HRP20220370A1 - Postupci liječenja cln2 bolesti kod pedijatrijskih subjekata - Google Patents
Postupci liječenja cln2 bolesti kod pedijatrijskih subjekata Download PDFInfo
- Publication number
- HRP20220370A1 HRP20220370A1 HRP20220370AA HRP20220370A HRP20220370A1 HR P20220370 A1 HRP20220370 A1 HR P20220370A1 HR P20220370A A HRP20220370A A HR P20220370AA HR P20220370 A HRP20220370 A HR P20220370A HR P20220370 A1 HRP20220370 A1 HR P20220370A1
- Authority
- HR
- Croatia
- Prior art keywords
- subject
- rhtpp1
- cln2
- patients
- study
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 132
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 title claims abstract description 87
- 201000010099 disease Diseases 0.000 title claims abstract description 84
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 170
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 155
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims abstract description 123
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 claims abstract description 49
- 208000002537 Neuronal Ceroid-Lipofuscinoses Diseases 0.000 claims abstract description 26
- 101000799476 Homo sapiens Tripeptidyl-peptidase 1 Proteins 0.000 claims abstract description 11
- 201000008051 neuronal ceroid lipofuscinosis Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 238000001802 infusion Methods 0.000 claims description 178
- 238000000185 intracerebroventricular administration Methods 0.000 claims description 101
- 108010039203 Tripeptidyl-Peptidase 1 Proteins 0.000 claims description 65
- 230000007423 decrease Effects 0.000 claims description 57
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 48
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 40
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 34
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 22
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 22
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 claims description 16
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 14
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 12
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 claims description 11
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 claims description 11
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 11
- BBMHARZCALWXSL-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogenphosphate monohydrate Chemical compound O.[Na+].OP(O)([O-])=O BBMHARZCALWXSL-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 claims description 10
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 claims description 8
- WMFHUUKYIUOHRA-UHFFFAOYSA-N (3-phenoxyphenyl)methanamine;hydrochloride Chemical compound Cl.NCC1=CC=CC(OC=2C=CC=CC=2)=C1 WMFHUUKYIUOHRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- VOSVUTUZOANXKO-UHFFFAOYSA-L O.O.O.O.O.[Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O Chemical compound O.O.O.O.O.[Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O VOSVUTUZOANXKO-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 7
- 230000001754 anti-pyretic effect Effects 0.000 claims description 7
- 239000002221 antipyretic Substances 0.000 claims description 7
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000012487 rinsing solution Substances 0.000 claims description 7
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 6
- 238000002641 enzyme replacement therapy Methods 0.000 claims description 6
- 238000001415 gene therapy Methods 0.000 claims description 5
- GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N Terfenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000001387 anti-histamine Effects 0.000 claims description 4
- 238000009534 blood test Methods 0.000 claims description 4
- 238000009168 stem cell therapy Methods 0.000 claims description 4
- 238000009580 stem-cell therapy Methods 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 239000012752 auxiliary agent Substances 0.000 claims description 2
- 208000033528 CLN2 disease Diseases 0.000 abstract description 97
- 210000001175 cerebrospinal fluid Anatomy 0.000 description 148
- 102100034197 Tripeptidyl-peptidase 1 Human genes 0.000 description 55
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 55
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 49
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 46
- 230000006870 function Effects 0.000 description 46
- 238000002595 magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 42
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 39
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 39
- 230000008859 change Effects 0.000 description 37
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 28
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 26
- 230000004438 eyesight Effects 0.000 description 26
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 25
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 25
- 230000005021 gait Effects 0.000 description 24
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 24
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 23
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 22
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 21
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 21
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 21
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 20
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 20
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 20
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 20
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 20
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 19
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 19
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 19
- 108010072936 cerliponase alfa Proteins 0.000 description 19
- 210000004884 grey matter Anatomy 0.000 description 19
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 19
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 18
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 17
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 17
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 17
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 17
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 16
- 208000003455 anaphylaxis Diseases 0.000 description 16
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 16
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 16
- 230000007659 motor function Effects 0.000 description 15
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 14
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 14
- 206010002198 Anaphylactic reaction Diseases 0.000 description 13
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 13
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 12
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 12
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 12
- 230000004044 response Effects 0.000 description 12
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 description 11
- 208000025014 late infantile neuronal ceroid lipofuscinosis Diseases 0.000 description 11
- 210000003712 lysosome Anatomy 0.000 description 11
- 230000001868 lysosomic effect Effects 0.000 description 11
- 102000010911 Enzyme Precursors Human genes 0.000 description 10
- 108010062466 Enzyme Precursors Proteins 0.000 description 10
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 10
- 230000036783 anaphylactic response Effects 0.000 description 10
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 10
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 10
- 208000012661 Dyskinesia Diseases 0.000 description 9
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 9
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 9
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 9
- 206010060860 Neurological symptom Diseases 0.000 description 8
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 8
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 8
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 8
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 8
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 8
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 8
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 8
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 8
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 8
- 238000012014 optical coherence tomography Methods 0.000 description 8
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 8
- 208000031277 Amaurotic familial idiocy Diseases 0.000 description 7
- 208000037656 Respiratory Sounds Diseases 0.000 description 7
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 7
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 7
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 7
- 230000036541 health Effects 0.000 description 7
- 208000017476 juvenile neuronal ceroid lipofuscinosis Diseases 0.000 description 7
- 230000002132 lysosomal effect Effects 0.000 description 7
- 230000017311 musculoskeletal movement, spinal reflex action Effects 0.000 description 7
- 201000007607 neuronal ceroid lipofuscinosis 3 Diseases 0.000 description 7
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 7
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 7
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 6
- 208000010201 Exanthema Diseases 0.000 description 6
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 6
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 6
- 239000000090 biomarker Substances 0.000 description 6
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 6
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 6
- 238000000537 electroencephalography Methods 0.000 description 6
- 201000005884 exanthem Diseases 0.000 description 6
- 238000011010 flushing procedure Methods 0.000 description 6
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 6
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 6
- 238000009533 lab test Methods 0.000 description 6
- 238000010984 neurological examination Methods 0.000 description 6
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 6
- 206010037844 rash Diseases 0.000 description 6
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 6
- 206010060933 Adverse event Diseases 0.000 description 5
- 201000004569 Blindness Diseases 0.000 description 5
- 101150100050 CLN2 gene Proteins 0.000 description 5
- 206010057190 Respiratory tract infections Diseases 0.000 description 5
- CUXJENOFJXOSOZ-BIIVOSGPSA-N Ser-Ser-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)N)C(=O)O CUXJENOFJXOSOZ-BIIVOSGPSA-N 0.000 description 5
- 206010046306 Upper respiratory tract infection Diseases 0.000 description 5
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 5
- 230000034994 death Effects 0.000 description 5
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 5
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 5
- 238000013461 design Methods 0.000 description 5
- 238000011161 development Methods 0.000 description 5
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 5
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 5
- 230000003862 health status Effects 0.000 description 5
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 5
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 5
- 229960002337 magnesium chloride Drugs 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- 229960002816 potassium chloride Drugs 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 238000011160 research Methods 0.000 description 5
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 5
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 5
- 108010026333 seryl-proline Proteins 0.000 description 5
- 229960002668 sodium chloride Drugs 0.000 description 5
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 5
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 5
- 238000005353 urine analysis Methods 0.000 description 5
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 5
- 238000012800 visualization Methods 0.000 description 5
- 208000024806 Brain atrophy Diseases 0.000 description 4
- 208000036632 Brain mass Diseases 0.000 description 4
- RZZPDXZPRHQOCG-OJAKKHQRSA-O CDP-choline(1+) Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC[N+](C)(C)C)O[C@H]1N1C(=O)N=C(N)C=C1 RZZPDXZPRHQOCG-OJAKKHQRSA-O 0.000 description 4
- VOLVNCMGXWDDQY-LPEHRKFASA-N Gln-Glu-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CCC(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N)C(=O)O VOLVNCMGXWDDQY-LPEHRKFASA-N 0.000 description 4
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 4
- GVKKVHNRTUFCCE-BJDJZHNGSA-N Ile-Leu-Ser Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N GVKKVHNRTUFCCE-BJDJZHNGSA-N 0.000 description 4
- 208000015592 Involuntary movements Diseases 0.000 description 4
- WGNOPSQMIQERPK-UHFFFAOYSA-N Leu-Asn-Pro Natural products CC(C)CC(N)C(=O)NC(CC(=O)N)C(=O)N1CCCC1C(=O)O WGNOPSQMIQERPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000002033 Myoclonus Diseases 0.000 description 4
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 4
- 206010042241 Stridor Diseases 0.000 description 4
- UGFMVXRXULGLNO-XPUUQOCRSA-N Val-Ser-Gly Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(O)=O UGFMVXRXULGLNO-XPUUQOCRSA-N 0.000 description 4
- 108010086434 alanyl-seryl-glycine Proteins 0.000 description 4
- 229940125715 antihistaminic agent Drugs 0.000 description 4
- 238000010241 blood sampling Methods 0.000 description 4
- LLSDKQJKOVVTOJ-UHFFFAOYSA-L calcium chloride dihydrate Chemical compound O.O.[Cl-].[Cl-].[Ca+2] LLSDKQJKOVVTOJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229940052299 calcium chloride dihydrate Drugs 0.000 description 4
- 230000001054 cortical effect Effects 0.000 description 4
- 229940052354 dibasic sodium phosphate heptahydrate Drugs 0.000 description 4
- PYLIXCKOHOHGKQ-UHFFFAOYSA-L disodium;hydrogen phosphate;heptahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.O.[Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O PYLIXCKOHOHGKQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 4
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 4
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 4
- VPZXBVLAVMBEQI-UHFFFAOYSA-N glycyl-DL-alpha-alanine Natural products OC(=O)C(C)NC(=O)CN VPZXBVLAVMBEQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010089804 glycyl-threonine Proteins 0.000 description 4
- 108010010147 glycylglutamine Proteins 0.000 description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 4
- 229940050906 magnesium chloride hexahydrate Drugs 0.000 description 4
- DHRRIBDTHFBPNG-UHFFFAOYSA-L magnesium dichloride hexahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.[Mg+2].[Cl-].[Cl-] DHRRIBDTHFBPNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 4
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 4
- 108010070409 phenylalanyl-glycyl-glycine Proteins 0.000 description 4
- 108010024654 phenylalanyl-prolyl-alanine Proteins 0.000 description 4
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 4
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 4
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 4
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 4
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 4
- 230000036387 respiratory rate Effects 0.000 description 4
- 230000002207 retinal effect Effects 0.000 description 4
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 4
- 230000009747 swallowing Effects 0.000 description 4
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 4
- 208000004998 Abdominal Pain Diseases 0.000 description 3
- 208000028185 Angioedema Diseases 0.000 description 3
- 206010003694 Atrophy Diseases 0.000 description 3
- 102100037182 Cation-independent mannose-6-phosphate receptor Human genes 0.000 description 3
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 3
- 206010008096 Cerebral atrophy Diseases 0.000 description 3
- 208000032862 Clinical Deterioration Diseases 0.000 description 3
- 206010013975 Dyspnoeas Diseases 0.000 description 3
- 206010015150 Erythema Diseases 0.000 description 3
- 208000034308 Grand mal convulsion Diseases 0.000 description 3
- 101000746373 Homo sapiens Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor Proteins 0.000 description 3
- 208000016285 Movement disease Diseases 0.000 description 3
- 238000004497 NIR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- 206010039897 Sedation Diseases 0.000 description 3
- 108060005989 Tryptase Proteins 0.000 description 3
- 102000001400 Tryptase Human genes 0.000 description 3
- 208000024780 Urticaria Diseases 0.000 description 3
- PIFJAFRUVWZRKR-QMMMGPOBSA-N Val-Gly-Gly Chemical compound CC(C)[C@H]([NH3+])C(=O)NCC(=O)NCC([O-])=O PIFJAFRUVWZRKR-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 3
- 206010047924 Wheezing Diseases 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 230000036626 alertness Effects 0.000 description 3
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 3
- 210000003484 anatomy Anatomy 0.000 description 3
- 229940125716 antipyretic agent Drugs 0.000 description 3
- 108010093581 aspartyl-proline Proteins 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- 230000037444 atrophy Effects 0.000 description 3
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 3
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 3
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 3
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 3
- 231100000321 erythema Toxicity 0.000 description 3
- 210000001508 eye Anatomy 0.000 description 3
- 230000035611 feeding Effects 0.000 description 3
- 108010050848 glycylleucine Proteins 0.000 description 3
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 description 3
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 3
- 238000007917 intracranial administration Methods 0.000 description 3
- 108010073472 leucyl-prolyl-proline Proteins 0.000 description 3
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 3
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 description 3
- 150000002482 oligosaccharides Chemical class 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 3
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 210000004761 scalp Anatomy 0.000 description 3
- 230000036280 sedation Effects 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 241000894007 species Species 0.000 description 3
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 3
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 3
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 3
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 3
- 108010061238 threonyl-glycine Proteins 0.000 description 3
- 230000004393 visual impairment Effects 0.000 description 3
- NTUPOKHATNSWCY-PMPSAXMXSA-N (2s)-2-[[(2s)-1-[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)pentanoic acid Chemical compound C([C@@H](N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 NTUPOKHATNSWCY-PMPSAXMXSA-N 0.000 description 2
- PQFMROVJTOPVDF-JBDRJPRFSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-amino-3-carboxypropanoyl]amino]-3-carboxypropanoyl]amino]-4-carboxybutanoyl]amino]butanedioic acid Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O PQFMROVJTOPVDF-JBDRJPRFSA-N 0.000 description 2
- JBGSZRYCXBPWGX-BQBZGAKWSA-N Ala-Arg-Gly Chemical compound OC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)C)CCCN=C(N)N JBGSZRYCXBPWGX-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 2
- STACJSVFHSEZJV-GHCJXIJMSA-N Ala-Asn-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O STACJSVFHSEZJV-GHCJXIJMSA-N 0.000 description 2
- JPGBXANAQYHTLA-DRZSPHRISA-N Ala-Gln-Phe Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 JPGBXANAQYHTLA-DRZSPHRISA-N 0.000 description 2
- LMFXXZPPZDCPTA-ZKWXMUAHSA-N Ala-Gly-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)N LMFXXZPPZDCPTA-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 2
- PCIFXPRIFWKWLK-YUMQZZPRSA-N Ala-Gly-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)N PCIFXPRIFWKWLK-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 2
- ZXKNLCPUNZPFGY-LEWSCRJBSA-N Ala-Tyr-Pro Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)N2CCC[C@@H]2C(=O)O)N ZXKNLCPUNZPFGY-LEWSCRJBSA-N 0.000 description 2
- HQIZDMIGUJOSNI-IUCAKERBSA-N Arg-Gly-Arg Chemical compound N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O HQIZDMIGUJOSNI-IUCAKERBSA-N 0.000 description 2
- AWMAZIIEFPFHCP-RCWTZXSCSA-N Arg-Pro-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O AWMAZIIEFPFHCP-RCWTZXSCSA-N 0.000 description 2
- BWMMKQPATDUYKB-IHRRRGAJSA-N Arg-Tyr-Asn Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 BWMMKQPATDUYKB-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 2
- CDGHMJJJHYKMPA-DLOVCJGASA-N Asn-Phe-Ala Chemical compound C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=CC=C1)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N CDGHMJJJHYKMPA-DLOVCJGASA-N 0.000 description 2
- GHODABZPVZMWCE-FXQIFTODSA-N Asp-Glu-Glu Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O GHODABZPVZMWCE-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- CUQDCPXNZPDYFQ-ZLUOBGJFSA-N Asp-Ser-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O CUQDCPXNZPDYFQ-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 2
- MFDPBZAFCRKYEY-LAEOZQHASA-N Asp-Val-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O MFDPBZAFCRKYEY-LAEOZQHASA-N 0.000 description 2
- XWKPSMRPIKKDDU-RCOVLWMOSA-N Asp-Val-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(O)=O XWKPSMRPIKKDDU-RCOVLWMOSA-N 0.000 description 2
- 206010003591 Ataxia Diseases 0.000 description 2
- 206010003805 Autism Diseases 0.000 description 2
- 208000020706 Autistic disease Diseases 0.000 description 2
- 101710145225 Cation-independent mannose-6-phosphate receptor Proteins 0.000 description 2
- 206010009696 Clumsiness Diseases 0.000 description 2
- 241000557626 Corvus corax Species 0.000 description 2
