HU177353B - Process for producing alkalic thioethers - Google Patents

Process for producing alkalic thioethers Download PDF

Info

Publication number
HU177353B
HU177353B HU78ME2184A HUME002184A HU177353B HU 177353 B HU177353 B HU 177353B HU 78ME2184 A HU78ME2184 A HU 78ME2184A HU ME002184 A HUME002184 A HU ME002184A HU 177353 B HU177353 B HU 177353B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
chr
group
compound
imidazolyl
Prior art date
Application number
HU78ME2184A
Other languages
English (en)
Inventor
Helmut Pruecher
Juergen Uhl
Hans-Adolf Kurmeier
Rudolph Volkmar
Helmut Wahlig
Original Assignee
Merck Patent Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Patent Gmbh filed Critical Merck Patent Gmbh
Publication of HU177353B publication Critical patent/HU177353B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/092—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings with aromatic radicals attached to the chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/76—Dibenzothiophenes

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Eljárás bázikus tioéterek előállítására
A találmány tárgya eljárás (I) általános képletű bázikus tioéterek és gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sóik előállítására, mely képletben
R jelentése p-R5-S-fenil- vagy 2-dibenzotienil-csoport,
A jelentése -CHR3 CHR4 . -CR3(0H)-CHR4-, vagy -CR3 = CR4-csoport, Z jelentése —NR*R2, 1 -imidazolil- vagy
1,2,4-triazol-l-il-csoport, 10 n jelentése 1 vagy 2,
R1 és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkil-csoport vagy R1 és R2 együttesen 4-7 szénatomos alkilén-csoportot vagy 3-oxapentametilén- 15 -csoportot jelent,
R3 és R4 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-csoport vagy fenil-csoport,
R5 jelentése adott esetben 1 vagy 2 halogén- 20 atommal, nitro·, amino- és/vagy 1—4 szénatomos alkoxi-csoporttal szubsztituáit fenil- vagy benzil-csoport, 1-6 szénatomos alkil- vagy 5-7 szénatomos cikloalkil-csoport, 25 azzal a feltétellel, hogy Rs jelentése 1—6 szénatomos alkil-csoport vagy 3—7 szénatomos cikloalkil-csoport, amennyiben A jelentése -CHR3-CH2-csoport és Z jelentése 1-imidazolil-csoport, továbbá azzal a feltétellel, hogy ha egyidejűleg 30 (aa) R jelentése p-metiltiofenil-csoport, (ab) A jelentése -CH(C6H5)-CH2- képletű csoport és (ac) n jelentése 1, Z jelentése amino-csoporttól eltérő, továbbá azzal a feltétellel, hogy ha egyidejűleg (ba) R jelentése p-ciklohexiítiofenil-csoport, vagy 2-dibenzotienil-csoport, (bb) A jelentése -CHOH-CH2- képletű csoport és (be) n jelentése 1, Z jelentése piperidino-csoporttól eltérő.
A 2 510 781 sz. német szövetségi köztársaságbeli nyilvánosságrahozatali irat hasonló vegyületeket ismertet.
Célul tűztük ki olyan új vegyületek előállítását, melyek gyógyászati készítmények előállításánál felhasználhatók.
Azt találtuk, hogy az (I) általános képletű vegyületek értékes farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek. Az (I) általános képletű vegyületek jelentős antimikotikus és antibakteriális hatással rendelkeznek. Antibakteriális és antimikotikus hatást fejtenek ki például Microsporum autouini ellen, valamint dermatofiták, például Trichophyton rubrum és Trichophyton mentagrophytes, Histoplasma capsulatum, Aspergillus fumigatus ellen, valamint élesztőgombák, például Candida albicans, Nocardia asteroides, Staphylococcus aureus, Strep177353 tococcus pyogenes, Proteus vulgáris, Pseudomonas aeruginosa, Mycobacterium ranae és Escherichia coli ellen. A vegyületek hatásosak továbbá szisztemikus gomba-infekciók ellen, valamint protozoák, különösen előnyösen Trichomonade-nek ellen.
A vegyületek hatását in vitro a szokásos agar-hígításos módszerrel, in vivő például egereken, patkányokon vagy házinyulakon határozhatjuk meg.
Az (I) általános képletű vegyületek továbbá antiflogisztikus hatással rendelkeznek, mely patkányokon Newbould (Brit. J. Pharmacol 21, /1963/ 127-136. oldal) módszere szerint az adjuváns-artritisz-vizsgálattal határozható meg. A vegyületek továbbá antiarterioszkleiotikus, koleszterin-szint-csökkentő (Levine és társai módszere szerint patkányok szérumában meghatározható. Automation in Analytical Chemistry, Technicon Symposium 1967, Mediád, New York, 25-28. oldal) és a triglicerid-tükör-csökkentő hatásúak (Noble és Campbell módszere szerint, Clin. Chem. 16, /1970/ 166—170. oldal). Az (I) általános képletű vegyületek továbbá analgetikus, antipiretikus, enzimindukáló, fibrinolitikus és trombocita-aggregáció-gátló hatással is rendelkeznek.
Az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag alkalmazható sóik ezért gyógyszerkészítmények hatóanyagaként, illetve más gyógyszerkészítmények előállítása során közbenső termékként alkalmazhatók.
Az (I) általános képletben szereplő alkil-csoport előnyösen metil- vagy etil-, továbbá η-propil-, izo-propil-, η-butil-, izobutil-, szek.-butil-, terc.-butil-csoport lehet. Rs jelentésében az alkil-csoport például 1- 2- vagy 3-pentil- 2-metii-l-butil- izopentil-, 3-metil-l-butil-, 3-metil-2-butil-, terc-pentil-, neopentil-, 1-, 2- vagy 3-hexil-, 2-metil-l·, -2-vagy -3-pentil-, izohexil-, 4-metil-l-pentil-, 4-metil-2-pentil-, 3-metil-l-, -2- vagy -3-pentil-, 2-etil-l-butil-, 2,3-dimetil-1- vagy -2-butil-, 2.2-dimetil-l-butil-, 3,3-dimetil-1- vagy -2-butil-csoport lehet.
Az alkilén-csoport egyenes vagy elágazó láncú lehet, például: tetrametilén-, 1- vagy 2-metil-tetrametilén-, pentametilén-, 1-, 2- vagy 3-metil-pentametilén-, 1-, 2- vagy 3-etil-pentametilén-, 1,1-, 1,2-,
1.3-, 1,4-, 1.5-, 2,2-, 2,3-, 2,4- vagy 3,3-dimetil-pentametilén-, hexametilén- vagy heptametilén-csoport lehet. Az alkoxi-csoport, például metoxi- vagy etoxi-csoport továbbá n-propiloxi, izopropiloxi-, n-butiloxi-. izobutiloxi-, szek.-butiloxi-, vagy tercbutiloxi-csoport lehet. Cikloalkil-csoportként előnyösen állhat cikkrpropil-, ciklobutil-, ciklopentil-, ciklohexi!-, cikloheptil-, továbbá például 1-, 2- vagy 3-metil-ciklopentil-. 1-, 2-, 3- vagy 4-metil-ciklohexil-csoport.
A halogén előnyösen klór- vagy brómatomot jelent, de jelenthet fluor- vagy jódatomot is.
R1 és R2 jelentése előnyösen hidrogénatom, metil- vagy etil-csoport. Az R3*és R4 jelentése előnyösen hidrogénatom, metil- vagy fenil-csoport. Az R5 jelentése előnyösen szubsztituálatlan vagy 1 vagy 2 halogénatommal, vagy nitro-amino- vagy alkoxi-csoporttal, előnyösen klóratommal (szubsztituált fenil- vagy benzil-csoport, például feni!-, ο-, m- vagy ρ-fluorfenil-, ο-, m- vagy ρ-klórfenil-, ο-, m- vagy p-brómfenil-, ο-, m- vagy ρ-jódfenil-, 2,3-,
2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- vagy 3,5-difiuorfenil·, 2,3-,
2.4- , 2,5-, 2,6-, 3,4- vagy 3,5-diklórfenil-, dibrómfenil-, például 2,4-dibrómfenil-, dijódfenil-, például
2.4- dijódfenil-, klór-fluor-fenil-, például 2-fluor· -4-klór-fenil- vagy 2-klór4-fluor-fenil-, ο-, m- vagy ρ-nitrofenil-, dinitrofenil-, például 2,4- vagy 3,5-dinitrofenil-, ο-, m- vagy ρ-aminofenil-, diaminofenil-, például 2,4- vagy 3,5-diaminofenil-, ο-, m- vagy ρ-metoxifenil-, ο-, m- vagy ρ-etoxifenil-, ο-, nivagy ρ-izobutoxifenil-, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4vagy 3,5-dimetoxifenil-, benzil-, ο-, m- vagy p-fluorbenzil-, ο-, m- vagy ρ-klórbenzil-, ο-, m- vagy ρ-brómbenzil-, ο-, m- vagy p-jódbenzil-, 2,3-, 2,4-,
2.5- , 2,6-, 3,4- vagy 3,5-difluorbenzil-, 2,3-, 2,4-,
2,5-, 2,6-, 3,4-, vagy 3,5-diklór-benzil-, 2,3-, 2,4-,
2,5-, 2,6-, 3,4- vagy 3,5-dibrómbenzil-, dijódbenzil-, például 2,4-dijódbenzil-, klór-fluor-benzil-, például
2-fluor-4-klór-benzil- vagy 2-klór4-fluor-benzil-, bróm-klór-benzil, például 2-bróm-4-klór-benzil- vagy 2-klór-4-bróm-benzil-, ο-, m- vagy p-nitro-benzil-, dinitrobenzil-, például 2,4- vagy 3,5-dinitro-benzilo-, m- vagy p-aminobenzil-, diaminobenzil-, például
2.4- vagy 3,5-diaminobenzil-, ο-, m- vagy p-metoxi-benzil-, ο-, m- vagy ρ-etoxibenzil-, ο-, m- vagy ρ-izobutoxibenzil-, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- vagy
3.5- dimetoxibenzil-, továbbá R5 jelentése előnyösen metil-, etil-, elágazó szénláncú alkil-, például izopropil-, izobutil-, legelőnyösebben izopentil- vagy izohexil- vagy ciklohexil-csoport.
Ennek megfelelően R jelentése előnyösen p-fenil-tio-fenil-, p-(p-klórfenil-tio)-fenil-, p-benziltio-fenil-, p-(2,4-diklór-benzil-tio-fenil-, p-izopentil-tio-fenil-, p-ciklohexil-tio-fenil- vagy 2-dibenzotienil-csoport,
Az A jelentése előnyösen —CR3=CR4 —, különösen előnyösen
-CH2-CH2-, -CH2-CH(CH3)-, -CH(CH3)-CH2-CH(CH3)-CH(CH3)-, -CH(C6 Hs )-CH2—, -CH(C6 h5 )-CH(CH3)-, -CH0H CH2-, -CH0H-CH(CH3)-, -C(CH3)(OH)-CH2 -C(CH3)(OH)-CH(CH3)-,
-C(C 6 Hs )(OH)—ch2 -C(C6 H5 )(0H)-CH(CH3 )-, -CH=CH-, -CH=C(CH3)-, -C(CH3)=CH-, -C(CH3)=C(CH3)-, -C(C6H5)=CH-, -C(C6H5)=C(CH3)—, továbbá különösen előnyösen: -CH2-CH(C6HS)—, -CH(CH3)-CH(C6HS)-, -CH0H-CH(C6Hs )-, -C(CH3 )(0H)-CH(Cé H5)-, -CH=CH(C6H5)-, -C(CH3 )=C(C6 Hs )-csoport.
A Z jelentése előnyösen amino-, metil-amino-, etil-amino-, dimetil-amino-, dietil-amino-, imidazol-l-il- vagy 1,2,4-triazol-l-il-, továbbá előnyösen pirrolidino-, piperidino-, 4-metil-piperidino- vagy morfolino-c söpört.
n jelentése 1 vagy 2, előnyösen 1.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek különösen előnyös képviselői azok, melyekben az R, A és Z szubsztituensek, valamint az n paraméter közül legalább az egyik a fent megadott jelentések egyikével bír. A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek különösen előnyös képviselői az (la)—(Ih) általános képletű vegyületek, melyekben az (la) általános képletben
