HU176712B - Process for producing phosphono-acyl-prolines - Google Patents
Process for producing phosphono-acyl-prolines Download PDFInfo
- Publication number
- HU176712B HU176712B HU78SU985A HUSU000985A HU176712B HU 176712 B HU176712 B HU 176712B HU 78SU985 A HU78SU985 A HU 78SU985A HU SU000985 A HUSU000985 A HU SU000985A HU 176712 B HU176712 B HU 176712B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- alkyl
- proline
- hydrogen
- formula
- ester
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 38
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 24
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 23
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 17
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims abstract description 15
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 claims abstract description 8
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 7
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 5
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000003147 proline derivatives Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 claims 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 abstract description 2
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 abstract description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 235000013930 proline Nutrition 0.000 abstract 1
- 150000003148 prolines Chemical class 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 96
- -1 alkali metal salts Chemical class 0.000 description 41
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 41
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 229960002429 proline Drugs 0.000 description 28
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 28
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 14
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 12
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 9
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 9
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 8
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 8
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L barium sulfate Chemical compound [Ba+2].[O-]S([O-])(=O)=O TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- LDECUSDQMXVUMP-UHFFFAOYSA-N benzyl 3-[6-[[2-(butylamino)-1-[3-methoxycarbonyl-4-(2-methoxy-2-oxoethoxy)phenyl]-2-oxoethyl]-hexylamino]-6-oxohexyl]-4-methyl-2-oxo-6-(4-phenylphenyl)-1,6-dihydropyrimidine-5-carboxylate Chemical compound O=C1NC(C=2C=CC(=CC=2)C=2C=CC=CC=2)C(C(=O)OCC=2C=CC=CC=2)=C(C)N1CCCCCC(=O)N(CCCCCC)C(C(=O)NCCCC)C1=CC=C(OCC(=O)OC)C(C(=O)OC)=C1 LDECUSDQMXVUMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- 125000005328 phosphinyl group Chemical group [PH2](=O)* 0.000 description 6
- 229910000343 potassium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 5
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 5
- CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M potassium bisulfate Chemical compound [K+].OS([O-])(=O)=O CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- BHIWKHZACMWKOJ-UHFFFAOYSA-N methyl isobutyrate Chemical compound COC(=O)C(C)C BHIWKHZACMWKOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 4
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 4
- AIRJUNVWOGNWPB-UHFFFAOYSA-N 2-diethoxyphosphoryl-2-methylbutanoic acid Chemical compound CCOP(=O)(OCC)C(C)(CC)C(O)=O AIRJUNVWOGNWPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUXRZQZCNOHHDO-UHFFFAOYSA-N 2-phosphonopropanoic acid Chemical compound OC(=O)C(C)P(O)(O)=O GUXRZQZCNOHHDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 3
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- KJWHEZXBZQXVSA-UHFFFAOYSA-N tris(prop-2-enyl) phosphite Chemical compound C=CCOP(OCC=C)OCC=C KJWHEZXBZQXVSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DZWLWXNBYUMTSL-UHFFFAOYSA-N (1-methoxy-1-oxopropan-2-yl)phosphonic acid Chemical compound COC(=O)C(C)P(O)(O)=O DZWLWXNBYUMTSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BOXGOHXIRVVNFS-UHFFFAOYSA-N 2-bis(prop-2-enoxy)phosphorylacetic acid Chemical compound C=CCOP(=O)(CC(=O)O)OCC=C BOXGOHXIRVVNFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QOJLTIJRCYTUDQ-UHFFFAOYSA-N 2-dimethoxyphosphorylacetic acid Chemical compound COP(=O)(OC)CC(O)=O QOJLTIJRCYTUDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 2
- NMUYVMDEIGMVPM-UHFFFAOYSA-N 3-bis(prop-2-enoxy)phosphorylpropanoic acid Chemical compound OC(=O)CCP(=O)(OCC=C)OCC=C NMUYVMDEIGMVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N Ammonium bicarbonate Chemical compound [NH4+].OC([O-])=O ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000013 Ammonium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 102000015427 Angiotensins Human genes 0.000 description 2
- 108010064733 Angiotensins Proteins 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- 235000012538 ammonium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 239000001099 ammonium carbonate Substances 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- VVCLBQFBKZQOAF-NSHDSACASA-N benzyl (2s)-pyrrolidine-2-carboxylate Chemical compound O=C([C@H]1NCCC1)OCC1=CC=CC=C1 VVCLBQFBKZQOAF-NSHDSACASA-N 0.000 description 2
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 239000003729 cation exchange resin Substances 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012154 double-distilled water Substances 0.000 description 2
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 description 2
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 2
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 2
- 125000006526 (C1-C2) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 1-[1-[2-[[5-amino-2-[[1-[5-(diaminomethylideneamino)-2-[[1-[3-(1h-indol-3-yl)-2-[(5-oxopyrrolidine-2-carbonyl)amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]pyrrolidine-2-carbon Chemical compound C1CCC(C(=O)N2C(CCC2)C(O)=O)N1C(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C1CCC(=O)N1 UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SUYWGHUPUYYKAC-UHFFFAOYSA-N 2-[ethoxy(phenylmethoxy)phosphoryl]acetic acid Chemical compound CCOP(=O)(CC(O)=O)OCC1=CC=CC=C1 SUYWGHUPUYYKAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BAZWULHWXQSOHH-UHFFFAOYSA-N 2-bis(phenylmethoxy)phosphorylpropanoic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1COP(=O)(C(C(O)=O)C)OCC1=CC=CC=C1 BAZWULHWXQSOHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNNBTWOPPCYKOP-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-2-methylbutanoic acid Chemical compound CCC(C)(Br)C(O)=O QNNBTWOPPCYKOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XQYRPBCOMLASMG-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-2-phosphonopropanoic acid Chemical compound OC(=O)C(C)(C)P(O)(O)=O XQYRPBCOMLASMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JTNCEQNHURODLX-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanimidamide Chemical compound NC(=N)CC1=CC=CC=C1 JTNCEQNHURODLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LHEPIDLYMKSANT-UHFFFAOYSA-N 3-benzyl-1-(4-methylphenyl)-2,4-dihydrotriazine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1N1C=CCN(CC=2C=CC=CC=2)N1 LHEPIDLYMKSANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AQZDUDDYRCYLHK-UHFFFAOYSA-N CC(C(O)=O)(OCC1=CC=CC=C1)[PH2]=O Chemical compound CC(C(O)=O)(OCC1=CC=CC=C1)[PH2]=O AQZDUDDYRCYLHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- HBBGRARXTFLTSG-UHFFFAOYSA-N Lithium ion Chemical compound [Li+] HBBGRARXTFLTSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RJUFJBKOKNCXHH-UHFFFAOYSA-N Methyl propionate Chemical compound CCC(=O)OC RJUFJBKOKNCXHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004270 Peptidyl-Dipeptidase A Human genes 0.000 description 1
