HRP960381A2 - Use of lipids as adjuvents in the production of solid medicinal forms by the melt extrusion process - Google Patents
Use of lipids as adjuvents in the production of solid medicinal forms by the melt extrusion process Download PDFInfo
- Publication number
- HRP960381A2 HRP960381A2 HR19531277.5A HRP960381A HRP960381A2 HR P960381 A2 HRP960381 A2 HR P960381A2 HR P960381 A HRP960381 A HR P960381A HR P960381 A2 HRP960381 A2 HR P960381A2
- Authority
- HR
- Croatia
- Prior art keywords
- melt
- lipids
- production
- tablets
- melt extrusion
- Prior art date
Links
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 title claims description 13
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 title claims description 12
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 11
- 239000007787 solid Substances 0.000 title claims description 7
- 239000000155 melt Substances 0.000 title description 13
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 8
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 claims description 5
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 claims description 5
- 150000002327 glycerophospholipids Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 15
- 238000003490 calendering Methods 0.000 description 13
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 12
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 6
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 6
- -1 fatty acid esters Chemical class 0.000 description 5
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 5
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 5
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 4
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 4
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 3
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 3
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 3
- PZNPLUBHRSSFHT-RRHRGVEJSA-N 1-hexadecanoyl-2-octadecanoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[C@@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC PZNPLUBHRSSFHT-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 2
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N Vinyl acetate Chemical compound CC(=O)OC=C XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 2
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 2
- 229920013821 hydroxy alkyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 2
- 229920001169 thermoplastic Polymers 0.000 description 2
- DUXYWXYOBMKGIN-UHFFFAOYSA-N trimyristin Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCCCC DUXYWXYOBMKGIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PVNIQBQSYATKKL-UHFFFAOYSA-N tripalmitin Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC PVNIQBQSYATKKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DCXXMTOCNZCJGO-UHFFFAOYSA-N tristearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC DCXXMTOCNZCJGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ONCLVQFEAFTXMN-UHFFFAOYSA-N (1-hexadecanoyloxy-3-hydroxypropan-2-yl) octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(CO)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC ONCLVQFEAFTXMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DMBUODUULYCPAK-UHFFFAOYSA-N 1,3-bis(docosanoyloxy)propan-2-yl docosanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC DMBUODUULYCPAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RCVUIVFJVLUMLB-UHFFFAOYSA-N 5-(methylamino)-2-propan-2-yl-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)undecanenitrile;hydrochloride Chemical compound Cl.CCCCCCC(NC)CCC(C#N)(C(C)C)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 RCVUIVFJVLUMLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CGMNMWHRKGKEGN-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-3,4-dimethyl-7-(5-propan-2-yl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)chromen-2-one Chemical compound C=1C=2OC(=O)C(C)=C(C)C=2C(OC)=CC=1C1=NN=C(C(C)C)S1 CGMNMWHRKGKEGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241001440269 Cutina Species 0.000 description 1
- 229920001479 Hydroxyethyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920003083 Kollidon® VA64 Polymers 0.000 description 1
- 229920003096 Methocel™ K100M Polymers 0.000 description 1
- 229920003094 Methocel™ K4M Polymers 0.000 description 1
- 240000006394 Sorghum bicolor Species 0.000 description 1
- 235000011684 Sorghum saccharatum Nutrition 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 238000004026 adhesive bonding Methods 0.000 description 1
- 229920013820 alkyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000012752 auxiliary agent Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940106189 ceramide Drugs 0.000 description 1
- 150000001783 ceramides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 238000005336 cracking Methods 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000008344 egg yolk phospholipid Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N glycerine monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(CO)CO YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHUSDOQQWJGJQS-UHFFFAOYSA-N glycerol 1,2-dioctadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(CO)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC UHUSDOQQWJGJQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N glycerol monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000006082 mold release agent Substances 0.000 description 1
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000006069 physical mixture Substances 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000008347 soybean phospholipid Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000004416 thermosoftening plastic Substances 0.000 description 1
- 239000010409 thin film Substances 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- 229920003169 water-soluble polymer Polymers 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2095—Tabletting processes; Dosage units made by direct compression of powders or specially processed granules, by eliminating solvents, by melt-extrusion, by injection molding, by 3D printing
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
- A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
Description
Predloženi izum odnosi se na upotrebu lipida kao pomoćnih sredstava u proizvodnji lijekova u čvrstim oblicima ekstruzijom taline.