R5 jelentése 1—6 szénatomos alkil-csoport vagy
5—7 szénatomos cikloalkil-csoport, az (lb) általános képletben
A jelentése -CR3(OH)-CHR4-, vagy -CR3 = =CR4-csoport, az (lc) általános képletben 5
A jelentése -CR3=CR4-, az (ld) általános képletben
Z jelentése —NR1 R2 vagy 1,2,4-triazol-l-il-csoport, az (le) általános képletben 10
A jelentése -CR3=CR4-csoport és
Z jelentése 1-imidazolil-csoport, az (lf) általános képletben
R jelentése 2-dibenzo-tienil-csoport, az (lg) általános képletben 15
R jelentése ρ-fenil-tio-fenil-, p-(2,4-diklór-benzil-tio)-fenil-, ρ-izopentil-tio-fenil-, p-ciklohexil-tio-fenil vagy 2-dibenzotienil-csoport,
A jelentése
-CH2-CH2-, -CH2-CH(CH3)-, 20
-CH(CH3)-CH2-CH(CH3)-CH(CH3)-,-CH(C6Hs)-CH2-, -CH(C6H5 )-CH(CH3 )-CH=CH-, -CH=C(CH3)-, -C(CH3)=CH-, -C(CH3)=C(CH3)-, -C(C6H5)=CH- vagy -C(C6H5)=C(CH3/-csoport, 25 Z jelentése amino-, metilamino-, etilamino-, dimetil-amino-, dietilamino-, 1-imidazolil-, vagy
1,2,4-triazol-l-il-csoport és n jelentése 1 vagy 2, azzal a megkötéssel, hogy R jelentése p-izopentíl-tio-fenil-, p-ciklohexil-tio-fe- 30 nil- vagy 2-dibenzo-tienil-csoport, amennyiben A jelentése -CH2-CH2- vagy -CH(CH3)--CH2-csoport és egyidejűleg Z jelentése 1 -imidazolil-csoport, az (lh) általános képletben 35
R jelentése p-feniltio-fenil- vagy p-izopentil-tiofenil-csoport,
A jelentése -CH=CH-, -C(CH3)=CH- vagy —CH=C(CH3 /-csoport,
Z jelentése dimetilamino-, dietilamino- vagy 1-imid- 40 azolil-csoport és n jelentése 1 vagy 2.
A további szubsztituensek jelenléte a fent megadott. 45
Az (I) általános képletű vegyületeket a találmány értelmében úgy állítjuk elő, hogy
a) valamely (II) általános képletű vegyületet, mely képletben O jelentése -A—(CH2)n-Z cső- 50 porttá redukálható csoport, előnyösen
A (CH2)n.! -CONH2, -CO-CHR4 -(CH2 )„., -Z vagy -CHR3-CO-(CH2)n-i~Z képletű csoport és R, A, Z és n jelentése a fent megadott, valamilyen redukálószerrel, előnyösen fémhidriddel reagálta- 55 tünk, vagy
b) valamely (I) általános képletű vegyületet, melyben az amino- és/vagy a hidroxil-csoport funkcionálisan megváltozott csoport, előnyösen acilezett csoport formájában, a hidroxil-csoport előnyösen az —OLi, 60 -OMgBr vagy —OMgCl csoport formájában van jelen, valamely szolvolizálószerrel, előnyösen vízzel savas vagy bázikus katalizátor jelenlétében kezeljük, vagy
c) valamely (III) általános képletű vegyületet, amelyben X jelentése klór-, bróm- vagy jódatom vagy ¢5 hidroxilcsoport vagy annak valamely reakcióképes származéka és R, A, valamint n jelentése a fenti, valamely H-Z általános képletű vegyülettel vagy annak reakcióképes származékával reagáltatjuk, és adott esetben a kapott (I) általános képletű hidroxi -vegyületet - melyben A jelentése -CR3(0H/—CHR4-csoport valamely dehidratáló szerrel kezeljük és/vagy valamely kapott (I) általános képletű vegyületet - melyben A jelentése
-CR3(OH)-CHR4-, vagy -CR3=CR4-csoport redukálószerrel kezelünk, és/vagy valamely (I) általános képletű vegyületben a Z csoportot alkilezőszerrel végzett reagáltatással egy másik Z csoporttá alakítjuk, és/vagy valamely kapott (I) általános képletű bázist savval reagáltatva gyógyászatilag alkalmazható sójává alakítjuk.
Az (I) általános képletű vegyületeket önmagában ismert módon az adott reakciónál ismert és alkalmas 20 reakciókörülmények között állíthatjuk elő (például Houben-Weyl: Methoden dér organischen Chemie, Georg Thieme Verlag, Stuttgart).
A leírásban szereplő (1/ általános képletekben A, R, Z és n jelentése mindig a fent megadott, amennyi25 ben kifejezetten más jelentést nem ismertetünk.
A találmány szerinti eljárásban kiindulási anyagként szolgáló vegyületek részben ismertek. A kiindulási vegyületek önmagában ismert eljárásokkal állíthatók elő. A kiindulási vegyületek kívánt esetben in 30 situ is előállíthatok oly módon, hogy azokat a reak cióelegyből nem izoláljuk, hanem azonnal felhasználjuk az (I) általános képletű vegyületek előállítására.
Az (I) általános képletű vegyületek előállíthatok például a (II) általános képletű vegyületek redukció35 jával is. Különösen előnyösen állíthatók elő ily módon az (I) általános képletű primer aminok, melyekben Z jelentése amino-csoport, és az (I) általános képletű szekunder alkoholok, melyekben A jelentése -CHOH-CHR4 -csoport.
Amennyiben (I) általános képletű primer aminokat kívánunk előállítani, olyan (II) általános képletű kiindulási vegyületeket alkalmazunk, melyben Q jelentése előnyösen -A-(CH2)n.i-Y-csoport, melyben Y jelentése -CN, -CONR’R2, -CH2NO2, -CH2N3 —CH2NR*-W, (melyben W jelentése benzil-csoport vagy más, hidrogenolízissel lehasítható csoportot jelent), -CH2N(W)2, CH-NOH, -CHOH-NR’R2, -CH=NR’ , -CH2NR6, (ahol R6 jelentése 1-4 szénatomos alkilidén-csoport, 4—7 szénatomos oxo50 -alkilén-csoport vagy oxo-3-oxapentametilén-csoport), vagy valamely más, -CH2-NR*R2-csoporttá redukálható csoportot jelent. Az (I) általános képletű szekunder alkoholokat, mely képletben A jelentése -CHOH—CHR4-csoport, előnyösen (II) általános képletű ketonok, mely képletében Q. jelentése -CO-CHR4-R7, vagy -CO-CR4=CH-(CH2)n-i-Z, ahol R7 jelentése -(CH2)n.1-Y vagy —(CH2)n— Z-csoport, redukciójával állíthatjuk elő. A Q jelentése ezen felül lehet még —CR8-CHR4-R7 •0 (ahol R8 1—4 szénatomos alkilidén-csoportot vagy hidrogénatomot és egy 1-4 szénatomos alkenil-csoportot jelent),
-CHR3-CR8-R7, -cr8-cr’-r7,
-CR3(OH)-CR8-R7,
-CHR3-CR4=CH-(CH2)n.1-Z,
-CR3 =CR4 -(CH2 )n.! -Y vagy -CR7 -CR4 =CH-(CH2)n.i -Z-csoport.
A (II) általános képletű kiindulási vegyületek újak, azonban ismert eljárásokkal analóg módon állíthatók elő.
Például az R-CO-CHR4-CN képletű ketonitrilek oly módon állíthatók elő, hogy az R-H általános képletű tioétereket C1-CO-CH2R4 általános képletű savkloridokkal a Friedel-Crafts reakció szerint acilezzük, majd a kapott R-CO-CH2R4 általános képletű ketonokat brómozzuk, majd KCN-nel reagáltatjuk. A kapott ketonitrilek nátrium-bórhidriddel való redukciójával (vagy számított mennyiségű szerves fémvegyülettel, például R3 -M általános képletű vegyülettel, melyben M jelentése lítium-, MgBr vagy MgCl és R3 jelentése hidrogénatom) való redukciójával R-CR3(OH)-CHR4-CN általános képletű hidroxinitrilek állíthatók elő, melyekből dehidratálással az R-CR3=CR4-CN általános képletű telítetlen nitrileket, hidrolízissel az R-CR3(OH)-CHR4-COOH általános képletű hidroxisavakat és azok dehidratálásával az R-CR3=CR4-COOH általános képletű telítetlen savakat és azok redukciójával az
R-CHR3 CHR4-COOH általános képletű telített savakat nyerhetjük. Az R-CO-CHR* ~(CH2 )n-Z általános képletű ketonok például az R-H általános képletű tioctereknek Cl CO-CHR4-(CH2)„-Cl vagy Cl CO CHR4 (CH2)n -Z általános képletű savkloriddal való Friedel-Crafts-acilezésével és kívánt esetben a kapott R CO CHR4 (CH2)„-CI általános képletű klórkctonok HZ általános képletű bázisokkal való reakciójával állíthatók elő. Az
R CR’(OH) CHR4 CO Z általános képletű savamidok, például oly módon állíthatók elő, hogy az R-H általános képletű tioétereket Friedel-Crafts-acilez.ésscl vagy Gattermann- vagy Vilsmeier-reakcióval R-CO-R3 általános képletű ketonokká vagy aldehidekké alakítjuk, a kapott aldehideket vagy ketonokat Reforinatskij-reakcióval Br-CHR4-COOC2H5 általános képletű észterekkel R-CR3(OH)-CHR4~ -COOC2H5 általános képletű hidroxiészterekké alakítjuk. majd ezeket HZ általános képletű bázisokkal reagáltatjuk. Vízelvonással a telítetlen R-CR3 = -=CR4 CO Z általános képletű amidokat, redukcióval az R CHR3 -CHR4 -CO Z általános képletű telített ainidokat állíthatjuk elő. A lúdroxiészterek hidrogcujodiddal való reakciója és egyidejű elszappanositása az R CHR3 CHR4 -COOH általános képletű savakhoz vezet, melyek litium-aiumíniutn-hidriddel való reagáltatássai a megfelelő
R CHR3 CHR4-CHjOH általános képletű alkoholokká alakíthatók. Az R - CR3(OH)-CHR4Cll- OH altalános képletű diolok a hidroxiészterekhöl lítiinn-aluiníruum-hidriddel való redukcióval, az R CR3=CR4 CHjOH általános képletű alkoholok dehidratálással. majd redukcióval állíthatók elő. A fenti alkoholokból ismert módon, például tionilkloriddal vagy foszfortribromiddal való reagáltatással a megfelelő halogenidek állíthatók elő, melyek alkálifémnitritekkel a megfelelő R-A-CH2NO2 általános képletű nitro-vegyületekké, alkáliférnazidokkal az R-A-CH2Nj általános képletű azidokká, W-NH2 (például benzilamin) vagy (W)2NH általános képletű aminokkal R-A-CH2 -NH-W vagy R-A-CH2N(W)2 általános képletű aminokKá alakíthatók. Az alkoho lok oxidációjával a megfelelő R-A-CHO általános képletű aldehidek állíthatók elő, melyek hidroxilaminnal a megfelelő R-A-CH=NOH általános képletű oximmá és HZ általános képletű bázissal a megfelelő R—A-CHOH-Z általános képletű aldehid-ammóniákká vagy R—A-CH=NR* általános képletű iminekké alakíthatók át. Az R—CR3=CH—CN általános képletű telítetlen nitrilek ugyancsak előállíthatok az R—CO—R3 általános képletű karbonil-vegyületekből és ciánecetsavakból. Az R-CO-R3 általános képletű karbonil-vegyületek redukciója az R-CHR3—OH általános képletű alkoholokhoz vezet, melyek az R—CHR3—Br általános képletű bromidokon keresztül könnyen átalakíthatok az R-CHR3-CN általános képletű nitrilekké. A karbonil-vegyületeket CH3M általános képletű szerves fém-vegyületekkel reagáltatva majd hidrolizálva R-CHR3 -CO-CH3 általános képletű ketonok állíthatók elő, melyek brómozással, majd ezt követően HNRlR2 általános képletű bázisokkal való reakcióval R-CHR3-CO-CH2-NR1 R2 általános képletű aminoketonokká alakíthatók.