- 108090000882 Peptidyl-Dipeptidase A Proteins 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910001413 alkali metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 229950006323 angiotensin ii Drugs 0.000 description 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- HCKZNXCJHSOYTR-ZDUSSCGKSA-N benzyl (2S)-1-propanoylpyrrolidine-2-carboxylate Chemical compound CCC(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 HCKZNXCJHSOYTR-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- NEDMOHHWRPHBAL-MERQFXBCSA-N benzyl (2s)-pyrrolidin-1-ium-2-carboxylate;chloride Chemical compound Cl.O=C([C@H]1NCCC1)OCC1=CC=CC=C1 NEDMOHHWRPHBAL-MERQFXBCSA-N 0.000 description 1
- RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N bromoethane Chemical compound CCBr RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- WTQARTIGFMEZNX-UHFFFAOYSA-N dimethoxyphosphane Chemical compound COPOC WTQARTIGFMEZNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 238000005187 foaming Methods 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910001416 lithium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229910000000 metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004692 metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GYQBOZFSLGZMCG-UHFFFAOYSA-N methyl 2-bis(prop-2-enoxy)phosphorylacetate Chemical compound COC(CP(=O)(OCC=C)OCC=C)=O GYQBOZFSLGZMCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YDCHPLOFQATIDS-UHFFFAOYSA-N methyl 2-bromoacetate Chemical compound COC(=O)CBr YDCHPLOFQATIDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MPSZOFVFBSGSCN-UHFFFAOYSA-N methyl 2-dimethylphosphorylacetate Chemical compound COC(=O)CP(C)(C)=O MPSZOFVFBSGSCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LIFRULKEHSTWBW-UHFFFAOYSA-N methyl 3-bis(prop-2-enoxy)phosphorylpropanoate Chemical compound COC(=O)CCP(=O)(OCC=C)OCC=C LIFRULKEHSTWBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQEVIFKPZOGBMZ-UHFFFAOYSA-N methyl 3-bromopropanoate Chemical compound COC(=O)CCBr KQEVIFKPZOGBMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 229960003424 phenylacetic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910001414 potassium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 125000001500 prolyl group Chemical group [H]N1C([H])(C(=O)[*])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- UQDJGEHQDNVPGU-UHFFFAOYSA-N serine phosphoethanolamine Chemical compound [NH3+]CCOP([O-])(=O)OCC([NH3+])C([O-])=O UQDJGEHQDNVPGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910001415 sodium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- XJJBXZIKXFOMLP-ZETCQYMHSA-N tert-butyl (2s)-pyrrolidine-2-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)[C@@H]1CCCN1 XJJBXZIKXFOMLP-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GGUBFICZYGKNTD-UHFFFAOYSA-N triethyl phosphonoacetate Chemical compound CCOC(=O)CP(=O)(OCC)OCC GGUBFICZYGKNTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07F9/572—Five-membered rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás az I általános képletű, új foszfono-acil-prolin-származékok előállítására. Ebben a képletben
R] és R2 egymástól függetlenül hidrogénatomot, 1-6 szénatomos alkil-, 2—6 szénatomos alkenil-, fentiül- 2 szénatomos)-alkilcsoportot vagy egy fémiont jelentenek,
R3 hidrogénatomot vagy 1-6 szénatomos alkilcsoportot, 10
R4 hidrogénatomot, 1-6 szénatomos alkil-, fenil-(l—2 szénatomos)-alkilcsoportot vagy egy fémiont jelent, és n értéke 0 vagy 1.
Az I általános képletben az 1-6 szénatomos alkilcsoportok egyenes vagy elágazó szénláncú legfeljebb 6 szénatomot tartalmazó, alifás szénhidrogén-csoportok, például metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, szek-butil-, terc-butil-csoportok stb. le- 20 hetnek. Előnyösek az 1-4 szénatomot, különösen az 1-2 szénatomot tartalmazó csoportok. A fenil(l—2 szénatomos)-alkilcsoportok hasonló jellegű aralkilcsoportok lehetnek, ezek közül különösen előnyös a fenilmetil- és fenil-etil-csoport. 25
A 2—6 szénatomos alkenilcsoportok hasonlóképpen mono-telítetlen, egyenes, vagy elágazó láncú, legfeljebb 6 szénatomot tartalmazó, alifás szénhidrogén-csoportok lehetnek. Előnyösek a legfeljebb 4 szénatomot tartalmazók, különösen az allilcsoport. 30
Az Rt, R2 és R4 jelű fémionok egy vegyértékű fémionok, előnyösen alkálifémionok lehetnek, különösen nátrium-, kálium- és lítiumiont jelenthetnek.
Előnyös vegyületek azok az I általános képletű vegyületek, amelyek képletében n értéke 0 vagy 1, különösen előnyösen 0, Rj és R2 hidrogénatomot, 1—6 szénatomos alkil-, különösen metil- vagy etilcsoportot vagy alkálifém-, különösen iítiumiont, R3 hidrogénatomot vagy 1-6 szénatomos alkil-, különösen metil-csoportot, és R4 hidrogénatomot vagy alkálifém-, különösen lítiumiont jelent. Különösen előnyösek azok az I általános képletű vegyületek, amelyek képletében Rj és R2 közül legalább az egyik hidrogénatomot képvisel.
A találmány szerint az I általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy prolint előnyösen olyan 1-6 szénatomos alkilészter vagy fenil-<l-— 2 szénatomos)-alkilészter alakjában, amelynek észtercsoportja könnyen eltávolítható, például terc-butil-észter, fenilmetil-észter stb. alakjában, egy II általános képletű foszfono-ecetsawal vagy foszfono-propionsawal, kondenzálószer, például Ι,Γ-karbonildiimidazol vagy diciklohexil-karbodiimid jelenlétében iners, szerves oldószerben, például acetonitrilben, diklórmetánban, dietiléterben, tetrahidrofuránban, dioxánban vagy más hasonló oldószerben reagáltatunk.
Ha Rj és/vagy R2 fenilmetil-, 2-propenil-csoportót vagy R4 fenilmetil-csoportot jelent, akkor eze176712 két például katalitikus hidrogénezéssel, például palládium-szénnel vagy palládium-báriumszulfáttal szokásos módszerek alkalmazásával hidrogénatommá alakíthatjuk.
Ha R4 könnyen eltávolítható észtercsoportot, például terc-butilcsoportot jelent, akkor az észtert trifluorecetsawal és anizollal reagáltatva, a szabad savat kapjuk, azaz a keletkezett vegyület képletében R4 hidrogénatomot jelent.
A savakat fémhidroxidokkal — például vizes oldatban - szokásos módon reagáltatva fémsókat, például alkálifémsókat kapunk.
A prolin-észtereket sokféleképpen, bármely olyan ismert észterezési eljárással előállíthatjuk, amelyben egy R40H általános képletű 1-6 szénatomos alkanolt vagy fenil-(l—2 szénatomos)-alkanolt használunk (különösen peptid-szintézisekben), amint a 4 046 889 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás, a J. Org. Chem., 28, 176 (1963), Pettit, Synthetic Peptides, 3. kötet [Academic Press (1975) 17—24. old.], Bodanszky és munkatársai, Peptide Synthesis (2. kiadás, Wilev and Sons, 1976, 49-56. old,), Greenstein és munkatársai, Chemistry of the Amino Acids (2. kötet, Wiley and Sons, 1961, 782) J. Chromatogr., 44, 269 (1969) és az ezekben idézett szakirodalmi források ismertetik. Előnyösek azok a vegyületek, amelyekben a molekula prolinrésze L-alakban van. Ha K3 hidrogéntől eltérő jelentésű, akkor a hozzá kapcsolódó sz.énatom aszimmetrikus, és így a vegyület sztereoizomer alakban vagy ezek racém keverékeiként fordulhat elő. Az L-izomer alak itt szintén előnyös.
A II általános képletű kiindulási anyagokat különböző módszerekkel állíthatjuk elő. Abban az esetben például, ha Rj és R2 1-6 szénatomos alkil-, 2-6 szénatomos alkenilcsoportot vagy a fenilmetil-csoport kivételével fenil-(l— 2 szénatomos)-alkilcsoportot jelent, akkor a II általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy trisz(2-propenil)-foszfitet a III általános képletű vegyület - ebben a képletben R5 1-6 szénatomos alkil-, előnyösen metil- vagy etilcsoportot jelent - brómészterével reagáitathatjuk, mire IV általános képletű vegyületet kapunk, ezután ezt a vegyületet lúggal elszappanosítva a II általános képletű vegyület keletkezik.
