HU179119B - Process for producing new diastereomere of 1- bracket-4-chloro-phenoxy-bracket closed-1-bracket-1-imidasolyl-bracket closed-3,3-dimethyl-2-buthanol - Google Patents

Process for producing new diastereomere of 1- bracket-4-chloro-phenoxy-bracket closed-1-bracket-1-imidasolyl-bracket closed-3,3-dimethyl-2-buthanol Download PDF

Info

Publication number
HU179119B
HU179119B HU79BA3890A HUBA003890A HU179119B HU 179119 B HU179119 B HU 179119B HU 79BA3890 A HU79BA3890 A HU 79BA3890A HU BA003890 A HUBA003890 A HU BA003890A HU 179119 B HU179119 B HU 179119B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
bracket
dimethyl
chlorophenoxy
closed
imidazolyl
Prior art date
Application number
HU79BA3890A
Other languages
English (en)
Inventor
Wolfgang Kraemer
Karl H Buechel
Ingo Haller
Manfred Plempel
Original Assignee
Bayer Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Ag filed Critical Bayer Ag
Publication of HU179119B publication Critical patent/HU179119B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás az /1/ képletű l-/4-klór-fenoxi/-l-/l-imidazoli1/-3»3-dimeti1-2-butanol uj diasztereomerjének, valamint fiziológiai szempontból elviselhető savaddíciós sóinak az előállítására. A találmány szerinti vegyületek különösen gombaölőszerként alkalmazhatók.
Ismert, hogy az l-/4-klór-fenoxi/-l-/l-imidazolil/-3»3-dimetil-2-butanol'diasztereomerjeinek keveréke általában gombaölő hatása /v.ö. 23 33 355 számú Német Szövetségi Köztársaságbeli közrebocsátási irat illetve 3 968 229 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás [LeA 15 145J/·
Azt tapasztaltuk, hogy az l-/4-klór-fenoxi/-l-/l-imidazolil/-3,3~dimeti1-2-butanol /A/ diasztereomer alakjának eneantiomerpárja /lásd az alábbi magyarázatot/ és annak fiziológiai szempontból elviselhető savaddíciós sói erős gombaölő hatásúak.
A fentiek magyarázatához a következőket füzzük hozzá:
Két aszimmetrikus szénatomot tartalmazó vegyületek mindkét diasztereomer alakban, a treo és eritro alakban is előfordulhatnak. A találmány szerinti vegyületeknél a még meg nem határozott abszolút konfiguráció miatt az elrendeződés csak feltételezett, ezt az /1/ képletben a hullámos vonalakkal fejezzük ki. Fentieknek megfelelően különbséget teszünk az /A/ és /E/ alak között, melyek fizikai-kémiai tulajdonságaikban egyértelműen különböznek egymástól, mégpedig az erősebben hidrofil alaknak az NMR-spektrumában kisebb a H/a/ és E/^/ kapcsolódási együtthatója, mint az az /AJ alaknál megfigyelhető.
A továbbiakban azt tapasztaltuk, hogy az /1/ képletű 1-/4-klór-fenoxi/-l-/l-imidazolil/-3,3-dimeti1-2-butanol /AJ diasztereomer alakját előállíthatjuk, ha a /11/ képletű 1-/4-klór-fenoxi/-!-/l-imidazolil/-3,5-dimetil-2-butanont valamilyen higitószer jelenlétében szekunder alkoholátokkal sztereoszelektiv redukáljuk.
Az /1/ képletű 1-/4-klór-fenoxi/-l-/l-imidazolil/-3,3-dimetil-2-butanol találmányszerinti /A/ alakja savakkal sóivá alakitható át.
Az /1/ képletű l-/4-klór-fenoxi/-l-/l-imidazoli1/-5,3-dimetil-2-butanol találmány szerinti /A/ alakja meglepő módon lényegesen jobb, gyógyászati szempontból hasznosabb hatású, mint a technika állása szerint ismert megfejelő diasztereomerkeverék. A találmány szerinti anyagok tehát lényegesen gazdagítják a technikát.