A (II) általános képletű kiindulási vegyületek közül különösen előnyösek az R-CO-CHR4—(CH2)n—Z általános képletű ketonok, továbbá az R-A-CO-Z általános képletű amidok, valamint az R-A-CN általános képletű nitrilek.
A (II) általános képletű kiindulási vegyületek például katalitikus hidrogénezéssel, naszcensz hidrogénnel, komplex fémhidridekkel vagy más kémiai redukálószerekkel alakíthatók át (I) általános képletű vegyületekké. Az egyes kiindulási anyagok számára leginkább megfelelő redukciós módszer kiválasztása általában a funkcionális Y-csoporttól függ, és szakember számára az irodalomból ismert, így például a nitrilek, R-A-(CH2)n-NH-W vagy R-A-(CH2)n-N-(W)2 általános képletű aminok, oximok és aldehid-ammóniák különösen előnyösen redukálhatok katalitikus hidrogénezéssel. Savamidok redukcióját ugyanakkor előnyösen komplex fémhidridekkel vagy diboránnal végezhetjük.
A katalitikus hidrogénezéshez például nemesfém-, nikkel- vagy kobaltkatalizátorokat, továbbá keverékkatalizátorokat, mint például rézkrómoxidot is alkalmazhatunk. Nemesfém-katalizátorként előnyösen platina- vagy palládium alkalmazható hordozóra (például szénre, kálcium-karbonátra vagy stroncium-karbonátra) felvitt oxidok formájában (például platinaoxid). A nikkel-, és kobaltkatalizátorokat célszerűen Raney-katalizátor formában alkalmazhatjuk. A hidrogénezést előnyösen 1-200 atmoszféránál -80 és +150°C, előnyösen 20 és 100 °C között végezhetjük. A hidrogénezést valamely iners oldószer, például alkohol, mint metanol, etanol vagy izopropanol, karbonsav, mint ecetsav, észter, mint etilacetát, éter, mint tetrahidrofurán vagy dioxán jelenlétében végezhetjük. Keverékoldószereket is felhasználhatunk, például víztartalmú oldószerkeverékeket. A nitrilek hidrogénezése során előnyösen oly módon járunk el, hogy a reakdóelegyhez valamely bázist, például nátrium- vagy káliumhidroxidot vagy ammóniát is adunk.
Redukálószerként továbbá komplex fémhidridek, mint például lítium-alumínium-hidrid, nátrium-bórhidrid vagy NaAl(OCH2CH2OCH3)2H2> valamint diborán is alkalmazható, kívánt esetben bórtrifluorid, alumínium-klorid vagy lítiurn-bromíd katalizátor alkalmazása mellett. Oldószerként előnyösen éterek, például dietiléter, tetrahidrofurán, dioxán, 1,2-dimetoxietán vagy diglim, valamint szénhidrogének, mint például benzol alkalmazhatók. A ketonok redukcióját előnyösen nátrium-bór-hidriddel végezzük amikor is oldószerként előnyösen alkoholokat, mint metanolt vagy etanolt vagy ezen alkoholoknak tetrahidrofuránnal való keverékét alkalmazhatjuk. A fenti módszer szerint a redukciót előnyösen -80 és + 150 °C, különösen előnyösen 20 és 120 °C között végezzük.
A redukciót végezhetjük naszcensz hidrogénnel is. A naszcensz hidrogén fémeknek savval vagy bázissal való kezelésével állítható elő. így például cink/sav, cink/alkálifém-hidroxid vas/sav vagy ón/sav rendszerek alkalmazhatók. Savként például sósavat vagy ecetsavat alkalmazhatunk. Redukálószerként alkalmazhatunk továbbá alkálifémeket, inint például nátriumot alkoholos, például etanolos, izopropanolos, n-butanolos, aminalkoholos, izo-amilalkoholos vagy fenolos közegben továbbá például alumínium-nikkel ötvözeteket bázisos-vizes vagy bázisos-vizes-alkoholos közegben, mint például nátrium- vagy alumínium-amalgámot vizes-alkoholos vagy vizes oldatban. Ezeknél az eljárásoknál a reakció hőmérséklete 0-150 °C, előnyösen 20-120 °C közötti. A (II) általános képletű vegyületek továbbá katódos redukcióval is átalakíthatok az (I) általános képletű vegyületekké, előnyösen vizes-alkoholos vagy vizes-ecetsavas közegben. Redukálószerként alkalmazhatunk továbbá nátrium-ditionitot, vizes-alkoholos vagy alkoholos közegben, továbbá vas(II)-hidroxidot, ón(II)-kloridot, kénhidrogént, hidrogénszulfidokat, szulfidokat, poliszulfidokat, valamint hidrazint. A fenti redukálószerek az irodalomban ismert módon és körülmények között alkalmazhatók.
A reagensek és reakciókörülmények megfelelő megválasztásával a redukciót szelektív módon is végezhetjük. így például R-CR3=CR4-CH=NR’ vagy R-CR3=CR -(CH2)n-N=alkiIidén általános képletű Schiff-bázisok (ahol az alkil idén-csoport 1-4 szénatomos) lítium-alumínium-hidriddel a megfelelő telítetlen aminokká redukálhatok.
Az (I) általános képletű vegyületeket előállíthatjuk továbbá szolvolízissel, előnyösen hidrolízissel olyan (I) általános képletű kiindulási vegyöletekből, melyekben az amino- és/vagy a hidroxi-csoport funkcionálisan megváltozott alakban van jelen.
A szolvolízis kiindulási anyagai újak, de szakember számára ismert eljárásokkal analóg módon állíthatók elő.
Ilyen kiindulási vegyületek lehetnek például az (I) általános képletű aminok acil -származékai, különösen az R-A-(CH2)n-NR’ -Ac általános képletű amidok (ahol Ac olyan acil-csoportot jelent, melynek természete a reakció szempontjából nem kritikus, mivel a szolvolízis során tehasad, de < amely előnyösen 1-10 szénatomot tartalmaz, például 1-10 szénatomos alkanoil-, aroil, alkilszulfonil vagy arilszulfonil, például acetil, benzoil, metánszulfonil vagy p4oluolszulfonil). Az amidok, például R—H általános képtetű tioétereknek (
Cl-A-(CH2)n-NR*-Ac vagy Br-A-(CH2)„- • -NR1 -Ac általános képletű halogénamidokkal való i Friedel-Crafts-alkilezésével állíthatók elő. A szolvo, lízishez olyan vegyületként, amelyben az OH-cso- • 5 port van funkcionálisan más formában, előnyösen (IV) általános képletű kiindulási vegyületeket alkalI mazhatunk, mely képletben E jelentése
-€R3L-CHR4-csoport - ahol L jelentése funkcionálisan megváltoztatott OH-csoport, előnyösen OM 10 vagy OAc-csoport.
Ilyen vegyületek, például a megfelelő alkoholátok, különösen előnyösen a magnézium- vagy lítium-alkoholátok, valamint az észterek (például a karbonsav-észterek, ahol a karbonsav-rész előnyösen 15 1-7 szénatomot tartalmaz, például acetil- vagy benzoil, alkil- vagy aril-szulfonsav-észter, ahol az alkil-rész előnyösen 1-6 szénatomot tartalmaz, és az aril-rész előnyösen 1-10 szénatomot tartalmaz), továbbá az éterek (például az alkil-éterek, ahol az ú) alkil-csoport előnyösen 1-6 szénatomot tartalmaz, az aril-éterek, ahol az aril-csoport előnyösen 1-10 szénatomot tartalmaz, és az aralkil-éterek, ahol az aralkil-csoport előnyösen 7-11 szénatomot tartalmaz) és a bórsavészterek, amelyek az oxidatív hidrobórozás során intermedierként keletkeznek. Továbbá a hidroxi-csoport helyén klór-, bróm- vagy jdtiatom is állhat, ebben az esetben a megfelelő halogén-hidrogénsavészterekről beszélhetünk.
A magnézium- vagy lítium-alkoholátok, például az R-CO-CHR4-(CH2)n-Z általános képletű ketonoknak R3-M általános képletű szerves fém-vegyületekkel való reagáltatásával (mely képletben R3 hidrogénatomtól eltérő jelentésű) vagy R-M általános képletű szerves fém-vegyületeknek R3-CO35 -CHR4-(CH2)n-Z általános képletű ketonokkal való reagáltatásával vagy R-CO-R3 általános képletű karbonil-vegyületeknek M-CHR4-(CH2)n-Z általános képletű szerves fémvegyületekkel, előnyösen éterben, mint például dietil-éterben vagy tetrahidrofuránban való reagáltatásával állíthatók elő. Az R-CR3C1-CHR4-(CH2)„-Z vagy R-CR3Br-CHR4-(CH2)„-Z általános képletű halogenideket, például oly módon állíthatjuk elő, hogy R-A-(CH2)n_ 1-COZ általános képtetű savarnidokat halogénezünk, majd lítium-aluminium-hidriddel redukáljuk. A halogenidekből a megfelelő R-CR3(OAc)-CHR4-(CH2)„-Z általános képletű észtereket kálium-aciláttal, például kálium-acetáttál való reakcióval állíthatjuk elő.
A fenti vegyületek szolvolízisét célszerűen oly módon végezzük, hogy a vegyületeket savas vagy bázikus katalizátor, mint pddául szervetlen sav, például kénsav vagy sósav, fémhidroxid, mint 55 például nátrium·, kálium-, kalcium-, bárium-, ólom- vagy ezüsthidroxid, vagy fém- vagy ammónium-só, mint például nátrium- vagy káliumkarbonát vagy ammóniumklorid jelenlétben valamely oldószerrel, például vízzel (hidrolízis) vagy előnyö60 sen 1—4 szénatomos alkohollal (alkoholízis) reagáltatjuk. Alkoholként előnyösen metanolt, etanolt vagy izopropanolt alkalmazhatunk. Ugyancsak alkalmazhatjuk ezen alkoholoknak vízzel való keverékét. A tóolvoijzist előnyösen 0-120°C közötti 65 hőmérsékleten végezhetjük.
Az amidokat célszerűen oly módon hidrolizáljuk, hogv tnhh órán keresztül vizes, vizes-alkoholos vagy alkoholos sósavval, kénsavval, nátrium-hidroxiddal vagy kálium-hidroxiddal forraljuk. Grignard-reakcióval előállított magnézium-alkoholátokat célszerűen nem izoláljuk hanem in situ hígított savakkal, például kénsavval vagy sósavval, vagy vizes ammónium-klorid oldattal hidrolizáljuk. A halogenideket és észtereket előnyösen vizes vagy vizes-alkoholos oldatban vagy szuszpenzióban szappanosig uk el amikor is kívánt esetben a reakcióközeghez oldásközvetítőt is adhatunk, például alkoholt, glikolt vagy glikol-étert. Hidrolizálószerként előnyösen alkálihidroxidokat, például nátrium-hidroxidot vagy kálium-hidroxidot alkalmazhatunk.
Az (I) általános képletű vegyületeket előállíthatjuk továbbá oly módon is, hogy R-A-(CH2)n-X (Hl) általános képletű vegyületeket H-Z általános képletű vegyületekkel, vagy azok reakcióképes származékaival reagáltatjuk. A (III) általános képletű kiindulási vegyületek például oly módon állíthatók elő. hogy valamely R-CO-CHR4-(CH2)n-X általános képletű ketont redukálunk, vagy ezeket a ketonokat R3-M általános képletű szerves fém-vegyületekkel reagáltatjuk, mely képletben R3 jelentése hidrogénatomtól eltérő, és a kapott vegyületet R-CR3(OH)-CHR4-(CH2)n-X általános képletű karbinollá hidrolizáljuk, és kívánt esetben dehidratáljuk cs/vagy redukáljuk, A H-Z általános képletű kiindulási vegyületek ismertek.