Azokat a II általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R, és R2 fenilmetil-csoportokát jelentenek, úgy állítjuk elő, hogy egy IV általános képletű vegyületet például forrásban levő vizes sósavval hidrolizálunk, és így olyan IV általános képletű vegyületet kapunk, amelynek képletében Rj, R2 és Rs hidrogénatomokat jelentenek. Az így kapott vegyületet metanollal és hidrogénkloriddal reagáltatva, olyan IV általános képletű vegyületet kapunk, amelynek képletében Rj és R2 hidrogénatomokat és Rs metilcsoportot jelent. Az így kapott vegyületet például 1 -fenilmetil-3-(p-tolil)-triazinnal vagy a-diazotoluollal reagáltatva, olyan IV általános képletű vegyület keletkezik, amelynek képletében Rj és R2 fenilmetil-csoportot és Rs metilcsoportot jelent. Az így kapott vegyületet ezután a fent leírt módon II általános képletű vegyületté alakítjuk.
Azokat a II általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R2 fenilmetil-csoportot és Rj 1—6 szénatomos alkil-, 2-6 szénatomos alkenilcsoportot vagy a fenilmetil-csoport kivételével fenil-(l—2 szénatomos)-alkilcsoportot jelent, úgy állíthatjuk elő, hogy egy olyan IV általános képletű vegyületet, amelynek képletében Rj és R2 1—6 szénatomos alkil-, 2-6 szénatomos alkenil-, vagy fenil-(l— 2 szénatomos)-alkilcsoportot jelent, foszforpentakloriddai reagáltatjuk, hogy V általános képletű vegyületet kapjunk, ezt azután bázis, például trietil-amin vagy más hasonló bázis jelenlétében benzilalkohollJ reagáltatjuk, és így olyan IV általános képletű vegyület keletkezik, amelynek képletében Rj 1-6 szénatomos alkil- 2-6 szénatomos alkenil- vagy fenil-(l-2 szénatomos)-alkilcsoportot és R2 fenilmetil-csoportot jelent. Az így kapott vegyületeket a fent leírt módon alakítjuk át II általános képletű vegyületekké.
Azokat a II általános képletű vegyületeket, amelyek képletében Rj 1—6 szénatomos alkil-, fenil-(l-2 szénatomos)-alkil-, vagy 2-6 szénatomos alkenilcsoportot és R2 szintén 1-6 szénatomos alkil-, fenil-(l-2 szénatomos)-alkil-, vagy 2-6 szénatomos alkenilcsoportot, de az Rt csoporttól eltérő csoportot jelent, úgy állíthatjuk elő, hogy egy olyan IV általános képletű vegyületet, amelynek képletében Rj és R2 szénatomos alkilcsoportot jelent, foszforpentakloriddal reagáltatunk, hogy VI általános képletű vegyületet kapjunk. Az így keletkezett vegyületet bázis, például trietilamin, dimetilanilin vagy más hasonló bázis jelenlétében egymásután Rj-OH, majd R2-0H általános képletű alkoholokkal reagáltatjuk, és így olyan IV általános képletű vegyületet kapunk, amelynek képletében Rj i-6 szénatomos alkil-, fenil-(l-2 szénatomos)-alkil-. vagy 2-6 szénatomos alkenilcsoportot és R2 szintén 1-6 szénatomos alkil-, fenil-(l—2 szénatomos)-alkil-, vagy 2-6 szénatomos alkenil-csoportot, de az Rj csoporttól különböző csoportot jelent.
Az így kapott vegyületeket a fent leírt módon alakítjuk át II általános képletű vegyületekké.
További kísérleti részleteket a példákban ismertetünk.
A találmány szerinti vegyületek gátolják az angiotenzint átalakító enzim működését, és vérnyomáscsökkentő szerekként, különösen az angiotenzin okozta magas vérnyomás csökkentésére használhatók. Ha az olyan gyógyszerkészítményt, amely a találmány szerinti egy vagy több angiotenzint átalakító enzim működését gátló szert tartalmazza, magas vémyomású emlősöknek beadjuk, akkor ez gátolja a renin—*angiotenzinogén—>angiotenzin I—^angiotenzin II folyamatokat, és így a magas vérnyomást csökkenti vagy enyhíti. A magas vérnyomás csökkentésére elegendőnek bizonyul, ha testsúly-kilogrammonként és naponként a találmány szerinti vegyületek 30—300 mg, előnyösen 10-100 mg/kg/nap mennyiségét egyetlen adagként vagy előnyösen 2-4 részre osztott adagként adjuk be. Az Engel módszere [Proc. Soc. Exp. Bioi. Med., 143, 483 (1973) ] szerint végrehajtott modell állatkísérletek értékes iránymutatóul szolgálnak.
A gyógyszerkészítményt előnyösen szubkután, intramuszkulárisan, intravénásán vagy intraperitoneálisan adhatjuk be, de testsúly-kilogrammonként és naponként 10-1000 mg adagmennyiségben perorálisan is beadhatjuk. Az I általános képletű vegyületet vagy vegyületeket a perorális beadás céljára tabletták, kapszulák, vagy elixírek alakjában készíthetjük el. Parenterális alkalmazásra steril oldatokat vagy szuszpenziókat használhatunk.
Az I általános képletű vegyület vagy vegyületek 100 500 mg mennyiségét fiziológiailag elfogadható vivőanyaggal, kötőanyaggal, töltőanyaggal, tartósító-, stabilizáló-, ízesítőszerekkel stb. keverhetjük, és az elfogadott gyógyszerészeti gyakorlat szokásos adagegységeiként készíthetjük el. A hatóanyag mennyiségét úgy választjuk meg, hogy a fent említett intervallum határai között legyen.
A következő példák a találmányt közelebbről szemléltetik. A hőmérsékleti adatokat Celsius-fokban adjuk meg.
1. példa
-(Foszfono-acetil)-L-prolin
a) [ Bisz(2-propeniloxi)-foszfinil ]-ecetsav-metilészter
20,2 g (0,01 mól) triallil-foszfit és 14,4 g (0,01 mól) metilbrómacetát keverékét 110°-on
2.5 óra hosszat lassú nitrogénáramban melegítjük. Ezután a reakciókeveréket vákuumban desztilláljuk, és a 0,05 Torr nyomáson 95 és 102° között átdesztilláló frakciót összegyűjtve, összesen 9,0 g (3 8%) [bisz(2-propenil-oxi)-foszfinil]-ecetsav-metilésztert kapunk.
b) [Bisz(2-propeniloxi)-foszfinilJ-
-ecetsav
Az a) szakasz szerint előállított 9,0 g (0,038 mól) észtert 40 ml, n káliumhidroxid-oldatban feloldjuk, és éjjelen át állni hagyjuk. A reakciókeveréket dietiléterrel extraháljuk, a vizes réteget megsavanyítjuk, és etilacetáttal extraháljuk. A savas kivonatokat sóoldattal mosva, magnéziumszulfáton szántva és vákuumban bepárolva, maradékként sűrűnfolyó olajat kapunk. A keletkezett [bisz(2-propeniloxi)-foszfinil]-ecetsav súlya 7,1 g (85%).
c) [Bisz(2-propeniloxi)-foszfmil-acetil-
-L-prolin-terc-butilészter
7,0 g (0,032 mól) [bisz(2-propeniloxi)-foszfinil]•ecetsavat 200 ml acetonitrilben oldunk, és az oldatot jégfürdöben szárítócső alatt keverjük, majd
5.5 g (0,032 mól) l.l’-karbonil-diimidazol hozzáadása után 45 percig tovább keverjük. Ezután 5,5 g (0,032 mól) L-propil-terc-butilésztert adunk hozzá, a jégfürdőt eltávolítjuk, és a reakciókeveréket éjjelen át keverjük.