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 2
- KPENUVBHAKRDQR-GUBZILKMSA-N Cys-His-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O KPENUVBHAKRDQR-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- SPJRFUJMDJGDRO-UBHSHLNASA-N Cys-Trp-Ser Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@H](CS)N)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O)=CNC2=C1 SPJRFUJMDJGDRO-UBHSHLNASA-N 0.000 description 2
- 241000702421 Dependoparvovirus Species 0.000 description 2
- 206010013700 Drug hypersensitivity Diseases 0.000 description 2
- 208000000059 Dyspnea Diseases 0.000 description 2
- 206010015866 Extravasation Diseases 0.000 description 2
- 208000005577 Gastroenteritis Diseases 0.000 description 2
- NVEASDQHBRZPSU-BQBZGAKWSA-N Gln-Gln-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(O)=O NVEASDQHBRZPSU-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 2
- NROSLUJMIQGFKS-IUCAKERBSA-N Gln-His-Gly Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)NCC(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N NROSLUJMIQGFKS-IUCAKERBSA-N 0.000 description 2
- MXOODARRORARSU-ACZMJKKPSA-N Glu-Ala-Ser Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N MXOODARRORARSU-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 2
- CGOHAEBMDSEKFB-FXQIFTODSA-N Glu-Glu-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O CGOHAEBMDSEKFB-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- WRNAXCVRSBBKGS-BQBZGAKWSA-N Glu-Gly-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O WRNAXCVRSBBKGS-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 2
- BRKUZSLQMPNVFN-SRVKXCTJSA-N Glu-His-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O BRKUZSLQMPNVFN-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- DWBBKNPKDHXIAC-SRVKXCTJSA-N Glu-Leu-Met Chemical compound CSCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O DWBBKNPKDHXIAC-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- BPLNJYHNAJVLRT-ACZMJKKPSA-N Glu-Ser-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O BPLNJYHNAJVLRT-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 2
- UGVQELHRNUDMAA-BYPYZUCNSA-N Gly-Ala-Gly Chemical compound [NH3+]CC(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC([O-])=O UGVQELHRNUDMAA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- VXKCPBPQEKKERH-IUCAKERBSA-N Gly-Arg-Pro Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](NC(=O)CN)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O VXKCPBPQEKKERH-IUCAKERBSA-N 0.000 description 2
- KKBWDNZXYLGJEY-UHFFFAOYSA-N Gly-Arg-Pro Natural products NCC(=O)NC(CCNC(=N)N)C(=O)N1CCCC1C(=O)O KKBWDNZXYLGJEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCNXZQROPKFGQK-WHFBIAKZSA-N Gly-Asp-Ser Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O LCNXZQROPKFGQK-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 2
- KAJAOGBVWCYGHZ-JTQLQIEISA-N Gly-Gly-Phe Chemical compound [NH3+]CC(=O)NCC(=O)N[C@H](C([O-])=O)CC1=CC=CC=C1 KAJAOGBVWCYGHZ-JTQLQIEISA-N 0.000 description 2
- QVDGHDFFYHKJPN-QWRGUYRKSA-N Gly-Phe-Cys Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](Cc1ccccc1)C(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O QVDGHDFFYHKJPN-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 2
- GULGDABMYTYMJZ-STQMWFEESA-N Gly-Trp-Asp Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O GULGDABMYTYMJZ-STQMWFEESA-N 0.000 description 2
- AFMOTCMSEBITOE-YEPSODPASA-N Gly-Val-Thr Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O AFMOTCMSEBITOE-YEPSODPASA-N 0.000 description 2
- UPGJWSUYENXOPV-HGNGGELXSA-N His-Gln-Ala Chemical compound C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)NC(=O)[C@H](CC1=CN=CN1)N UPGJWSUYENXOPV-HGNGGELXSA-N 0.000 description 2
- FLYSHWAAHYNKRT-JYJNAYRXSA-N His-Gln-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O FLYSHWAAHYNKRT-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 2
- AKEDPWJFQULLPE-IUCAKERBSA-N His-Glu-Gly Chemical compound N[C@@H](Cc1cnc[nH]1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(O)=O AKEDPWJFQULLPE-IUCAKERBSA-N 0.000 description 2
- 101100261165 Homo sapiens TPP1 gene Proteins 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 2
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 2
- YOTNPRLPIPHQSB-XUXIUFHCSA-N Ile-Arg-Lys Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N YOTNPRLPIPHQSB-XUXIUFHCSA-N 0.000 description 2
- BSWLQVGEVFYGIM-ZPFDUUQYSA-N Ile-Gln-Arg Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)O)N BSWLQVGEVFYGIM-ZPFDUUQYSA-N 0.000 description 2
- AKQFLPNANHNTLP-VKOGCVSHSA-N Ile-Pro-Trp Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC2=CNC3=CC=CC=C32)C(=O)O)N AKQFLPNANHNTLP-VKOGCVSHSA-N 0.000 description 2
- ZLFNNVATRMCAKN-ZKWXMUAHSA-N Ile-Ser-Gly Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)O)N ZLFNNVATRMCAKN-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 2
- SITWEMZOJNKJCH-UHFFFAOYSA-N L-alanine-L-arginine Natural products CC(N)C(=O)NC(C(O)=O)CCCNC(N)=N SITWEMZOJNKJCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000880493 Leptailurus serval Species 0.000 description 2
- MJOZZTKJZQFKDK-GUBZILKMSA-N Leu-Ala-Gln Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(N)=O MJOZZTKJZQFKDK-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- WGNOPSQMIQERPK-GARJFASQSA-N Leu-Asn-Pro Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N WGNOPSQMIQERPK-GARJFASQSA-N 0.000 description 2
- KVMULWOHPPMHHE-DCAQKATOSA-N Leu-Glu-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O KVMULWOHPPMHHE-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- KEVYYIMVELOXCT-KBPBESRZSA-N Leu-Gly-Phe Chemical compound CC(C)C[C@H]([NH3+])C(=O)NCC(=O)N[C@H](C([O-])=O)CC1=CC=CC=C1 KEVYYIMVELOXCT-KBPBESRZSA-N 0.000 description 2
- CSFVADKICPDRRF-KKUMJFAQSA-N Leu-His-Leu Chemical compound CC(C)C[C@H]([NH3+])C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C([O-])=O)CC1=CN=CN1 CSFVADKICPDRRF-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 2
- USLNHQZCDQJBOV-ZPFDUUQYSA-N Leu-Ile-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O USLNHQZCDQJBOV-ZPFDUUQYSA-N 0.000 description 2
- IAJFFZORSWOZPQ-SRVKXCTJSA-N Leu-Leu-Asn Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O IAJFFZORSWOZPQ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- OVZLLFONXILPDZ-VOAKCMCISA-N Leu-Lys-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O OVZLLFONXILPDZ-VOAKCMCISA-N 0.000 description 2
- DDVHDMSBLRAKNV-IHRRRGAJSA-N Leu-Met-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O DDVHDMSBLRAKNV-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 2
- MUCIDQMDOYQYBR-IHRRRGAJSA-N Leu-Pro-His Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC2=CN=CN2)C(=O)O)N MUCIDQMDOYQYBR-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 2
- DPURXCQCHSQPAN-AVGNSLFASA-N Leu-Pro-Pro Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(O)=O)CCC1 DPURXCQCHSQPAN-AVGNSLFASA-N 0.000 description 2
- KZZCOWMDDXDKSS-CIUDSAMLSA-N Leu-Ser-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O KZZCOWMDDXDKSS-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- QWWPYKKLXWOITQ-VOAKCMCISA-N Leu-Thr-Leu Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(C)C QWWPYKKLXWOITQ-VOAKCMCISA-N 0.000 description 2
- VHTIZYYHIUHMCA-JYJNAYRXSA-N Leu-Tyr-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O VHTIZYYHIUHMCA-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 2
- FZIJIFCXUCZHOL-CIUDSAMLSA-N Lys-Ala-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN FZIJIFCXUCZHOL-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- WDTLNWHPIPCMMP-AVGNSLFASA-N Met-Arg-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O WDTLNWHPIPCMMP-AVGNSLFASA-N 0.000 description 2
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 2
- 206010061334 Partial seizures Diseases 0.000 description 2
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 2
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 2
- UHRNIXJAGGLKHP-DLOVCJGASA-N Phe-Ala-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O UHRNIXJAGGLKHP-DLOVCJGASA-N 0.000 description 2
- QCHNRQQVLJYDSI-DLOVCJGASA-N Phe-Asn-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 QCHNRQQVLJYDSI-DLOVCJGASA-N 0.000 description 2
- FRPVPGRXUKFEQE-YDHLFZDLSA-N Phe-Asp-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O FRPVPGRXUKFEQE-YDHLFZDLSA-N 0.000 description 2
- NAXPHWZXEXNDIW-JTQLQIEISA-N Phe-Gly-Gly Chemical compound OC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 NAXPHWZXEXNDIW-JTQLQIEISA-N 0.000 description 2
- RSPUIENXSJYZQO-JYJNAYRXSA-N Phe-Leu-Gln Chemical compound NC(=O)CC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 RSPUIENXSJYZQO-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 2
- KZRQONDKKJCAOL-DKIMLUQUSA-N Phe-Leu-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O KZRQONDKKJCAOL-DKIMLUQUSA-N 0.000 description 2
- YCCUXNNKXDGMAM-KKUMJFAQSA-N Phe-Leu-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O YCCUXNNKXDGMAM-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 2
- JLLJTMHNXQTMCK-UBHSHLNASA-N Phe-Pro-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 JLLJTMHNXQTMCK-UBHSHLNASA-N 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IFMDQWDAJUMMJC-DCAQKATOSA-N Pro-Ala-Leu Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O IFMDQWDAJUMMJC-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- VOHFZDSRPZLXLH-IHRRRGAJSA-N Pro-Asn-Phe Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O VOHFZDSRPZLXLH-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 2
- LGSANCBHSMDFDY-GARJFASQSA-N Pro-Glu-Pro Chemical compound C1C[C@H](NC1)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)N2CCC[C@@H]2C(=O)O LGSANCBHSMDFDY-GARJFASQSA-N 0.000 description 2
- DMKWYMWNEKIPFC-IUCAKERBSA-N Pro-Gly-Arg Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O DMKWYMWNEKIPFC-IUCAKERBSA-N 0.000 description 2
- PRKWBYCXBBSLSK-GUBZILKMSA-N Pro-Ser-Val Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O PRKWBYCXBBSLSK-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- YDTUEBLEAVANFH-RCWTZXSCSA-N Pro-Val-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 YDTUEBLEAVANFH-RCWTZXSCSA-N 0.000 description 2
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 2
- BTKUIVBNGBFTTP-WHFBIAKZSA-N Ser-Ala-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(O)=O BTKUIVBNGBFTTP-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 2
- PZZJMBYSYAKYPK-UWJYBYFXSA-N Ser-Ala-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O PZZJMBYSYAKYPK-UWJYBYFXSA-N 0.000 description 2
- OOKCGAYXSNJBGQ-ZLUOBGJFSA-N Ser-Asn-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O OOKCGAYXSNJBGQ-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 2
- TYYBJUYSTWJHGO-ZKWXMUAHSA-N Ser-Asn-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O TYYBJUYSTWJHGO-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 2
- DSSOYPJWSWFOLK-CIUDSAMLSA-N Ser-Cys-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O DSSOYPJWSWFOLK-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- CRZRTKAVUUGKEQ-ACZMJKKPSA-N Ser-Gln-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O CRZRTKAVUUGKEQ-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 2
- AEGUWTFAQQWVLC-BQBZGAKWSA-N Ser-Gly-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O AEGUWTFAQQWVLC-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 2
- KDGARKCAKHBEDB-NKWVEPMBSA-N Ser-Gly-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)CNC(=O)[C@H](CO)N)C(=O)O KDGARKCAKHBEDB-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 2
- SFTZWNJFZYOLBD-ZDLURKLDSA-N Ser-Gly-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CO SFTZWNJFZYOLBD-ZDLURKLDSA-N 0.000 description 2
- YUJLIIRMIAGMCQ-CIUDSAMLSA-N Ser-Leu-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O YUJLIIRMIAGMCQ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- OLKICIBQRVSQMA-SRVKXCTJSA-N Ser-Ser-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O OLKICIBQRVSQMA-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- ZSDXEKUKQAKZFE-XAVMHZPKSA-N Ser-Thr-Pro Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N)O ZSDXEKUKQAKZFE-XAVMHZPKSA-N 0.000 description 2
- OJFFAQFRCVPHNN-JYBASQMISA-N Ser-Thr-Trp Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(O)=O OJFFAQFRCVPHNN-JYBASQMISA-N 0.000 description 2
- VEVYMLNYMULSMS-AVGNSLFASA-N Ser-Tyr-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O VEVYMLNYMULSMS-AVGNSLFASA-N 0.000 description 2
- FHXGMDRKJHKLKW-QWRGUYRKSA-N Ser-Tyr-Gly Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)NCC(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 FHXGMDRKJHKLKW-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 2
- PMTWIUBUQRGCSB-FXQIFTODSA-N Ser-Val-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O PMTWIUBUQRGCSB-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- 206010042674 Swelling Diseases 0.000 description 2
- 101150092324 TPP1 gene Proteins 0.000 description 2
- TWLMXDWFVNEFFK-FJXKBIBVSA-N Thr-Arg-Gly Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(O)=O TWLMXDWFVNEFFK-FJXKBIBVSA-N 0.000 description 2
- QGXCWPNQVCYJEL-NUMRIWBASA-N Thr-Asn-Glu Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O QGXCWPNQVCYJEL-NUMRIWBASA-N 0.000 description 2
- FWTFAZKJORVTIR-VZFHVOOUSA-N Thr-Ser-Ala Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O FWTFAZKJORVTIR-VZFHVOOUSA-N 0.000 description 2
- DOBIBIXIHJKVJF-XKBZYTNZSA-N Thr-Ser-Gln Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(N)=O DOBIBIXIHJKVJF-XKBZYTNZSA-N 0.000 description 2
- WKGAAMOJPMBBMC-IXOXFDKPSA-N Thr-Ser-Phe Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O WKGAAMOJPMBBMC-IXOXFDKPSA-N 0.000 description 2
- OGXQLUCMJZSJPW-LYSGOOTNSA-N Trp-Gly-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)N)O OGXQLUCMJZSJPW-LYSGOOTNSA-N 0.000 description 2
- DAOREBHZAKCOEN-ULQDDVLXSA-N Tyr-Leu-Met Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O DAOREBHZAKCOEN-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 2
- ZMKDQRJLMRZHRI-ACRUOGEOSA-N Tyr-Phe-His Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC2=CN=CN2)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC3=CC=C(C=C3)O)N ZMKDQRJLMRZHRI-ACRUOGEOSA-N 0.000 description 2
- UMSZZGTXGKHTFJ-SRVKXCTJSA-N Tyr-Ser-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 UMSZZGTXGKHTFJ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- ABSXSJZNRAQDDI-KJEVXHAQSA-N Tyr-Val-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O ABSXSJZNRAQDDI-KJEVXHAQSA-N 0.000 description 2
- PVPAOIGJYHVWBT-KKHAAJSZSA-N Val-Asn-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)NC(=O)[C@H](C(C)C)N)O PVPAOIGJYHVWBT-KKHAAJSZSA-N 0.000 description 2
- COSLEEOIYRPTHD-YDHLFZDLSA-N Val-Asp-Tyr Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 COSLEEOIYRPTHD-YDHLFZDLSA-N 0.000 description 2
- ZIGZPYJXIWLQFC-QTKMDUPCSA-N Val-His-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CN=CN1)NC(=O)[C@H](C(C)C)N)O ZIGZPYJXIWLQFC-QTKMDUPCSA-N 0.000 description 2
- CKTMJBPRVQWPHU-JSGCOSHPSA-N Val-Phe-Gly Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)NCC(=O)O)N CKTMJBPRVQWPHU-JSGCOSHPSA-N 0.000 description 2
- GVNLOVJNNDZUHS-RHYQMDGZSA-N Val-Thr-Lys Chemical compound [H]N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O GVNLOVJNNDZUHS-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 2
- AEFJNECXZCODJM-UWVGGRQHSA-N Val-Val-Gly Chemical compound CC(C)[C@H]([NH3+])C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC([O-])=O AEFJNECXZCODJM-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N adrenaline Chemical compound CNCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010070944 alanylhistidine Proteins 0.000 description 2
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 2
- 108010029539 arginyl-prolyl-proline Proteins 0.000 description 2
- 108010021908 aspartyl-aspartyl-glutamyl-aspartic acid Proteins 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002051 biphasic effect Effects 0.000 description 2
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 description 2
- 210000005013 brain tissue Anatomy 0.000 description 2
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000009535 clinical urine test Methods 0.000 description 2
- 238000004891 communication Methods 0.000 description 2
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 2
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 2
- 239000010432 diamond Substances 0.000 description 2
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 2
- 230000000378 dietary effect Effects 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 238000011984 electrochemiluminescence immunoassay Methods 0.000 description 2
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 2
- 230000036251 extravasation Effects 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 108010067216 glycyl-glycyl-glycine Proteins 0.000 description 2
- XKUKSGPZAADMRA-UHFFFAOYSA-N glycyl-glycyl-glycine Natural products NCC(=O)NCC(=O)NCC(O)=O XKUKSGPZAADMRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000036543 hypotension Effects 0.000 description 2
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 210000003140 lateral ventricle Anatomy 0.000 description 2
- 108010051673 leucyl-glycyl-phenylalanine Proteins 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 2
- 210000004705 lumbosacral region Anatomy 0.000 description 2
- 108010025153 lysyl-alanyl-alanine Proteins 0.000 description 2
- 108010038320 lysylphenylalanine Proteins 0.000 description 2
- 238000002582 magnetoencephalography Methods 0.000 description 2
- 230000037230 mobility Effects 0.000 description 2
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 2
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 2
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 2
- 230000000626 neurodegenerative effect Effects 0.000 description 2
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 2
- 231100000062 no-observed-adverse-effect level Toxicity 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 2
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 2
- 108010089198 phenylalanyl-prolyl-arginine Proteins 0.000 description 2
- 108010051242 phenylalanylserine Proteins 0.000 description 2
- 238000002600 positron emission tomography Methods 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- 238000009597 pregnancy test Methods 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- 108010053725 prolylvaline Proteins 0.000 description 2
- 235000004252 protein component Nutrition 0.000 description 2
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 2
- 230000008439 repair process Effects 0.000 description 2
- 230000035807 sensation Effects 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 238000002603 single-photon emission computed tomography Methods 0.000 description 2
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 2
- 239000011232 storage material Substances 0.000 description 2
- 210000002330 subarachnoid space Anatomy 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 230000003319 supportive effect Effects 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 2
- 238000002562 urinalysis Methods 0.000 description 2
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 2
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 2
- 238000007794 visualization technique Methods 0.000 description 2
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 2
- 210000004885 white matter Anatomy 0.000 description 2
- XVZCXCTYGHPNEM-IHRRRGAJSA-N (2s)-1-[(2s)-2-[[(2s)-2-amino-4-methylpentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O XVZCXCTYGHPNEM-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 description 1
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- SBGXWWCLHIOABR-UHFFFAOYSA-N Ala Ala Gly Ala Chemical compound CC(N)C(=O)NC(C)C(=O)NCC(=O)NC(C)C(O)=O SBGXWWCLHIOABR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YHKANGMVQWRMAP-DCAQKATOSA-N Ala-Leu-Arg Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N YHKANGMVQWRMAP-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- XAXHGSOBFPIRFG-LSJOCFKGSA-N Ala-Pro-His Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](Cc1cnc[nH]1)C(O)=O XAXHGSOBFPIRFG-LSJOCFKGSA-N 0.000 description 1
- 102100035028 Alpha-L-iduronidase Human genes 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- GIVWETPOBCRTND-DCAQKATOSA-N Arg-Gln-Arg Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O GIVWETPOBCRTND-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- ATABBWFGOHKROJ-GUBZILKMSA-N Arg-Pro-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O ATABBWFGOHKROJ-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- RYQSYXFGFOTJDJ-RHYQMDGZSA-N Arg-Thr-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O RYQSYXFGFOTJDJ-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 1
- CBWCQCANJSGUOH-ZKWXMUAHSA-N Asn-Val-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O CBWCQCANJSGUOH-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 1
- RSMIHCFQDCVVBR-CIUDSAMLSA-N Asp-Gln-Arg Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCNC(N)=N RSMIHCFQDCVVBR-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- QNMKWNONJGKJJC-NHCYSSNCSA-N Asp-Leu-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O QNMKWNONJGKJJC-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 1
- AHWRSSLYSGLBGD-CIUDSAMLSA-N Asp-Pro-Glu Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O AHWRSSLYSGLBGD-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 208000009079 Bronchial Spasm Diseases 0.000 description 1
- 208000014181 Bronchial disease Diseases 0.000 description 1
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 description 1
- 241000282465 Canis Species 0.000 description 1
- 206010008111 Cerebral haemorrhage Diseases 0.000 description 1
- GHXZTYHSJHQHIJ-UHFFFAOYSA-N Chlorhexidine Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1NC(N)=NC(N)=NCCCCCCN=C(N)N=C(N)NC1=CC=C(Cl)C=C1 GHXZTYHSJHQHIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010010774 Constipation Diseases 0.000 description 1