A (III) általános képletű vegyületek H-Z általános képletű vegyületekkel való reakcióját előnyösen 0 - 250 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen 50-120 °C közötti hőmérsékleten és 1-50 atm nyomáson végezzük. A reakciót oldószer jelenlétében is végezhetjük. Oldószerként alkoholokat, például metanolt, etanolt, izopropanolt, n-butanolt, étereket, mint például dietilétert, diizopropilétert, tetrahidrofuránt. dioxánt, szénhidrogéneket, például benzolt, toluolt, xilolt, amidokat, mint például dimetil-formamidot, szulfoxidot, például dimetil-szulfoxidot is alkalmazhatunk. Kívánt esetben a reakciót katalizátor jelenlétében is végezhetjük. Katalizátorként nátrium-amidot alkalmazhatunk, melyet nátriumból és folyékony ammóniából in situ állítunk elő, alkalmazhatunk továbbá bázisokat, például nátrium-karbonátot, kálium-karbonátot, nátrium-hidrogén-karbonátot vagy kálium-hidrogén-karbomítot. Eljárhatunk oly módon is, hogy oldószerként a Η Z általános képletű vegyűlet feleslegét alkalmazzuk, előnyösen forráshőmérsékleten. X jelentése előnyösen klór-, bróm- vagy jódatom. Amennyiben X valamely reakcióképes OH-származékot jelent, úgy jelentése előnyösen 1-10 szénatomos alkil- vagy aril-szulfoniloxi-csoport. Az R-A-fCHzln-NHR* általános képletű szekunder aminok, ahol R1 jelentése 1-4 szénatomszámú alkil-csoport. R—A-(CH2)n-OH. általános képletű alkoholoknak R1—NH2 általános képletű alkilaminokkal Raney-nikkel jelenlétében való reagáltatásával állíthatók elő.
Kívánt esetben az R-CR3(OH)-CHR4-(CH2)n—Z általános képletű hidroxi-vegyületek a megfelelő telítetlen R-CR3=CR4-(CH2)n-Z általános képletű vegyületekké dehidratálhatók, előnyösen oly módon, hogy a hidroxi-vegyületeket savas katalizátor mint például sósav, kénsav vagy valamely szulfonsav, mint például p-toluolszulfonsav jelenlétében iners oldószeres közegben, például oldószerként szénhidrogéneket, például benzolt vagy toluolt alkalmazva, 0—150°C, előnyösen 80—110°C közötti hőmérsékleten kezeljük. A szekunder alkoholok dehidratálására előnyösen hígított vizes-etanolos sósavat alkalmazhatunk 70—80 °C-on, tercier alkoholok dehidratálására ezzel szemben 20%-os vizes sósavat alkalmazhatunk 90—100 °C-on, előnyösen oly módon, hogy oldószerként dioxánt alkalmazunk. A dehidratálás során általában trans(I) általános képletű vegyületek keletkeznek, ahol A jelentése -CR3=CR4 -csoport. Az R R-CR3(0H)-CHR4-(CH2)n-Z általános képletű hidra xi-származékok és az R-CR3=CR4-(CH2)n— —Z általános képletű telítetlen vegyületek továbbá az R-CHR3-CHR4-(CH2)„-Z általános képletű telített vegyületekké redukálhatok. A hidroxi-vegyületek redukálását jód-hidrogénsawal, előnyösen ecetsavas közegben szobahőmérséklet és a forráspont közötti hőmérsékleten végezhetjük. A telítetlen vegyületek előnyösen katalitikusán hidrogénezhetó'k a fent megadott körülmények között, például fém-katalizátort, mint például palládiumot alkalmazva szobahőmérsékleten és atmoszférikus nyomáson.
A kapott (I) általános képletű vegyületek Z csoportját továbbá alkilezéssel más Z csoporttá alakíthatjuk.
így például valamely kapott primer amint, melyben Z jelentése NH2-csoport, vagy valamely kapott szekunder amint, melyben Z jelentése NH-alkil-csoport alkilezőszerrel való kezeléssel (I) általános képletű szekunder, illetve tercier aminná alakíthatunk. Alkilezőszerként alkalmazhatók például R'-X, R2-X adott esetben X-RJR2-X általános képletű vegyületek, mint például metilklorid, metilbromid, metiljodid, dimetilszulfát, p-toluol-szulfonsav-metilészter, etilklorid, etilbromid, etíljodid, dietil-szulfát, n-propilklorid, -bromid vagy -jodid stb., valamint 1,4-diklórbután, 1,4-dibrómbután, 1,4-dijódbután, 1,5-diklór-, 1,5-dibróm-vagy
1,5-díj ód-pentán, 2,2’-diklór-, 2,2’-dibróm- vagy 2,2’-dijód-dietiléter. Az aldehideket, illetőleg ketonokat aldehid-ammónia-vegyületek, vagy Schiff-bázisok keletkezésére továbbá primer vagy szekunder aminokkal kondenzáltathatjuk, és a kapott vegyületeket a fent megadott módon hidrogénezhetjük vagy valamely alkilezőszerrel kezelhetjük, és a kapott kvaterner sót végül hidrolizálhatjuk. Például valamely primer amint benzaldehiddel kondenzáltam az N-benzilidén-vegyületté alakíthatjuk, melyet alkilhalogeniddel reagáltatva kvaterner sóvá alakítunk, mely ezt követően például vizes alkohollal kezelve a benzaldehid-csoport lehasításával a megfelelő szekunder aminná alakítható. Aldehidekkel és ketonokkal továbbá redukciós körülmények között alkilezhetünk is amikor is közbenső termékként a megfelelő aldehid-ammónia-vegyületek keletkeznek. Például eljárhatunk oly módon, hogy a két metil-csoport egyikét formalde13 hiddel hangyasav jelenlétében visszük rá a molekulára. Továbbá alkilezhetünk 1-4 szénatomos alkoholokkal is Raney-nikkel jelenlétében. Az alkilezést célszerűen inért oldószer jelenlétében vagy jelenléte nélkül 0-120 °C, előnyösen 40-100°C 5 közötti hőmérsékleten végezhetjük, amikor is a reakcióhoz katalizátort is adhatunk, előnyösen valamely bázist, mint például kálium-tercier-butilátot.
A kapott (I) általános képletű bázisokat szokásos módon savakkal a megfelelő savaddíciós sókká 10 alakíthatjuk. Erre a célra olyan savakat alkalmazhatunk, amelyek gyógyászatilag felhasználhatók, így például alkalmazhatunk szervetlen savakat, például kénsavat, halogénhidrogénsavakat, például sósavat vagy hidrogénbromidot, foszforsavakat, 15 mint például orto-foszforsavat, salétromsavat, szulfaminsavat, továbbá szerves savakat, így például alifás, aliciklikus, aralifás, aromás vagy heterociklikus 1- vagy 2-bázisú karbon-, szulfon- vagy kénsavakat, például hangyasavat, ecetsavat, propionsavat, 20 pivalinsavat, dietilecetsavat, malonsavat, bó >.ősavat, pimelinsavat, fumársavat, maleinsavat, borostyánkősavat, tejsavat, almasavat, benzoesavat, szalicilsavat, 2- vagy 3-fenil-propionsavat, citromsavat, glukonsavat, aszkorbinsavat, nikotinsavat izonikotinsavat, 25 metán- és etánszulfonsavat, etándiszulfonsavat, 2-hidroxietánszulfonsavat, benzolszulfonsavat, p-toluolszulfonsavat, naftalin-mono- és -diszulfonsavakat t valamint laurilkénsavat.
Az (I) általános képletű szabad bázisok kívánt 30 esetben sóikból erős bázisokkal, mint például nátrium- vagy kálium-hidroxiddal, nátrium- vagy kálium-karbonáttal való kezeléssel felszabadíthatok.
A találmány tárgya továbbá eljárás az (I) általános képletű vegyületeket, illetve azok savaddíciós 35 sóit tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására különösen előnyösen nem-kémiai úton. A gyógyászati készítményeket oly módon állíthatjuk elő, hogy az (I) általános képletű vegyületeket vagy gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sóikat 40 legalább egy szilárd, folyékony és/vagy félfolyékony hordozó- vagy segédanyaggal megfelelő dózisformába hozzuk.
A készítményeket a humán- vagy állatgyógyászatban alkalmazhatjuk. Hordozóanyagként olyan 45 szerves vagy szervetlen anyagokat alkalmazhatunk, amelyek alkalmasak topikális, illetve enterális (például orális) vagy parenterális felhasználásra, az új vegyületekkel nem reagálnak, ilyenek például a víz, növényi olajok, szénhidrogének, mint például 50 alkilezett naftalinok, halogénezett szénhidrogének, mint például a CF2C12 (például aeroszolok részére), benzilalkoholok, polietilén-glikolok, glicerin-triacetát, zselatin, szénhidrátok, mint például laktóz vagy keményítő, magnézium-sztearát, talkum, 55 vazelin. A készítményeket orális felhasználás céljából előnyösen tabletta, drazsé, kapszula, szirup, kanalas orvosság vagy csepp formájában, rektális felhasználásra kúpok formájában, intravagináiis felhasználásra ovula formájában, parenterális fel- go használásra oldatok, előnyösen olajos vagy vizes oldatok, továbbá szuszpenziók, emulziók vagy implantációk formájában, topikális felhasználásra oldatok, emulziók, aeroszolok, kenőcsök, krémek, paszták vagy púder formájában készíthetők ki. Az új ¢5 vegyületeket liofilizálhatjuk is, és a kapott liofilizátumokat például injekciós készítmények előállítására használhatjuk fel. A készítmények sterilizálva lehetnek és/vagy segédanyagokat, mint például csúszást elősegítő anyagokat, konzerválószereket, stabilizálószereket és/vagy nedvesítőszereket, emulgeátorokat, · az ozmotikus nyomást befolyásoló sókat, pufferanvagokat, szín-, íz- és/vagy aroma-anyagokat is tartalmazhatnak. Kívánt esetben további hatóanyagokat is tartalmazhatnak, mint például antibiotikumokat, vitaminokat és/vagy más antimikotikákat.
A találmány szerinti új (I) általános képletű vegyületeket általában az ismert, kereskedelemben kapható antimikotikus készítményekhez hasonló módon szerelhetjük ki. A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek megfelelő hordozóanyagokkal a topikális alkalmazás során igen nagy koncentráció-határok között nagy aktivitással rendelkeznek. A készítmény súlyára vonatkoztatott 0,1-10 súly% hatóanyag-koncentrációban például igen hatásosak gombák és baktériumok ellen. Előnyös koncentráció-határ l-3súly%.