Az oldatot vákuumban bepároljuk, a bepárlási maradékot etilacetátban oldjuk, 5%-os káliumhidro génszulfát-oldattal, majd telített nátriumhidrogénkarbonát-oldattal és végül nátriumkloridos vízzel mossuk. Magnéziumszulfáton szárítva és bepárolva sűrűnfolyó folyadékként 10,7g (89%) [bisz(2-pro5 peniloxi)-foszfinil]-acetil-L-prolin-terc-butilésztert kapunk. A termék lényegileg tiszta, amint azt vékonyrétegkromatográfiával megállapítottuk (Rf értéke 0,35, kovasavgélen, etilacetáttal, több, nyomokban jelenlevő szennyezést mutat).
d) 1 -(Foszfonoacetil)-L-prolin-terc-butilészter ml víz és 75 ml ecetsav elegyében szuszpen5 dálunk 200 g 5%-os palládium-báriumszulfátot, és a szuszpenziót atmoszférikus nyomású hidrogénnel telítjük. A c) szakasz szerint előállított 10,7 g (0,028 mól) prolinésztert 150 ml metanolban oldva hozzáadjuk, és a reakciókeveréket éjjelen át hidro0 génezzük. A gáztérfogat teljes változása -700 ml.
A reakciókeveréket celiten megszűrjük, és a szűredéket vákuumban bepárolva sűrűnfolyó maradékot kapunk. A maradékot etilacetáttal eldörzsölve, fehér szilárd termék válik ki, ezt szűréssel elválasztva 5 és etilacetáttal mosva, 5,4g (64%) l-(foszfonoacetil)-L-prolin-terc-butilésztert kapunk. Olvadáspontja 130° (élénk habzás közben bomlik). A terméket vékonyrétegkromatográfiával vizsgálva, homogénnek találtuk. Rf értéke 0,45, kovasavgélen, 3:1:1 ará0 nyú n-butanol-ecetsav-víz eleggyel.
e) l-(Foszfonoacetil)-L-prolin
A d) szakasz szerint előállított 1,2 g 5 (0,0041 mól) terc-butilésztert 36 ml trifluorecetsav és 4 ml anizol keverékében oldjuk, és az oldatot 1 óra hosszat állni hagyjuk, majd vákuumban bepároljuk, a maradékot vízben oldjuk, és a vizes oldatot dietiléterrel mossuk. Ezután a vizes oldat 3 kétharmad részét liofilizáljuk, mire fehér szilárd termék alakjában 480 mg (74%) l-(foszfonoacetil)-L-prolint kapunk, ezt nitrogén atmoszférában fiolákba töltjük.
Elemi összetétel (C7H12NOéP képlet alapján):
| Számított: C = 35.45%, N = 5,91%, | H = 5,10%, P =13,06% H = 5,47%, | |
| Talált: 40°-on | C =35,84%, N = 6,14%, állandó súlyig szárítva: | |
| Talált: | C =38,11%, N = 6,81%. | H =5,61%, |
A terméket nem lehet tökéletesen megszárítani bomlás nélkül.
2. példa l-(Foszfonoacetil)-L-prolin-lítiumsó
1,184 g (0,005 mól) 1-(foszfonoacetil)-L-prolin 90 ml kétszer desztillált vízzel készült oldatának pH-ját 148 ml 0,1 n litriumhidroxid oldattal 9,2-re állítjuk be. A keletkezett oldatot szűrőtégelyen szüljük, és liofilizáljuk. A liofilizátumként kapott l-(foszfonoacetil)-L-prolin-lítiumsó súlya 1,219 g (93%).
3. példa
1·( 1 -Oxo-3-foszfonopropil)-L-prolin
a) 3-[Bisz(2-propeniloxi)-foszfinil]-
-propionsav-metilészter g triallilfoszfit (0,01 mól) és 16,7 g (0,01 mól) metil-3-brómpropionát keverékét 6 óra hosszat 110°-on keverjük, és közben a reakciókeveréken át nitrogénáramot buborékoltatunk át. A reakciókeveréket vákuumban desztillálva főfrakcióként 8,4 g (44%) 3-[bisz(2-propeniloxi)-foszfinilJ-propionsav-metilésztert kapunk. Forráspontja 0,05 Torr nyomáson 124—130°.
b) 3-[ Bisz(2-rropeniloxi)-foszfinil]-
-propionsav
Az a) szakasz szerint előállított 4,2 g (0,016 mól) metilésztert 18 ml káliumhidroxid-oldattal 18 óra hosszat keverjük. Az oldatot dietiléterrel extraháljuk, a vizes réteget tömény sósavval megsavanyítjuk, nátriumkloriddal telítjük, és etilacetáttal extraháljuk. A savas kivonatot vízmentes nátriumszulfaton szárítva és bepárolva, víztiszta olajként 3,4 g (85%) 3-[bisz(2-propeniloxi)-foszfinil]-propionsavat kapunk.
c) 1 -/3-[ Bisz(2-propeniloxi)-foszfinilJ-
-1 -oxopropil/-L-prolin-terc-butilészter
3,4 g (0,014 mól) 3-[bisz(2-propeniloxi)-foszfinil]-propionsavat 75 ml acetonitrilben oldunk, és a reakciókeveréket jégfürdőben szárítófeltét alatt keverjük, majd 2,26 g (0,014 mól) 1 ,l’-karbonil-diimidazol 25 ml acetonitrillel készült oldatát adjuk hozzá, és 1 óra hosszat tovább keverjük. Ezután 2,38 g (0,014 mól) L-prolin-terc-butilésztert adunk hozzá, a jégfürdőt eltávolítjuk, és a keverést éjjelen át tovább folytatjuk. A kapott oldatot vákuumban bepároljuk, a maradékot etilacetátban oldjuk, 5%-os káliumhidrogénszulfát-oldattal, telített nátriumhidrogén-karbonát-oldattal és nátriumklorid-oldattal mossuk, vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk, és bepároljuk. Sűríínfolyó maradékként 4,2 g (77%) l-/3-[bisz(2-propeniloxi)-foszfmil]-l-oxopropil/-L-prolin-terc-butilésztert kapunk.
d) 1 -(1 -Oxo-3-foszfonopropil)-L-prolin-terc-butüészter mg 5%-os palládium-báriumszulfát katalizátort 30 ml víz és 30 ml ecetsav elegyében szuszpendálunk, és a szuszpenziót atmoszférikus nyomáson hidrogénnel telítjük, majd a c) szakasz szerint előállított 3,0 g (0,008 mól) prolinésztert 40 ml metanollal készült oldatát adjuk hozzá, és a reakciókeveréket éjjelen át hidrogénezzük. A gáztér fogat teljes változása 340 ml. A reakciókeveréket celiten szűrjük, a szüredéket vákuumban bepároljuk, mire sűrűn folyó olajat kapunk. Ezt az olajat etilacetáttal eldörzsölve 460 ml (19%) kristályos 1 -(1 -oxo-3-foszfonopropil)-L-prolin-terc-butil észtert kapunk. Olvadáspontja 157—158°.
e) 1(1 -Oxo-3-foszfonopropil)-L-prolin
A d) szakasz szerint előállított 460 mg (0,0015 mól) terc-butilésztert 15 ml trifluorecetsav és 1,5 ml anizol keverékében feloldjuk, és az oldatot 1 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, majd vákuumban bepároljuk, a kapott maradékot vízben oldjuk, és dietiléterrel mossuk. A 18 ml-nyi vizes réteget liofilizálva, amorf szilárd termékként kvantitatív kitermeléssel 395 mg l-(l-oxo-3-foszfonopropil)-L-prolint kapunk.
