5,5-dimetil-2-butanol /A/ diasztereomerjét, melynek olvadáspontja 158-159 °C. Szerkezetét gázkromatográfiával határoztuk meg.
2. példa
Az 1. példa szerint előállított l-/4-klór-fenoxi/-l-/l-imidazoli1/-3,5-dimetil-2-butanol tiszta /A/ alakját 7,5 kg. mennyiségben összekeverjük 37,5 1 2n sósav oldattal. Ezután hozzáadunk 50 1 n-butanolt és a reakcióelegyet 2,5 órán keresztül keverjük, majd elválasztjuk a szerves fázist, kétszer mossuk 12,5 1 2n sósav-oldattal, majd bepároljuk. A visszamaradó anyagot 6 1 metilén-kloriddaí mossuk es 50 °C hőmérsékleten a levegő keringetése közben száritjuk. így 8 kg /95 %-os kitermelés/ tiszta /A/ alakú 1-/4-klór-f enoxi/-l-/l-imidazoli’J/-5,3-dimetil-2-butanol-hidrokloridot kapunk, melynek olvadáspontja 236-237 °C· Szerkezetét gázkromatográfiával határoztuk meg.
Szabadalmi igénypontok
Claims (2)
1. Eljárás az uj /1/ képletű l-/4-klór-fenoxi/-l-/l-imidazolil/-3,5-diraetil-2-butanol /A/ diasztereomer alakjának - a treo alaknak - valamint fiziológiai szempontból elviselhető savaddíciós sóinak előállítására, azzal jellemezve, hogy a /11/ képletű 1-/4-klór-fenoxi/-l-/l-imidazolil/-3,5-dimetil-2-butanont valamilyen higitószer jelenlétében valamilyen fém-C^_^~ alkoholáttal sztereoszelektív redukáljuk és az igy kapott ‘terméket adott esetben savakkal savaddicós sóivá alakítjuk át.
2. Eljárás gombaölő hatású gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerint előállított /1/ képletű l-/4-klór-fenoxi/-l-/l-imidazolil/-3,5-dimetil-butanol /A/ diasztereomer alakjából és/vagy fiziológiai szempontból elviselhető savaddicós sóiból és adott esetben más ismert - az /1/ képletű vegyület treo alakjával szinergizmust nem mutató - hatóanyagokból a gyógyszergyártásban szokásos hor dozó- és segédanyagokkal kombinálva ismert módon gyógyszerkészítményeket, előnyösen tablettákat, szuppozitoriumokat, oldatokat készítünk.
2 db rajz
Kiadja: OrszágotTalálmányi Hivatal, Budapest A kiadásért felel: Himer Zoltán oaztályvtzttO
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19782850057 DE2850057A1 (de) | 1978-11-18 | 1978-11-18 | Diastereomeres 1-(4-chlorphenoxy)- 1-(1-imidazolyl)-3,3-dimethyl-2-butanol, verfahren zu seiner herstellung sowie seine verwendung als arzneimittel |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HU179119B true HU179119B (en) | 1982-08-28 |
Family
ID=6054996
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU79BA3890A HU179119B (en) | 1978-11-18 | 1979-11-16 | Process for producing new diastereomere of 1- bracket-4-chloro-phenoxy-bracket closed-1-bracket-1-imidasolyl-bracket closed-3,3-dimethyl-2-buthanol |
Country Status (15)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4418072A (hu) |
EP (1) | EP0011191A1 (hu) |
JP (1) | JPS5572172A (hu) |
AU (1) | AU5317079A (hu) |
CA (1) | CA1124246A (hu) |
DD (1) | DD146949A5 (hu) |
DE (1) | DE2850057A1 (hu) |
DK (1) | DK488479A (hu) |
ES (1) | ES486041A1 (hu) |
FI (1) | FI793587A (hu) |
HU (1) | HU179119B (hu) |
IL (1) | IL58733A (hu) |
NO (1) | NO793574L (hu) |
NZ (1) | NZ192129A (hu) |
ZA (1) | ZA796181B (hu) |
Families Citing this family (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE3035022A1 (de) * | 1980-09-17 | 1982-04-22 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Verfahren zur herstellung und reinigung von phenoxyazolyl-butanon-derivaten |
DE3100261A1 (de) * | 1981-01-08 | 1982-08-05 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | Keten-o,n-acetale, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende fungizide und ihre verwendung zur bekaempfung von pilzen |
DE3228867A1 (de) * | 1982-08-03 | 1984-02-16 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Verfahren zur herstellung von 1-azolyl-3,3-dimethyl-1-phenoxy-butan-2-olen |
DE3321023A1 (de) * | 1983-06-10 | 1984-12-13 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | Triazolylalkohole, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als fungizide |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE2333354C2 (de) * | 1973-06-30 | 1983-12-15 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | 2-Aryloxy-2-(imidazol-1-yl)-äthanole sowie deren Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Fungizide |