Amennyiben az új vegyületeket antiflogisztikumként vagy lipid-csökkentőként is alkalmazzuk, abban az esetben előnyösen orálisan adagolhatjuk. Általában ebben az esetben az ismert antíflogisztikumokkal (például ipdometacin) vagy lipid-csökkentőkkel (például klofibrát) azonos módon alkalmazhatjuk őket, előnyösen 5-500 mg dózisban, különösen előnyösen 20-200 mg dózisegységben. A napi dózisegység előnyösen 0,2-20 mg/kg testsúly. A mindenkori beteg számára szükséges speciális dózis különböző faktoroktól függ, például az adott készítmény hatásosságától, a beteg korától, testsúlyától, általános egészségi állapotától, nemétől, étrendjétől, a kezelés idejétől és módjától, a kiválasztás sebességétől, a gyógyszerkombinációtól. Ezért egyes esetekben a fent megadott koncentrációktól, illetve dózisoktól eltérő kisebb vagy nagyobb koncentrációjú vagy dózisú kezelést is alkalmazhatunk.
A találmány tárgyát a példákban közelebbről ismertetjük. A példákban szereplő (I) általános képletű vegyületek mindegyike alkalmas gyógyászati készítmények előállítására. A példákban szereplő „és a szokásos módon feldolgozzuk” kifejezés alatt azt értjük, hogy a reakcióelegyhez amenynyiben szükséges vizet vagy hígított nátriumhidroxidot adunk, vízzel nem elegyedő szerves oldószerrel extraháljuk (például benzol, kloroform vagy diklórmetán), elválasztjuk, a szerves fázist nátriurrt-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, bepároljuk, majd kromatográfiás úton tisztítjuk és/vagy kristályosítjuk. A termékeket a savaddíciós sóik kristályosításával is tisztíthatjuk.
1. példa
7,6 g lítium-alumínium-hidrid 250 ml vízmentes tetrahidrofuránból készült szuszpenziójához keverés közben 25,1 g (3-(p-izopentil-tiofenil)-propionamid
500 ml tetrahidrofuránban készült oldatát adjuk, majd a reakcióelegyet 16 órán keresztül melegítjük, hűtés közben etilacetátot, majd 32%-os nátríum177353
-’nidroxidot adunk hozzá. A kapott reakcióelegyet a szokásos módon feldolgozzuk. Termékként
3-(p-izopentil-tiofenil)-propilamin-hidrokloridot kapunk, olvadáspont 193 °C (bomlás). A kiindulási anyagként felhasznált 3-(p-izopentil-tiofenil)-propilamidot a következő módon állíthatjuk elő: fenil-izopentil-szulfidot Friedel—Crafts-reakcióban acilezzük, a kapott p-izopentil-tioacetofenont (forráspont 198—201 °C/18 mm) (p-izopentil-tiofenil)-acetil-bromiddá brómozzuk (olajos termék), a terméket KCN-nel dimetil-formamidos közegben reagáltatjuk, a kapott (p-izopentil-tiofenacil)-cianidot (olvadáspont 62—63 °C) nátrium-bór-hidriddel redukáljuk, majd a kapott 3-(p-izopentil-tiofenil)-3-hidroxi-propionitrilt egyidejű vízlehasítással (p-izopentiltio-fahéjsawá hidrolizáljuk, (olvadáspont 132-133 °C), melyet nátrium-amalgámmal 3-p-izopentil-tiofenil-propionsavvá redukálunk, majd a kapott terméket tionilkloriddal a megfelelő kloriddá alakítjuk, majd ammóniával reagáltatjuk. Hozam: 73%.
2. példa
2,49 g p-izopentil-tio-fehéjsavamid (a savból a kloridon keresztül előállítva) 30 ml benzollal készült oldatát keverés közben 5 g nátrium-alumínium-bisz-(2-metoxi-etoxi)-dihidrid 30 ml benzollal készült szuszpenziójához csepegtetjük. A reakcióelegyet egy éjszakán át forraljuk, lehűtjük, majd vizet adunk hozzá és a szokásos módon feldolgo 'zuk. Termékként 3-(p-izopentil-tiofenil)•2-propen-l-amin-hidrokloridot kapunk. Olvadáspont: 193-195 °C. Hozam: 63%.
6. példa l-dimetilamino-3-p-izopentiltio-feniI-2-n-butil-propan-3-ol.
ηθ° 1,5267 (1-p-izopentil-tio-fenil-hexán-l-on) (forráspont: 183—186 °C/Ó,15 mm) (CH3 )2 NH/HCHO-val történő reakciójával 1-dimetilamino-3-p-izopentiltio-fenil-2-n-butil-propan-3-ont kapunk, melyet redukálunk).
7. példa l-dimetilamino-3-(dibenzotienil)-propan-3-ol olvadáspont: 119—120 °C.
8. példa l-(4-Metilpiperidino)-3-p-metiltio-fenil-propan-3-ol, hidroklorid, olvadáspont: 121—123 °C.
9. példa l-(imidazolil)-3-p-feniltio-fenil-2-metil-propan-3-ol, olvadáspont: 128-132°C.
10. példa
-(1 -i midazolil)-3 -p-(2,4 -dikl órfeniltio)-fenil-propan-3-ol, olvadáspont: 207-208 °C.
3. példa
30,8 g 3-(l-imidazolil)-p-feniltio-propiofenon 160 ml metanollal és 160 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához keverés közben részletekben 4,15 g nátrium-bór-hidridet adunk, a kapott reakcióelegyet 1 órán keresztül 20 °C-ort kevertetjük, jeges vízzel hígítjuk, majd szokásos módon feldolgozzuk. 1 -(imidazolil)-3-(p-feniltio-fenil)-propán-3-olt kapunk. Olvadáspont 96-98 °C. A kiindulási 3-( 1 -imidazolil)-p-feniltio-propiofenont (olvadáspont 100-102 °C) difenilszulfidnak 3-klórpropionil-kloriddal való Friedel-Crafts-acilezésével és a kapott 3-klór-p-feniltio-propiofenon (olvadáspont 60-68 °C) iinidazollal való reakciójával állítjuk elő. Hozam: 89%.
4. példa l-dimetilamino-3-p-feniltio-fenil-2-metil-propan-3-ol. olvadáspont: 73—74 °C.
11. példa
-(1 -imidazolil)-3-p-(p-brómfeniltio)-fenil-propan-3-ol, olvadáspont: 93—96 °C.
12. példa
1-(1 -imidazolil)-3-p-(p-nitrofe n iltio) -fe nil-propan-3-ol, olvadáspont: 155—158 °C.
13. példa “(1 -imidazolil)-3-p-(p-aminofeniltio)-fenil-propan-3-ol, olvadáspont: 133-135 °C.
14. példa
-(1 -imidazolil)-3-p-(p-metoxifeniltio)-fenil-propan-3-ol, olvadáspont: 83—84 °C.
5. példa l-dimetilamino-3-p-(2,4-diklórbenziltio)-fenil-propan-3-cl, olvadáspont: 99—101 °C.
15. példa
-(1 -imidazolil)-3-p-(2,4-diklórbenziltío)-fenil-propan-3-ol, op.: 133-136 °C.
holátot hígított kénsawal megbontjuk. A reakcióterméket a szokásos módon feldolgozva l-(l-imidazolil)-3-(2-dibenzotienil)-3-fenil-propán-3-olt kapunk, olvadáspont: 88—91 °C.
16, példa
-(imidazol-1 -il)-3-p-izopentiltio-fenil-propan-3-ol, olvadáspont: 89-90 °C.
17. példa
-(imidazol-1 -il)-3-(2-dibenzotienil)-2-metil-propan-3-ol, op.: 141—143 °C.
18. példa
26,7 g l-nitro-3-p-izopentiltio-fenil-propán
500 ml forró etanollal készült oldatához 80 g Na2S2O4 350 ml vízzel készült oldatát adjuk. A reakcióelegyet 1 órán keresztül forraljuk, majd szüljük, az oldatot bepároljuk, majd vizes nátrium-hidroxiddal és kloroformmal feldolgozzuk. 80^-os hozamban 3-p-izopentiltio-fenil-propilamin hidroldoridot kapunk. Olvadáspont 193 °C (bomlás). A kiindulási 1 -nitro-3-p-izopentiltio-fenil-propánt
- p - i z o p e ntiltio -fenil-propionsavnak lítium-alumínium-hidriddel való redukciójával, a kapott alkoholnak foszfor-trib romiddal való reagáltatásával és a kapott 1 -bróm-3-p-izopentiltio-fenil-propánnak nátrium-nitrittel való reagáltatásával állítjuk elő.
19. példa
190 ml 1,6 mólos metil-lítium éteres oldatát nitrogénáramban keverés közben 29,1 g 3-dimetil-amino -p-ciklohexiltio-propiofenon (fenil-ciklohexil-szulfídnak 3-klór-propionkloriddal való acilezésével és azt követően dimetilaminnal való reagáltatásával előállítva) 350 ml éterrel készített oldatához csepegtetjük. A reakcióelegyet még egy órán keresztül 25 °C-on, majd 2,5 órán keresztül 35 °C-on kevertetjük, majd a keletkezett lítium-l-dimetilamino-3 -p-ciklohexiltiofenil-bután-3-olátot 200 ml telített ammónium-klorid-oldattal jéghűtés mellett megbontjuk. A reakcióelegyet szokásos módon feldolgozva 1 -dimetilamino-3-p-ciklohexil-tio-fenil-bután-3-olt kapunk (olaj). A terméket a 26. példa szerint dehidratáljuk, a kapott anyag hidrokloridja 197—199 °C-on olvad (lásd a 26. példát).
20. példa ( 1 -imidazolil)-3-(2-dibenzotienil)-3-fenil-propan-3-ol, olvadáspont: 88-91 °C.
21. példa
23,3 g 2-bróm-dibenzotiofénből és 2,43 g magnéziumból 1000 ml éterben előállított Grignard-reagenst 20 g 1-(l-imidazolil)-3-fenil-propán-3-on (14dór-3-fenil-propán-3-c>nból és imidazolból előállítva) 400 ml éterrel készült oldatához csepegtetjük 20 °C-on keverés közben, majd a reakcióelegyet további 2 órán keresztül kevertetjük, a kapott alko-
22. példa
2,25 g l-klór-3-p-metiltio-fenil-propan-3-ol és 30 ml 4-metil-piperidin elegyét 90 percen keresztül forraljuk, majd az elegyet lehűtjük és feldolgozzuk. 83%-os hozammal l-(4-metil-piperidino-3-p-metiltio-fenil-propan- 3-ol-hidrokloridot kapunk, amely 121—123°C-on olvad.
23. példa
2,73 g l-klór-3-p-izopentiltio-fenil-propan-3-ol és 1,36 g imidazol keverékét 3 órán keresztül 140 °C-on melegítjük. A reakcióelegyet lehűtjük, majd szokásos módon feldolgozzuk. 1-(1-imidazolil)-3-p-izopentiltio-fenil-propán-3-olt kapunk. Olvadáspont: 89-90 °C. Hozam: 98%.
24. példa «
25,3 g 3-p-izopentiltio-fenil-3-hidroxi-propil-amint l,0g p-toluolszulfonsawal 500 ml toluolban 2 órán át forraljuk, miközben a vizet elválasztjuk, majd a reakcióelegyet lehűtjük, és nátríum-hidroxiddal feldolgozzuk. 3-p-izopentiltio-fenil-2-propén-l -amin-hidrokloridot kapunk. Olvadáspont: 193-195 °C. Hozam; 83%,
25. példa
3,23 g l-morfolino-3-p-izopentiltio-fenil-propan-3-ol, 0,1 g benzolszulfonsav és 80 ml benzol elegyét 24 órán keresztül forraljuk, miközben a keletkezett vizet elvezetjük. A reakcióterméket szokásos módon feldolgozva l-morfolino-3-p-izopentiltio-fenil-2-propén hidrokloridot kapunk. Olvadáspont: 217-218 °C. Hozam: 85%.
26. példa
30,7 g 1 -dímetilamino-3-p-ciklohexiltio-fenil-bután-3-olt 240 ml etanolban oldunk, majd a kapott reakcióelegyhez 30 ml 37%-os vizes sósavat adunk. A reakcióelegyet 1 órán át forraljuk, majd bepároljuk. A szokásos feldolgozás után 1-dimetilamino-3-p-ciklohexiltio-fenil-2-bután-hidrokloridot kapunk. Olvadáspont: 197-199 °C. Hozam: 72%.
27. példa
32,5 g I -(1 -imidazolil)-3-p-(p-aminofeniltio)-fenil-propan-3-olt 325 ml 20%-os vizes sósav-oldattal percen át 100 °C-on melegítünk, majd a reakcióelegyet bepároljuk és szokásos módon feldolgoz177353 zuk. 1-(1 -imidazolil)-3-p-(p-aminofeniltio)-feniltio)-fenil-2-propánt kapunk. Olvadáspont: 148—150 °C. Hozam: 90%.
28. példa
-dimetilamino-3 -p-feniltio-fenil-2-propén, hidro klorid, op.: 223-225 °C.
29. példa