4. példa l-[-(Etoxihidroxi-foszfinil)-acetil]-L-prolin
a) Etil-(klóretoxi-foszfinil)-acetát ll,2g (0,05 mól) etil-(dietoxi-foszfinil)-acetát és
10,5 g (0,05 mól) foszforpentaklorid keverékét 200 ml benzolban oldjuk, és az oldatot visszafolytás közben éjjelen át forraljuk. Az oldószert vákuumban ledesztillálva, maradékként 11,5 g sárga, olajos etil-(etoxiklór-foszfinü)-acetátot kapunk.
b) /Etoxi-[(fenilmetil)-oxi]-foszfinil/-ecetsav-etilészter
Az a) szakaszban kapott olajat 100 ml dietiléterben oldjuk, és 7,7 ml (0,055 mól) trietilamin és 6,0 ml (0,056 mól) benzüaíkohol 100 ml dietiléterrel készült oldatához adjuk hozzá. A reakciókeveréket éjjelen át keverjük, majd vízzel és nátriumklorid-oldattal mossuk, magnéziumszulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékként kapott olajat desztillálva, főfrakcióként 7,0 g (49%) /etoxi-{(fenilmetil)-oxi]-foszfinil/-ecetsavas etilésztert kapunk. Forráspontja 0,04 Torr nyomáson 126—140°.
c) /Etoxi -[ (fenilmetil)-oxi ]-foszfinil/-
-ecetsav
A b) szakasz szerint előállított 5,0 g (0,0175 mól) észtert 19,2 ml, n káliumhidroxi-oldattal éjjelen át keverjük, majd dietiléterrel extraháljuk, tömény sósavval megsavanyítjuk, és etilacetáttal extraháijuk. A savas kivonatokat nátriumklorid-oldattal mosva, nátriumszulfáton szárítva és bepárolva, olajos maradékként 5,1 g (91%) jetoxi-[(fenilmetil)-oxi]-foszfinil/-ecetsavat kapunk.
d) |/[Etoxi-(fenilmetil)-oxi]-foszfinil/-acetill-L-prolin-fenilmetilészter
3,74 g (0,0155 mól) L-prolin-fenilmetilészter-hidrokloridot 35 ml kloroformban 0°-on oldunk, és
1,58 g (0,0155 mól) trietilaminnal reagáltatjuk. Ezután dietilétert adunk hozzá, és a keletkezett szuszpenziót szűréssel elválasztjuk. A szüredéket vákuumban bepárolva, maradékként 3,1 g (95%) olajat kapunk.
100 mi acetonirilben 0°-on 4,0 g (0,0155 mól) |etoxi-[(fenilmetil)-oxi]-foszíinil|-ecetsavat feloldunk, az oldathoz hozzáadunk 2,5 g (0,0155 mól) 1,1’-karbonil-diimidazolt, és lóra hosszat keverjük. A fenti olajat 30 ml acetonitrilben oldva, hozzáadjuk a reakciókeverékhez, és éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot etilacetátban oldjuk, 5%-os káliumhidrogénszulfát-oldattal, telített nátriumhidrogénkarbonát-oldattal mossuk, vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk, és bepároljuk.
A kapott maradékot 250 g kovasavgélen kromatografáljuk, és eluálószerként etilacetátot, majd hexán és etilacetát elegyét használjuk. Főfrakcióként 2,7 mg (40%) l-|/[etoxi-(fenilmetil)-oxi]-foszfmil/-acetil |-L-prolin-fenilmetilésztert kapunk. Rf értéke: 0,25 (kovasavgélen, etilacetáttai).
e) 1 -[(Etoxihidroxi-foszfinil)-acetil]-
-L-prolin mg, 10%-os palládium-szén katalizátort 50 ml metanolban szuszpendálunk, és a szuszpenziót hidrogénnel telítjük, majd a d) szakasz szerint előállított 2,0 g (0,0045 mól) észter 100 ml metanollal készült oldatát hozzáadjuk, és a reakciókeveréket 3 óra hosszat keverjük. A hidrogénfelvétel mennyisége 195 ml (0,0085 mól). Ezután a reakciókeveréket celiten szűrjük, a szüredéket bepároljuk, és a maradékot vízben oldjuk. Az oldatot mikropórusos szűrőtégelyen szűrve és liofilizálva és fiolákba töltve, rendkívül higroszkópos fehér habként 0,9 g (75%) l-{(etoxihidroxi-foszfinil)-acetil]-L-prolint kapunk.
5. példa
-[(Dimetoxi-foszfinil)-acetil ]-L-prolin
a) (Dimetoxi-foszfinil)-ecetsav
18,2 g (0,1 mól) dimetoxi-foszfinil-ecetsav-metilészter és 100 ml (0,1 mól), n nátriumhidroxid-oldat keverékét szobahőmérsékleten éjjelen át keverjük, majd a reakciókeveréket 200 ml AG50W-X2 kationcserélő gyantára öntjük, és kétszer desztillált vízzel eluáljuk. A savas frakciókat egyesítve, vákuumban bepároljuk. A maradékot diklórmetánban oldjuk, magnéziumszulfáton száríljuk, és vákuumban bepároljuk, mire kvantitatív kitermeléssel 16,8 g (dimetoxi-foszfinil)-ecetsavat kapunk.
b) 1 -{(Dimetoxi-foszfinil)-acetil]-L-prolin-fenilmetilészter
6,72 g (0,04 mól) (3imetoxi-foszfinil)-ecetsav és 6,49 g (0,04 mól) 1,1’-karbonil-diimidazol 250 ml vízmentes acetonitrillel készült oldatát egy óra hosszat 0°-on keverjük, majd hozzáadjuk 8,16 g (0,04 mól) L-prolin-fenilmetilészter 10 ml vízmentes acetonitrillel készült oldatát, a reakciókeveréket egy óra hosszat 0°-on keverjük, majd éjjelen át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A reakciókeveréket ezután vákuumban bepároljuk, a kapott maradékot etilacetátban oldjuk, és 5%-os káliumhidrogén szulfát-oldattal és 5%-os nátriumhidrogénkarbonát-oldattal mossuk. Az etilacetátos réteget vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékot 1000 ml kovasavgélen kromatografáljuk, és 1. etilacetáttai 2. 2% metanolt tartalmazó etilacetáttai és 3. 5% metanolt tartalmazó etilacetáttai eluálva 12 g l-[(dimetoxi-foszfinil)-acetil]-L-prolin-fenilmetilésztert kapunk. Vékonyrétegkromatogramja kovasavgélen, 10% metanolt tartalmazó etilacetáttai futtatva, Rf = 0,2 értéket mutat, ultraibolya megvilágításban.
c) 1 -[(Dimetoxi-foszfinil)-acetil]-L-prolin
3,55 g (0,01 mól) l-[(dimetoxi-foszfinil)-acetilj-L-prolin-fenilmetilészter és 350 g 10%-os palládium-szén keverékét 200 ml vízmentes etanolban szuszpendálva, hidrogén atmoszférában 225 ml hidrogén felvételéig keverjük. Ezután a reakciókeveréket szűréssel elválasztjuk, és a szüredéket vákuumban bepároljuk. A maradékot kétszer desztillált vízben feloldjuk, és az oldatot 20 ml AG50W - X2 kationcserélő gyantán átszűrjük. A savas frakciókat egyesítve, mikropórusos szűrőtégelyen szűrve és liofilizálva, üveges termékként 2,3 g l-[(dimetoxi-foszfmi')-acetil]-L-prolint kapunk
6. példa
-(1 -Oxo-2 -foszfonopropil)-L-prolin
a) 2-(Dietoxi-foszfinil)-propionsav-etilészter g (0,5 mól) trietilfoszfitot 140°-on melegítünk, és 90 perc alatt hozzácsepegtetve 90,5 g (0,5 mól) 2-brómpropionsav-etilésztert, reagáltatjuk. Amint etilbromid desztillál le, a reakciókeverék hőmérséklete fokozatosan 160°-ra emelkedik. A hozzáadás befejezése után a hőmérsékletet 190°-ra emeljük, és a reakciókeveréket további 45 percig 190°-on melegítjük. A reakciókeveréket ezután vákuumban desztillálva, 105 g 2-(dietoxi-foszfinil)-propionsav-etilésztert kapunk. Forráspontja 2 Torr nyomáson 105-110°.