A technika állásának ismerete szerint egyáltalán nem volt várható, hogy a találmány szerinti /1/ képletű /A/ alak kiváló gombaölő tulajdonságával tűnik ki, mig az ugyanennek a vegyületnek analóg /B/ alakja, mint gombaölőszer nagyon gyenge hatású.
Amennyiben ez l-/4-klór-fenoxi/-l-/l-imidazolil/-3,3-dimetil-2-butanon mellett kiindulási anyagként alurainium-i-prop4látót alkalmazunk, úgy a reakció az a/ reakcióvázlat szerint megy végbe.
A kiindulási anyagként alkalmazott /11/ képletű keton ismert /v.ö. 21 05 490 számú Német Szövetségi Köztársaság-beli közrebocsátási irat /LeA 13 458Ί/. A /11/ képletű vegyületet az ott leirt eljárás szerint úgy állítjuk elő, hogyl-/4-klór-fenoxi/-l-halogén-3j5-dimetil-2-butanont adott esetben savmegkötőszer jelenléteben 60-120 °C hőmérsékleten imidazollal reagáltatunk.
A találmány szerinti redukciót fém-cl-4-alkohoIátokkal végezzük· Ide tartoznak előnyösen az alumínium szekunder alkoholét jai - mint különösen aluminium-i-propilát, aluminium-szek.-butilát és aluminium-ciklohexilát
A találmány szerinti eljárásban higitószerként előnyösen inért szerves oldószereket alkalmazunk. Ide tartoznak előnyösen alkoholok - mint különösen i-propanol és szek.-butanol -.
Különösen nagy a redukció sztereoszelektivitása abban az esetben, ha aluminium-i-propilátoü és i-propanolt alkalmazunk.
A találmány szerinti eljárásban a reakció hőmérséklete széles határok között változhat. Általában 80 és 120 °0 hőmérséklet között, előnyösen az oldószer forráspontján dolgozunk.
A találmány szerinti eljárásban 1 mól /11/ képletű ketonra számítva előnyösen 0,35-1,5 mól szekunder alkoholátot alkalmazunk. Az /1/ képletű vegyület izolálásához a feleslegben lévő oldószert vákuumdesztillációval eltávolítjuk és a nátrium-hidrogén-szulfát-oldattal bontjuk el. A további feldolgozást szokásos módon végezzük.
A találmány szerinti eljárás egyik előnyös foganatositási módja szerint úgy járunk el? hogy a /11/ képletű ketont már a megfelelő /A/ alak jelenléteben redukáljuk, amikor is a redukció sztereoszelektivitása messzemenően az /A/ alak javára tolódik el. Ilyenkor előnyösen 1 mól /11/ képletű ketonra számítva 0.5 mól megfelelő /A/ disztereomert és 0,5 mól szekunder alkoholátot viszünk be.
Az /1/ képletű vegyület savaddiciós sóinak előállításánál minden fiziológiai szempontból elviselhető sav szóba jöhet, mint például hidrogén-klorid és hidrogén-bromid - különösen hidrogén-klorid továbbá foszforsav, salétromsav, kénsav, mono- és bifunkcionálsi karbonsavak a hidroxi-karbonsavak
- mint ecetsav, maleinsav, borostyánkősav, fumársav, borkősav, citrosav, szalicilsav, szorbinsavy tejsav -, valamint szulfonsavak - mint p-toluol-ezu ff onsav es 1,5 naftalin-diszulfonsav
Az /1/ kepletü vegyületek sói egyszerűen, szokásos sóképzési eljárásokkal állíthatók elő, mint például úgy, hogy az /1/ képletű vegyületet megfelelő inért oldószerben oldjuk fel, majd hozzáadjuk a savat - például hidrogén-kloridot Az igy kapott só ugyancsak ismert módon, például szűréssel izolálható és adott esetben megfelelő ínért szerves oldószerrel való mosással tisztítható.