-dimetilamino -3 -p-feniltio-fenil-2 -bután, hidroklorid, olvadáspont: 199—201 °C.
30. példa l-dimetilamino-3-p-feniltio-fenil-2-metil-2-propén hidroklorid, olvadáspont: 170—173 °C.
31. példa l-dimetilamino-3-p-feniltio-fenil-2-metil-butén, hidroklorid, olvadáspont: 208—209 °C.
32. példa
-dimetilamino4-p-feniltio-fenil-3-pentén, hidroklorid, olvadáspont: 140-142 °C.
33. példa l-dimetilamino-3-p-(2,4-diklórbenziltio) -fenil-2-propén, hidroklorid olvadáspont: 153-155 °C.
34. példa l-dimetilamino-3-p-izopentiltio-fenil-2-propén, hidroklorid, olvadáspont: 203-205 °C.
35. példa l-dirnetilamino-3-p-izopentiltio-fenil-2-butén, hi.-’-^Horid. olvadáspont: 201—203 °C.
36. példa l-dimetilamino-3-p-izopentiltio-fenil-2-metil-butén, hidroklorid, olvadáspont: 120—122 °C.
37. példa
-dimetilamino-3 -p-izopentiltio-fenil-2 -metil-3-fenil-2-propén, hidroklorid, olvadáspont: 120-123 °C.
38. példa l-dimetilamino-3-p-ciklohexiltio-fenil-2-propén, hidroklorid, olvadáspont: 209-210 °C, metánszulfonát, op.: 78—80 C.
39. példa l-dimetilamino-3-p-ciklohexiltio-fenil-2-butén-hidroklorid, olvadáspont: 197—199 °C.
40. példa l-dimetilamino-3-p-ciklohexiltio-fenil-2-metil-3-fenil-2-propén-hidroklorid, olvadáspont: 202—204 °C.
41. példa l-dimetilamino-3-(2-dibenzotienil)-2-propén-hidroklorid, olvadáspont: 214—215 °C.
42. példa l-dimetilamino-3-(2-dibenzotienil)-2-butén· -hidroklorid, olvadáspont: 233—234 °C.
43. példa l-dimetilamino-3-(2-dibenzotienil)-3-fenil-2-propén-hidroklorid, olvadáspont: 211 °C.
44. példa l-dimetilamino-3-p-feniltio-fenil-2-butén-hidroklorid, olvadáspont: 144—145 °C.
45. példa l-dietilamino-3-p-feniltio-fenil-3-fenil-2-propén-hidroklorid, olvadáspont: 145-146 °C.
,46. példa
4ietilamino-3-p-izopentiltio-fenil-2-propén-hidroklorid, olvadáspont: 95—97 °C.
47. példa l-dietilamino-3-p-ciklohexiltio-fenil-2-metil-2-propén-hidroklorid, olvadáspont: 178—180 °C.
48. példa l-dietilamino-3-p-ciklohexiltio-fenil-3-fenil-2 -propán -hidroklorid, olvadáspont: 123—125 °C.
49. példa l-pirrolidino-3-p-izopentiltio-fenil-2-propén-hidroklorid, olvadáspont: 184-185 °C.
50. példa
-piperidino-3 -p-izopentiltio-fenil-2-propén-hidroklorid, olvadáspont: 215 °C.
59. példa
-(1 -imidazolil)-3-p-(2,4-diklórbenziltio)-fenil-2-propén, olvadáspont: 83-86 °C.
60. példa l-(l-imidazolil)-3-p-izopentiltio-fenil-210 -propén, fúrnarát, olvadáspont: 122-124 °C.
51. példa l-(4-metilpiperidino)-3-p-metiltio-fenil-2-propén-hidroklorid, olvadáspont: 206—207 °C.
52. példa l-morfolino-3-p-izopentiltio-fenil-2-propén-hidroklorid, olvadáspont: 217—128 °C.
61. példa
1 -(1 -imidazolil)-3-p-izopentiltio-fenil-2-metil-3-fenil-2-propén, hidroklorid, olvadáspont: 92-95 °C.
2o 62. példa l-(l-imidazolil)-3-p-ciklohexiltio-fenil-2 -butén, hidroklorid, olvadáspont: 109-111 °C.
53. példa l-(l-imidazolil)-3-p-feniltio-fenil-2-propén, olvadáspont: 59—60 °C, hidroklorid, olvadáspont: 161—163 °C.
63. példa
1<( 1 -imidazolil)-3-(2-dibenzotienil)-2-propén, hidroklorid, olvadáspont: 257-259 °C.
54. példa l-(l-imidazolil)-3-p-feniltio-fenil-2-metil-2-propén-hidroklorid, olvadáspont: 125—127 °C, hidrojodid, olvadáspont: 131-133 °C.
64. példa
-(1 -imidazolil)-3-(2-dibenzotienil)-335 -fenil-2-propén, hidroklorid, olvadáspont: 214—215 °C.
55. példa
-(1 -imidazolil)-3-p-(2,4-diklórfeniltio)-fenil-2-propén-hidroklorid, olvadáspont: 128-129 °C.
65. példa
-(1,2,4-triazol-1 -il)-3-p-izopentiltio-fenil-2-propén-hidroklorid, olvadáspont: 177-178 °C.
56. példa
-(1 -imidazolil)-3-p-(p-brórnfeniltio)-fenil-2-propén, olvadáspont: 116-117 °C.
57. példa
-(1 -imidazolil)-3-p-(p-nitrofeniltio)-fenil· -2-propén, olvadáspont: 125—128 °C.
58. példa
-(1 -inúdazolil)-3-p-(p-metoxifeniltio)-fenil-, -2-propén-hidroklorid, olvadáspont: 158-159 °C.
66. példa
2,85 g l-dimetilamino-3-(2-dibenzotienil)-propán-3-ol, 10 ml 67%-os vizes hidrogénjodid és 18 ml ecetsav keverékét 1,5 órán át 150°C-on melegítjük. A reakcióelegyet lehűtve, majd szokásos módon feldolgozva 1 -dimetilamino-3-(2-dÍbenzotienil)-pro55 pán-hidrokloridot kapunk. Olvadáspont: 165-166 °C. Hozam: 94%. A 66. példa szerint eljárva a megfelelő hidroxiaminok redukciójával a következő vegyületeket állíthatjuk elő:
67. példa l-dimetilamino-3-p-feniItio-fenil-2-metil65 -propán-hidroklorid, olvadáspont: 131-134 °C.
79. példa
-(1 -imidazolil)-3-p-izopcntiltio-fenil-2-metil-3-fenil-propán-hidroklorid, 5 olvadáspont: 158—160 °C.
68. példa
-dimetilamino-3-p-(2,4-diklórbenziltio)-fenil-propán-hidroklorid, olvadáspont: 97—100 °C.
69. példa
80. példa l-dimetilamino-3-p-izopentiltio-fenil-propán-hidroklorid, olvadáspont: 148—150 °C.
10 1 -(1 -imidazolil)-3-(2-dibenzotienil)-propán, hidroklorid, olvadáspont: 159-160 °C.
70. példa l-dimetilamino-3-p-izopentiltio-fenil-2-metil-propán-hidroklorid, olvadáspont: 148—150 C.
81. példa
-(1 -imidazolil)-3-(2-dibenzotienil)-3-fenil-propán, olvadáspont: 194-195 °C.
71. példa 20 l-dimetilamino-3-p-izopentiltio-fenil-2-metil-bután-hidroklorid, olvadáspont: 118-120 °C.
72. példa l-dimetilamino-3-p-izopentilrio-fenil-2-rnetil-3-fenil-propán-hidroklorid, olvadáspont: 110-111 °C. 30
73. példa
-dimetilamino-3-(2-dibenzotienil)-bután· 35
-hidroklorid, olvadáspont: 176-177 °C.
74. példa l-dimetilamino-3-(2-dibenzotienil)-3-fenil-propán-hidroklorid, olvadáspont: 193-195 °C.
75. példa 45 l-dietilamino-3-(2-dibenzotienil)-propán-hidroklorid. olvadáspont: 118-121 °C.
76. példa
-(1-i midazolil)-3-p-feniltio-fenil-2-metil-propán-hidroklorid, olvadáspont: 120-122 °C.
77. példa l-(l-imidazolil)-3-p-izopentiltio-fenil-2-metil-propán-hidroklorid, olvadáspont; 97-99 °C. <50
78. példa
-(1 -imidazolil)-3-p-izopentiltio-fenil-3-fenilpropán-hidroklorid, olvadáspont: 85—87 °C. 65
82. példa
-(1 -imidazolil)-3-(2-dibenzotienil)-2-metil-3-fenil-propán, hidroklorid, olvadáspont: 154-156 °C.
83. példa
28,1 g l-dimetilamino-3-(2-dibenzotienil)-2-butén 500 ml metanollal készített oldatát 10 g 5%-os Pd/C-n 20°C-on atmoszféra-nyomáson a hidrogénfelvétel végéig hidrogénezzük. A reakcióelegyet szűrjük, bepároljuk. Ily módon 1-dimetilamino-3-(2-dibenzotienil)-bután-hidrokloridot kapunk. Olvadáspont: 176—177 °. Hozam: 98%.
84. példa
2,72 g 3-p-izopentiltio-fenil-2-propén-l-amin-hidroklorid, 5 ml hangyasav, 0,7 g nátriumformiát és 4 ml 40%-os formaldehid-oldat keverékét 3 órán keresztül 60°C-on, majd ezután 12 órán át 100°C-on melegítjük. A reakcióelegyet a szokásos módon feldolgozva l-dimetilamino-3-p-izopentiltio-fenil-2-propén-hidrokloridot kapunk. Olvadáspont: 203-205 °C. Hozam: 72%.
A következő példákban az (I) általános képletű tioétereket vagy azok savaddíciós sóit tartalmazó gyógyászati készítmények összetételét ismertetjük.
85. példa g acetamido-3-p-izopentil-tiofenil-propán 300 ml 10%-os metanolos káliumhidroxid-oldattal készített oldatát 48 órán át forraljuk. Az elegyet betöményítjük és a szokásos módon feldolgozzuk. 81 %-os hozammal 3-p-izopentil-tiofenil-propilamin•hidrokloridot kapunk, amely 193 °C-on bomlás közben olvad.
A példa: tabletta kg l-(l-imidazolil)-3-(2-dibenzotienil)-propán-hidroklorid, 4 kg laktóz, 1,2 kg burgonyakeményítő, 0,2 kg talkum és 0,1 kg magnézium-sztearát elegyét szokásos módon tablettákká préseljük oly módon, hogy minden egyes tabletta 50 mg hatóanyagot tartalmazzon.
B. példa: drazsé
Az A példában előállított tablettákat szokásos módon szacharózból, burgonyakeményítőből, talkumból, mézgából és színezőanyagokból álló bevonattal vonjuk be.
C. példa: kapszula kg l-(l-imidazolil)-3-(2-dibenzotienil)-propán-hidrokloridot szokásos módon kemény zselatin kapszulákba töltünk oly módon, hogy m...den egyes kapszula 50 mg hatóanyagot tartalmazzon.
D példa: ampulla kg 1 -(l-imidazolil)-3-(2-dibenzotienil)-propán-hidroklorid 30 ml egyszer desztillált vízzel való oldatát sterilen szűrjük, majd ampullákba töltjük, ezt követően steril körülmények között liofilizáljuk, majd sterilen az ampullákat lezáijuk. Minden egyes ampulla 20 mg hatóanyagot tartalmaz.
E példa: kenőcs kg l-(l-imidazolil)-3-p-feniltio-fenil-2-metil-2propén-hidrokloridot-40 kg polietilén-glikol 400 és 58 kg polietilén-glikol 1500 meleg megfolyósított keverékében oldunk. Az oldatot keverés közben hűtjük. A kapott kenőcsöt gomba- és baktérium-fertőzések kezelésére alkalmazhatjuk.
F példa: krém kg 1-(l-imidazolil)-3-p-feniltio-fenil-2-metil-2-propén-hidroklorid, 200 kg polietilén-glikol-1000-monocetiléter 50 kg polietilén-glikol-1500-monocetiléter, 150 kg vazelin, 50 kg paraffin-olaj és kg szorbinsav keverékét a szokásos módon melegítjük, majd lehűtjük és a keverékhez 528 kg vizet keverünk.
G példa: krém kg 1 -(1 -imidazolil)-3-p-feniltio-fenil-2-metil-2-propén-hidroklorid, 5 kg 1,2-propándiol, 5 kg glicerin-sztearát, 5 kg bálnazsír, 10 kg izopropil-mirisztát és 4 kg poliszorbát 60, elegyét melegítjük, majd lehűtjük és a keverékhez 69 kg vizet keverünk.
H példa: oldat kg l-(l-imidazolil)-3-p-feniltio-fenil-2-metil-2propén-hidrokloridot 98 kg 1,2-propándiolban oldunk. Az oldatot gombás- és baktérium-fertőzések kezelésére alkalmazzuk.
I példa: spray
A spray 1 súly% l-(l-imidazolil)-3-p-feniltio-fenil-2-metil-2-propén-hidroklorid, 10 súlyrész izopropil5 -mirisztát, 15 súly rész paraffinolaj, 30 súlyrész etanol és 44 súlyrész izopropanol-tartalmú oldatot tartalmaz.
A fentiekhez analóg módon állíthatók elő olyan tabletták drazsék, kapszulák, ampullák, kenőcsök, 10 krémek, oldatok és spray-k, melyek egy vagy több (I) általános képletű vegyületek, vagy azok fiziológiailag alkalmazható savaddíciós sóit tartalmazzák.