b) 2-Foszfonopropionsav g (0,63 mól) 2-(dietoxi-foszfinil)-propionsav-etilészter és 150 ml 6n sósav keverékét 2,5 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk, majd a reakciólombikot Dean-Stark feltéttel szereljük fel, és további 30 percig visszafolyatás közben forraljuk. A reakciókeveréket vákuumban bepárolva kvantitatív kitermelései 2-foszfonopropionsavat kapunk.
c) 2-Foszfonopropionsav-metilészter
11,2 g (0,073 mól) 2-foszfonopropionsav 150 mí metanollal készült oldatát visszafolyatás közben 18 óra hosszat forraljuk, majd a metanolt vákuumban ledesztilláljuk. Az elektroforézis (0,1 n ammóniumhidrogénkarbonát-oldat, 2000 V, 20 perc,
7,5 cm) azt mutatja, hogy az átalakulás a kívánt termékké, 2-foszfonopropionsav-metilészteré tökéletes. A kitermelés kvantitatív.
d) 2-/Bisz[(fenilmetil)-oxo]-foszfinil/-
-propionsav-metilészter
12,38 g (0,05 mól) 3-benzil-l-p-toliltriazin 150 ml vízmentes dietiléterrel készült oldatát jégfürdőben hűtve, 4,23 g (0,025 mól) 2-foszfonopropionsav-metilészter 5 ml etilacetáttal készült oldatával reagáltatjuk. A hozzáadás befejezése után a reakciókeveréket szobahőmérsékleten 4 óra hosszat keverjük, majd 10%-os sósavval, vízzel és nátriumklorid-oldattal mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékként kapott vörös olajat kovasavgélen (500 ml) kromatografáljuk, és az eluálásra 1. 1 liter. 10% etilacetátot tartalmazó hexánt, 2. 1 liter, 30% etilacetátot tartalmazó hexánt és 3. 50% etilacetátot tartalmazó hexánt használva, 2,8 g 2-/bisz[(fenilmetil)-oxi2foszfinil/-propionsav-metilésztert kapunk. Vékonyrétegkromatogramján (kovasavgélen 1 : 1 arányú hexán-etilacetát eleggyel) Rf értéke - 0,2, ultraibolya megvilágításban.
e) 2-/Bisz[(fenilmetil)-oxi]-foszfinil/-
-propionsav
2,73 g (0,008 mól) 2-/bisz[(fenilmetil)-oxi]-foszfinil/-propionsav-metilészter és 8,1 ml (0,008 mól) nátriumhidroxid-oldat metanollal készült oldatát szobahőmérsékleten három napig keverjük, majd a reakciókeveréket vákuumban bepároljuk. A kapott maradékot vízben oldjuk, és dietiléterrel mossuk. A vizes réteget 5% káliumhidrogénszulfát-oldattal megsavanyítjuk, és etilacetáttal többször extraháljuk. Az etiiacetátos kivonatokat egyesítve, nátriumszulfáton szárítva és vákuumban bepárolva, maradékként 2,7 g 2-/bisz[(fenilmetil)-oxi]-foszfinil/-propionsavat kapunk. Kromatogramja vékonyréteg kovasavgélen, 7 : 1 arányú benzol-ecetsav eleggyel, ultraibolya fényben megvilágítva, Rf = 0,3 értéket mutat.
f) l-|2-/Bisz[(fenilmetil)-oxi]-foszfinil/-propionill-L-prolin-fenilmetilészter
2,47 g (0,076 mól) 2-/bisz[(fenilmetil)-oxi]-foszfinil/-propionsav és 1,24 g (0,076 mól) Ι,Γ-karbonil-diimidazol 100 ml vízmentes acetonitrillel készült oldatát 0°-on egy óra hosszat keveijük, majd hozzáadjuk 1,56 g (0,076 mól) L-prolin-fenilmetil-észter 5 ml acetonitrillel készült oldatát, és a reakciókeveréket egy óra hosszat 0°-on keveijük, majd szobahőmérsékleten éjjelen át állni hagyjuk. Ezután a reakciókeveréket vákuumban bepároljuk, a maradékot etilacetátban oldjuk, és 5%-os káliumhidro génszulfát-oldattal, majd 5%-os nátriumhidrogénkarbonát-oldattal mossuk. Az etiiacetátos oldatot nátriumszulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékot 500 ml kovasavgélen kromatografáljuk, és az eluálásra 1. 10%-os etilacetátot tartalmazó hexánt, 2. 25% etilacetátot tartalmazó hexánt és 3. etilacetátot használunk, és így 3,8 g 1- l2-/bisz[(fenilmetil)-oxi]-foszfinil/-propionil l-L-prolin-fenilmetilésztert a két diasztereoizomer keverékeként kapjuk. Vékonyrétegkromatogramján (kovasavgélen, etilacetáttal) Rf értéke 0,35 és 0,40, ultraibolya megvilágításban.
g) 1 -(l-Oxo-2-foszfonopropiI)-L-prolin
3,48 g (0,067 mól) l-l2-/bisz[(fenilmetil)-oxi]-foszfinil/-propionilj- L-prolin-fenilmetilészter és 350 mg 10%-os palládiumszén keverékét 250 ml vízmentes etanolban szuszpendáljuk, és a szuszpenziót egy atmoszféra hidrogénnyomáson 450 ml hidrogén felvételéig keverjük. Ezután a reakciókeveréket szűréssel elválasztjuk, és a szüredéket vákuumban bepároljuk. Az elektroforézis [0,1 n ammóniumhidrogénkarbonát-oldat, 2000 V, 15 perc,
10,5 cm] csak egyetlen terméket jelez. A bepárlási maradékot kétszer desztillált vízben oldjuk, és mikropórusú szűrőtégelyen átszűrjük. A szüredék egy részét liofilizálva, rendkívül higroszkópos termékként 960 mg l-(l-oxo-2-foszfonopropil)-L-prolint kapunk.
7. példa
-(1 -Oxo-2-foszfonopropil)-L-prolin-trilitiumsó l-(l-oxo-2-foszfonopropil)-L-prolin kétszer desztillált vízzel készült oldatához (pH = 1,6) addig csepegtetünk 1 mólos lítiumhidroxid-oldatot, amíg a reakciókeverék pH-ja el nem éri a 9,2-t. Ekkor az oldatot mikropórusú szűrőtégelyen átszűtjük, és liofilizáljuk, mire 640 mg l-(l-oxo-2-foszfonopropil)-L-prolin-trilítiumsót kapunk. Olvadáspontja 330° alatt van.