A találmány szerinti /1/ képletű vegyületek és savaddiciós sóik mikrobaölő, különösen gombaölő hatásúak. Széles spektrumú gombaölő hatással rendelkeznek, különösen a Dermatophytákkal és sarjadó gombákkal szemben, valamint a kétfázisú gombákkal szemben, például a Cancida-fajták - mint Candida albicans-, Epidermophyton-fajták - mint Epidermophyton floccosum Aspergillua-fajták - mint Aspergillus niger és Aspergillus fumigatus -, Trichophyton mentagrophytes, Microsporon-fajták
- mint Microsporon felineum -, valamint Penicillium-fajták mint Penicillium commune A mikroorganizmusok fenti felsorolásával egyáltalán nem korlátozzuk azoknak a kórokozóknak a körét, melyek ellen a találmány szerinti vegyületek hatásosak, csak példaként soroltuk fel őket.
Az embergyógyászatban megemlítjük a következő területeket: Trichophyton mentagrophytes és más Trichophyton-fajták, Microsporon-fajták, Epidermophyton floccosum, sarjadó gombák és kétfázisú gombák, valamint penészgombák által létrehozott dermatoraykozák és Systemmykozák.
Az állatgyógyászatban megemlítjük a következő területeket: Minden hermátomykosa és Systemmykosa, különösen azok, melyeket a fenti Kórokozók váltanak ki.
A találmányhoz tartoznak gyógyászati készítmények is, melyek nem-toxikus, inért, gyógyászati szempontból alkalmas hordozóanyagokat, egy vagy több találmány szerinti hatóanyagot tartalmaznak vagy egy vagy több találmány szerinti hatóanyagból állnak, valamint ezeknek az előállítására szolgáló eljárás.
A találmányhoz tartoznak a gyógyászati készítményeket tartalmazó adagolási egységek. Ez azt jelenti, hogy a készítmények olyan különálló részek formájában, például tabletták, drazsék, kapszulák, pirulák, kúpok es ampullák formájában vannak jelen, melyek hatóanyagtartalma az egységnyi adag tört része, vagy többszöröse. Az adagolási egységek tartalmazhatnak,például 1,2? 3 vagy 4 egységnyi adagot vagy 1/2, 1/3 vagy 1/4 egységnyi adagot. Az egységnyi adag előnyösen olyan mennyiségű hatóanyagot tartalmaz, melyet egy kezelés során alkalmaznak és mely egesz, fél, harmad vagy negyed napi adagnak felel meg.
Nem-toxikus, inért, gyógyászati szempontból megfelelő hordozóanyagok lehetnex különböző szilárd, félfolyékony vagy folyékony higitószerek, töltőanyagok és formulázási segédanyagok.
Előnyős gyógyászati készítmények a tabletták, drazsék, kapszulák, pilulak, granulátumok, kúpok, oldatok, szuszpenziók és emulziók, paszták, kenőcsök, zselék, krémek, öblítők, púderek éa spray-ek.
A tabletták, drazsék, kapszulák, pilulák és granulátumok
nedvesség megtartását elősegítő anyagokat - például glicerin /d/ szétesést elősegítő anyagokat - például agar-agar, kalcium-karbonát és nátrium-hidrogén-karbonát, /e/ oldódást késleltető anyagokat - például paraffin-, /f/ felszívódást gyorsító anyagokat - például kvaterner ammónium-vegyületek, /g/ nedvesítőszereket - például ceti1-alkohol, glicerin-monosztearát, /h/ adszorpciót elősegítő anyagokat - például kaolin és bentonit /i/ sikositóanyagokat - például talkum, kalcium és magnézium-sztearöt és szilárd poliglikolok - vagy az /a/ - /i/ pontok alatt felsorolt anyagok kombinációját.
A tablettákat, drazsékat, kapszulákat, pilulákat és granulátumokat bevonhatjuk a szokásos adott esetben tömöritőanyagokat tartalmazó bevonatokkal, de úgy is előállíthatjuk azokat, hogy a hatóanyag/ok/at előnyösen az intesztinális traktus megfelelő részében, adott esetben késleltetve adják le, amikor is a beágyazóanyag például polimer és viasz lehet.