Claims (2)

1. Eljárás új, (I) általános képletű vegyületek és azok gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sói előállítására - mely képletben
R jelentése p—Rs-S-fenil- vagy 2-dibenzotienil-csoport,
A jelentése CHR3CHR4-, CR3(OH)-CHR4-, vagy -CR3=CR4-csoport,
25 Z jelentése -NR*R2, 1-imidazolil- vagy
1,2,4-triazol-l-il-csoport, n jelentése 1, vagy 2,
R.1 és R2 egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1—4 szénatomos alkil-csoportot je30 lent, vagy R’ és R2 együttesen 4-7 szénatomos alkilén-csoportot vagy 3-oxapentametilén-csoportot jelent,
R3 ésR4 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-csoport vagy 35 fenil-csoport,
Rs jelentése adott esetben 1 vagy 2 halogénatommal, nitro-, amino- és/vagy 1-4 szénatomos alkoxi-csoporttal szubsztituált fenil- vagy benzil-csoport, 1-6 szénato40 mos aikil- vagy 5-7 szénatomos cikloalkil-csoport, azzal a feltétellel, hogy Rs jelentése 1-6 szénatomos alkil-csoport vagy 5—7 szénatomos cikloalkil-csoport, amennyiben A jelentése -CHR3-CH2-cso45 port és Z jelentése 1-imidazolil-csoportot, továbbá azzal a feltétellel, hogy ha egyidejűleg (aa) R jelentése p-metiltiofenil-csoport, (ab) A jelentése -CH(C6H5)-CH2-képletű cso50 port és (ac) n jelentése 1,
Z jelentése amino-csoporttól eltérő, továbbá azzal a feltétellel, hogy ha egyidejűleg (ba) R jelentése p-ciklohexiltiofenil-csoport vagy 55 2-dibenzotienil-csoport, (bb) A jelentése -CH0H-CH2-képletű csoport és (be) n jelentése 1,
Z jelentése piperidino-csoporttól eltérő, azzal jellemezve, hogy
a) valamely (II) általános képletű vegyületet, mely képletben Q jelentese -A-(CH2)n-Z csoporttá redukálható csoport előnyösen
-A—(CH2)n l-CONH2 vagy -CO-CHR413 —(CH2)n.i—Z képletű csoport és R, A, Z és n jelentése a fenti, valamilyen redukálószerrel, előnyösen komplex fémhidriddel reagáltatunk, vagy
b) valamely (I) általános képletű vegyületet, amelyben az amino- és/vagy hidroxil-csoport helyettesített, előnyösen acilezett csoport formájában, a hidroxil-csoport előnyösen az -OLi OMgBr vagy -OMgCl csoport formájában van jelen, valamely szolvolizálószerrel, előnyösen vízzel savas vagy bázikus katalizátor jelenlétében kezelünk, vagy
c) valamely (ΙΠ) általános képletű vegyületet, amelyben X jelentése klór-, bróm- vagy jódatom vagy hidroxilcsoport vagy annak valamely reakcióképes származéka és R, A, valamint n jelentése a tárgyi körben megadott, H-Z általános képletű vegyülettel, ahol Z jelentése a tárgyi körben megadott, vagy annak reakcióképes származékával reagáltatunk, és adott esetben a kapott (I) általános képletű hidroxi-vegyületet - amelyben A jelentése
-CR3(OH)-CHR4 -csoport - valamely dehidratáló szerrel kezelünk és/vagy valamely kapott (I) általános képletű vegyületet - mely képletben A jelentése -CR3(OH)-CHR4-, vagy -CR3=CR4-cso5 port - redukálószerrel kezelünk, és/vagy valamely (I) általános képletű vegyületben a Z csoportot alkilezőszerrel reagáltatva egy másik Z csoporttá alakítjuk, és/vagy valamely kapott (I) általános képletű bázist savval reagáltatva gyógyászatilag al10 kalmazható sójává alakítunk.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás továbbfejlesztése gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (I) általános képletű 15 vegyületet, ahol R, A, Z, n, R1, R2, R3, R4 és R® jelentése a fenti, vagy a vegyület gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sóját a szokásos gyógyszerészeti hígító-, hordozó- és/vagy segédanyagokkal összekeverve ismert módon gyógyászati készít20 mennyé alakítjuk.
HU78ME2184A 1977-07-20 1978-07-20 Process for producing alkalic thioethers HU177353B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19772732750 DE2732750A1 (de) 1977-07-20 1977-07-20 Basische thioaether und verfahren zu ihrer herstellung