Proizvodnja lijekova u čvrstim oblicima ekstruzijom taline obznanjena je, na primjer, u US-A 4880585, gdje se iz taline, koja sadrži aktivan sastojak i još uvijek je plastična, čvrst oblik lijeka proizvodi pomoću kalandera za taljenje koji izravno iz taline oblikuje tablete.
Već je dugo poznato da u gotovo svim slučajevima proizvodnje tableta od granula zadovoljavajući rezultati postižu se samo ako se u formulacije, nakon granulacije, ali prije tabletiranja, doda mala količina lubrikanta, i on se kao tanki film izluči na vanjskoj strani čestica granula i tako sprečava lijepljenje granula na žigove za tabletiranje. Efekt je vrlo velik Iako granulatu treba dodati vrlo male količine tih lubrikanata (općenito približno 0,1 do 1 mas. %; usporedi H. Sucker, P. Fuchs, P. Speiser: Pharmazeutische Technologie; Georg Thieme Verlag, Stittgart (1991), str. 259-260), njihov učinak je vrlo velik.
Poznata sredstva za odvajanje iz kalupa u konvencionalnim postupcima jesu, na primjer, esteri masnih kiselina ili soli masnih kiselina, pri čemu se u praksi obično koristi samo magnezijev stearat. Magnezijev stearat dodaje se obično granulama koje sadrže aktivan sastojak i pripremljene su prije tabletiranja.
U proizvodnji čvrstih oblika lijekova ekstruzijom taline povezanoj s postupkom tabletiranja, kao što je kalandriranje, bitno je da se talina ne lijepi za površinu valjaka kalandera, jer se inače neće odvojiti iz kalupa. Kod kalandriranja s proizvodnjom tableta također treba uzeti u obzir da se postupkom stlačivanja u kalanderu dobiju tablete koje imaju tipičan srh koji nastaje na dodirnoj površini para tlačnih valjaka koji se dodiruju samo površinom. Da bi se dobile tablete s homogenom površinskom strukturom taj se srh mora mehanički odstraniti nakon kalandriranja, općenito nakon hlađenja/otvrdnjavanja rastaljene tablete. Uspješnost tog uklanjanja srha ovisi uglavnom o konzistenciji ohlađene taline koja sadrži aktivan sastojak. To znači da usprkos uspješno provedenom kalandriranju (bez adhezije taline u kalanderu), uklanjanje srha s dobivenih tableta nije nužno moguće. Mnogi polimeri stvaraju termoplastične taline čak u prisutnosti velikih količina sastojaka i/ili pomoćnih tvari, i oni su nakon hlađenja jako savitljivi i mogu se jako saviti bez pucanja. U tim slučajevima uklanjanje srha je vrlo teško i često potpuno nemoguće, iako nema poteškoća s ekstruzijom i kalandriranjem.
Stoga, za upotrebu formulacija za proizvodnju tableta ekstruzijom ili kalandriranjem taline, osim dobre termoplastičnosti cijele mješavine, posebno je važno da se također može smanjiti sklonost lijepljenja tijekom kalandriranja i da se može kontrolirati plastičnost ohlađene taline kako bi se osiguralo skidanje srha s tableta.
Derivati celuloze koji se mogu prerađivati u stanju taline, kao što je hidroksipropil-celuloza, kao polimeri topivi u vodi vrlo su prikladni za proizvodnju tableta ekstruzijom ili kalandriranjem taline koja ne sadrži otapalo. Smješavanjem drugih pomoćnih tvari, npr. HPMC (hidroksipropilmetilceluloza), polimera koji bubre u vodi, moguće je kontrolirati vrijeme rastvaranja takovih tableta u gastrointestinalnom traktu, kako je obznanjeno, na primjer, u DE-A 4226753.