Szabadalmi igénypont:
Claims (1)
- Szabadalmi igénypont:Eljárás az I általános képletű új foszfono-acil-prolin-származékok előállítására — ebben a képletbenRí és R2 egymástól függetlenül hidrogénatomot, 1-6 szénatomos alkil-, 2-6 szénatomos alkenil-, fenil-(l—2 szénatomos)-alkilcsoportot vagy egy fémiont jelentenek,R3 hidrogénatomot vagy 1-6 szénatomos alkilcsoportot,R4 hidrogénatomot, 1—6 szénatomos alkil-, fenil-(l—2 szénatpmos)-alkilcsoportot vagy fémiont jelent, és n értéke 0 vagy 1 — azzal jellemezve, hogy prolin valamely észterét, előnyösen 1—6 szénatomos alkilészterét vagy fe nil-(l—2 szénatomos)-alkilészterét egy II általános képletű foszfono-alkánsawal — ebben a képletben R[, R2, R3 és n a fenti jelentésűek - reagáltatjuk, majd kívánt esetben olyan I általános képletű vegyület előállítására, amelynek képletében Rj és/vagy R2 és/vagy R4 hidrogénatomot jelent, az említett, hidrogéntől eltérő csoportokat lehasítjuk, kívánt esetben egy szabad savat sójává alakítunk, kívánt esetben egy helyen hidrogén atomot tartalmazó vegyületet egy Κ,ΟΗ általános képletű 5 alkohollal - ebben a képletben R4 a fenti jelentésű, - reagáitatunk.1 rajz, 6 képletA kiadáséit felel: a Közgazdasági és Jogi Könyvkiadó igazgatója 814179 - Zrínyi Nyomda, Budapest
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US82381877A | 1977-08-11 | 1977-08-11 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU176712B true HU176712B (en) | 1981-04-28 |
Family
ID=25239818
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU78SU985A HU176712B (en) | 1977-08-11 | 1978-08-09 | Process for producing phosphono-acyl-prolines |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4151172A (hu) |
| EP (1) | EP0000833B1 (hu) |
| JP (1) | JPS5430158A (hu) |
| AU (1) | AU523323B2 (hu) |
| CA (1) | CA1109476A (hu) |
| DE (1) | DE2860019D1 (hu) |
| DK (1) | DK147422C (hu) |
| HU (1) | HU176712B (hu) |
| IE (1) | IE47170B1 (hu) |
| IT (1) | IT1098006B (hu) |
| NO (1) | NO149923C (hu) |
Families Citing this family (60)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4316896A (en) * | 1978-09-07 | 1982-02-23 | Merck & Co., Inc. | Aminoacid derivatives as antihypertensives |
| US4690937A (en) * | 1979-08-14 | 1987-09-01 | University Of Miami | Anti-hypertensive agents |
| US4698356A (en) * | 1979-08-14 | 1987-10-06 | University Of Miami | Anti-hypertensive agents |
| US4690940A (en) * | 1979-08-14 | 1987-09-01 | University Of Miami | Anti-hypertensive agents |
| US4690939A (en) * | 1979-08-14 | 1987-09-01 | University Of Miami | Anti-hypertensive agents |
| ZA794723B (en) * | 1978-09-11 | 1980-08-27 | Univ Miami | Anti-hypertensive agents |
| US4698355A (en) * | 1979-08-14 | 1987-10-06 | University Of Miami | Anti-hypertensive agents |
| US4690938A (en) * | 1979-08-14 | 1987-09-01 | University Of Miami | Anti-hypertensive agents |
| US4695577A (en) * | 1979-08-14 | 1987-09-22 | University Of Miami | Anti-hypertensive agents |
| US4168267A (en) * | 1978-10-23 | 1979-09-18 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Phosphinylalkanoyl prolines |
| US4734420A (en) * | 1980-03-05 | 1988-03-29 | University Of Miami | Anti-hypertensive agents |
| US4690936A (en) * | 1980-03-05 | 1987-09-01 | University Of Miami | Anti-hypertensive agents |
| US4337201A (en) * | 1980-12-04 | 1982-06-29 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Phosphinylalkanoyl substituted prolines |
| US4379146A (en) * | 1981-02-17 | 1983-04-05 | Merck & Co., Inc. | Substituted phosphonamides as antihypertensives |
| US4416831A (en) * | 1981-04-27 | 1983-11-22 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Amino and substituted amino phosphinylalkanoyl compounds |
| US4374131A (en) * | 1981-04-27 | 1983-02-15 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Amino and substituted amino phosphinyl-alkanoyl compounds |
| US4416833A (en) * | 1981-05-04 | 1983-11-22 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Substituted carbonyl phosphinyl-alkanoyl compounds |
| US4381297A (en) * | 1981-05-04 | 1983-04-26 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Substituted carbonyl phosphinyl-alkanoyl compounds |
| EP0070131A1 (en) * | 1981-07-09 | 1983-01-19 | Analytical Research Pharmaceuticals Pty. Ltd. | Phosphonoalkanoylamino acids |
| US4432971A (en) * | 1981-08-03 | 1984-02-21 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Phosphonamidate compounds |
| US4371526A (en) * | 1981-08-21 | 1983-02-01 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Phosphinylalkanoyl substituted 4,5-dihydropyrazole-5-carboxylic acid derivatives and hypotensive method and composition |
| US4555506A (en) * | 1981-12-24 | 1985-11-26 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Phosphorus containing compounds and use as hypotensives |
| US4560680A (en) * | 1982-03-15 | 1985-12-24 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Aminoalkyl and related substituted phosphinic acid angiotensin converting enzyme inhibitors |
| US4452791A (en) * | 1982-03-15 | 1984-06-05 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Aminoalkyl and related substituted phosphinic acid angiotensin converting enzyme inhibitors |
| EP0091525A3 (en) * | 1982-04-08 | 1984-02-29 | Analytical Research Pharmaceuticals Pty. Ltd. | Phosphonoalkanoylamino acids |
| US4448772A (en) * | 1982-04-22 | 1984-05-15 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Phosphinylmethylaminocarbonyl imino acid compounds useful for treating hypertension |
| US4560681A (en) * | 1982-04-22 | 1985-12-24 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Phosphinylmethylaminocarbonyl imino acid compounds useful for treating hypertension |
| CA1258853A (en) * | 1982-04-30 | 1989-08-29 | Rudiger D. Haugwitz | Substituted 4-phenoxy prolines |
| US4616005A (en) * | 1982-06-23 | 1986-10-07 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Phosphonyl hydroxyacyl amino acid derivatives as antihypertensives |
| US4703043A (en) * | 1982-06-23 | 1987-10-27 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Phosphonyl hydroxyacyl amino acid derivatives as antihypertensive |
| US4452790A (en) * | 1982-06-23 | 1984-06-05 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Phosphonyl hydroxyacyl amino acid derivatives as antihypertensives |
| US4567166A (en) * | 1982-07-14 | 1986-01-28 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Amino and substituted amino phosphinylalkanoyl compounds useful for treating hypertension |
| US4552889A (en) * | 1983-06-09 | 1985-11-12 | Eli Lilly And Company | 3-Mercaptomethyl-2-oxo-1-pyrrolidine acetic acids and use for hypertension |
| JPH0624706B2 (ja) * | 1985-10-01 | 1994-04-06 | ミネソタ マイニング アンド マニユフアクチユアリング コンパニ− | 研磨パツド |
| CA2021409A1 (en) * | 1989-08-21 | 1991-02-22 | Donald S. Karanewsky | Phosphonate substituted amino or imino acids useful as antihypertensives |
| DE3939142A1 (de) * | 1989-11-27 | 1991-05-29 | Hoechst Ag | Verfahren zur oxidation von 2-hydroxy-aethylphosphonsaeuredialkylestern |
| US6011021A (en) * | 1996-06-17 | 2000-01-04 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Methods of cancer treatment using naaladase inhibitors |