DE2333355C2 (de) * | 1973-06-30 | 1984-01-19 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Antimikrobielle Mittel |
-
1978
- 1978-11-18 DE DE19782850057 patent/DE2850057A1/de not_active Withdrawn
-
1979
- 1979-11-02 EP EP79104254A patent/EP0011191A1/de not_active Ceased
- 1979-11-06 NO NO793574A patent/NO793574L/no unknown
- 1979-11-14 DD DD79216894A patent/DD146949A5/de unknown
- 1979-11-15 FI FI793587A patent/FI793587A/fi not_active Application Discontinuation
- 1979-11-15 NZ NZ192129A patent/NZ192129A/xx unknown
- 1979-11-15 IL IL58733A patent/IL58733A/xx unknown
- 1979-11-16 ZA ZA00796181A patent/ZA796181B/xx unknown
- 1979-11-16 DK DK488479A patent/DK488479A/da not_active Application Discontinuation
- 1979-11-16 HU HU79BA3890A patent/HU179119B/hu unknown
- 1979-11-16 JP JP14789279A patent/JPS5572172A/ja active Pending
- 1979-11-16 CA CA339,972A patent/CA1124246A/en not_active Expired
- 1979-11-16 ES ES486041A patent/ES486041A1/es not_active Expired
- 1979-11-26 AU AU53170/79A patent/AU5317079A/en not_active Abandoned
-
1981
- 1981-03-25 US US06/247,413 patent/US4418072A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
DK488479A (da) | 1980-05-19 |
NO793574L (no) | 1980-05-20 |
ZA796181B (en) | 1980-12-31 |
IL58733A0 (en) | 1980-02-29 |
US4418072A (en) | 1983-11-29 |
FI793587A (fi) | 1980-05-19 |
DD146949A5 (de) | 1981-03-11 |
JPS5572172A (en) | 1980-05-30 |
EP0011191A1 (de) | 1980-05-28 |
IL58733A (en) | 1983-11-30 |
AU5317079A (en) | 1980-05-22 |
ES486041A1 (es) | 1980-05-16 |
NZ192129A (en) | 1981-04-24 |
DE2850057A1 (de) | 1980-05-29 |
CA1124246A (en) | 1982-05-25 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP0043419B1 (de) | Antimykotisches Mittel | |
HU179414B (en) | Process for producing hydroxy-propyl-triasole derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active agents | |
EP0180835B1 (de) | Antimykotische Azolylcyclopropylcarbinolderivate | |
DE3204795A1 (de) | Azolyl-phenoxy-tetrahydrofuran-2-yliden-methane, verfahren zu ihrer herstellung sowie antimikrobielle mittel, die diese stoffe enthalten | |
HU191920B (en) | Process for producing new substituted di- and triazlolyl-2-propanol derivatives and pharmaceutical compostions of antimycotic activity containing them as active ingredients | |
HU179119B (en) | Process for producing new diastereomere of 1- bracket-4-chloro-phenoxy-bracket closed-1-bracket-1-imidasolyl-bracket closed-3,3-dimethyl-2-buthanol | |
EP0313783A1 (de) | Antimykotische Mittel | |
EP0367069B1 (de) | Substituierte Bisazole, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel | |
EP0085842A1 (de) | Antimykotische Mittel | |
EP0105166A1 (de) | Substituierte tert.-Butanol-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende antimykotische Mittel | |
HU189632B (en) | Process for producing triazilyl-alkanols and pharmaceutical compositions containing them as active agents | |
EP0057863B1 (de) | Antimikrobielle Mittel | |
EP0022969B1 (de) | Antimykotische Mittel, die Azolyl-alkenole enthalten und ihre Herstellung | |
EP0037049A1 (de) | Biphenylyl-imidazolylethan-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindingungen enthaltende Arzneimittel | |
HU193615B (en) | Process for production of derivatives of optically active asolile-carbinol and medical compounds containing thereof | |
EP0011770A1 (de) | Fluorenyl-azolylmethyl-carbinole, Verfahren zu ihrer Herstellung, Arzneimittel, die diese Verbindungen enthalten und Verfahren zur Herstellung dieser Arzneimittel | |
DE3314548A1 (de) | Antimykotische mittel | |
EP0031883B1 (de) | Antimikrobielle Mittel enthaltend Hydroxybutylimidazol-Derivate | |
EP0176998B1 (de) | Antimykotisches Mittel | |
EP0041615B1 (de) | Verwendung von Imidazolyl-vinyl-ketonen und-carbinolen als antimikrobielle Mittel | |
EP0084597B1 (de) | Triazolyl- und Imidazolderivate sowie diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen | |
EP0026856B1 (de) | Ein acyliertes Imidazolyl-gamma-fluorpinakolylderivat enthaltendes antimykotisches Mittel und dessen Herstellung | |
EP0308781A2 (de) | Antimykotische Mittel | |
EP0313983A2 (de) | Verwendung neuer Triazolylalkanole zur Behandlung von Krankheiten | |
EP0028689A1 (de) | Acylierte Triazolyl-gamma-fluorpinakolyl-Derivate enthaltende antimykotische Mittel und ihre Herstellung |