Međutim, sada je pronađeno u mnogim slučajevima kod upotrebe hidroksipropilceluloze kao termoplastične polimerne komponente topive u vodi, iako se dobivene taline mogu zadovoljavajuće ekstrudirati, da su one
a) u mnogim slučajevima pokazale ekstremnu sklonost lijepljenju tijekom kalandriranja,
b) u slučaju kalandriranih tableta nisu dopustile uklanjanje srha zbog prekomjerne plastičnosti ohlađene taline (koja sadrži aktivan sastojak), i
c) uzrokovale su značajne teškoće kod čišćenja ekstrudera zbog prevelike sklonosti lijepljenja taline.
Cilj predloženog izuma je pronaći pomoćna sredstva koja omogućuju rješenje gore spomenutih teškoća, naročito kad se hidroksipropilceluloze upotrebljavaju kao matrični polimeri u proizvodnji čvrstih oblika lijekova ekstruzijom taline.
Mi smo pronašli da se ovaj cilj postiže upotrebom lipida kao sredstava za odvajanje iz kalupa i sredstava za podmazivanje u proizvodnji oblika lijekova ekstruzijom taline.
Lipidi koji su prikladni prema izumu jesu mono-, di- i trigliceridi prirodno nastalih masnih kiselina, na primjer glicerol monostearat, glicerol distearat, glicerol tristearat, glicerol tripalmitat, glicerol trimiristat, glicerol tribehenat, glicerol palmitat stearat ili gliceridne mješavine nastale u prirodnim uljima, ponajprije hidrogeniranom ricinusovom ulju.
Nadalje, keramidi su također prikladni za tu svrhu.
Prednost se daje lipidima, naročito fosfolipidima, s fosfogliceridima kao što su lecitini kojima se daje posebnu prednost. Hidrogenirani lecitini, kao lecitin iz soj inih sjemenki i lecitini iz jaja imaju vrlo naročitu prednost.
Lipidi se mogu upotrijebiti u količinama od 0,1 do 10%, ponajprije od 1 do 5%, od ukupne mase pripravka koji sadrži aktivan sastojak.
Pripravci koji sadrže aktivan sastojak kao matrične polimere koji se mogu prerađivati iz polimerne taline mogu sadržavati na primjer
- polivinilpirolidon,
- kopolimere N-vinilpirolidona i vinil acetata s do 50 mas. % vinil acetata,
karboksialkilceluloze kao karboksimetilceluloze, alkilceluloze kao što je metilceluloza,
- hidroksialkilceluloze kao što su hidroksiraetil-, hidroksietil-, hidroksipropil- i hidroksibutilceluloza,
- hidroksialkilceluloze kao što su hidroksietilmetil-i hidroksipropilmetilceluloza, ili njihove mješavine.
Polimeri kojima se daje prednost jesu hidroksipropilceluloze i polimeri na osnovi vinilpirolidona.
Prikladni aktivni sastojci su svi aktivni sastojci koji se ne raspadaju pod uvjetima ekstrudiranja taline.
Količina aktivnog sastojka u cjelovitom pripravku može varirati u širokim granicama ovisno o aktivnosti i brzini izlučivanja. Stoga, sadržaj aktivnog sastojka može biti u rasponu od 0,1 do 90%, ponajprije od 0,5 do 60% od ukupne mase pripravka. Jedini uvjet je da se pripravak još uvijek može prerađivati iz taline.
Pripravci mogu nadalje sadržavati uobičajene količine uobičajenih farmaceutskih pomoćnih tvari kao što su punila, bojila, sredstva za razgradnju ili stabilizatori.
Inače, sastojci se prerađuju na uobičajen način u ekstruderima, ponajprije jednopužnim ili dvopužnim ekstruderima, pri temperaturi u području od 50 do 200°C. Da se dobije pripravak prema izumu polimerna talina, koja sadrži aktivan sastojak i ne sadrži otapalo, može se proizvesti, na primjer, kalandriranjem ekstrudata i pretvorbom ekstrudata s rotacijskim noževima u tablete koje imaju identičan volumen i imaju skrutnutu površinu, ali se još uvijek mogu oblikovati u kalupu, i zatim sprešati u tablete na konvencionalnim strojevima za tabletiranje.