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU177353B true HU177353B (en) 1981-09-28

Family

ID=6014381

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU78ME2184A HU177353B (en) 1977-07-20 1978-07-20 Process for producing alkalic thioethers

Country Status (18)

Country Link
US (1) US4285961A (hu)
JP (1) JPS5422333A (hu)
AT (1) ATA523978A (hu)
AU (1) AU519568B2 (hu)
BE (1) BE869163A (hu)
CA (1) CA1118780A (hu)
DE (1) DE2732750A1 (hu)
ES (3) ES471868A1 (hu)
FR (1) FR2398056A1 (hu)
GB (1) GB1585036A (hu)
GR (1) GR71673B (hu)
HU (1) HU177353B (hu)
IL (1) IL55150A (hu)
IT (1) IT1106421B (hu)
NL (1) NL7807789A (hu)
PT (1) PT68272A (hu)
SE (1) SE7807975L (hu)
ZA (1) ZA784134B (hu)

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4246274A (en) * 1978-05-10 1981-01-20 Bayer Aktiengesellschaft Antimycotic hydroxypropyl-imidazoles
CA1156661A (en) * 1980-02-25 1983-11-08 Hoffmann-La Roche Limited Phenoxy-aminopropanol derivatives
DE3175673D1 (en) * 1980-11-19 1987-01-15 Ici Plc Triazole compounds, a process for preparing them, their use as plant fungicides and fungicidal compositions containing them
CA1162540A (en) * 1980-12-24 1984-02-21 Ikutaro Saji Imidazolylpropanol compounds and their acid addition salts, and production and use thereof
JPS61223073A (ja) * 1985-03-29 1986-10-03 Toyo Ink Mfg Co Ltd 活性エネルギ−線硬化性被覆組成物
JP2538226B2 (ja) * 1987-02-10 1996-09-25 日本ペイント株式会社 架橋アクリル樹脂粒子分散組成物ならびにその製造方法
GB8726505D0 (en) * 1987-11-12 1987-12-16 Ici Plc Naphtho(2 1-b)furan derivatives
IL89854A (en) * 1988-04-08 1994-02-27 Lilly Co Eli Phenoxypropanamines, the process for their preparation and medicinal preparations containing them
US5238959A (en) * 1988-04-08 1993-08-24 Eli Lilly And Company 3-phenyloxy-3-phenyl propanamines
US4859693A (en) * 1988-08-10 1989-08-22 E. I. Du Pont De Nemours And Company Antiinflammatory carbinoloimidazoles
US5049570A (en) * 1990-01-23 1991-09-17 Du Pont Merck Pharmaceutical Company Pyridylphenyl nitrogen heterocycle-substituted carbinols and derivatives thereof with anti-inflammatory activity
TW248556B (hu) * 1993-01-18 1995-06-01 Takeda Pharm Industry Co
DE4426245A1 (de) 1994-07-23 1996-02-22 Gruenenthal Gmbh 1-Phenyl-3-dimethylamino-propanverbindungen mit pharmakologischer Wirkung
JP2007186422A (ja) * 2004-01-28 2007-07-26 Astellas Pharma Inc アリールスルフィド誘導体
WO2014157371A1 (ja) * 2013-03-28 2014-10-02 日本合成化学工業株式会社 新規イミダゾール化合物、電子デバイス用材料、発光素子、電子デバイス及びその製造方法
CN109983010A (zh) 2016-09-29 2019-07-05 拜耳作物科学股份公司 作为用于作物保护的杀真菌剂的1-[2-(1-氯环丙基)-2-羟基-3-(3-苯基-1,2-噁唑-5-基)丙基]-1h-咪唑-5-甲腈衍生物及相关化合物
WO2018060093A1 (en) 2016-09-29 2018-04-05 Bayer Cropscience Aktiengesellschaft 1,5-substituted imidazole derivatives as fungicides for crop protection.
CN109983000A (zh) 2016-09-29 2019-07-05 拜耳作物科学股份公司 新的5-取代的咪唑基甲基衍生物
EP3519392A1 (en) 2016-09-29 2019-08-07 Bayer CropScience Aktiengesellschaft Novel 5-substituted imidazole derivatives
AU2017337277A1 (en) 2016-09-29 2019-04-04 Bayer Aktiengesellschaft 5-substituted imidazolylmethyloxirane derivatives as fungicides
AU2017333333A1 (en) 2016-09-29 2019-03-21 Bayer Aktiengesellschaft 5-substituted imidazolylmethyldioxolane derivatives as fungiciides
CR20190165A (es) 2016-09-29 2019-07-09 Bayer Ag Novedosos derivados de imidazolilmetilo 5-sustituidos
WO2024005030A1 (ja) * 2022-07-01 2024-01-04 山本化成株式会社 ジフェニルエテン系化合物、光吸収剤、樹脂組成物及びその用途

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2742500A (en) * 1953-12-22 1956-04-17 Du Pont Resolution of phenylaminopropanediols and intermediates
NL6407943A (hu) * 1964-07-11 1966-01-12
GB1321701A (en) * 1969-10-01 1973-06-27 Continental Pharma Amino-alcohols their salts and process for prepairing the same
IE40911B1 (en) * 1974-04-11 1979-09-12 Schering Ag Imidazole derivatives and process for their manufacture
IL48319A0 (en) * 1974-10-26 1975-12-31 Merck Patent Gmbh Araliphatic nitrogen compounds and a process for their preparation
US3997540A (en) * 1975-07-21 1976-12-14 Burroughs Wellcome Co. O [(O-piperazinocarbonyl-phenyl)-thio]-benzoates

Also Published As

Publication number Publication date
AU519568B2 (en) 1981-12-10
FR2398056A1 (fr) 1979-02-16
PT68272A (de) 1978-08-01
GB1585036A (en) 1981-02-18
US4285961A (en) 1981-08-25
ES479057A1 (es) 1979-07-01
AU3806678A (en) 1980-01-17
GR71673B (hu) 1983-06-21
ES471868A1 (es) 1979-10-01
IL55150A (en) 1982-02-28
CA1118780A (en) 1982-02-23
ES479056A1 (es) 1979-07-01
SE7807975L (sv) 1979-01-21
IT7850354A0 (it) 1978-07-18
BE869163A (fr) 1979-01-22
NL7807789A (nl) 1979-01-23
IL55150A0 (en) 1978-09-29
IT1106421B (it) 1985-11-11
DE2732750A1 (de) 1979-02-08
FR2398056B1 (hu) 1981-01-30
ZA784134B (en) 1979-07-25
JPS5422333A (en) 1979-02-20
ATA523978A (de) 1983-02-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU177353B (en) Process for producing alkalic thioethers
US4226878A (en) Imidazole derivative
US4006243A (en) Amino-, mercapto- and -oxy-substituted-phenyl and -phenalkyl imidazoles
US5900488A (en) Method for treating mycosis using imidazolylacetonitrile derivatives
JPS6342612B2 (hu)
US4078071A (en) Derivatives of substituted N-alkyl imidazoles
CZ402891A3 (en) Phenethanolamine derivatives, process of their preparation and pharmaceutical preparations in which said derivatives are comprised
JPH0768190B2 (ja) 置換アミノアルキルビフエニル誘導体
HU224916B1 (en) 3,3-diphenylpropylamines, pharmaceutical compositions containing them and preparation
JPH0232268B2 (hu)
CS276782B6 (en) PROCESS FOR PREPARING N-METHYL-3-(p-TRIFLUOROMETHYLPHENOXY) - 3 - PHENYLPROPYL AMINE
US5874436A (en) Triphenylalkyl antimicrobial agents
HU186768B (en) Process for preparing cyclopropane derivatives
JPS6028820B2 (ja) 置換ｎ‐アルキルイミダゾール誘導体
US4017631A (en) Imidazolium salts
NZ196086A (en) 1-phenyl-2-cyclohexene-1-alkylamine derivatives and pharmaceutical compositions
CA1136635A (en) Basic ethers, pharmaceutical preparation thereof and processes for preparing them
US5066678A (en) Phenethandamine derivatives and pharmaceutical use thereof
EP0396827A1 (en) 2-Phenylthiobenzylamine dervivatives and acid addition salts thereof
JPH0251909B2 (hu)
JPH0617341B2 (ja) アミン化合物およびそれを有効成分とする抗真菌剤
HUT54642A (en) Process for producing 4-phenylmethyl-1h-indole derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds
US5135943A (en) 1H-imidazole derivative compounds and pharmaceutical compositions containing the same
US4788209A (en) Antifungal 2-anilinothiazolines
US4185105A (en) 4-Phenyl-8-amino-tetrahydroisoquinolines and antidepressant use