A hatóanyag/ok/at adott esetben egy vagy több fent megadott hordozóanyaggal mikrokapszulázhatjak is.
A kúpok a hatóanyag/ok/ mellett a szokásos vizoldható vagy vízben oldhatatlan hordozóanyagokat tartalmazhatják, például poli/etilén-glikol/-okat, zsírokat - például kakaózsir - és nagyobb azénatomszámu észtereket - például - alkoholoknak C^g-zsirsavakkal képzett észtereit - vagy ezeknek az anyagoknak a keverékét.
A kenőcsök, paszták, krémek és zselék a hatóanyag/ok/ mellett a szokásos hordozóanyagokat tartalmazhatják, például állati és növényi zsírokat, viaszokat, paraffinokat, keményítőt» tragantot, cellulóz-származékokat, poli/etilén-glikol/-okat, szilikonokat, bentonitot, kovasavat, talkumot és cink-oxidot vagy ezeknek az anyagoknak a keverékét.
A púderek és spray-ek a hatóanyag/ok/ mellett szokásos hordozóanyagokat tartalmazhatnak, például tejcukor, talkum, kovasav, aluminium-hidroxid, kalcium-szilikát és poliamid-por vagy ezeknek az anyagoknak a keverékét. A spray-ek tartalmazhatnak még szokásos sikositóanyagokat, például klór-fluor-szénhidrogén-származékokat.
Az oldatok, emulziók a hatóanyeg/ok^mellett szokásos hordozóanyagokat, mint oldószereket, oldódást elősegítő anyagokat, emulgeátorokat, például vizet, etil-alkoholt, i-propi1-alkoholt, etil-karbonátot, etil-acetátot, benzi1-alkoholt, benzil-benzoátot, propilén-glikolt, 1,3-butilén-glikolt, dimetil-formamidot, olajokat - különösen gyapotmagolajat, földimogyoróolajat, kukoricacsiraolajat, olívaolajat, ricinusolajat és szezámolajat -, glicerint, glicerin-formáit, tetrahidro-furfuril-alkoholt, poli/e i en-glikol/-okat és a szorbitánok zsirsavésztereit vagy ezeknek az anyagoknak a keverékét.
Parenterális alkalmazás céljára az oldatokat előállíthatjuk steril és izotoniás oldat formájában.
A szuszpenziók a hatóanyag/ok/ mellett a szokásos hordozóanyagokat tartalmazhatják, mint folyékony higitószereket - például víz, etil-alkohol, propilén-glikol -, szuszpendálószereket — például etoxilezett i-szteari1-alkoholok, poli/oxietilén-szorbit/- és szorbitán-észter, mikrokristályos cellulóz, aluminiummetahidroxid, bentonit, agar-agar, tragant -vagy ezeknek az anyagoknak a keverékét.
A fentiekben felsorolt kikészítés! formák tartalmazhatnak színezékeket, tartósítószereket, valamint szagosítészérekét és az izééi tőanyagokat - például mentaolaj és eukaliptuszolaj-- és édesítőszereket - például szacharint.
A gyógyászati szempontból hatásos vegyületeket a fent felsorolt gyógyászati keszitmények O,l-99»5 suly%, előnyösen 0,5-95 euly% mennyiségben tartalmazzák.
A fentiekben felsorolt gyógyászati készítmények a találmány szerinti hatóanyagokon kívül egyéb gyógyászati hatóanyagokat is tartalmazhatnak.
A fenti gyógyászati készítmények előállítása szokásos módon történik, például a hatóanyag/ok/at összekeverjük a hordozóanyag/ok/ka1.
A találmányhoz tartozik a találmány szerinti hatóanyagoknak, valamint gyógyászati készítményeknek - melyek egy vagy több találmány szerinti hatóanyagot tartalmaznak - az ember- ée állatgyógyászatban a felsorolt megbetegedések megelőzésére, javítására és/vagy gyógyítására való alkalmazása.