U talinu ili otopinu aktivne tvari i polimera mogu se umiješati pomoćne tvari. Pomoćne tvari mogu se, nadalje, umiješati s aktivnim sastojkom u polimernu talinu. Dodatno, mješavine pomoćnih tvari, aktivnog sastojka i polimera mogu se izravno taliti. Kod fizičkih smjesa pomoćnih tvari općenito je uobičajeno da se aktivni sastojci i polimere tale zajedno.
Iznenađujuće je bilo pronađeno da dodatak čak malih količina lipida može spriječiti lijepljenje taline koja sadrži aktivan sastojak.
Dodatak od samo 3 mas. % lecitina smanjuje lijepljenje taline ekstrudiranog sastava tako jako da se pripravci mogu kalandrirati bez ograničenja. Čišćenje ekstrudera, zbog uklanjanja inače viskoznih, vrlo ljepljivih ostataka taline, značajno je pojednostavljeno, jer formulacije koje sadrže lecitin pokazuju neznatnu adheziju prema metalu i po završetku ekstrudiranja mogu se odjednom ukloniti sa još vrućih metalnih dijelova ekstrudera. Koristan je utjecaj na plastičnost ohlađene taline, tako da se uklanjanje srha s tableta može provesti znatno bolje.
Primjeri 1 do 20
Sva ispitivanja bila su provedena na dvopužnom ekstruderu (ZSK-40, ekstruder tvrtke Werner Pfleiderer, Stuttgart). Ekstruder ima 4 grijaće zone, a glava ekstrudera i raspor mlaznice mogli su se grijati odvojeno. Namještene temperature su navedene u tablici. Ekstrudirana talina je izlazila u obliku trake široke 12 - 14 cm kroz raspor mlaznice i zatim je izravno prešana u tablete u kalanederu za oblikovanje koji se je sastojao od para protusmjernih tlačnih valjaka (koji su se mogli hladiti).
Tablete su imale izdužen oblik, sličan štapiću (dugoljaste tablete bez crtice). Sirovine navedene u tablici bile su prethodno pomiješane u okretnoj rotacijskoj miješalici i kao mješavina dovođene u ekstruder preko naprave za težinsko doziranje sa 20 do 30 kg/h. Transporter ekstrudera radio je u svim slučajevima brzinom od 100 do 150 okr./min.
Za usporedbu, bile su prerađene i formulacije bez lipida. Iako je ekstrudiranje bilo moguće u svim tim slučajevima, kalandriranje nije bilo moguće, jer je bilo nemoguće izvaditi tablete iz parova tlačnih valjaka kalandera. Dodatno, u tim slučajevima bilo je znatno teže čišćenje dijelova ekstrudera koji su došli u dodir s proizvodom (sastav se jako lijepi za metalne površine), nego kod formulacija koje su sadržavale lipide.
Tablica 1
[image]
1) 3, 4-dimetil-7- (2-izopropil-1, 3, 4-tiadiazol-5-il) -metoksi-kumarin.
2) 5-(N-metilamino)-2-(1-izopropil)-2-(3,4,5-trimetoksifenil)undekanonitril hidroklorid.
HPC hidroksipropilceluloza (Klucel, Hercules)
VA-64 Copolividon DAB (Kollidon VA-64, BASF)
HPCM-100 hidroksipropilmetilceluloza (Methocel K 100 M, Colorcon)
HPCM-4 hidroksipropilmetilceluloza (Methocel K 4 M, Colorcon)
Lec. hidrogenirani sojin lecitin (od tvrtke Stern)
Cast. hidrogenirano ricinusovo ulje (Cutina KR, Henkel)
T1 do T4 temperature 1-4 zone ekstrudera (°C)
TH temperatura glave ekstrudera (°C)
TD temperatura mlaznice ekstrudera ("C)
Claims (4)
1. Upotreba lipida, naznačena time, da se upotrebljavaju kao pomoćna sredstva u proizvodnji lijekova u čvrstim oblicima ekstruzijom taline.