- MSWBLPLBSLQVME-XIRDDKMYSA-N Cys-Trp-Leu Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CS)=CNC2=C1 MSWBLPLBSLQVME-XIRDDKMYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N D-mannopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 1
- 208000014094 Dystonic disease Diseases 0.000 description 1
- 206010052238 Escherichia urinary tract infection Diseases 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010091443 Exopeptidases Proteins 0.000 description 1
- 102000018389 Exopeptidases Human genes 0.000 description 1
- 206010016825 Flushing Diseases 0.000 description 1
- 206010017877 Gastrointestinal fistula Diseases 0.000 description 1
- 206010064571 Gene mutation Diseases 0.000 description 1
- RZSLYUUFFVHFRQ-FXQIFTODSA-N Gln-Ala-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O RZSLYUUFFVHFRQ-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- CITDWMLWXNUQKD-FXQIFTODSA-N Gln-Gln-Asn Chemical compound C(CC(=O)N)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)N CITDWMLWXNUQKD-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- ATTWDCRXQNKRII-GUBZILKMSA-N Gln-Lys-Cys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N ATTWDCRXQNKRII-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- AMHIFFIUJOJEKJ-SZMVWBNQSA-N Gln-Lys-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N AMHIFFIUJOJEKJ-SZMVWBNQSA-N 0.000 description 1
- SGVGIVDZLSHSEN-RYUDHWBXSA-N Gln-Tyr-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)NCC(O)=O SGVGIVDZLSHSEN-RYUDHWBXSA-N 0.000 description 1
- HNAUFGBKJLTWQE-IFFSRLJSSA-N Gln-Val-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N)O HNAUFGBKJLTWQE-IFFSRLJSSA-N 0.000 description 1
- MUSGDMDGNGXULI-DCAQKATOSA-N Glu-Glu-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O MUSGDMDGNGXULI-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- MFVQGXGQRIXBPK-WDSKDSINSA-N Gly-Ala-Glu Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O MFVQGXGQRIXBPK-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- JXYMPBCYRKWJEE-BQBZGAKWSA-N Gly-Arg-Ala Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O JXYMPBCYRKWJEE-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- GLACUWHUYFBSPJ-FJXKBIBVSA-N Gly-Pro-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)CN GLACUWHUYFBSPJ-FJXKBIBVSA-N 0.000 description 1
- CUVBTVWFVIIDOC-YEPSODPASA-N Gly-Thr-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)CN CUVBTVWFVIIDOC-YEPSODPASA-N 0.000 description 1
- 206010018852 Haematoma Diseases 0.000 description 1
- JGFWUKYIQAEYAH-DCAQKATOSA-N His-Ser-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O JGFWUKYIQAEYAH-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- 101001019502 Homo sapiens Alpha-L-iduronidase Proteins 0.000 description 1
- 101001028831 Homo sapiens Cation-independent mannose-6-phosphate receptor Proteins 0.000 description 1
- 206010021118 Hypotonia Diseases 0.000 description 1
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 1
- 108010003381 Iduronidase Proteins 0.000 description 1
- 206010021639 Incontinence Diseases 0.000 description 1
- PMGDADKJMCOXHX-UHFFFAOYSA-N L-Arginyl-L-glutamin-acetat Natural products NC(=N)NCCCC(N)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(O)=O PMGDADKJMCOXHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZBIUJURDLFFOE-IHRRRGAJSA-N Leu-His-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O VZBIUJURDLFFOE-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- OHZIZVWQXJPBJS-IXOXFDKPSA-N Leu-His-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O OHZIZVWQXJPBJS-IXOXFDKPSA-N 0.000 description 1
- XVZCXCTYGHPNEM-UHFFFAOYSA-N Leu-Leu-Pro Natural products CC(C)CC(N)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)N1CCCC1C(O)=O XVZCXCTYGHPNEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBNPMTNBFFAMMH-UHFFFAOYSA-N Leu-Val-Arg Natural products CC(C)CC(N)C(=O)NC(C(C)C)C(=O)NC(C(O)=O)CCCN=C(N)N FBNPMTNBFFAMMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MVJRBCJCRYGCKV-GVXVVHGQSA-N Leu-Val-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O MVJRBCJCRYGCKV-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 1
- 206010024570 Lip swelling Diseases 0.000 description 1
- 208000035752 Live birth Diseases 0.000 description 1
- MIMXMVDLMDMOJD-BZSNNMDCSA-N Lys-Tyr-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O MIMXMVDLMDMOJD-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- 208000015439 Lysosomal storage disease Diseases 0.000 description 1
- 241000282567 Macaca fascicularis Species 0.000 description 1
- 201000009906 Meningitis Diseases 0.000 description 1
- 206010048294 Mental status changes Diseases 0.000 description 1
- 235000006679 Mentha X verticillata Nutrition 0.000 description 1
- 235000002899 Mentha suaveolens Nutrition 0.000 description 1
- 235000001636 Mentha x rotundifolia Nutrition 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 206010056886 Mucopolysaccharidosis I Diseases 0.000 description 1
- 208000028781 Mucopolysaccharidosis type 1 Diseases 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 208000007379 Muscle Hypotonia Diseases 0.000 description 1
- YBAFDPFAUTYYRW-UHFFFAOYSA-N N-L-alpha-glutamyl-L-leucine Natural products CC(C)CC(C(O)=O)NC(=O)C(N)CCC(O)=O YBAFDPFAUTYYRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMBSYZWANAQXEV-UHFFFAOYSA-N N-alpha-L-glutamyl-L-phenylalanine Natural products OC(=O)CCC(N)C(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 XMBSYZWANAQXEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AJHCSUXXECOXOY-UHFFFAOYSA-N N-glycyl-L-tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(NC(=O)CN)C(O)=O)=CNC2=C1 AJHCSUXXECOXOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 1
- 206010067482 No adverse event Diseases 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 206010034544 Periorbital haematoma Diseases 0.000 description 1
- NAOVYENZCWFBDG-BZSNNMDCSA-N Phe-His-His Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 NAOVYENZCWFBDG-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- CMHTUJQZQXFNTQ-OEAJRASXSA-N Phe-Leu-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC1=CC=CC=C1)N)O CMHTUJQZQXFNTQ-OEAJRASXSA-N 0.000 description 1
- ZJPGOXWRFNKIQL-JYJNAYRXSA-N Phe-Pro-Pro Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 ZJPGOXWRFNKIQL-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- 241000233805 Phoenix Species 0.000 description 1
- 206010035551 Pleocytosis Diseases 0.000 description 1
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- JFNPBBOGGNMSRX-CIUDSAMLSA-N Pro-Gln-Ala Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O JFNPBBOGGNMSRX-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- YTWNSIDWAFSEEI-RWMBFGLXSA-N Pro-His-Pro Chemical compound C1C[C@H](NC1)C(=O)N[C@@H](CC2=CN=CN2)C(=O)N3CCC[C@@H]3C(=O)O YTWNSIDWAFSEEI-RWMBFGLXSA-N 0.000 description 1
- VTFXTWDFPTWNJY-RHYQMDGZSA-N Pro-Leu-Thr Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O VTFXTWDFPTWNJY-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 1
- LEIKGVHQTKHOLM-IUCAKERBSA-N Pro-Pro-Gly Chemical compound OC(=O)CNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H]1NCCC1 LEIKGVHQTKHOLM-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- 108010076504 Protein Sorting Signals Proteins 0.000 description 1
- 208000036741 Pruritus generalised Diseases 0.000 description 1
- 208000001431 Psychomotor Agitation Diseases 0.000 description 1
- 208000037340 Rare genetic disease Diseases 0.000 description 1
- 108010008281 Recombinant Fusion Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000007056 Recombinant Fusion Proteins Human genes 0.000 description 1
- 206010038743 Restlessness Diseases 0.000 description 1
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 description 1
- HJEBZBMOTCQYDN-ACZMJKKPSA-N Ser-Glu-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O HJEBZBMOTCQYDN-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- YIUWWXVTYLANCJ-NAKRPEOUSA-N Ser-Ile-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O YIUWWXVTYLANCJ-NAKRPEOUSA-N 0.000 description 1
- MUJQWSAWLLRJCE-KATARQTJSA-N Ser-Leu-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O MUJQWSAWLLRJCE-KATARQTJSA-N 0.000 description 1
- BMKNXTJLHFIAAH-CIUDSAMLSA-N Ser-Ser-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O BMKNXTJLHFIAAH-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- VVKVHAOOUGNDPJ-SRVKXCTJSA-N Ser-Tyr-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O VVKVHAOOUGNDPJ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- 108010022999 Serine Proteases Proteins 0.000 description 1
- 102000012479 Serine Proteases Human genes 0.000 description 1
- 206010058028 Shunt infection Diseases 0.000 description 1
- 206010053262 Skin swelling Diseases 0.000 description 1
- WLDUCKSCDRIVLJ-NUMRIWBASA-N Thr-Gln-Asp Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)N)O WLDUCKSCDRIVLJ-NUMRIWBASA-N 0.000 description 1
- YUPVPKZBKCLFLT-QTKMDUPCSA-N Thr-His-Val Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)O)N)O YUPVPKZBKCLFLT-QTKMDUPCSA-N 0.000 description 1
- VTVVYQOXJCZVEB-WDCWCFNPSA-N Thr-Leu-Glu Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O VTVVYQOXJCZVEB-WDCWCFNPSA-N 0.000 description 1
- 208000010798 Tongue disease Diseases 0.000 description 1
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 description 1
- TWAVEIJGFCBWCG-JYJNAYRXSA-N Tyr-Gln-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)N TWAVEIJGFCBWCG-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- NWEGIYMHTZXVBP-JSGCOSHPSA-N Tyr-Val-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(O)=O NWEGIYMHTZXVBP-JSGCOSHPSA-N 0.000 description 1
- VMRFIKXKOFNMHW-GUBZILKMSA-N Val-Arg-Ser Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N VMRFIKXKOFNMHW-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- HHSILIQTHXABKM-YDHLFZDLSA-N Val-Asp-Phe Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](Cc1ccccc1)C(O)=O HHSILIQTHXABKM-YDHLFZDLSA-N 0.000 description 1
- BRPKEERLGYNCNC-NHCYSSNCSA-N Val-Glu-Arg Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N BRPKEERLGYNCNC-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 1
- LTTQCQRTSHJPPL-ZKWXMUAHSA-N Val-Ser-Asp Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)N LTTQCQRTSHJPPL-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 1
- VHIZXDZMTDVFGX-DCAQKATOSA-N Val-Ser-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](C(C)C)N VHIZXDZMTDVFGX-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- ZVNYJIZDIRKMBF-UHFFFAOYSA-N Vesnarinone Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C(=O)N1CCN(C=2C=C3CCC(=O)NC3=CC=2)CC1 ZVNYJIZDIRKMBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000003044 adaptive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 201000003462 adenoid hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 1
- 230000004931 aggregating effect Effects 0.000 description 1
- 108010041407 alanylaspartic acid Proteins 0.000 description 1
- 108010044940 alanylglutamine Proteins 0.000 description 1
- 239000013566 allergen Substances 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- KOSRFJWDECSPRO-UHFFFAOYSA-N alpha-L-glutamyl-L-glutamic acid Natural products OC(=O)CCC(N)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O KOSRFJWDECSPRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N alprazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1 VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 239000012491 analyte Substances 0.000 description 1
- 230000003466 anti-cipated effect Effects 0.000 description 1
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 1
- 229940125681 anticonvulsant agent Drugs 0.000 description 1
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 1
- 210000000576 arachnoid Anatomy 0.000 description 1
- 108010008355 arginyl-glutamine Proteins 0.000 description 1
- 108010068380 arginylarginine Proteins 0.000 description 1
- 108010060035 arginylproline Proteins 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N aspartic acid group Chemical group N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 108010069205 aspartyl-phenylalanine Proteins 0.000 description 1
- 230000001977 ataxic effect Effects 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 230000005784 autoimmunity Effects 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000009704 beneficial physiological effect Effects 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960004365 benzoic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 1
- 210000005098 blood-cerebrospinal fluid barrier Anatomy 0.000 description 1
- 239000005388 borosilicate glass Substances 0.000 description 1
- 230000004641 brain development Effects 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 210000005252 bulbus oculi Anatomy 0.000 description 1
- 229920005549 butyl rubber Polymers 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000006727 cell loss Effects 0.000 description 1
- 210000004289 cerebral ventricle Anatomy 0.000 description 1
- 210000004720 cerebrum Anatomy 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 229960003260 chlorhexidine Drugs 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 1
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 1
- 230000006999 cognitive decline Effects 0.000 description 1
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 description 1
- 230000003920 cognitive function Effects 0.000 description 1
- 239000013065 commercial product Substances 0.000 description 1
- 238000010835 comparative analysis Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 230000001447 compensatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000000306 component Substances 0.000 description 1
- 230000001010 compromised effect Effects 0.000 description 1
- 238000011961 computed axial tomography Methods 0.000 description 1
- 238000002591 computed tomography Methods 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 210000003618 cortical neuron Anatomy 0.000 description 1
- 238000005336 cracking Methods 0.000 description 1
- 210000003792 cranial nerve Anatomy 0.000 description 1
- 230000009193 crawling Effects 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000007822 cytometric assay Methods 0.000 description 1
- 230000002354 daily effect Effects 0.000 description 1
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 1
- 230000003412 degenerative effect Effects 0.000 description 1
- 230000001934 delay Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- 208000002925 dental caries Diseases 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 235000015872 dietary supplement Nutrition 0.000 description 1
- JXSJBGJIGXNWCI-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-[(dimethoxyphosphorothioyl)thio]succinate Chemical compound CCOC(=O)CC(SP(=S)(OC)OC)C(=O)OCC JXSJBGJIGXNWCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011038 discontinuous diafiltration by volume reduction Methods 0.000 description 1
- 238000011833 dog model Methods 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 208000010118 dystonia Diseases 0.000 description 1
- 210000005069 ears Anatomy 0.000 description 1
- 230000009982 effect on human Effects 0.000 description 1
- 230000002996 emotional effect Effects 0.000 description 1
- 230000003241 endoproteolytic effect Effects 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 239000004811 fluoropolymer Substances 0.000 description 1
- 229920002313 fluoropolymer Polymers 0.000 description 1
- 238000012395 formulation development Methods 0.000 description 1
- 210000004055 fourth ventricle Anatomy 0.000 description 1
- 231100000221 frame shift mutation induction Toxicity 0.000 description 1
- 230000037433 frameshift Effects 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 230000008571 general function Effects 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 108010055341 glutamyl-glutamic acid Proteins 0.000 description 1
- 108010026364 glycyl-glycyl-leucine Proteins 0.000 description 1
- 108010051307 glycyl-glycyl-proline Proteins 0.000 description 1
- 108010015792 glycyllysine Proteins 0.000 description 1
- 108010084389 glycyltryptophan Proteins 0.000 description 1
- 210000003128 head Anatomy 0.000 description 1
- 208000003906 hydrocephalus Diseases 0.000 description 1
- 208000018875 hypoxemia Diseases 0.000 description 1
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- 238000009434 installation Methods 0.000 description 1
- 208000020658 intracerebral hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 230000007803 itching Effects 0.000 description 1
- 230000000366 juvenile effect Effects 0.000 description 1
- 208000011977 language disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 108010087810 leucyl-seryl-glutamyl-leucine Proteins 0.000 description 1
- 108010057821 leucylproline Proteins 0.000 description 1
- 206010024378 leukocytosis Diseases 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 1
- 230000008376 long-term health Effects 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 1
- 230000001926 lymphatic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 230000005906 menstruation Effects 0.000 description 1
- 210000001259 mesencephalon Anatomy 0.000 description 1
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 description 1
- 230000036651 mood Effects 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 210000001577 neostriatum Anatomy 0.000 description 1
- 230000001123 neurodevelopmental effect Effects 0.000 description 1
- 210000004179 neuropil Anatomy 0.000 description 1
- 210000001331 nose Anatomy 0.000 description 1
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 206010029864 nystagmus Diseases 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003800 pharynx Anatomy 0.000 description 1
- 229960003742 phenol Drugs 0.000 description 1
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 230000007425 progressive decline Effects 0.000 description 1
- 230000007101 progressive neurodegeneration Effects 0.000 description 1
- 230000017854 proteolysis Effects 0.000 description 1
- 238000003908 quality control method Methods 0.000 description 1
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 1
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 102200030049 rs267607101 Human genes 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 108090000797 sedolisin Proteins 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 108010059841 serine carboxypeptidase Proteins 0.000 description 1
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 description 1
- 208000020685 sleep-wake disease Diseases 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 1
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 208000005809 status epilepticus Diseases 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 206010042772 syncope Diseases 0.000 description 1
- 230000002123 temporal effect Effects 0.000 description 1
- 210000001103 thalamus Anatomy 0.000 description 1
- RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L thimerosal Chemical compound [Na+].CC[Hg]SC1=CC=CC=C1C([O-])=O RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004906 thiomersal Drugs 0.000 description 1
- 210000000211 third ventricle Anatomy 0.000 description 1
- 230000036962 time dependent Effects 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 238000012549 training Methods 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- 210000001364 upper extremity Anatomy 0.000 description 1
- 230000009978 visual deterioration Effects 0.000 description 1
- 238000000207 volumetry Methods 0.000 description 1
- 230000036642 wellbeing Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/43—Enzymes; Proenzymes; Derivatives thereof
- A61K38/46—Hydrolases (3)
- A61K38/48—Hydrolases (3) acting on peptide bonds (3.4)
- A61K38/4813—Exopeptidases (3.4.11. to 3.4.19)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/02—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
- A61K9/0024—Solid, semi-solid or solidifying implants, which are implanted or injected in body tissue
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
- A61K9/0051—Ocular inserts, ocular implants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0085—Brain, e.g. brain implants; Spinal cord
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/06—Ointments; Bases therefor; Other semi-solid forms, e.g. creams, sticks, gels
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/08—Solutions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Y—ENZYMES
- C12Y304/00—Hydrolases acting on peptide bonds, i.e. peptidases (3.4)
- C12Y304/14—Dipeptidyl-peptidases and tripeptidyl-peptidases (3.4.14)
- C12Y304/14009—Tripeptidyl-peptidase I (3.4.14.9)
Abstract
Ovdje su dani postupci liječenja bolesti neuronalne ceroidne lipofuscinoze (CLN2) kod subjekta starog manje od 3 godine. U primjerima izvedaba postupak se sastoji u primjeni na subjektu formulacije koja sadrži rekombinantnu ljudsku tripeptidil-peptidazu-1 (rhTPP1) u količini djelotvornoj u liječenju bolesti CLN2 kod subjekta. Također su dani postupci odgađanja početka bolesti CLN2, ili njezinog simptoma, kod subjekta starog manje od 3 godine. U primjerima izvedaba postupak se sastoji u primjeni na subjektu formulacije koja sadrži rekombinantnu ljudsku tripeptidil-peptidazu-1 (rhTPP1) u količini djelotvornoj u odgađanju početka bolesti CLN2 ili simptoma kod subjekta.Provided herein are methods of treating Neuronal Ceroid Lipofuscinosis (CLN2) disease in a subject less than 3 years old. In exemplary embodiments, the method comprises administering to the subject a formulation comprising recombinant human tripeptidyl peptidase-1 (rhTPP1) in an amount effective to treat the CLN2 disease in the subject. Also provided are methods of delaying the onset of CLN2 disease, or a symptom thereof, in a subject less than 3 years old. In exemplary embodiments, the method comprises administering to the subject a formulation comprising recombinant human tripeptidyl peptidase-1 (rhTPP1) in an amount effective to delay the onset of the CLN2 disease or symptom in the subject.