| US5795877A (en) * | 1996-12-31 | 1998-08-18 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Inhibitors of NAALADase enzyme activity |
| US5863536A (en) * | 1996-12-31 | 1999-01-26 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Phosphoramidate derivatives |
| US5902817A (en) * | 1997-04-09 | 1999-05-11 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Certain sulfoxide and sulfone derivatives |
| US5977090A (en) * | 1996-09-27 | 1999-11-02 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Pharmaceutical compositions and methods of treating compulsive disorders using NAALADase inhibitors |
| US5672592A (en) * | 1996-06-17 | 1997-09-30 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Certain phosphonomethyl-pentanedioic acid derivatives thereof |
| US6054444A (en) | 1997-04-24 | 2000-04-25 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Phosphonic acid derivatives |
| US6384022B1 (en) | 1996-06-17 | 2002-05-07 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Prodrugs of NAALAdase inhibitors |
| US6046180A (en) * | 1996-06-17 | 2000-04-04 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | NAALADase inhibitors |
| TR199802638T2 (xx) | 1996-06-17 | 1999-03-22 | Guilford Pharmaceuticals, Inc. | Kanser tedavisinde naaladase inhibit�rleri kullan�m�. |
| US6025344A (en) * | 1996-06-17 | 2000-02-15 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Certain dioic acid derivatives useful as NAALADase inhibitors |
| US6025345A (en) * | 1996-06-17 | 2000-02-15 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Inhibitors of NAALADase enzyme activity |
| US6071965A (en) * | 1996-06-17 | 2000-06-06 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Phosphinic alkanoic acid derivatives |
| US5962521A (en) | 1997-04-04 | 1999-10-05 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Hydroxamic acid derivatives |
| US5981209A (en) * | 1997-12-04 | 1999-11-09 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Use of NAALADase activity to identify prostate cancer and benign prostatic hyperplasia |
| US6028216A (en) * | 1997-12-31 | 2000-02-22 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Asymmetric syntheses and intermediates for preparing enantiomer-enriched hydroxyphosphinyl derivatives |
| US6121252A (en) * | 1998-03-30 | 2000-09-19 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Phosphinic acid derivatives |
| CZ200113A3 (cs) | 1998-07-06 | 2001-08-15 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Inhibitory NAALAdázy využitelné jako léčiva a farmaceutické kompozice, které je obsahují |
| US6265609B1 (en) | 1998-07-06 | 2001-07-24 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Thio-substituted pentanedioic acid derivatives |
| US6395718B1 (en) | 1998-07-06 | 2002-05-28 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Pharmaceutical compositions and methods of inhibiting angiogenesis using naaladase inhibitors |
| US6313159B1 (en) | 1999-08-20 | 2001-11-06 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Metabotropic glutamate receptor ligand derivatives as naaladase inhibitors |
| ITMI20010395A1 (it) | 2001-02-27 | 2002-08-27 | Dompe Spa | Omega-amminoalchilammidi di acidi r-2-aril-propionici come inibitori della chemiotassi di cellule polimorfonucleate e mononucleate |
| ES2312834T3 (es) | 2002-12-10 | 2009-03-01 | Dompe S.P.A. | Arilcetonas quirales en el tratamiento de enfermedades inflamatorias dependientes de neutrofilos. |
| EP2519100B1 (en) | 2009-12-29 | 2017-03-15 | Mapi Pharma Limited | Intermediate compounds and processes for the preparation of tapentadol and related compounds |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4048156A (en) * | 1968-05-24 | 1977-09-13 | E. I Du Pont De Nemours And Company | Carbamoylphosphonates |
| US4025332A (en) * | 1974-10-01 | 1977-05-24 | Monsanto Company | Increasing sucrose content of sugarcane plants with N-phosphonomethylglycinamides |
| US4046889A (en) * | 1976-02-13 | 1977-09-06 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Azetidine-2-carboxylic acid derivatives |
-
1978
- 1978-07-20 US US05/926,177 patent/US4151172A/en not_active Expired - Lifetime
- 1978-07-21 CA CA307,853A patent/CA1109476A/en not_active Expired
- 1978-07-28 AU AU38436/78A patent/AU523323B2/en not_active Expired
- 1978-08-03 EP EP78300245A patent/EP0000833B1/en not_active Expired
- 1978-08-04 DE DE7878300245T patent/DE2860019D1/de not_active Expired
- 1978-08-07 IT IT26549/78A patent/IT1098006B/it active
- 1978-08-09 IE IE1619/78A patent/IE47170B1/en unknown
- 1978-08-09 HU HU78SU985A patent/HU176712B/hu unknown
- 1978-08-10 NO NO782724A patent/NO149923C/no unknown
- 1978-08-10 DK DK353378A patent/DK147422C/da not_active IP Right Cessation
- 1978-08-11 JP JP9862478A patent/JPS5430158A/ja active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK147422B (da) | 1984-07-30 |
| US4151172A (en) | 1979-04-24 |
| IE781619L (en) | 1979-02-11 |
| CA1109476A (en) | 1981-09-22 |
| NO149923C (no) | 1984-07-18 |
| DK353378A (da) | 1979-02-12 |
| EP0000833B1 (en) | 1981-09-02 |
| IT7826549A0 (it) | 1978-08-07 |
| EP0000833A1 (en) | 1979-02-21 |
| DK147422C (da) | 1985-02-11 |
| JPS5430158A (en) | 1979-03-06 |
| NO149923B (no) | 1984-04-09 |
| IT1098006B (it) | 1985-08-31 |
| DE2860019D1 (en) | 1981-04-23 |
| AU523323B2 (en) | 1982-07-22 |
| NO782724L (no) | 1979-02-13 |
| AU3843678A (en) | 1980-01-31 |
| IE47170B1 (en) | 1984-01-11 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU176712B (en) | Process for producing phosphono-acyl-prolines | |
| US4168267A (en) | Phosphinylalkanoyl prolines | |
| US4337201A (en) | Phosphinylalkanoyl substituted prolines | |
| HU186011B (en) | Process for producing amino- and substituted amino-phosphinyl-alkanoyl derivatives | |
| US4849525A (en) | Phosphinylcycloalkylcarbonyl and phosphinylcycloalkenylcarbonyl dipeptides | |
| HU189207B (en) | Process for the preparation of phosphor containing compounds | |
| JPH07507046A (ja) | 新規なホスホノコハク酸誘導体，それらの製造方法及びこれら化合物を含有する医薬品 | |
| JPH06199807A (ja) | イミダゾール誘導体類の合成中間体 | |
| HU181087B (en) | Process for producing mercapto-acyl-dipeptides | |
| AU657018B2 (en) | Guanidinoalkyl-1, 1-bisphosphonic acid derivatives, process for their preparation and their use | |
| US4384123A (en) | Phosphinylalkanoyl substituted prolines | |
| US4206122A (en) | Derivatives of pyrrolidinecarboxaldehyde and piperidinecarboxaldehyde and intermediates therefor | |
| HU204278B (en) | Processs for producingalkyl-phospho- and -phosphono-serine derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| US4396772A (en) | Phosphinylalkanoyl amino acids | |
| KR100297180B1 (ko) | 인지질유도체및이의제조방법 | |
| CA2152919C (en) | Prodrugs of antiinflammatory 3-acyl-2-oxindole-1-carboxamides | |
| GB2040944A (en) | Pyrrolidine and piperidine phosphonic acids and related compounds | |
| CA1306749C (en) | .alpha.-ACYLAMINO AMINOALKYL PHOSPHONATE ANGIOTENSIN CONVERTING ENZYME INHIBITORS | |
| US5350743A (en) | Bisphosphonic acid derivatives, as bone resorption inhibitors | |
| EP0639197B1 (en) | Excitatory amino acid antagonists | |
| US5739373A (en) | Optically active phosphono analogs of succinates and synthesis thereof | |
| US5256814A (en) | Excitatory amino acid antagonists |