2. Upotreba prema zahtjevu 1, naznačena time, da se kao lipidi upotrebljavaju fosfogliceridi.
3. Upotreba prema zahtjevu 2, naznačena time, da se kao lipidi upotrebljavaju lecitini.
4. Upotreba prema bilo kojem zahtjevu 1 do 3, naznačena time, da se lipidi upotrebljavaju u količinama od 0,1 do 10% od ukupne mase oblika lijeka.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19531277A DE19531277A1 (de) | 1995-08-25 | 1995-08-25 | Verwendung von Lipiden als Hilfsmittel bei der Herstellung von festen Arzneiformen nach dem Schmelzextrusionsverfahren |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HRP960381A2 true HRP960381A2 (en) | 1998-02-28 |
Family
ID=7770352
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HR19531277.5A HRP960381A2 (en) | 1995-08-25 | 1996-08-20 | Use of lipids as adjuvents in the production of solid medicinal forms by the melt extrusion process |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6387401B2 (hr) |
| EP (1) | EP0845982B1 (hr) |
| AR (1) | AR003345A1 (hr) |
| AT (1) | ATE210970T1 (hr) |
| AU (1) | AU6875396A (hr) |
| BR (1) | BR9610234A (hr) |
| CA (1) | CA2227272C (hr) |
| DE (2) | DE19531277A1 (hr) |
| DK (1) | DK0845982T3 (hr) |
| ES (1) | ES2170259T3 (hr) |
| HR (1) | HRP960381A2 (hr) |
| WO (1) | WO1997007786A2 (hr) |
| ZA (1) | ZA967170B (hr) |
Families Citing this family (25)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2002532389A (ja) * | 1998-12-08 | 2002-10-02 | ファレス ファーマシューティカル リサーチ エヌブイ | リン脂質組成物 |
| DE19916383A1 (de) * | 1999-03-31 | 2000-10-05 | Schering Ag | Pharmazeutische Zusammensetzung mit einem Extrusionsstoff |
| PL208550B1 (pl) | 1999-07-30 | 2011-05-31 | Smithkline Beecham Plc | Wieloelementowa farmaceutyczna konstrukcja dozująca i sposób wytwarzania konstrukcji dozującej |
| US7364752B1 (en) | 1999-11-12 | 2008-04-29 | Abbott Laboratories | Solid dispersion pharamaceutical formulations |
| EP1175205B1 (en) * | 1999-11-12 | 2006-06-14 | Abbott Laboratories | Solid dispersion comprising ritonavir, fenofibrate or griseofulvin |
| DE10026698A1 (de) * | 2000-05-30 | 2001-12-06 | Basf Ag | Selbstemulgierende Wirkstoffformulierung und Verwendung dieser Formulierung |
| DE10026699A1 (de) * | 2000-05-30 | 2001-12-06 | Basf Ag | Formulierung auf Heparin-, Glycosaminoglycan- oder Heparinoidbasis und Verwendung der Formulierung sowie der Formulierungsgrundlage |
| US20050175687A1 (en) * | 2001-01-30 | 2005-08-11 | Mcallister Stephen M. | Pharmaceutical formulations |
| US7842308B2 (en) | 2001-01-30 | 2010-11-30 | Smithkline Beecham Limited | Pharmaceutical formulation |
| US7883721B2 (en) | 2001-01-30 | 2011-02-08 | Smithkline Beecham Limited | Pharmaceutical formulation |
| GB0102342D0 (en) | 2001-01-30 | 2001-03-14 | Smithkline Beecham Plc | Pharmaceutical formulation |
| TW200526274A (en) | 2003-07-21 | 2005-08-16 | Smithkline Beecham Plc | Pharmaceutical formulations |
| US8025899B2 (en) * | 2003-08-28 | 2011-09-27 | Abbott Laboratories | Solid pharmaceutical dosage form |
| US8377952B2 (en) * | 2003-08-28 | 2013-02-19 | Abbott Laboratories | Solid pharmaceutical dosage formulation |
| ES2600577T3 (es) * | 2003-12-04 | 2017-02-09 | Bend Research, Inc. | Procedimiento de pulverización-solidificación que usa un extrusor para preparar composiciones en multipartículas de fármacos cristalinos |