Description
UKRIŽENA REFERENCA NA SRODNE PATENTNE PRIJAVE
[0001] Predmetna patentna prijava poziva se na prioritetni benefit US Privremene patentne prijave br. 62/893,535, podnesene 29. kolovoza 2019., uključene u ovu specifikaciju kao referenca.
UKLJUČIVANJE REFERENCOM MATERIJALA PODNESENOG ELEKTRONSKI
[0002] Referencom u svojoj cijelosti uključen je računalno čitljivi nukleotidno/aminokiselinski popis slijedova podnesen istodobno s ovim dokumentom i identificiran kao što slijedi: 8177 bajtovna ASCII (tekstualna) datoteka nazvana "54735_Seqlisting.txt"; kreirana 27. kolovoza 2020.
PODRUČJE IZUMA
[0003] Ovo otkriće odnosi se na postupke liječenja bolesti neuronalne ceroidne lipofuscinoze (CLN2) kod subjekta starog manje od 3 godine, te na postupke odgađanja početka CLN2 ili pridruženog joj fiziološkog simptoma.
POZADINA IZUMA
[0004] Bolest neuronalne ceroidne lipofuscinoze (CLN2) je rijetka genetska bolest za koju je karakterističan nedostatak lizosomskog enzima tripeptidil-peptidaze-1 (TPP1) kao posljedica mutacija u genu TPP1. Bolest CLN2 se naslijeđuje kao autosomni recesivni poremećaj, s procijenjenom incidencijom od 0,5 na 100.000 živorođenih. U odsutnosti TPP1 lizosomske spremišne materijale normalno metabolizira enzim koji se nakuplja u mnogim organima, a nakupljanje u središnjem živčanom sustavu dovodi do neurodegenerativnih simptoma tipičnih za bolest CLN2. Napredovanje neliječene bolesti CLN2 je pomno opisano, a prirodna povijest bolesti je izuzetno konsistentna i predvidljiva, kao što se vidi iz podataka o prirodnoj povijesti iz neovisnih populacija pacijenata u Sjevernoj Americi i Europi.
[0005] Bolest CLN2 ima pretežno 'klasični' kasnoinfantilni fenotip. Djeca s bolešću CLN2 u pravilu se razvijaju normalno do otprilike 3 godine starosti, kada se pojavljuju prvi simptomi. Najčešće će pacijenti s CLN2 imati prvi neizazvani napadaj i početi zaostajati u stjecanju normalnih jezičnih pokazatelja. Do starost od 3 godine svi pacijenti pokazuju jedan ili više znakovi bolesti, uključujući primjerice, napadaje, demenciju, gubitak motorike, poremećaj pokreta, sljepoću, nespretnost, ataksiju i opadanje kognitivnih funkcija. Od početka kliničkih simptoma tijek bolesti je brz i agresivan, te općenito rezultira potpunim gubitkom jezika, kognitivnih funkcija, hodanja, finih motorički, bulbarnih funkcija i vida unutar 2 do 4 godine, što pacijente čini nepokretnima, nijemima i slijepima. Pacijent ostaje u vegetativnom stanju do smrti, do koje u pravilu dolazi između 6 i 12 godina starosti.
[0006] Klinički stručnjaci su razvili dvije kvantitativni skale bodovanja za procjenjivanje težine bolesti CLN2, koje se upotrebljava u studijama prirodne povijesti: (1) Hamburška skala (Steinfeld i sur., Am J Med Genet. 2002; 112(4):347-54); i (2) skala medicinskog koledža Weill Cornell (WCMC) (Worgall i sur., Neurologija. 2007; 69(6):521-35). Struktura i metodologija procjenjivanja u te dvije skale je slična. Obje skale mjere gubitak prethodno stečenih važnih neuroloških pokazatelja kod pacijenata s CLN2, gdje svaka jedinica gubitka na skali za procjenjivanje bolesti predstavlja važan pokazatelj progresivnog opadanja.
[0007] Analiza tijeka bolesti kod neliječene djece pogođene s CLN2 pokazuje da nakon početka bolesti navedena djeca predvidljivo u potpunosti izgube sposobnost jezika i hodanja u 3 godine, uz gubitak, u prosjeku, 2,1 pokazatelja (tj. 2,1 bod izgubljen na skali za procjenjivanje bolesti) godišnje. Opadanje jezičnih sposobnosti obično prethodi gubitku sposobnosti hodanja, tako da je za prvu godinu karakterističan gubitak razumljivog govora i napredovanje do ataktičkog hodanja, za drugu godinu je karakterističan gubitak hodanja i razumljivog jezika, a za treću godinu je karakterističan potpuni gubitak pokretljivosti ili komunikacije.
[0008] Rekombinantna ljudska tripeptidil-peptidaza-1 (rhTPP1) razvijana je kao moguće liječenje bolesti CLN2. Protein rhTPP1 proizvodi se u kulturi stanica kao zimogen (proenzim), koji nema enzimsku aktivnost. Proenzim se autoaktivira kod kiselog pH (i lizosomskim proteazama) prilikom unosa u lizosom. Zreli nativni protein TPP1 je lizosomska serinska proteaza i jedini je poznati sisavački član sedolizinske porodice (serinskih karboksipeptidaza) za koju je karakteristična visoko konzervirana katalitička trijada Ser-Glu-Asp (SED). Katalitičku trijadu u rhTPP1 čine S456, E253 i D341. Primarna aktivnost enzima je kao tripeptidil-egzopeptidaza sa širokom specifičnost supstrata. Aktivnost enzima na svom supstratu dovodi do uzastopnog otpuštanja tripeptida s N-kraja proteinskog supstrata (Oyama i sur., J Biochem. 2005; 138(2): 127-34). Opisna je i sekundarna, značajno slabija endoproteolitička aktivnost s optimalnim pH od 3 (Lin i sur., J Biol Chem. 2001; 276(3):2249-55).
[0009] Jedino liječenje CLN2 dostupno na tržištu je simptomatsko i podržavajuće; trenutačno ne postoje odobrene terapijske mogućnosti za usporavanje ili zaustavljanje neumoljivog napredovanja CLN2, a još mnogo manje za poništavanje štetnih učinaka bolesti (Mole, S.E., i Williams, R.E., 2010, GeneReviews; Chang i sur., u The Neuronal Ceroid Lipofuscinoses (Batten Disease); 2011, Oxford Univ Press). Očuvanje motoričkih, jezičnih i/ili vizualnih sposobnosti za tu djecu bila bi klinički značajna dobrobit i za pacijente i za roditelje/skrbnike. Prema tome, postoji potreba za novim liječenjem CLN2 koje bi smanjilo ili spriječilo opadanje fizioloških funkcija povezanih s bolešću.
BIT IZUMA
[0010] Ovo otkriće odnosi se na postupke liječenja bolesti CLN2, ili jednog ili više simptoma povezanih s bolešću CLN2, kod subjekta. U primjerima izvedaba subjekt je star manje od 3 godine. U primjerima izvedaba postupak se sastoji u primjeni na subjektu formulacije koja sadrži rekombinantnu ljudsku tripeptidil-peptidazu-1 (rhTPP1) u količini djelotvornoj u liječenju bolesti CLN2 kod subjekta. Ovo otkriće također se odnosi na postupke odgađanja početka bolesti CLN2, ili njezinog simptoma, kod subjekta. U primjerima izvedaba subjekt je star manje od 3 godine. U primjerima izvedaba postupak se sastoji u primjeni na subjektu formulacije koja sadrži rhTPP1 u količini djelotvornoj u odgađanju početka bolesti CLN2, ili njezinog simptoma, kod subjekta. U primjerima aspekata formulaciju se primjenjuje na subjektu via intracerebroventrikularnom, intratekalnom ili intraokularnom primjenu. U primjerima slučajeva formulaciju se primjenjuje jednom svaka 2 tjedna. U različitim aspektima formulaciju se primjenjuje infuzijom pri brzini od otprilike 2,5 ml na sat. U različitim slučajevima ovdje otkrivenih postupaka, na subjektu se primjenjuje doziranje od otprilike 300 mg ili manje. U primjerima aspekata subjekt je star više od ili otprilike 2 godine, a, izborno se na subjektu primjenjuje doziranje od otprilike 300 mg rhTPP1. U različitim aspektima subjekt je star više od ili otprilike godine dana, a manje od 2 godine, a izborno se na subjektu primjenjuje doziranje od otprilike 200 mg rhTPP1. U primjerima aspekata svako od 1., 2., 3. i 4. doziranja koja se primjenjuje na subjektu (koji je primjerice star više od ili otprilike godine dana, a manje od 2 godine) sadrži otprilike 200 mg rhTPP1, a svako od 5. i kasnijih doziranja koja se primjenjuje na subjektu sadrži više od otprilike 200 mg rhTPP1. U primjerima slučajeva svako od 5. i kasnijih doziranja koja se primjenjuje na subjektu sadrži otprilike 300 mg rhTPP1. U različitim aspektima subjekt je star više od ili otprilike 6 mjeseci, a manje od godine dana, a izborno se na subjektu primjenjuje doziranje od otprilike 150 mg rhTPP1. U različitim aspektima subjekt je star manje od 6 mjeseci, a izborno se na subjektu primjenjuje doziranje od otprilike 100 mg rhTPP1. U primjerima aspekata subjekt pokazuje smanjenje aktivnosti enzima TPP1 na osnovi krvnog testa. U primjerima slučajeva subjekt je brat ili sestra osobe s dijagnozom CLN2. U primjerima aspekata subjekt ima ukupan rezultat za mororičku i jezičnu podskalu od otprilike 3 do otprilike 6 bodova. U primjerima aspekata subjekt nije prethodno liječen terapijom matičnim stanicama, genskom terapijom ili terapijom nadomještavanja enzima. U primjerima slučajeva postupak se sastoji u primjeni na subjektu antihistaminika uz ili bez antipiretika prije primjene rhTPP1, izborno, otprilike 30 do otprilike 60 minuta prije primjene rhTPP1. U različitim aspektima formulacija sadrži rhTPP1 i najmanje jedan farmaceutski prihvatljivi nosač, razrjeđivač ili pomoćno sredstvo. U različitim slučajevima formulacija sadrži dinatrijev hidrogenfosfat pentahidrat, mononatrijev fosfat monohidrat, natrijev klorid, kalijev klorid, magnezijev klorid, kalcijev klorid hidrat, vodu za injekcije, ili njihovu kombinaciju. U različitim slučajevima postupak se sastoji u primjeni na subjektu otopine za ispiranje nakon primjene formulacije. U različitim aspektima otopina za ispiranje sadrži dinatrijev hidrogenfosfat pentahidrat, mononatrijev fosfat monohidrat, natrijev klorid, kalijev klorid, magnezijev klorid, kalcijev klorid hidrat, vodu za injekcije, ili njihovu kombinaciju. U različitim aspektima period liječenje traje najmanje 10 tjedana, najmanje 20 tjedana, najmanje 40 tjedana, najmanje 80 tjedana ili najmanje 96 tjedana.
[0011] Gore iznijeta bit izuma nema namjeru definirati svaki aspekt ovog izuma, gdje će druge značajke i prednosti ovog otkrića biti očigledne iz sljedećeg detaljnog opisa, uključujući crteže. Ovo otkriće treba uzeti kao ujedinjeni dokument, te treba razumjeti da se uzima u obzir sve kombinacije značajki opisanih ovdje, čak i ako se kombinacija značajki ne nalazi zajedno u istoj rečenici, paragrafu ili odjeljku ovog otkrića. Uz to, ovo otkriće uključuje, kao dodatni aspekt, sve izvedbe ovog izuma užeg opsega zaštite na bilo koji način koji ne pripada gore specifično spomenutim varijacijama. S obzirom na aspekte opisanog ili štićenog otkrića s "jedan" ili "neki", treba razumjeti da ti termini znače "jedan ili više" osim ako kontekst nedvojbeno zahtjeva ograničenije značenje. S obzirom na elemente opisane kao jedan ili više unutar skupa, treba razumjeti da se uzima u obzir sve kombinacije unutar skupa. Ako su aspekti otkrića opisani kao "koji sadrži" značajku, također se uzima u obzir izvedbe "koje se sastoje od" ili "koje se uglavnom sastoje od" značajke. Dodatne značajke i varijacije ovog otkrića bit će očigledne stručnjacima iz ove prijave u njezinoj cijelosti, a sve takve značajke imaju namjeru biti aspekti ovog otkrića.
KRATAK OPIS CRTEŽA
[0012] Slika 1 opisuje aminokiselinski slijed zimogena rhTPP1, bez pridruženog signalnog peptida. Predsegment enzima je prvih 176 aminokiselinskih ostataka, a zreli enzim je dug 368 aminokiselina, počevši od položaja 177.
[0013] Slika 2 opisuje kliničko napredovanje neliječenih subjekata s bolešću CLN2 u studiji prirodne povijesti i prikazuje 0 do 6 Hamburg motorika i jezik kompozitni bod kao funkcija starosti pacijenta. Prikazani su medijan, kvartil i 10%/90% raspodjele; uz srednju vrijednost i interval pouzdanost od 95%.
[0014] Slike 3A do 3F opisuju kliničke procjene kod 24 pacijenta prikupljene tijekom trajanja liječenja i prikazuju 0 do 6 kompozitnih hamburških bodova za motoriku i jezik. Otvoreni kružići prikazuju bodove CLN2 dobivene tijekom ili prije prve infuzije 300 mg rhTPP1, dok puni kružići prikazuju bodove CLN2 dobivene nakon prve infuzije 300 mg rhTPP1. Prikazani su i agregirani bodovi (kružići) i doprinos motorike/hoda (kvadrati) i jezika (trokuti) agregiranim bodovima. 1. dan analize je dan prve infuzija.
[0015] Slike 4A do 4I uspoređuju promjenu u bodovima CLN2 za 9 pacijenata liječenih s rhTPP1 s pacijenata s prirodnom poviješću neliječenja uspoređenima s liječenim subjektima prema rezultatu ocjenjivanja bolesti (označeno predmetkom "HAM") na agregiranoj hamburškoj skali za motoru i jezik od 0 do 6 bodova. Rezultati za liječene pacijente prikazani su punom linijom u svakom panelu u usporedbi s rezultatima za uspoređene, pacijente s prirodnom poviješću neliječenja, koji su prikazani isprekidanom linijom.
[0016] Slika 5 opisuje raspodjelu kliničke promjene od polaznih vrijednosti za uspoređene, pacijente s prirodnom poviješću neliječenja (kružići) za vrijeme trajanja liječenja uspoređenog pacijenta u usporedbi sa subjektima ove studije (kvadrati).
[0017] Slike 6A do 6I opisuju promjenu u bodovima CLN2 za 9 pacijenata liječenih s rhTPP1 uz pacijente s prirodnom poviješću neliječenja uspoređenu s bodovima za ocjenjivanje bolesti na agregiranoj hamburškoj skali za motoriku/jezik/vid od 0 do 9 bodova. Rezultati za liječene pacijente prikazani su punom linijom u svakom panelu u usporedbi s rezultatima za uspoređene pacijente s prirodnom poviješću neliječenja, koji su prikazani isprekidanom linijom.
[0018] Slika 7 opisuje volumen (gornji panel) i udio (donji panel) likvora za sva 24 pacijenta izmjerena tijekom trajanja liječenja. Svaka linija predstavlja jednog pacijenta.
[0019] Slike 8A do 8L opisuju volumen mozga kod 24 liječena pacijenta. Volumeni (gornji panel) i udjeli (donji panel) bijele tvari prikazani su kao razlika između volumena cijelog mozga (iscrtkano-istočkana linija) i likvora i sive tvari (isprekidana linija), a sive tvari kao razlika između likvora i sive tvari (isprekidana linija) i likvora (puna linija).
[0020] Slike 9A i 9B opisuju prosječnu promjenu u bodovima CLN2 za pacijente liječene s rhTPP1 i za pacijente s prirodnom poviješću neliječenja. Slika 9A opisuje bodove CLN2 za 23 pacijenta liječena s 300 mg rhTPP1 u trajanju od 48 tjedana (isprekidana linija) i kohorte s prirodnom poviješću neliječenja od 41 subjekta (puna linija). Slika 9B opisuje promjenu u bodovima CLN2 od polaznih vrijednosti za 23 pacijenta liječena s 300 mg rhTPP1 u trajanju od 48 tjedana.
[0021] Slike 10A do 10L opisuju kliničke procjene 24 pacijenta prikupljene tijekom trajanja liječenja i prikazuju 0 do 12 kombiniranih hamburških bodova (lijevi panel) za motoriku (kvadrati), jezik (trokuti), napadaje (križići), te kompozitne bodove za vid (rombovi) i 0 do 12 kombiniranih kompozitnih bodova WCMC (desni panel) za hodanje (kvadrati), jezik (trokuti), mioklonus (križići), te hranjenje (rombovi). Otvoreni kružići prikazuju prikupljene bodove za CLN2 dobivene tijekom ili prije prve infuzije 300 mg rhTPP1, dok puni kružići prikazuju prikupljene bodove CLN2 dobivene nakon prve infuzije 300 mg rhTPP1.