A hatóanyagokat vagy a gyógyászati készítményeket helyileg, orálisan, parenterálisan, intraperitoneálisan és/vagy rektálisan, előnyösen parenterálisan, különösen előnyösen intravénásán alkalmazzuk.
A kívánt eredmény elérése céljából mind az ember-, mind az állatgyógyászatban előnyös, ha a találmány szerinti hatóanyagokat mintegy 10-500, előnyösen 50-200 mg/kg testsúly mennyiségben alkalmazzuk 24 óránként, adott esetben több egységnyi adag formájában,,
Bizonyos esetekben mégis szükséges lehet, hogy a megadott adagolástól eltérjünk. Ezt megszabják például a következő paraméterek: a kezelt beteg egészségi állapota, súlya, a betegség súlyossága, a készítmény es az alkalmazás fajtája, az adagolás időtartama. így egyes esetekben elég lehet kevesebb mennyiségű hatóanyag, más esetekben viszont ezzel szemben nagyobb mennyiségű hatóanyag szükséges. A mindenkor szükséges optimális adagolás és a hatóanyag alkalmazási formájának megállapítása szakember feladata.
A példa
Mikróbaölő in-vitro hatásosság
A kísérlet leírása:
Az in-vitro hatást - melyet a minimális gátlókoncentrációval mérünk - agarhigitásu kísérletben határozzuk meg. Kiramig-agarlemezek sorozataira - melyek a megfelelő hatóanyagkoncentrációkat tartalmazzák agarban oldva - automatikus beoltó berendezéssel cseppek formájában csira-szuszpenziót viszünk fel. ’ Egy-egy beoltási pont 2 - 5 x 10^ gombarészecskéket tartalmaz. Az érlelés időtartama élesztőgombánál 24 óra, Dermatophytáknál 96 óra, az érlelés hőmérséklete 27 °C.
A kísérletben a találmány szerinti /A/ alak enantiomerkeveréke számos élesztőgombával szemben, mindenek előtt a Candida-fajtákkal és a Dermatophytákkal szemben lényegesen jobb minimális gátlókoncentrációval rendelkezik, mint az ismert diasztereomerkeverék. . A /B/ alak enantiomerkeveréke csak gyenge hatású.
B példa
Mikróbaölő in-vivo hatásosság egér-kandidiázisnál /orálisan/
SPF-CF^ tipusu egereket intravénásán 1 - 2 x 10 logarit5 mikusan növekedő, fiziológiai konyhasó-oldatban szuszpendált
Candida-sejtekkel inficiálunk.
Az Állatokat 5 napon keresztül, naponta kétszer 12.5/25/ /50/100 mg/kg testsuly mennyiségű adagokkal kezeljük orálisan
Eredmények:
Minden vizsgált adagolási mennyiségnél lényeges különbség figyelhető meg a gyógyászati hatásosságban az alábbi sorrendnek megfelelően:
/B/ alak <Cdiasztereomerkeverék <f/A/ alak /1/ /enanüí omer kever ék/ /enantiorner keverék/
C példa
Mikróbaölő in-vivo hatásosság kísérleti Trichophytie tengerimalacokon /helyileg és orálisan/
A kísérlet leírása:
Pírbright-white fajhoz tartozó fehér tengerimalacokat megnyirt, de nem borotvált hátukon Trichophyton mentagrophytes mikro- és makrokonidiurnainak szuszpenziójával inficiálunk. A kezeletlen állatoknál az inficiálás után 12 nappal a Dermatophytosis jellemző tünetei, azaz vörösödés, hámlás és hajhullás jelentkeznek, míg végül teljes integumentumhiány lép fel az infekció helyén. Az inficiált állatokat ezután a/ az infekció utáni 5· napon naponta egyszer a találmány szerinti készítmény 1 %-os oldatával /dimetil-szulfoxid : : glicerin = 1:4/ kezeljük helyileg;
b/ az infekció napjával kezdődően naponta egyszer 25 mg/kg testsuly mennyiségben a találmány szerinti készítménynyel /vizes oldatban/ kezeljük orálisan.