| AR048033A1 (es) * | 2004-03-12 | 2006-03-22 | Smithkline Beecham Plc | Composicion farmaceutica para moldear componentes que comprende copolimero de poli(met)acrilato, cubierta, conector o espaciador de capsula moldeado por inyeccion que tiene la composicion farmaceutica y forma de dosificacion farmaceutica de multicomponentes a partir de dicha composicion |
| EP1750669A1 (en) * | 2004-05-04 | 2007-02-14 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Solid pharmaceutical form comprising an ltb4 antagonist |
| EP1693045A1 (de) * | 2005-02-17 | 2006-08-23 | Abbott GmbH & Co. KG | Herstellung von Dosierungsformen aus wirkstoffhaltigen Schmelzen |
| US9254268B2 (en) * | 2007-09-25 | 2016-02-09 | Solubest Ltd. | Compositions comprising lipophilic active compounds and method for their preparation |
| EP2219624A2 (en) | 2007-11-08 | 2010-08-25 | Glaxo Group Limited | Pharmaceutical formulations |
| JP2012502883A (ja) * | 2008-06-13 | 2012-02-02 | グラクソ グループ リミテッド | 医薬製剤 |
| MX2013003288A (es) | 2010-09-22 | 2013-05-22 | Mcneil Ppc Inc | Elaboracion de tabletas a partir de una mezcla en polvo con aplicacion de energia. |
| AT511581A1 (de) * | 2011-05-26 | 2012-12-15 | G L Pharma Gmbh | Orale retardierende formulierung |
| US9511028B2 (en) | 2012-05-01 | 2016-12-06 | Johnson & Johnson Consumer Inc. | Orally disintegrating tablet |
| DE102017106216A1 (de) * | 2017-03-22 | 2018-09-27 | Amw Gmbh | Extrudierte Depotform zur anhaltenden Wirkstofffreisetzung |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2581541B1 (fr) | 1985-05-09 | 1988-05-20 | Rhone Poulenc Sante | Nouvelles compositions pharmaceutiques permettant la liberation prolongee d'un principe actif et leur procede de preparation |
| DE4226753A1 (de) | 1992-08-13 | 1994-02-17 | Basf Ag | Wirkstoffe enthaltende Zubereitungen in Form fester Teilchen |
| EP0744941B1 (en) | 1994-02-16 | 2003-06-04 | Abbott Laboratories | Process for preparing fine particle pharmaceutical formulations |
| DE4413350A1 (de) | 1994-04-18 | 1995-10-19 | Basf Ag | Retard-Matrixpellets und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| US5965161A (en) | 1994-11-04 | 1999-10-12 | Euro-Celtique, S.A. | Extruded multi-particulates |
| DE19504832A1 (de) | 1995-02-14 | 1996-08-22 | Basf Ag | Feste Wirkstoff-Zubereitungen |
-
1995
- 1995-08-25 DE DE19531277A patent/DE19531277A1/de not_active Withdrawn
-
1996
- 1996-08-20 HR HR19531277.5A patent/HRP960381A2/hr not_active Application Discontinuation
- 1996-08-21 CA CA002227272A patent/CA2227272C/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-08-21 AT AT96929292T patent/ATE210970T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-08-21 AU AU68753/96A patent/AU6875396A/en not_active Abandoned
- 1996-08-21 DK DK96929292T patent/DK0845982T3/da active
- 1996-08-21 EP EP96929292A patent/EP0845982B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-08-21 ES ES96929292T patent/ES2170259T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-08-21 WO PCT/EP1996/003667 patent/WO1997007786A2/de active IP Right Grant
- 1996-08-21 US US09/000,389 patent/US6387401B2/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-08-21 DE DE59608516T patent/DE59608516D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-08-21 BR BR9610234A patent/BR9610234A/pt not_active Application Discontinuation