[0022] Slika 11 prikazuje tablicu kliničkih laboratorijskih procjena i pojava ispitanih u studiji opisnoj u Primjerima 4-10.
[0023] Slika 12 prikazuje tablicu koja prikazuje hamburšku skalu LINCL.
[0024] Slika 13 prikazuje medijan (raspon) parametara PK za cerliponazu α nakon pojedine doze od 30, 100, te 300 mg ICV infuzijom.
[0025] Slika 14 prikazuje medijan (raspon) parametara PK za cerliponazu α nakon 300 mg QOW ICV infuzijom.
[0026] Slika 15 prikazuje profil ovisnosti srednje koncentracije o vremenu za cerliponazu α u likvoru i plazmi nakon 300 mg QOW ICV infuzijom. 0. vrijeme predstavlja početak infuzije. SD = faza stabilne doze.
[0027] Slika 16 prikazuje likvor upoređen po pacijentu i viziti u usporedbi s izlaganjem cerliponaze α plazmi kod 300 mg ICV QOW.
[0028] Slike 17A-17D prikazuju karakteristike pacijenata i PK cerliponaze α u likvoru i plazmi. Podaci za pojedinog pacijenta prikazani su kao kružići. Slika 17A, spol; Slika 17B, polazna starost; Slika 17C, polazna tjelesna težina; Slika 17D, polazni bodovi CLN2. Okvir predstavlja raspon između kvartila (IQR) između prvog (Q1) i trećeg (Q3) kvartila, prečka u okviru predstavlja medijan, a crtice prikazuju minimalnu i maksimalnu vrijednost, uz isključenje odstupajućih vrijednosti (tj. vrijednosti izvan standardnog raspona podataka definiranih kao raspon od Q1-1,5*IQR do Q3+1,5*IQR; otvoreni kružići).
[0029] Slike 18A-18B prikazuju pojedini PK cerliponaze α uspoređen po viziti i statusu ADA. Slika 18a, likvor; Slika 18b, plazma/serum. Otvoreni kružići prikazani su za pacijente s negativnim ADA odgovorom u viziti u ovoj studiji, a puni kružići za pacijente s pozitivnim ADA odgovorom u viziti u ovoj studiji.
[0030] Slika 19 prikazuje promjenu od polaznih vrijednosti u kombiniranom rezultatu za motoričko-jezičnu funkciju kliničke skale procjene CLN2 i PK cerliponaze α u likvoru. Podaci za pojedinog pacijenta prikazani su kao kružići. Okvir predstavlja raspon između kvartila (IQR), između prvog (Q1) i trećeg (Q3) kvartila, prečka u okviru predstavlja medijan, a crtice prikazuju minimalnu i maksimalnu vrijednost, uz isključenje odstupajućih vrijednosti (tj. vrijednosti izvan standardnog raspona podataka definiranih kao raspon od Q1-1,5*IQR do Q3+1,5*IQR; otvoreni kružići).
DETALJNI OPIS IZUMA
[0031] Sljedeće definicije mogu biti korisne u pomoći za vještog praktičara u razumijevanju ovog otkrića. Osim ako je drugačije definirano u ovoj specifikaciji, znanstveni i tehnički termini upotrijebljeni u ovom otkriću imat će značenja koja obično razumiju prosječni stručnjaci. Gdje je dan raspon vrijednosti, podrazumijeva se svaka ona međuvrijednost, do desetine jedinice donje granice osim ako kontekst jasno ne odredi drugačije, između gornje i donje granice tog raspona i bilo koja druga dana vrijednost ili međuvrijednost u danom rasponu kao što je obuhvaćeno u ovom izumu. Gornje i donje granice tih manjih raspona može se neovisno uključiti u manje raspone, podložne bilo kojoj specifično isključenoj granici u danom rasponu.
[0032] Termin "obiteljska povijest bolesti" odnosi se na subjekta koji ima krvnog srodnika s dijagnozom bolesti CLN2, primjerice brata ili sestru, roditelj, djeda ili baku, pradjeda ili prabaku itd.
[0033] Termin "fragment" odnosi se, u jednom aspektu, na rekombinantni protein koji sadrži dio aminokiselinskog slijeda proenzima rhTPP1 iznijetog u SEQ ID NO:1 i na Slici 1. Kao primjer, fragment može sadržavati najmanje otprilike 60%, najmanje otprilike 70%, najmanje otprilike 80%, najmanje otprilike 90% ili najmanje otprilike 95% aminokiselinskog slijeda iznijetog u SEQ ID NO:1. U drugom aspektu fragment može sadržavati aminokiselinski slijed zrelog enzima TPP1 pune duljine (dug 368 aminokiselina; aminokiseline 177-544 u SEQ ID NO:1) iznijet u SEQ ID NO:2, njegov dio, i/ili u najmanju ruku katalitičku trijadu koju čine aminokiselinski ostaci S456, E253, te D341. Fragment zadržava katalitičku aktivnost. Kao primjer, fragment pokazuje aktivnost tripeptidilne egzopeptidaze i/ili pokazuje katalitičku aktivnost koja rezultira uzastopnim otpuštanje tripeptida s N-kraja proteinskog supstrata. U izvjesnim aspektima "fragment" proenzima rhTPP1 sadrži najmanje 500 uzastopnih aminokiselina iz SEQ ID NO:1, najmanje 450 uzastopnih aminokiselina iz SEQ ID NO:1, najmanje 400 uzastopnih aminokiselina iz SEQ ID NO:1, najmanje 368 aminokiselina iz SEQ ID NO:1, najmanje 350 aminokiselina iz SEQ ID NO:1 ili najmanje 300 uzastopnih aminokiselina iz SEQ ID NO:1. U drugim aspektima "fragment" proenzima rhTPP1 sadrži najmanje 350 uzastopnih aminokiselina iz SEQ ID NO:2, najmanje 325 uzastopnih aminokiselina iz SEQ ID NO:2, najmanje 300 uzastopnih aminokiselina iz SEQ ID NO:2, najmanje 275 uzastopnih aminokiselina iz SEQ ID NO:2, najmanje 250 uzastopnih aminokiselina iz SEQ ID NO:2 ili najmanje 200 uzastopnih aminokiselina iz SEQ ID NO:2.
[0034] Termin "intracerebroventrikularni" odnosi se na primjenu pripravka u sustav moždanih komora, primjerice injekcijom, infuzijom ili usadnjom (primjerice u moždanu komoru).
[0035] Termin "intraokularni" odnosi se na primjenu pripravka u području oka, primjerice injekcijom, infuzijom ili usadnjom (primjerice u očnu jabučicu) ili topikalnu/oftalmičku primjenu (primjerice uz upotrebu kreme, masti, gela ili tekućih kapi).
[0036] Termin "intratekalni" odnosi se na primjenu pripravka u slabinskom području, primjerice injekcijom, infuzijom ili usadnjom (primjerice u subarahnoidni prostor kralježnične moždine).
[0037] Termin "terapijski djelotvoran" odnosi se na bilo koju terapijsku dobrobit do koje dolazi kao rezultat postupaka liječenja prema ovom izumu. Kao primjer, takav učinak mogu biti povoljni učinci koji se pokazuju u prikladnom ciljanom tkivu ili organu, gdje se takav povoljni fiziološki učinak može usporediti s onim fiziološkim parametrom kojeg se mjeri u odsutnosti terapije nadomještavanja enzima. Takav terapijski učinak može biti bilo koje smanjivanje ili uklanjanje jedne ili više kliničkih ili supkliničkih manifestacija bolesti CLN2. Kao primjer, terapijski djelotvorno liječenje poboljšava, poništava, odgađa, sprječava ili smanjuje pogoršavanje jedne ili više fizioloških funkcija i/ili neuroloških simptoma CLN2 kao što je opisano u ovoj specifikaciji.
[0038] Termin "stabilan" ili "stabiliziran" odnosi se na formulaciju koja sadrži protein u kojoj sadržana proteinska komponenta s vremenom uglavnom zadržava svoju fizičku, funkcionalnu i/ili kemijsku stabilnost prilikom skladištenja. Stabilnost se može izmjeriti na odabranoj temperaturi kroz odabrani vremenski period. Po mogućnosti, formulacija je stabilna na sobnoj temperaturi (otprilike 30 °C) ili na otprilike 40 °C u trajanju od najmanje mjesec dana i/ili stabilna na otprilike 2 °C do otprilike 8 °C u trajanju od najmanje godinu dana i po mogućnosti u trajanju od najmanje 2 godine. Kao primjer, doseg razgradnje proteina ili grušanje tijekom skladištenja može se upotrijebiti kao pokazatelj stabilnosti proteina. Prema tome, "stabilna" formulacija može biti ona u kojoj manje od otprilike 20%, poželjnije manje od otprilike 10%, a najpoželjnije manje od otprilike 5% proteinske komponente je prisutno u razgrađenom ili zgrušanom obliku u formulaciji nakon skladištenja. "Stabilne" formulacije uglavnom zadržavaju iste funkcionalne ili terapijske karakteristike svježe pripravljene formulacije. U postojećem stanju tehnike su dostupne različite tehnike analize za mjerenje stabilnosti proteina i pregeldane, primjerice u Peptide and Protein Drug Delivery, 247-301, Vincent Lee Ed., Marcel Dekker, Inc., New York, N.Y., Pubs. (1991) i Jones, A. Adv. Drug Delivery Rev. 10: 29-90 (1993).
[0039] Termin "sprječava" ili "smanjuje" ili njegovi gramatički ekvivalenti kada se upotrebljava kod navođenja sprječavanja ili smanjivanja jednog ili više simptoma ili fizioloških posljedica bolesti CLN2 kod subjekta znači da brzina napredovanja tog jednog ili više simptoma kod subjekta s liječenim CLN2 je sporija od one opažene kod subjekta s neliječenim CLN2. S tim u vezi, neliječeni CLN2 može biti isti kod subjekta koji je naknadno liječen pripravkom prema ovom izumu ili može biti prosječna brzina napredovanja jednog ili više simptoma od interesa kao što je opaženo iz rezultata studije prirodne povijesti otkrivenih u ovoj specifikaciji.
[0040] U jurisdikcijama koje zabranjuju patentiranje postupaka koje se provodi na ljudskom tijelu značenje "primjene" rhTPP1 ili njegove formulacija na ljudskom subjektu odnosi se na medicinske upotrebe rhTPP1 ili njegove formulacije, primjerice rhTPP1 ili njegove formulacije namijenjene upotrebi u liječenju bolesti CLN2 kao što je opisano u ovoj specifikaciji ili na upotrebe rhTPP1 u proizvodnji medikamenta u liječenju bolesti CLN2 kao što je opisano u ovoj specifikaciji. Cilj je najšira razumna interpretacija koja je u skladu sa zakonima ili pravilnicima koji određuju patentibilni predmet izuma. U jurisdikcijama koje ne zabranjuju patentiranje postupaka koje se provodi na ljudskom tijelu "primjena" rhTPP1 ili njegove formulacije uključuje i postupke koje se provodi na ljudskom tijelu, a također i gore navedene aktivnosti.
[0041] Ovo otkriće osigurava formulacije i komplete koji sadrže rhTPP1, te postupci upotrebe navedenih u liječenju bolesti CLN2. Primjena rhTPP1 omogućuje unos u stanice proteina uz pomoć kationski neovisnog receptora manoza-6-fosfata (CI-MPR) i lokalizaciju u lizosomima u stanicama po središnjem živčanom sustavu. Unos enzima u lizosome i njihovo naknadno aktiviranje potiče pojačani katabolizam nakupljenog materijala u pogođenim tkivima, smanjuje progresivno nakupljanje materijala nakupljenog u lizosomima, te zaustavlja napredovanje bolesti. Formulacije i postupci prema ovom otkriću osiguravaju dobrobiti od terapije koje su veće od onih koje daje trenutačno odobreno liječenje.
[0042] Formulacije
[0043] S obzirom na ovo otkriće formulacije sadrže količinu rhTPP1 i u primjerima aspekata, formulacija je pogodna za intracerebroventrikularnu, intratekalnu i/ili intraokularnu primjenu. U jednom aspektu rhTPP1 sadrži SEQ ID NO:1 ili njegov fragment. Proteini rhTPP1 pogodni za upotrebu u formulacijama i postupci opisani ovdje, te postupci dobivanja proteina rhTPP1 opisani su u US patentima br. 6,302,685 i 8,277,800, uključenima u ovu specifikaciju kao reference u svojoj cijelosti.
[0044] U jednom aspektu rhTPP1 sadrži aminokiselinski slijed SEQ ID NO:1 (aminokiseline 1-544 aminokiselinskog slijeda prikazanog na Slici 1) ili njegov fragment koji posjeduje katalitičku aktivnost. U drugom aspektu rhTPP1 sadrži aminokiselinski slijed SEQ ID NO:2 (aminokiseline 177-544 aminokiselinskog slijeda prikazanog na Slici 1) ili njegov fragment koji posjeduje katalitičku aktivnost. U još daljnjem aspektu rhTPP1 ima mjerljivu enzimsku aktivnost ili se obrađuje in vivo u oblik enzima koji ima mjerljivu enzimsku aktivnost (tj. "funkcionalan" je) i slijed mu je najmanje otprilike 70% istovjetan s SEQ ID NO:1 ili SEQ ID NO:2. Kao primjer, funkcionalni rhTPP1 je najmanje otprilike 70% istovjetan, najmanje otprilike 75% istovjetan, najmanje otprilike 80% istovjetan, najmanje otprilike 85% istovjetan, najmanje otprilike 90% istovjetan, najmanje otprilike 95% istovjetan ili najmanje otprilike 97% istovjetan s SEQ ID NO:1 ili SEQ ID NO:2. U jednom aspektu formulacija je tekuća formulacija koja sadrži rhTPP1 u koncentraciji od otprilike 1 mg/ml do otprilike 100 mg/ml, primjerice otprilike 10 mg/ml do otprilike 50 mg/ml, otprilike 25 mg/ml do otprilike 40 mg/ml, ili otprilike 30 mg/ml do otprilike 60 mg/ml. U različitim aspektima formulacija sadrži rhTPP1 u koncentraciji od otprilike 1 mg/ml do otprilike 100 mg/ml, od otprilike 5 mg/ml do otprilike 80 mg/ml, od otprilike 10 mg/ml do otprilike 50 mg/ml, od otprilike 20 mg/ml do otprilike 40 mg/ml, od otprilike 25 mg/ml do otprilike 35 mg/ml, specifičnije otprilike 1 mg/ml, otprilike 10 nig/ml, otprilike 20 mg/ml, otprilike 30 mg/ml, otprilike 40 mg/ml, otprilike 50 mg/ml, otprilike 60 mg/ml, otprilike 70 mg/ml, otprilike 80 mg/ml, otprilike 90 mg/ml, ili otprilike 100 mg/ml. U jednom aspektu formulacija ima pH od otprilike 5,5 do otprilike 7,5 ili otprilike 6,0 do otprilike 7,0, primjerice otprilike 5,5, otprilike 6,0, otprilike 6,5, otprilike 7,0, ili otprilike 7,5.
[0045] U jednom aspektu formulacija koja sadrži rhTPP1 prema ovom otkriću dodatno sadrži jedno ili više pomoćnih sredstava koja održavaju razinu ključnog elektrolita u likvoru ili očnoj tekućini. Kao primjer, u jednom aspektu uz rhTPP1 ili njegov fragment, formulacija dodatno sadrži kalijev klorid u koncentraciji od otprilike 0,01 mg/ml do otprilike 1 mg/ml, primjerice otprilike 0,1 mg/ml do otprilike 0,5 mg/ml, otprilike 0,2 mg/ml do otprilike 0.8 mg/ml, otprilike 0,2 mg/ml do otprilike 0,4 mg/ml, otprilike 0,15 mg/ml do otprilike 0,25 mg/ml, ili otprilike 0,05 mg/ml do otprilike 0,3 mg/ml. U drugom aspektu formulacija dodatno sadrži magnezijev klorid heksahidrat u koncentraciji od otprilike 0,01 mg/ml do otprilike 1 mg/ml, primjerice otprilike 0,1 mg/ml do otprilike 0,5 mg/ml, otprilike 0,1 mg/ml do otprilike 0.8 mg/ml, otprilike 0,1 mg/ml do otprilike 0,3 mg/ml, otprilike 0,15 mg/ml do otprilike 0,25 mg/ml, ili otprilike 0,05 mg/ml do otprilike 0,3 mg/ml. U drugom aspektu formulacija dodatno sadrži kalcijev klorid dihidrat u koncentraciji od otprilike 0,01 mg/ml do otprilike 1 mg/ml, primjerice otprilike 0,1 mg/ml do otprilike 0,5 mg/ml, otprilike 0,2 mg/ml do otprilike 0,8 mg/ml, otprilike 0,15 mg/ml do otprilike 0,25 mg/ml, otprilike 0,1 mg/ml do otprilike 0,3 mg/ml, ili otprilike 0,05 mg/ml do otprilike 0,3 mg/ml. U još daljnjem aspektu formulacija sadrži kombinaciju svih ili bilo kojeg od gore navedenog.
[0046] U drugom aspektu formulacija koja sadrži rhTPP1 dodatno sadrži jedno ili više sredstava za puferiranje. Kao primjer, u različitim aspektima, formulacija dodatno sadrži dvobazni natrijev fosfat heptahidrat u koncentraciji od otprilike 0,01 mg/ml do otprilike 1 mg/ml, primjerice otprilike 0,1 mg/ml do otprilike 0,5 mg/ml, otprilike 0,05 mg/ml do otprilike 0,4 mg/ml, ili otprilike 0,1 mg/ml do otprilike 0,3 mg/ml; i/ili jednobazni natrijev fosfat monohidrat u koncentraciji od otprilike 0,01 mg/ml do otprilike 1 mg/ml, primjerice otprilike 0,01 mg/ml do otprilike 0,2 mg/ml, otprilike 0,05 mg/ml do otprilike 0,3 mg/ml, ili otprilike 0,08 mg/ml do otprilike 0,4 mg/ml.
[0047] U drugom aspektu formulacija dodatno sadrži sredstvo za izotoničnost, poput natrijevog klorida u koncentraciji od otprilike 1 mg/ml do otprilike 20 mg/ml, primjerice otprilike 1 mg/ml do otprilike 10 mg/ml, otprilike 5 mg/ml do otprilike 15 mg/ml, ili otprilike 8 mg/ml do otprilike 20 mg/ml. Pogodna su i druga sredstva za puferiranje i sredstva za izotoničnost poznata u struci i može ih se rutinski upotrijebiti u formulacijama prema ovom otkriću.