A találmány szerinti /A/ alak enantiomerkeveréke helyi és orális terápiánál ie jó hatású, az enantiomerkeverék hatástalan, mig az ismert diasztereomerkeverek nyomokban hatásos.
D példa
Az /A/ és /B/ izomer és az izomerkeverék hatásossága azonos szérumkoncentrációnál
1. táblázat
Szérumkoncentráció egereknél 50 mg/kg testsuly mennyiségben történő orális adagolás esetén
Készitmény Szérumkoncentráció //ig/ml/ az orális adagolás után
1/2 óra 1 óra 2 óra 4 óra 6 óra elteltével treo-alak 15 15 10-15 10-15 8 eritro-alak 10-15 10-15 10-15 8 8
A táblázat adatai alapján látható, hogy a szérumkoncentrációk nem különböznek.
A két diasztereomer forma és a diasztereomerkeverék hatiáaosságát az 1. ábra mutatja. A vegyületek hatásosságát egér-kandidiázlssal szemben vizsgáltuk.
Három 20-20 egérből álló csoportot 4 napon keresztül 2 x 25 mg/kg/nap mennyiségben az /A/ illetve /EJ/ diasztereomerrel illetve a diasztereomerek keverékével kezelünk· 20 egérből álló csoportot kontrollként használunk.fel.
β
Az 1.,ábra adataiból látható, hogy az eritro-vegyülettel kezelt csoport egerei között az 5· napon kevesebb a túlélő egér, mint a kontrollcsoport egerei között. A nagyhatású treo-vegyülettel szemben az eritro-vegyület az alkalmazott mennyiségben hatástalan. Meglepő tehát ennek megfelelően, hogy az /A/ diasztereomer-alak ezzel szemben jelentős hatással rendelkezik.
Előállítási példák
1. példa kg /54,16 mól/ 1-/4-klór-fenoxi/-l-/l-imidazolil/-3,5-dimetil-2-butanont, 5,44 kg /16,74 mól/ alurainium-i-propilátót és 28 1 i-propanolt 40 1-es üvegedényben 16 órán keresztül 98-102 °C fürdőhőmérséklet mellett főzünk. Ezalatt az idő alatt 12 1 oldószert desztillálunk le. A reakcióelegy lehűlésénél kiváló terméket összekeverjük 20 1 i-propanolla1 és 70 °C hőmérsékletre melegítjük, majd forrón 100 1-es zománcozott edénybe öntjük és keverés közben 6,91 kg /57,6 mól/ - 52 1 vízben oldott - nátriura-hidrogén-szulfátot adunk hozzá. A reakcióelegyet 8 órán keresztül keverjük, majd agyagnuccs-szürőn leszűrjük. A visszamaradó nedves anyagot 15 1 etanollal feliszapoljuk és hozzáadjuk 10,5 1 10 %~os nátrium-hidroxid oldat és 25,7 1 viz oldatát. A reakcióelegyet 4 órán keresztül keverjük, leszivatjuk, a visszamaradó anyaghoz hozzáadunk 20 1 vizet, ismét leszivatjuk és szárítjuk. így kapjuk tiszta alakban az l-/4-klór-fenoxi/-l-/l-imidazolil/-5,5-dimetil-2-butanol /A/ diasztereomerjét, melynek olvadáspontja 158-159 °C. Szerkezetét gázkromatográfiával határoztuk meg.