- 1996-08-23 AR ARP960104102A patent/AR003345A1/es unknown
- 1996-08-23 ZA ZA9607170A patent/ZA967170B/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US20010007664A1 (en) | 2001-07-12 |
| DE19531277A1 (de) | 1997-02-27 |
| DK0845982T3 (da) | 2002-03-25 |
| ES2170259T3 (es) | 2002-08-01 |
| WO1997007786A2 (de) | 1997-03-06 |
| BR9610234A (pt) | 1999-06-29 |
| AR003345A1 (es) | 1998-07-08 |
| WO1997007786A3 (de) | 1997-04-03 |
| ATE210970T1 (de) | 2002-01-15 |
| AU6875396A (en) | 1997-03-19 |
| ZA967170B (en) | 1998-03-02 |
| DE59608516D1 (de) | 2002-01-31 |
| EP0845982B1 (de) | 2001-12-19 |
| US6387401B2 (en) | 2002-05-14 |
| CA2227272A1 (en) | 1997-03-06 |
| EP0845982A2 (de) | 1998-06-10 |
| CA2227272C (en) | 2007-12-11 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HRP960381A2 (en) | Use of lipids as adjuvents in the production of solid medicinal forms by the melt extrusion process | |
| EP0864324B1 (de) | Verfahren zur Herstellung von festen Kombinationsarzneiformen | |
| JP4828758B2 (ja) | 第３アンモニウム基を有する（メタ）アクリレート−コポリマーのための射出成形法 | |
| US3279998A (en) | Method of preparing sustained release tablets | |
| EP0854707B1 (de) | Feste arzneiformen, erhältlich durch extrusion einer isomalt enthaltenden polymer-wirkstoff-schmelze | |
| EA020992B1 (ru) | Способ получения твердой фармацевтической дозированной формы | |
| EP1107739B1 (de) | Verfahren zur herstellung von festen dosierungsformen | |
| BG107512A (bg) | Метод за получаване на формувани тела от /мет/акрилатни кополимери чрез леене под налягане | |
| PL178963B1 (pl) | Sposób wytwarzania powlekanych tabletek PL PL PL PL | |
| SK11752001A3 (sk) | Spôsob vstrekovania neutrálnych (met)akrylátových kopolymérov a (met)akrylátových kopolymérov s kyslými skupinami | |
| HRP960483A2 (en) | Process for the preparation of multi-layered, solid forms of medicaments for oral or rectal administration | |
| JP2009543849A (ja) | 薬学的に許容される可溶化組成物及び該組成物を含む薬学的剤形 | |
| JPS6140204B2 (hr) | ||
| EP0864326A2 (de) | Mehrphasige wirkstoffhaltige Zubereitungsformen | |
| DE19840256A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von beschichteten festen Dosierungsformen | |
| CN102481261B (zh) | 药物组合物 | |
| AU702198B2 (en) | The production of lenticular tablets by melt calendering | |
| US2852433A (en) | Method of making enteric medicament compositions | |
| WO2000030586A1 (de) | Verfahren zur herstellung von festen dosierungsformen | |
| EP1848394A1 (de) | Herstellung von dosierungsformen aus wirkstoffhaltigen schmelzen | |
| DE19539363A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von festen Arzneiformen | |
| EP1059914A2 (de) | Verfahren zur herstellung von festen, sphärischen formkörpern, enthaltend pharmazeutische wirkstoffe in einer bindemittelmatrix | |
| JPH11513696A (ja) | 固形薬剤を製造する方法 | |
| CA2671728A1 (en) | Pharmaceutical composition comprising a hot-melt granulated lubricant | |
| DK143095B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af faste laegemidler indeholdende substituerede xanthiner med forlaenget afgivelse af terapeutisk virksomme forbindelser |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A1OB | Publication of a patent application | ||
| ODBC | Application rejected |