[0048] U jednom aspektu formulacija koja sadrži otprilike 30 mg/ml rhTPP1 dodatno sadrži dvobazni natrijev fosfat heptahidrat u koncentraciji od otprilike 0,11 mg/ml, jednobazni natrijev fosfat monohidrat u koncentraciji od otprilike 0,08 mg/ml, natrijev klorid u koncentraciji od otprilike 8,77 mg/ml, kalijev klorid u koncentraciji od otprilike 0,22 mg/ml, magnezijev klorid heksahidrat u koncentraciji od otprilike 0,16 mg/ml, kalcijev klorid dihidrat u koncentraciji od otprilike 0,21 mg/ml, te razrjeđivač, poput vode za injekcije.
[0049] Formulacije rhTPP1 prema ovom otkriću su stabilne i može ih se uskladištiti kroz dulje vremenske periode bez neprihvatljive promjene u kvaliteti, potentnosti ili čistoći. U jednom aspektu formulacija je stabilna na temperaturi od otprilike 5 °C (primjerice 2 °C do 8 °C) u trajanju od najmanje mjesec dana, primjerice najmanje mjesec dana, najmanje 3 mjeseca, najmanje 6 mjeseci, najmanje 12 mjeseci, najmanje 18 mjeseci, najmanje 24 mjeseca, ili više. U drugom aspektu formulacija je stabilna na temperaturi ispod ili jednakoj otprilike –20 °C u trajanju od najmanje 6 mjeseci, primjerice najmanje 6 mjeseci, najmanje 12 mjeseci, najmanje 18 mjeseci, najmanje 24 mjeseca, najmanje 36 mjeseci, ili više. U drugom aspektu formulacija je stabilna na temperaturi ispod ili jednakoj otprilike –40 °C u trajanju od najmanje 6 mjeseci, primjerice najmanje 6 mjeseci, najmanje 12 mjeseci, najmanje 18 mjeseci, najmanje 24 mjeseca, najmanje 36 mjeseci, ili više. U drugom aspektu formulacija je stabilna na temperaturi ispod ili jednakoj otprilike –60 °C u trajanju od najmanje 6 mjeseci, primjerice najmanje 6 mjeseci, najmanje 12 mjeseci, najmanje 18 mjeseci, najmanje 24 mjeseca, najmanje 36 mjeseci, ili više.
[0050] U jednom aspektu formulacija prema ovom otkriću ne sadrži konzervanse i/ili ne sadrži stabilizatore, te ne sadrži bilo koje od tiomersala, fenilmerkuratnih soli, klorheksidena, fenola, benzojeve kiseline, sorbinske kiseline, parabena, alkohola, ili druge konzervanse koji se obično nalaze u roditeljeralnim ili oftalmičkim formulacijama.
[0051] U drugom aspektu formulacija prema ovom izumu može sadržavati jedan ili više konzervansa, stabilizatora ili pomoćnih sredstava. S tim u vezi, brojni dobro poznati i rutinski upotrebljavani konzervansi, stabilizatori i pomoćna sredstva korisni za formulacije koje sadrže proteine za intratekalni ili ICV unos su poznati u struci. Specifičnije, primjeri takvih aditiva za formulacije koje sadrže enzime namijenjene upotrebi kod intratekalnog ili ICV unosa opisani su u WO2013/096899, uključenom u ovoj specifikaciji kao referenca.
[0052] Postupci
[0053] Ovo otkriće osigurava postupke liječenja bolesti CLN2 koji se sastoje u primjeni terapijski djelotvorne količine formulacije koja sadrži rhTPP1 opisan ovdje na subjektu kojem je to potrebno. Ovo otkriće također osigurava pripravak koji sadrži rhTPP1 namijenjen upotrebi u liječenju bolesti CLN2 opisan ovdje i upotrebu rhTPP1 u proizvodnji medikamenta u liječenju bolesti CLN2 opisanom ovdje. U jednom aspektu težinu i napredovanje bolesti CLN2 i terapijska dobrobit od primjene rhTPP1 kod pacijenta može se izmjeriti uz upotrebu hamburške ili WCMC kliničke skale za ocjenjivanje bolesti. I hamburška i WCMC skala se sastoje od četiri domene vezane uz bolest, koje se ocjenjuje ocjenama na podskalama od 0 do 3 boda, tako da je 3 boda normalno, 2 boda je abnormalno, no funkcionalno, 1 bod je abnormalno i u značajnoj mjeri disfunkcionalno, a 0 bodova je bez preostale funkcije. Dvije od četiri domene, hod/motorika i jezik, su zajedničke na dvije skale i imaju visoku valjanost unutarnjeg sadržaja. Svaka skala ukupno obuhvaća promjene do kojih dolazi kao funkciju i napredovanja bolesti i kontrole bolesti. Skale za hod, jezik i vid obuhvaćaju napredovanje bolesti. Učestalost napadaja, poremećaji kretanja i hranjenje ovise o odlukama o njezi, osobito antikonvulzivnim lijekovima i manipuliranju s cijevi za hranjenje. Kliničko napredovanje često se procjenjuje agregiranjem podskala za jezik i hod, tako da ocjenjivanje od 6 bodova predstavlja situaciju normalnu za dob, a 0 bodova je potpuni gubitak funkcije. Tablica 1 opisuje WCMC i hamburšku skalu za bolest CLN2.
Tablica 1
[image]
[0054] U različitim aspektima ovo otkriće osigurava postupak liječenja bolesti CLN2, ili jednog ili više kliničkih simptoma bolesti CLN2, koji se sastoji u primjeni pripravka koji sadrži terapijski djelotvornu količinu rhTPP1 na subjektu kojem je to potrebno, upotrebi rhTPP1 u proizvodnji medikamenta u liječenju bolesti CLN2 kod subjekta, ili rhTPP1 namijenjen upotrebi u liječenju bolesti CLN2 kod subjekta.
[0055] Ovo otkriće također osigurava postupke sprječavanja jednog ili više kliničkih simptoma bolesti CLN2 koji se sastoje u primjeni formulacije koja sadrži rhTPP1 opisan ovdje na subjektu kojem je to potrebno, izborno gdje subjekt ima obiteljsku povijest bolesti CLN2. U različitim aspektima ovo otkriće osigurava postupak sprječavanja jednog ili više kliničkih simptoma bolesti CLN2 koji se sastoje u primjeni pripravka koji sadrži terapijski djelotvornu količinu rhTPP1 na subjektu kojem je to potrebno, upotrebe rhTPP1 u proizvodnji medikamenta u sprječavanju jednog ili više kliničkih simptoma bolesti CLN2 kod subjekta, ili rhTPP1 namijenjen upotrebi u sprječavanju jednog ili više kliničkih simptoma bolesti CLN2 kod subjekta, izborno gdje subjekt ima obiteljsku povijest bolesti CLN2.
[0056] Ovo otkriće dodatno osigurava postupke liječenja bolesti CLN2 koji se sastoje u primjeni rhTPP1 na subjektu kojem je to potrebno u dozi djelotvornoj u održavanju fiziološke funkcije ili usporavanju ili smanjivanju pogoršavanja fiziološke funkcije kod subjekta, gdje je fiziološka funkcija jezična funkcija, motorička funkcija, vid, ili funkcija hranjenja. Ovo otkriće također osigurava upotrebu rhTPP1 u proizvodnji medikamenta u održavanju fiziološke funkcije ili usporavanju ili smanjivanju pogoršavanja fiziološke funkcije kod subjekta koji ima CLN2, i rhTPP1 namijenjen upotrebi u održavanju fiziološke funkcije ili usporavanju ili smanjivanju pogoršavanja fiziološke funkcije kod subjekta koji ima bolest CLN2; gdje je fiziološka funkcija jezična funkcija, motorička funkcija, vid, ili funkcija hranjenja.
[0057] U jednom aspektu postupak liječenja subjekta koji ima bolest CLN2 ili obiteljsku povijest bolesti CLN2 se sastoji u primjeni doze rhTPP1 djelotvorne u održavanju jezične funkcije ili usporavanju ili smanjivanju pogoršavanja jezične funkcije na subjektu. U jednom aspektu pogoršavanje jezične funkcije je smanjivanje za najmanje jedan bod u usporedbi s ranijom ocjenom određenom prije ili tijekom liječenja kao što je izmjerena uz upotrebu WCMC ili hamburške skale za ocjenjivanje bolesti. I na WCMC i na hamburškoj skali ocjena od 3 boda ukazuje na normalan govor; 2 boda ukazuje na (prepoznatljivo) abnormalan govor; 1 bod ukazuje na jedva/teško razumljiv govor; i 0 bodova ukazuje nerazumljiv govor ili bez govora. U jednom aspektu doza rhTPP1 je djelotvorna u održavanju ocjenjivanju jezika kod subjekta na istoj razini kao ranija ocjena određena prije ili tijekom liječenja, primjerice 3 boda, 2 boda ili 1 bod. U drugom aspektu doza rhTPP1 je djelotvorna u usporavanju ili smanjivanju pogoršavanja jezične funkcije kod subjekta povezano s CLN2, što se može dokazati održavanjem ocjenjivanja jezika na istoj razini kroz dulji vremenski period ili manjeg smanjenja u ocjenjivanju jezične funkcije, u usporedbi s onim što se očekuje s obzirom na prirodno napredovanje bolesti.
[0058] U drugom aspektu postupak liječenja subjekta s CLN2 ili obiteljskom povijesti bolesti CLN2 se sastoji u primjeni doze rhTPP1 djelotvorne u održavanju motoričke funkcije ili usporavanju ili smanjivanje pogoršavanja motoričke funkcije na subjektu. U jednom aspektu pogoršavanje motoričke funkcije je smanjivanje za najmanje jedan bod u usporedbi s ranijom ocjenom određenom prije ili tijekom liječenja kao što je izmjerena uz upotrebu WCMC ili hamburške skale za ocjenjivanje bolesti. U procjenjivanje motoričke funkcije može se upotrijebiti bilo kliničku skalu za ocjenjivanje hoda na WCMC skali ili motorike na hamburškoj skali. I na WCMC i na hamburškoj skali ocjena od 3 boda ukazuje na normalno hodanje; 2 boda ukazuje na abnormalno, hodanje uz pomoć, primjerice uz česte padove ili očiglednu nespretnost; 1 bod ukazuje na abnormalno hodanje koje zahtijeva pomoć, primjerice hodanje uz pomoć ili samo puzanje; i 0 bodova ukazuje da subjekt ne hoda/nepokretan je, primjerice uglavnom vezan uz krevet. U jednom aspektu doza rhTPP1 je djelotvorna u održavanju ocjenjivanja motoričke funkcije kod subjekta na istoj razini kao ranija ocjena određena prije ili tijekom liječenja, primjerice 3 boda, 2 boda, ili 1 bod. U drugom aspektu doza rhTPP1 je djelotvorna u usporavanju ili smanjivanju povezan s CLN2 pogoršavanje motoričke funkcije kod subjekta, što se može dokazati održavanjem ocjenjivanja motorike na istoj razini kroz dulji vremenski period ili manje smanjenje u ocjenjivanju motoričke funkcije, u usporedbi s onim što se očekuje s obzirom na prirodno napredovanje bolesti.
[0059] U još daljnjem aspektu postupak liječenja subjekta s CLN2 ili obiteljskom povijesti bolesti CLN2 se sastoji u primjeni doze rhTPP1 djelotvorne u održavanju vida ili usporavanju ili smanjivanju pogoršavanja vida na subjektu. U jednom aspektu pogoršavanje vida je smanjivanje za najmanje jedan bod u usporedbi s ranijom ocjenom određenom prije ili tijekom liječenja kao što je izmjerena uz upotrebu hamburške skale za ocjenjivanje bolesti. Prema hamburškoj skali, ocjena od 3 boda ukazuje da subjekt prepoznaje željeni objekt i hvata ga; 2 boda ukazuje na nekoordinirano hvatanje objekata; 1 bod ukazuje da subjekt reagira na svjetlo, te 0 bodova ukazuje da subjekt ne reagira na vidne podražaje. U jednom aspektu doza rhTPP1 je djelotvorna u održavanju ocjenjivanja vid kod subjekata na istoj razini kao ranija ocjena određena prije ili tijekom liječenja, primjerice 3 boda, 2 boda ili 1 bod. U drugom aspektu doza rhTPP1 je djelotvorna u usporavanju ili smanjivanju pogoršavanja vida kod subjekta povezanog s CLN2, što se može dokazati održavanjem ocjenjivanja vida na istoj razini kroz dulji vremenski period ili manjim smanjenjem u ocjenjivanju vida, u usporedbi s onim što se očekuje s obzirom na prirodno napredovanje bolesti.
[0060] U drugom aspektu postupak liječenja subjekta s CLN2 ili obiteljskom povijesti bolesti CLN2 se sastoji u primjeni doze rhTPP1 djelotvorne u održavanju funkcije hranjenja ili usporavanju ili smanjivanju pogoršavanja funkcije hranjenja na subjektu. U jednom aspektu pogoršavanje funkcije hranjenja je smanjivanje za najmanje jedan bod u usporedbi s ranijom ocjenom određenom prije ili tijekom liječenja kao što je izmjerena uz upotrebu WCMC skale ocjenjivanja. Prema WCMC skali, ocjena od 3 boda ukazuje da nema disfunkcije gutanja; 2 boda ukazuje na blagu disfunkciju gutanja; 1 bod ukazuje na umjerenu disfunkciju gutanja, i 0 bodova ukazuje da subjekt ovisi o gastrostomskoj cijevi. U jednom aspektu doza rhTPP1 je djelotvorna u održavanju ocjena funkcija hranjenja kod subjekta na istoj razini kao ranija ocjena određena prije ili tijekom liječenja, primjerice 3 boda, 2 boda, ili 1 bod. U drugom aspektu doza rhTPP1 je djelotvorna u usporavanju ili smanjivanju pogoršavanja funkcije hranjenja kod subjekta povezanog s CLN2, što se može dokazati održavanjem funkcije hranjenja na istoj razini kroz dulji vremenski period ili manjim smanjenjem u ocjenjivanju hranjenja, u usporedbi s onim što se očekuje s obzirom na prirodno napredovanje bolesti.
[0061] Ovo otkriće dodatno osigurava postupke liječenja bolesti CLN2 koji se sastoje u primjeni rhTPP1 na subjektu kojem je to potrebno u dozi djelotvornoj u poboljšavanju fiziološke funkcije, gdje je fiziološka funkcija jezična funkcija, motorička funkcija, vid, ili funkcija hranjenja. Ovo otkriće također osigurava upotrebu rhTPP1 u proizvodnji medikamenta za poboljšavanje fiziološke funkcije kod subjekta koji ima CLN2, ili rhTPP1 namijenjen upotrebi u poboljšavanju fiziološke funkcije kod subjekta koji ima CLN2; gdje je fiziološka funkcija jezična funkcija, motorička funkcija, vid, ili funkcija hranjenja. Uzevši u obzir progresivno degenerativnu prirodu bolesti, poboljšavanje jezične funkcije, motoričke funkcije, vida, i/ili funkcije hranjenja, koje ukazuje da je subjekt povratio izgubljenu funkciju, je osobito poželjno, no teško postići s trenutačnim mogućnostima liječenja.
[0062] U jednom aspektu postupak liječenja subjekta s bolesti CLN2 se sastoji u primjeni doze rhTPP1 djelotvorne u poboljšavanju jezične funkcije na subjektu. U jednom aspektu poboljšavanje jezične funkcije je povećavanje za najmanje jedan bod u usporedbi s ranijom ocjenom određenom prije ili tijekom liječenja kao što je izmjerena uz upotrebu WCMC ili hamburške skale za ocjenjivanje bolesti. Kao primjer, subjekt može poboljšati ocjenu od 1 boda ili 2 boda na ocjenu od 3 boda, što ukazuje na povratak na normalan govor, ili poboljšavanje od ocjene od 1 boda na ocjenu od 2 boda.
[0063] U drugom aspektu postupak liječenja subjekta s bolesti CLN2 se sastoji u primjeni doze rhTPP1 djelotvorne u poboljšavanju motoričke funkcije na subjektu. U jednom aspektu poboljšavanje motoričke funkcije je povećavanje za najmanje jedan bod u usporedbi s ranijom ocjenom određenom prije ili tijekom liječenja kao što je izmjerena uz upotrebu WCMC ili hamburške skale za ocjenjivanje bolesti. Kao primjer, subjekt može poboljšati ocjenu od 1 boda ili 2 boda na ocjenu od 3 boda, što ukazuje na povratak na normalno hodanje, ili poboljšavanje od ocjene od 1 boda na ocjenu od 2 boda.
[0064] U jednom aspektu postupak liječenja subjekta s bolesti CLN2 se sastoji u primjeni doze rhTPP1 djelotvorne u poboljšavanju vid na subjektu. U jednom aspektu poboljšavanje vida je povećavanje za najmanje jedan bod u usporedbi s ranijom ocjenom određenom prije ili tijekom liječenja kao što je izmjerena uz upotrebu hamburške skale za ocjenjivanje bolesti. Kao primjer, subjekt može poboljšati ocjenu od 1 boda ili 2 boda na ocjenu od 3 boda, ili poboljšati od ocjene od 1 boda na ocjenu od 2 boda.
[0065] U drugom aspektu postupak liječenja subjekta s bolesti CLN2 se sastoji u primjeni doze rhTPP1 djelotvorne u poboljšavanju funkcije hranjenja na subjektu. U jednom aspektu poboljšavanje funkcije hranjenja je povećavanje za najmanje jedan bod u usporedbi s ranijom ocjenom određenom prije ili tijekom liječenja kao što je izmjerena uz upotrebu skale WCMC za ocjenjivanje bolesti. Kao primjer, subjekt može poboljšati ocjenu od 1 boda ili 2 boda na ocjenu od 3 boda, što ukazuje na povratak na normalno gutanje, ili poboljšavanje od ocjene od 1 boda na ocjenu od 2 boda ili 3 boda.
[0066] Ovo otkriće dodatno osigurava postupke liječenja bolesti CLN2 koji se sastoje u primjeni rhTPP1 na subjektu kojem je to potrebno u dozi djelotvornoj u sprječavanju ili liječenju neurološkog simptoma bolesti, gdje je neurološki simptom napadaj, smanjivanje volumena mozga, opadanje sive tvari u mozgu, ili povećavanje kranijalnog likvora. Ovo otkriće također osigurava upotrebu rhTPP1 u proizvodnji medikamenta za sprječavanje ili liječenje neurološkog simptoma kod subjekta koji ima CLN2 ili obiteljsku povijest bolesti CLN2, te rhTPP1 namijenjenog upotrebi u sprječavanju ili liječenju neurološkog simptoma kod subjekta koji ima CLN2 ili obiteljsku povijest bolesti CLN2; gdje je neurološki simptom napadaj, smanjivanje volumena mozga, opadanje sive tvari u mozgu, ili povećavanje kranijalnog likvora.