2. példa
Az 1. példa szerint előállított l-/4-klór-fenoxi/-l-/l-imidazoli1/-3,5-dimetil-2-butanol tiszta /A/ alakját 7,5 kg. mennyiségben összekeverjük 37,5 1 2n sósav oldattal. Ezután hozzáadunk 50 1 n-butanolt és a reakcióelegyet 2,5 órán keresztül keverjük, majd elválasztjuk a szerves fázist, kétszer mossuk 12,5 1 2n sósav-oldattal, majd bepároljuk. A visszamaradó anyagot 6 1 metilén-kloriddaí mossuk es 50 °C hőmérsékleten a levegő keringetése közben száritjuk. így 8 kg /95 %-os kitermelés/ tiszta /A/ alakú 1-/4-klór-f enoxi/-l-/l-imidazoli’J/-5,3-dimetil-2-butanol-hidrokloridot kapunk, melynek olvadáspontja 236-237 °C· Szerkezetét gázkromatográfiával határoztuk meg.
Szabadalmi igénypontok

Claims (2)

Szabadalmi igénypontok
1. Eljárás az uj /1/ képletű l-/4-klór-fenoxi/-l-/l-imidazolil/-3,5-diraetil-2-butanol /A/ diasztereomer alakjának - a treo alaknak - valamint fiziológiai szempontból elviselhető savaddíciós sóinak előállítására, azzal jellemezve, hogy a /11/ képletű 1-/4-klór-fenoxi/-l-/l-imidazolil/-3,5-dimetil-2-butanont valamilyen higitószer jelenlétében valamilyen fém-C^_^~ alkoholáttal sztereoszelektív redukáljuk és az igy kapott ‘terméket adott esetben savakkal savaddicós sóivá alakítjuk át.
2. Eljárás gombaölő hatású gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerint előállított /1/ képletű l-/4-klór-fenoxi/-l-/l-imidazolil/-3,5-dimetil-butanol /A/ diasztereomer alakjából és/vagy fiziológiai szempontból elviselhető savaddicós sóiból és adott esetben más ismert - az /1/ képletű vegyület treo alakjával szinergizmust nem mutató - hatóanyagokból a gyógyszergyártásban szokásos hor dozó- és segédanyagokkal kombinálva ismert módon gyógyszerkészítményeket, előnyösen tablettákat, szuppozitoriumokat, oldatokat készítünk.
2 db rajz
Kiadja: OrszágotTalálmányi Hivatal, Budapest A kiadásért felel: Himer Zoltán oaztályvtzttO
HU79BA3890A 1978-11-18 1979-11-16 Process for producing new diastereomere of 1- bracket-4-chloro-phenoxy-bracket closed-1-bracket-1-imidasolyl-bracket closed-3,3-dimethyl-2-buthanol HU179119B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19782850057 DE2850057A1 (de) 1978-11-18 1978-11-18 Diastereomeres 1-(4-chlorphenoxy)- 1-(1-imidazolyl)-3,3-dimethyl-2-butanol, verfahren zu seiner herstellung sowie seine verwendung als arzneimittel

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU179119B true HU179119B (en) 1982-08-28

Family

ID=6054996

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU79BA3890A HU179119B (en) 1978-11-18 1979-11-16 Process for producing new diastereomere of 1- bracket-4-chloro-phenoxy-bracket closed-1-bracket-1-imidasolyl-bracket closed-3,3-dimethyl-2-buthanol

Country Status (15)

Country Link
US (1) US4418072A (hu)
EP (1) EP0011191A1 (hu)
JP (1) JPS5572172A (hu)
AU (1) AU5317079A (hu)
CA (1) CA1124246A (hu)
DD (1) DD146949A5 (hu)
DE (1) DE2850057A1 (hu)
DK (1) DK488479A (hu)
ES (1) ES486041A1 (hu)
FI (1) FI793587A (hu)
HU (1) HU179119B (hu)
IL (1) IL58733A (hu)
NO (1) NO793574L (hu)
NZ (1) NZ192129A (hu)
ZA (1) ZA796181B (hu)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3035022A1 (de) * 1980-09-17 1982-04-22 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Verfahren zur herstellung und reinigung von phenoxyazolyl-butanon-derivaten
DE3100261A1 (de) * 1981-01-08 1982-08-05 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Keten-o,n-acetale, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende fungizide und ihre verwendung zur bekaempfung von pilzen
DE3228867A1 (de) * 1982-08-03 1984-02-16 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Verfahren zur herstellung von 1-azolyl-3,3-dimethyl-1-phenoxy-butan-2-olen