[0067] U jednom aspektu postupak liječenja subjekta koji ima CLN2 ili obiteljsku povijest bolesti CLN2 se sastoji u primjeni doze rhTPP1 djelotvorne u održavanju ili smanjivanju broja napadaja na subjektu. U jednom aspektu doza je djelotvorna u smanjivanju broja napadaja na mjesec koje pretrpi subjekt. U drugom aspektu doza je djelotvorna u poboljšavanju ocjene napadaja za najmanje jedan bod u usporedbi s ranijom ocjenom određenom prije ili tijekom liječenja kao što je izmjerena uz upotrebu hamburške skale za ocjenjivanje bolesti. Prema hamburškoj skali, ocjena od 3 boda ukazuje da nema napadaja u 3 mjeseca; 2 boda ukazuje na 1 do 2 napadaja u 3 mjeseca; 1 bod ukazuje na 1 napadaj na mjesec; i 0 bodova na više od 1 napadaja na mjesec. U jednom aspektu doza rhTPP1 je djelotvorna u održavanju ocjene napadaja kod subjekta na istoj razini kao ranija ocjena određena prije ili tijekom liječenja, primjerice 3 boda, 2 boda, ili jedan bod. U drugom aspektu doza rhTPP1 je djelotvorna u održavanju ili smanjivanju broja napadaja kod subjekta, što se može dokazati održavanjem broja napadaja na mjesec kroz dulji vremenski period ili manjim smanjenjem ocjene napadaja, u usporedbi s onim što se očekuje s obzirom na prirodno napredovanje bolesti.
[0068] U drugom aspektu postupak liječenja subjekta koji ima CLN2 ili obiteljsku povijest bolesti CLN2 se sastoji u primjeni doze rhTPP1 djelotvorne u održavanju volumen mozga ili usporavanje ili smanjivanje smanjivanja volumena mozga na subjektu. Atrofija mozga se povećava s napredovanjem bolesti, što rezultira gubitkom volumena mozga i s tim povezanog povećavanja volumena i relativnog udjela intrakranijalnog likvora. Volumen mozga može se izmjeriti postupcima poznatima u struci, uključujući tehnike vizualizacije poput magnetske rezonancije (MRI), računalne tomografije (CT/CAT), pozitronske emisijske tomografije (PET), jednofotonske emisijske računalne tomografije (SPECT), elektroencefalografije (EEG), magnetoencefalografije (MEG), te bliske infracrvene spektrosopije (NIRS). U jednom aspektu doza rhTPP1 je djelotvorna u usporavanju ili smanjivanju smanjivanja volumena mozga povezanog s CLN2 kod subjekta, što se može dokazati održavanjem volumena mozga kroz dulji vremenski period ili manjim smanjivanjem volumena mozga, u usporedbi s onim što se očekuje s obzirom na prirodno napredovanje bolesti.
[0069] U drugom aspektu postupak liječenja subjekta koji ima CLN2 ili obiteljsku povijest bolesti CLN2 se sastoji u primjeni doze rhTPP1 djelotvorne u održavanju sive tvari u mozgu ili usporavanju ili smanjivanju opadanja sive tvari u mozgu na subjektu. S napredovanjem bolesti dolazi do gubitka sive tvari zbog atrofije mozga, što rezultira opadanjem sive tvari kao postotka volumena mozga. Količinu sive tvari u mozgu može se procijeniti postupcima poznatima u struci, primjerice tehnikama vizualizacije poput MRI, CT/CAT, PET, SPECT, EEG, MEG, te NIRS. U jednom aspektu doza rhTPP1 je djelotvorna u usporavanju ili smanjivanju opadanja sive tvari kod subjekta, što se može dokazati održavanjem volumena sive tvari kroz dulji vremenski period ili manjim opadanjem sive tvari kao postotka volumena mozga, u usporedbi s onim što se očekuje s obzirom na prirodno napredovanje bolesti.
[0070] U drugom aspektu postupak liječenja subjekta koji ima CLN2 ili obiteljsku povijest bolesti CLN2 se sastoji u primjeni doze rhTPP1 djelotvorne u održavanju volumena kranijalnog likvora ili usporavanju povećavanja volumena kranijalnog likvora na subjektu. Povećavanja volumena kranijalnog likvora i udjela ukupnog likvora kao rezultat cerebralne atrofije. Količinu i udio kranijalnog likvora može se procijeniti postupcima poznatima u struci, primjerice tehnikama vizualizacije poput MRI i CT/CAT. U jednom aspektu doza rhTPP1 je djelotvorna u usporavanju ili smanjivanju povećavanja kranijalnog likvora kod subjekta, što se može dokazati održavanjem volumena kranijalnog likvora kroz dulji vremenski period ili manjim povećavanjem kranijalnog likvora kao postotak ukupnog likvora, u usporedbi s onim što se očekuje s obzirom na prirodno napredovanje bolesti.
[0071] Gore iznijeti postupci, pripravci namijenjeni upotrebi, i upotrebe mogu dodatno imati bilo koju od sljedećih značajki, samu i u kombinaciji.
[0072] U jednom aspektu postupak, pripravak namijenjen upotrebi, ili upotreba prema ovom otkriću se sastoji u primjeni formulacije, pripravka ili doze koja sadrži rhTPP1 na subjektu kontinuirano ili trajno kroz period od najmanje otprilike 1 sat, primjerice najmanje otprilike 1 sat, najmanje otprilike 2 sata, najmanje otprilike 3 sata, najmanje otprilike 4 sata, najmanje otprilike 5 sati, najmanje otprilike 6 sati, ili više. U drugom aspektu postupak ili upotreba prema ovom otkriću se sastoji u primjeni formulacije, pripravka ili doze koja sadrži otprilike 20 mg do otprilike 500 mg, otprilike 30 mg do otprilike 500 mg, otprilike 50 mg do otprilike 500 mg, otprilike 100 mg do otprilike 500 mg, otprilike 200 mg do otprilike 400 mg, otprilike 250 mg do otprilike 350 mg, ili otprilike 275 mg do otprilike 325 mg rhTPP1 na subjektu kojem je to potrebno, primjerice otprilike 20 mg, otprilike 30 mg, otprilike 50 mg, otprilike 100 mg, otprilike 200 mg, otprilike 300 rug, otprilike 400 mg, ili otprilike 500 mg rhTPP1. U jednom aspektu postupak ili upotreba prema ovom otkriću se sastoji u primjeni formulacije, pripravka ili doze koja ima volumen od otprilike 20 ml ili manje, otprilike 15 ml ili manje, otprilike 10 ml ili manje, otprilike 7,5 ml ili manje, ili otprilike 5 ml ili manje, primjerice otprilike 20 ml, otprilike 15 ml, otprilike 10 ml, otprilike 9 ml, otprilike 8 ml, otprilike 7 ml, otprilike 6 ml, otprilike 5 ml, otprilike 4 ml, otprilike 3 ml otprilike 2 ml, otprilike 1 ml, ili otprilike 0,5 ml po dozi ili primjeni.
[0073] U različitim aspektima postupak, pripravak namijenjen upotrebi, ili upotreba prema ovom otkriću se sastoji u primjeni formulacije, pripravka ili doze koja sadrži rhTPP1 na subjektu brzinom manjom od ili jednakom otprilike 2,5 ml formulacije, pripravka ili doze na sat; manjom od ili jednakom otprilike 75 mg rhTPP1 na sat; ili manjom od ili jednakom otprilike 75 mg rhTPP1 po 2,5 ml formulacije ili pripravka na sat. Formulaciju, pripravak ili dozu se izborno primjenjuje kontinuirano ili trajno kroz period od najmanje otprilike 4 sata.
[0074] U jednom aspektu postupak, pripravak namijenjen upotrebi, ili upotreba prema ovom otkriću se sastoji u primjeni formulacije, pripravka ili doze koja sadrži rhTPP1 tjedno ili manje često, primjerice tjedno, svaki drugi tjedan ili mjesečno. Specifičnije, postupak, pripravak namijenjen upotrebi, ili upotreba prema ovom otkriću se sastoji u primjeni formulacije, pripravka ili doze koja sadrži rhTPP1 jednom svakih 7 dana, 8 dana, 9 dana, 10 dana, 11 dana, 12 dana, 13 dana, 14 dana, 15 dana, 16 dana, 17 dana, 18 dana, 19 dana, 20 dana, 21 dana, 22 dana, 23 dana, 24 dana, 25 dana, 26 dana, 27 dana, 28 dana, 29 dana, 30 dana ili 31 dana. U jednom aspektu formulaciju, pripravak ili dozu se primjenjuje intracerebroventrikularno. U drugom aspektu formulaciju, pripravak ili dozu se primjenjuje intratekalno. U još daljnjem aspektu formulaciju, pripravak ili dozu se primjenjuje intraokularno. U jednom aspektu formulaciju, pripravak ili dozu se primjenjuje intracerebroventrikularno ili intratekalno, kao i intraokularno. Intracerebroventrikularni unos omogućuje prodiranje u duboke sive strukture mozga poput talamusa, strijatuma i srednjeg mozga, zbog fiziologije protoka likvora u kojem ventrikularni unos omogućuje protok u treću i četvrtu komoru, već se također procijedi i kroz neuropil polutki velikog mozga, po blagom gradijentu tlaka od komore do subarahnoidnog prostora. Intratekalna i intracerebroventrikularna primjena rekombinantnogi enzima radi liječenja lizosomskih poremećaja nakupljanja opisane su u US patentu br. 7,442,372, uključenom u ovu specifikaciju kao referenca u svojoj cijelosti.
[0075] Formulaciju, pripravak ili dozu rhTPP1 prema ovom otkriću se može primijeniti u jednoj bolusnoj injekciji ili niz injekcija (primjerice u mozak, slabinsko područje ili oko), ili kao kontinuirana ili trajna infuzija, primjerice uz pomoć infuzijske crpke ili drugog usađenog uređaja. U jednom aspektu formulaciju, pripravak ili dozu rhTPP1 se primijenjuje sustavom za infuziju koji sadrži cijevi, redni filtar (primjerice otprilike 0,2 µm), spremnik (primjerice intratekalni ili intracerebroventrikularni), te kateter. Često, kada se pripravak primjenjuje intratekalno ili intracerebroventrikularno, kako bi se spriječilo štetne nuspojave kao posljedice umjetno povišenog intracerebralnog ili intratekalnog tlaka, volumen likvora usporediv volumenu pripravka kojeg treba primijeniti se najprije ukloni iz subjekta prije primjene pripravka. Kao što je opisano u Primjeru 3, međutim, ovdje se pokazalo da se formulaciju, pripravak ili dozu rhTPP1 prema ovom otkriću može primijeniti bez uklanjanja ikakvog volumena likvora iz subjekta neposredno prije primjene formulacije, pripravka ili doze rhTPP1.
[0076] U jednom aspektu postupak ili upotreba prema ovom otkriću se sastoji u primjeni otprilike 10 ml formulacije, pripravka ili doze koja sadrži otprilike 300 mg rhTPP1 intracerebroventrikularno kroz period od otprilike 4 sata svaki drugi tjedan na subjektu koji ima CLN2.
[0077] Formulacije i pripravke prema ovom izumu može se izravno primijeniti na subjektu kojem je to potrebno (tj. neizovolumentrijski) ili se može primijeniti nakon prethodnog uklanjanja definiranog volumena likvora iz subjekta, gdje je taj definirani volumen približno isti kao volumen naknadno primijenjenog pripravka (tj. izovolumentrijski).
[0078] U jednom aspektu postupak, pripravak namijenjen upotrebi, ili upotreba prema ovom otkriću se dodatno sastoje u primjeni otopine za ispiranje na subjektu nakon primjene rhTPP1. Otopinu za ispiranje se primjenjuje na isti način kao rhTPP1, uz upotrebu istog sustava unosa (primjerice sustav za infuziju), radi uklanjanja sveg rhTPP1 preostalog u sustavu unosa i kako bi se osiguralo da subjekt primi punu namjeravanu dozu rhTPP1. U jednom aspektu otopinu za ispiranje se primjenjuje (primjerice upotrebom istog katetera ranije upotrijebljenog za primjenu pripravka koji sadrži rhTPP1) na subjektu u količini između otprilike 0,5 ml i otprilike 5 ml, primjerice otprilike 0,5 ml, otprilike 1 ml, otprilike 2 ml, otprilike 3 ml, ili otprilike 5 ml. U jednom aspektu otopina za ispiranje sadrži iste komponente kao formulacija ili pripravak koji sadrži rhTPP1, no bez rhTPP1. U jednom aspektu otopina za ispiranje sadrži dvobazni natrijev fosfat heptahidrat u koncentraciji od otprilike 0,11 mg/ml, jednobazni natrijev fosfat monohidrat u koncentraciji od otprilike 0,08 mg/ml, natrijev klorid u koncentraciji od otprilike 8,77 mg/ml, kalijev klorid u koncentraciji od otprilike 0,22 mg/ml, magnezijev klorid heksahidrat u koncentraciji od otprilike 0,16 mg/ml, kalcijev klorid dihidrat u koncentraciji od otprilike 0,21 mg/ml, te razrjeđivač, poput vode za injekcije.
[0079] U različitim izvedbama vrijeme maksimalne koncentracije (Tmax) rhTPP1 u likvoru je između 4 i 10 sati nakon kraja infuzije. U različitim izvedbama poluvijek uklanjanja (t1/2) rhTPP1 za likvor je između 5 i 20 sati.
[0080] Pedijatrijski subjekti
[0081] Ovo otkriće također se odnosi na postupke liječenja bolesti CLN2, ili jednog ili više simptoma povezanih s bolešću CLN2, kod subjekta, i postupke odgađanja početka bolesti CLN2, ili njezinog simptoma, kod subjekta, gdje je subjekt primjerice pedijatrijski subjekt, primjerice star manje od otprilike 18 godina. U različitim aspektima subjekt je star manje od 3 godine. U različitim aspektima subjekt je star manje od 2 godine. U različitim aspektima subjekt je star manje od godinu dana. U različitim aspektima subjekt je star otprilike mjesec dana ili stariji do otprilike 3 mjeseca ili star otprilike mjesec dana ili stariji do otprilike 6 mjeseci ili star otprilike mjesec dana ili stariji do otprilike 9 mjeseci, ili star otprilike mjesec dana ili stariji do otprilike 12 mjeseci. U različitim aspektima subjekt je star manje od ili otprilike 12 mjeseci, no star najmanje ili otprilike 2 dva tjedna, star 4 tjedna, star 6 tjedana , 12 dva tjedna star, ili star 16 tjedana. U različitim slučajevima subjekt je star manje od 12 mjeseci, no star najmanje ili otprilike 5 mjeseci, star 6 mjeseci, star 7 mjeseci, star 8 mjeseci, star 9 mjeseci, star 10 mjeseci, ili star 11 mjeseci. U različitim slučajevima subjekt je najmanje star 12 mjeseci, no manje od ili otprilike 24 mjeseca ili manje od ili otprilike 23 mjeseca ili manje od ili otprilike 22 mjeseca ili manje od ili otprilike 21 mjesec ili manje od ili otprilike 20 mjeseci ili manje od ili otprilike 19 mjeseci ili manje od ili otprilike 18 mjeseci ili manje od ili otprilike 17 mjeseci ili manje od ili otprilike 16 mjeseci ili manje od ili otprilike 15 mjeseci ili manje od ili otprilike 14 mjeseci ili manje od ili otprilike 13 mjeseci. U različitim slučajevima subjekt je star manje od 24 mjeseca, te star najmanje ili otprilike 13 mjeseci ili star najmanje ili otprilike 14 mjeseci ili star najmanje ili otprilike 15 mjeseci ili star najmanje ili otprilike 16 mjeseci ili star najmanje ili otprilike 17 mjeseci ili star najmanje ili otprilike 18 mjeseci ili star najmanje ili otprilike 19 mjeseci ili star najmanje ili otprilike 20 mjeseci ili star najmanje ili otprilike 21 mjesec ili star najmanje ili otprilike 22 mjeseca ili star najmanje ili otprilike 23 mjeseca. U različitim slučajevima subjekt je star otprilike 24 mjeseca ili stariji, a manje od ili otprilike 36 mjeseci, ili manje od ili otprilike 35 mjeseci, ili manje od ili otprilike 34 mjeseca, ili manje od ili otprilike 33 mjeseca, ili manje od ili otprilike 32 mjeseca, ili manje od ili otprilike 31 mjesec, ili manje od ili otprilike 30 mjeseci, ili manje od ili otprilike 29 mjeseci, ili manje od ili otprilike 28 mjeseci, ili manje od ili otprilike 27 mjeseci, ili manje od ili otprilike 26 mjeseci, ili star manje od ili otprilike 25 mjeseci.
[0082] U primjerima izvedaba postupak se sastoji u primjeni na subjektu a formulacija koja sadrži rekombinantnu ljudsku tripeptidil-peptidazu-1 (rhTPP1) u količini djelotvornoj za željeni ishod, primjerice liječenje bolesti CLN2, ili njezinog simptoma, ili odgađanje početka bolesti CLN2, ili njezinog simptom. U različitim slučajevima ovdje otkrivenim postupcima, doziranje rhTPP1 od otprilike 300 mg ili manje se na subjektu primjenjuje. U primjerima aspekata subjekt je star otprilike 2 godine ili stariji, te se, izborno, na subjektu primjenjuje doziranje od otprilike 300 mg rhTPP1. U različitim aspektima subjekt je star otprilike godinu dana ili stariji, a manje od 2 godine, te se, izborno, na subjektu primjenjuje doziranje od otprilike 200 mg rhTPP1. U primjerima aspekata subjekt se primjenjuje više doziranja rhTPP1. U primjerima aspekata postupak se sastoji u primjeni početne količine doziranja, za kojom slijedi primjena kasnija doziranja. U različitim aspektima početna doziranja su manja od kasnijih doziranja. U različitim aspektima početna doziranja su veća od kasnijih doziranja. U različitim aspektima početna doziranja su otprilike 200 mg rhTPP1, a kasnija doziranja su veća. U primjerima aspekata početna doziranja su otprilike 200 mg rhTPP1, a kasnija doziranja su najmanje 50% veća, primjerice najmanje ili otprilike 300 mg rhTPP1. U primjerima aspekata svako od 1., 2., 3. i 4. doziranja primijenjenog na subjektu (koji je primjerice star otprilike godinu dana ili stariji, a manje od 2 godine) je otprilike 200 mg rhTPP1, a svako od 5. i kasnijih doziranja primijenjenih na subjektu je veće od otprilike 200 mg rhTPP1. U primjerima slučajeva svako od 5. i kasnijih doziranja primijenjenih na subjektu je otprilike 300 mg rhTPP1. U različitim aspektima subjekt je star otprilike 6 mjeseci ili stariji, a manje od godinu dana, te se, izborno, na subjektu primjenjuje doziranje od otprilike 150 mg rhTPP1. U različitim aspektima subjekt je star manje od 6 mjeseci, te se, izborno, na subjektu primjenjuje doziranje od otprilike 100 mg rhTPP1. U različitim aspektima formulaciju se primjenjuje jednom svaka 2 dva tjedna, dvotjedno, svaki drugi tjedan, ili otprilike jednom svakih 14 dana (±3 dana). U različitim aspektima formulaciju se primjenjuje infuzijom brzinom od otprilike 2,5 ml na sat ili manjom brzinom.