DE3321023A1 (de) * 1983-06-10 1984-12-13 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Triazolylalkohole, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als fungizide

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2333354C2 (de) * 1973-06-30 1983-12-15 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 2-Aryloxy-2-(imidazol-1-yl)-äthanole sowie deren Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Fungizide
DE2333355C2 (de) * 1973-06-30 1984-01-19 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Antimikrobielle Mittel

Also Published As

Publication number Publication date
DK488479A (da) 1980-05-19
NO793574L (no) 1980-05-20
ZA796181B (en) 1980-12-31
IL58733A0 (en) 1980-02-29
US4418072A (en) 1983-11-29
FI793587A (fi) 1980-05-19
DD146949A5 (de) 1981-03-11
JPS5572172A (en) 1980-05-30
EP0011191A1 (de) 1980-05-28
IL58733A (en) 1983-11-30
AU5317079A (en) 1980-05-22
ES486041A1 (es) 1980-05-16
NZ192129A (en) 1981-04-24
DE2850057A1 (de) 1980-05-29
CA1124246A (en) 1982-05-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0043419B1 (de) Antimykotisches Mittel
HU179414B (en) Process for producing hydroxy-propyl-triasole derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active agents
EP0180835B1 (de) Antimykotische Azolylcyclopropylcarbinolderivate
DE3204795A1 (de) Azolyl-phenoxy-tetrahydrofuran-2-yliden-methane, verfahren zu ihrer herstellung sowie antimikrobielle mittel, die diese stoffe enthalten
HU191920B (en) Process for producing new substituted di- and triazlolyl-2-propanol derivatives and pharmaceutical compostions of antimycotic activity containing them as active ingredients
HU179119B (en) Process for producing new diastereomere of 1- bracket-4-chloro-phenoxy-bracket closed-1-bracket-1-imidasolyl-bracket closed-3,3-dimethyl-2-buthanol
EP0313783A1 (de) Antimykotische Mittel
EP0367069B1 (de) Substituierte Bisazole, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
EP0085842A1 (de) Antimykotische Mittel
EP0105166A1 (de) Substituierte tert.-Butanol-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende antimykotische Mittel
HU189632B (en) Process for producing triazilyl-alkanols and pharmaceutical compositions containing them as active agents
EP0057863B1 (de) Antimikrobielle Mittel
EP0022969B1 (de) Antimykotische Mittel, die Azolyl-alkenole enthalten und ihre Herstellung
EP0037049A1 (de) Biphenylyl-imidazolylethan-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindingungen enthaltende Arzneimittel
HU193615B (en) Process for production of derivatives of optically active asolile-carbinol and medical compounds containing thereof
EP0011770A1 (de) Fluorenyl-azolylmethyl-carbinole, Verfahren zu ihrer Herstellung, Arzneimittel, die diese Verbindungen enthalten und Verfahren zur Herstellung dieser Arzneimittel
DE3314548A1 (de) Antimykotische mittel
EP0031883B1 (de) Antimikrobielle Mittel enthaltend Hydroxybutylimidazol-Derivate
EP0176998B1 (de) Antimykotisches Mittel
EP0041615B1 (de) Verwendung von Imidazolyl-vinyl-ketonen und-carbinolen als antimikrobielle Mittel
EP0084597B1 (de) Triazolyl- und Imidazolderivate sowie diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
EP0026856B1 (de) Ein acyliertes Imidazolyl-gamma-fluorpinakolylderivat enthaltendes antimykotisches Mittel und dessen Herstellung
EP0308781A2 (de) Antimykotische Mittel
EP0313983A2 (de) Verwendung neuer Triazolylalkanole zur Behandlung von Krankheiten
EP0028689A1 (de) Acylierte Triazolyl-gamma-fluorpinakolyl-Derivate enthaltende antimykotische Mittel und ihre Herstellung