[0083] U primjerima aspekata subjekt, primjerice pedijatrijski subjekt, pokazuje smanjenu aktivnost enzima TPP1 na osnovi krvnog testa. U primjerima slučajeva subjekt, primjerice pedijatrijski subjekt, je brat ili sestra osobe s dijagnozom CLN2. U primjerima slučajeva subjekt, primjerice pedijatrijski subjekt, nije brat ili sestra osobe s dijagnozom CLN2. U primjerima aspekata subjekt, primjerice pedijatrijski subjekt, ima ukupni rezultat na motoričkoj i jezičnoj podskali od otprilike 3 do otprilike 6 bodova (primjerice otprilike 3 boda, otprilike 4 boda, otprilike 5 bodova, otprilike 6 bodova). U primjerima aspekata subjekt, nakon primjene rhTPP1, ima rezultat bliži rezultatu povezanom sa "zdravim" ili "normalnim" prema rezultatima prikazanim u Tablici 1.
[0084] U primjerima aspekata subjekt, primjerice pedijatrijski subjekt, nije ranije liječen terapijom matičnim stanicama, genskom terapijom ili terapijom nadmještavanjem enzima. U primjerima slučajeva postupak se sastoji u primjeni na subjektu antihistaminika uz ili bez antipiretika prije primjene rhTPP1, izborno otprilike 30 do otprilike 60 minuta prije primjene rhTPP1. U različitim aspektima formulacija sadrži rhTPP1 i najmanje jedan farmaceutski prihvatljivi nosač, razrjeđivač ili pomoćno sredstvo. U različiti slučajevima formulacija je bilo koja od gore navedenih formulacija, uključujući, no bez ograničavanja na onu koja sadrži dinatrijev hidrogenfosfat pentahidrat, mononatrijev fosfat monohidrat, natrijev klorid, kalijev klorid, magnezijev klorid, kalcijev klorid hidrat, vodu za injekcije, ili njihovu kombinaciju. U različitim slučajevima postupak se sastoji u primjeni na subjektu otopine za ispiranje nakon primjene formulacije. U različitim aspektima otopina za ispiranje je bilo koja od onih opisanih ovdje. U različitim aspektima otopina za ispiranje sadrži dinatrijev hidrogenfosfat pentahidrat, mononatrijev fosfat monohidrat, natrijev klorid, kalijev klorid, magnezijev klorid, kalcijev klorid hidrat, vodu za injekcije, ili njihovu kombinaciju. U različitim aspektima period liječenja je najmanje 10 tjedana, najmanje 20 tjedana, najmanje 40 tjedana, najmanje 80 tjedana ili najmanje 96 tjedana. U različitim aspektima period liječenja je dulji od 96 tjedana. U različitim aspektima postupci liječenja bolesti CLN2 ili odgađanje početka bolesti CLN2, ili njezinog simptoma, bez uzrokovanja ozbiljnih štetnih pojava (SAE). U različitim aspektima subjekt ima ICV uređaj. U različitim aspektima postupak se sastoji u usadnji ICV uređaja u subjekta.
[0085] Kompleti
[0086] Ovo otkriće dodatno osigurava komplete koji sadrže formulaciju rhTPP1 opisanu ovdje, u dozi i obliku pogodnom za primjenu na pacijentu. U jednom aspektu komplet sadrži formulaciju koja sadrži otprilike 30 mg/ml rhTPP1, dvobazni natrijev fosfat heptahidrat u koncentraciji od otprilike 0,11 mg/ml, jednobazni natrijev fosfat monohidrat u koncentraciji od otprilike 0,08 mg/ml, natrijev klorid u koncentraciji od otprilike 8,77 mg/ml, kalijev klorid u koncentraciji od otprilike 0,22 mg/ml, magnezijev klorid heksahidrat u koncentraciji od otprilike 0,16 mg/ml, kalcijev klorid dihidrat u koncentraciji od otprilike 0,21 mg/ml, te razrjeđivač, poput vode za injekcije. U jednom aspektu komplet dodatno sadrži upute o intracerebroventrikularnoj, intratekalnoj i/ili intraokularnoj primjeni terapijskih pripravaka prema ovom izumu, uz terapijsku formulaciju. U drugom aspektu komplet dodatno sadrži otopinu za ispiranje kao što je opisana ovdje. U još daljnjem aspektu komplet dodatno sadrži sustav za primjenu formulacije, koji sadrži bilo koju od ili sve sljedeće komponente: cijevi, redni filtar, spremnik za usadnju, te kateter. U jednom aspektu komplet može sadržavati katetere, spremnike ili druge uređaje prethodno napunjene terapijskim formulacijama prema ovom otkriću. Kao primjer, specifično su razmatrani kateteri prethodno napunjeni s otprilike 100 mg rhTPP1, otprilike 200 mg rhTPP1, otprilike 300 mg rhTPP1, otprilike 400 mg rhTPP1 ili otprilike 500 mg rhTPP1, u farmaceutski prihvatljivoj formulaciji. Alternativno, komplet može sadržavati katetere, spremnike ili druge uređaje koje se može ponovno napuniti i prikladne količine enzima za ponovno punjenje takvih uređaja.
[0087] U određenim izvedbama kompleti prema ovom izumu mogu sadržavati jednu ili više sljedećih komponenata: liniju za produljivanje (primjerice broj proizvoda 536040, Smiths Medical, Dublin OH), redni filtar (primjerice broj proizvoda FS116, Smiths Medical), portalnu iglu (primjerice broj proizvoda 21-2737-24, Smiths Medical), štrcaljku ili dvije ili više štrcaljki (primjerice broj proizvoda 309604, Becton Dickinson, Franklin Lakes, NJ) ili injekcijsku iglu ili dvije ili više injekcijskih igala (primjerice broj proizvoda 305196, Becton Dickinson).
[0088] Ovo otkriće lakše će se razumjeti navođenjem sljedećih Primjera, koji su dani kao ilustracija, te im nije namjera da budu ograničavajući.
PRIMJERI
[0089] Sljedeći Primjeri opisuju formulaciju koja sadrži rhTPP1 namijenjen intracerebroventrikularnoj (ICV) primjeni i rezultati primjene formulacije na ljudskim pacijentima u usporedbi s uspoređenim pacijentima s prirodnom poviješću neliječenja.
Primjer 1
Formulacija rhTPP1 za intracerebroventrikularnu primjenu
[0090] RhTPP1 se proizvodi u genetičkih modificiranoj liniji CHO stanica domaćina, te pročišćava standardnim postupcima kromatografije, kao što je opisano u US patentu br. 6,302,685 i Sleat i sur. 1997, Science 277:1802-1805, uključenima u ovu specifikaciju kao reference svojoj cijelosti. RhTPP1 se proizvodi kao neaktivni proenzim koji se samoktivira na kiselom pH prilikom unosa u lizosom. Proenzimni oblik rhTPP1 ima izračunatu izotopno prosječnu molekulsku težinu od približno 59 kDa. Zreli enzim ima očiglednu molekulsku težinu od približno 46 kDa. Aminokiselinski slijed proenzima rhTPP1 dan je u SEQ ID NO:1 i prikazan na Slici 1. Prosegment enzima je prvih 176 aminokiselinskih ostataka, dok je zreli enzim dug 368 aminokiselina, počevši od položaja 177 i dan je u SEQ ID NO:2.
[0091] Formulacija rhTPP1 upotrijebljena u Primjerima je sterilna otopina za ICV infuziju. Bistra je i bezbojna do blijedožuta tekućina koja sadrži protein rhTPP1 formuliran u koncentraciji od 30 mg/ml. Formulacija je pakirana u sustav za zatvaranje spremnika koji se sastoji od prozirne borosilikatne staklene bočice tip 1, zatvorene čepom od butilnog kaučuka obloženim fluoropolimerom i začepljenim aluminijskom brtvom. Formulacija je spremljena na temperaturi od –40 °C ± 10 °C i dostavljena smrznuta. Ciljana pH vrijednost formulacije je pH 6,5.
[0092] Pripravak formulacije rhTPP1 upotrijebljen u Primjerima dan je u Tablici 2.
Tablica 2
[image]
[0093] Formulacija rhTPP1 je pažljivo dizajnirana za oponašanje karakteristika ljudskog likvora, poput koncentracija ključnih elektrolita koje su slične onima nađenim u ljudskom likvoru in vivo, te formulacija ne sadrži nikakve uobičajene konzervanse ili stabilizatore kao pomoćna sredstva. Nakon primjene formulacije rhTPP1 nisu prijavljena niti opažena značajna pitanja sigurnosti, tj. ozbiljne štetne reakcije, koje nisu predviđene ranije.
[0094] Studije stabilnosti su provedene u dugotrajnim (≤ –60 °C) i ubrzanim uvjetima (5 ± 3 °C) prema smjernicama ICH i prema protokolu za praćenje vremensko-temperaturne stabilnosti. Uzorci za stabilnost su spremljeni u male bočice koje se sastoje od istih materijala kao pakiranje pune veličine. Podaci o stabilnosti prikupljeni u suportivnim i kliničkim serijama pokazali su da je formulacija rhTPP1 stabilna na ≤ –60 °C kroz najmanje 36 mjeseci, a na 5 ± 3 °C kroz najmanje 6 mjeseci, što iznenađuje uzevši u obzir da formulacija ne sadrži konzervanse i stabilizatore koje obično sadrže farmaceutski proizvodi. Tablica 3 prikazuje rezultate testiranja stabilnosti.
Tablica 3
[image]
Primjer 2
Studija prirodne povijesti
[0095] Kvantitativna procjena prirodne povijesti CLN2 za napredovanje bolesti analizirana ja u kohorti od 41 neliječenog pacijenta s CLN2. Hamburška klinička skala upotrijebljena je za procjenjivanje neuroloških i funkcionalnih domena koje pogađa bolest prikladnih za dob.
[0096] Kvantitativni opis kliničkog propadanja u prirodnoj povijesti neliječenja subjekata s CLN2 je prikazan na Slici 2. Analiza prirodne povijesti pokazuje jasan i predvidljiv odnos između dobi i težine bolesti. Nakon početka motoričkih i jezičnih simptoma, uglavnom dolazi do brzog linearnog propadanja kod kojeg djeca, u prosjeku, izgube otprilike 2 ključne pojave godišnje (linearna brzina propadanja je 2,1 bod godišnje). Tijek je uvelike predvidljiv, no međutim, bilo je nekih slučajeva s 'kasnim početkom' koji čine manje od 20% populacije u kohorti. Ti pacijenti obično imaju kasniji početak simptoma i dulji period blage bolesti, no zatim podlegnu brzom i aktivnom propadanju, u pravilu 2 do 3 godine kasnije od klasičnog oblika.
[0097] Kvantitativno kliničko napredovanje od hamburške kohorte potvrđeno je superponiranjem procjena kliničkih ocjenjivanja iz neovisne (pacijenti i ocjenjivači) kohorte iz WCMC (n = 49). Iako su klinički opisi neovisnih kohorta s CLN2 slični, to je bila prva potvrda jakog kvantitativnog odnosa u napredovanju bolesti u odvojenim skupinama pacijenata. Obje kohorte pacijenata s CLN2 imele su veliku većinu klasičnog početka i napredovanja kod starije dojenčadi, te manji udio djece koja su imala fenotip 'kasnog početka', obično s ranim manifestacijama bolesti u dobi od 5 godina umjesto kod 3 godine. Ta skala koristi ponovljivost motoričke (hod) i jezične funkcije koja bilježi neurološko propadanje pacijenata s CLN2. Na osnovi prethodnih analiza, kohorta prirodnih subjekata ove studije određena kao prikladna neliječena kontrolna populacija, a prosječna brzina propadanja simptoma bolesti CLN2 u toj populaciji s prirodnom poviješću neliječenja može se upotrijebiti kao djelotvorni i informativni usporednik za bilo koje sprječavanje ili smanjivanje brzine propadanja simptoma kod subjekta koji boluje od bolesti CLN2 kojeg uzrokuje primjena pripravka prema ovom izumu.
Primjer 3
Otvorena studija 1. faze/2. faze o povećavanju doze kod pacijenata s CLN2
[0098] Studija je bilo otvoreno liječenje s kliničkim ispitivanjem radi procjenjivanja sigurnosti, podnošljivosti i djelotvornosti formulacije rhTPP1 prema ovom otkriću primijenjene na djeci s bolešću CLN2 kroz ICV kateter u dozi od 300 mg (ukupni volumen od 10 ml), svaki drugi tjedan. Studija je dizajnirana za procjenjivanje sigurnosti i podnošljivosti počevši kod niskih doza (30 mg i 100 mg), no kod svi pacijenata doza je povećana do visoke očekivane terapijske doza (300 mg) kada neovisno povjerenstvo za praćenje podataka niže doze nije zabilježilo kao sigurne. Trajanje studije za sve uključeni pacijente bilo je 48 tjedana liječenja kod stabilne očekivane terapijske doze od 300 mg ICV svaki drugi tjedan. Primarni ciljevi studije bili su procjenjivanje sigurnosti i podnošljivosti formulacije rhTPP1 prema ovom otkriću primijenjene na subjekti s bolešću CLN2 usađenim ICV spremnikom i kanilom i procjenjivanje djelotvornost uz upotrebu skale za ocjenjivanje rezultata specifična za bolest CLN2 u usporedbi s podacima o prirodnoj povijesti nakon 12 mjeseci liječenja. Sekundarni ciljevi studije bili su procjenjivanje utjecaja liječenja na mjerenje atrofije mozga u usporedbi s podacima o prirodnoj povijesti bolesti CLN2 nakon 12 mjeseci liječenja.
[0099] Glavni kriteriji uključivanja bili su dijagnoza CLN2 i dob kod upisa od najmanje 3 godine starosti. Pacijenti koji su imali polazni rezultat ocjenjivanja bolesti manji od 3 boda u vrijeme probiranja (uz upotrebu agregirane hamburške skale za motoriku/jezik od 0 do 6 bodova) bili su isključeni iz studije. Kod pacijenata starih manje od 3 godine napredovanje je malo vjerojatno zbog dobi, a ne liječenja, kao što opisuje vodoravna linija na krivulji napredovanja. Pacijenti s rezultatom od 2 boda ili manjim prilikom probiranja također su bili manje linearni, varijabilniji, te se smatralo da će teže reagirati na liječenje zbog stadija bolesti. Prema tome, liječena skupina je naprosto definirana prema dobi i rezultatu za uključivanje ranog i visoko predvidljivog propadanja.
[00100] Srednja dob kod upisivanja bila je 4,0 godine starosti, malo više djevojčice nego dječaci, pretežno bijelci. Klinički rezultat CLN2 prilikom probiranja i polaznih vrijednosti prikazan je u Tablici 4, niže, koja prikazuje hamburški rezultat za motoriku/jezik za svaku kohortu u ovoj studiji i ukupne vrijednosti i za probiranje i za polazne vrijednosti.
Tablica 4
[image]
[00101] Ukupno, rezultati CLN2 prije liječenja bili su iskrivljeni prema uznapredovalijoj bolesti. Uzevši u obzir brzo napredovanje bolesti i poteškoće u utvrđivanje, očekivana je iskrivljenost prema manjim rezultatima. Nadalje, opaženo je izvjesno opadanje rezultata prilikom probiranja i u periodu (do dva tjedna) u odnosu na polaznu procjena (neposredno prije postavljanja ICV spremnika). Četiri pacijenta iz skupine za probiranje koji su imali rezultat od 3 boda izgubili su bod kod polaznih vrijednosti, a dva pacijenta u skupini za probiranje koji su imali rezultat od 4 boda izgubili su bod do 3 kod polaznih vrijednosti. Dva pacijenta koja su ušla sa 6 bodova (tj. uglavnom normalan) bila su braća ili sestre pogođene djece. Raščlamba, demografija, te karakteristike populacije subjekata sažeto su prikazani u Tablici 5, niže.
Tablica 5
[image]
a Upisani pacijent 1287-1007 primio je jednu dozu i povukao pristanak zbog nemogućnosti suradnje s postupcima u ovoj studiji
b Raspodjela slična populaciji s prirodnom poviješću
* Obični genotipovi: c.622C>T i c.509-1G>C
[00102] Svi uključeni pacijenti primili su stabilno doziranje 300 mg ICV svaki drugi tjedan. 1. kohorta bila je izložena 30 mg ICV ≥ 1 mjesec svaki drugi tjedan, uz kasnije povećanje na 100 mg ICV svaki drugi tjedan u trajanju od ≥ 4 tjedna, dok je 2. kohorta započela s 100 mg ICV svaki drugi tjedan u trajanju od ≥ 4 tjedna. I 1. kohorta i 2. kohorta povećane su na 300 mg ICV svaki drugi tjedan, a svi kasniji pacijenti, uključujući 3. kohortu, su započeli s doziranjem kod stabilnog režima doze od 300 mg ICV svaki drugi tjedan uz nastavak kroz ≥ 48 tjedana. Doza od 300 mg primijenjena je u 10 ml infundiranih u periodu od otprilike 4 sata putem ICV katetera. Volumen likvora, primjerice, ekvivalentan količini formulacije rhTPP1 koju treba primijeniti, nije izvađen neposredno prije početka infuzije, što je netipično, no neočekivano nije uzrokovao nikakve štetne učinke. Odmah nakon primjene doze od 300 mg, otopina za ispiranje u količini od otprilike 2 ml primijenjena je na subjektu putem istog ICV katetera. Otopina za ispiranje bila je istovjetna formulaciji u Tablici 2, no ne sadrži rhTPP1. Bolusna doza od 300 mg enzima po primjeni bila je značajno veća od ranije intratekalno ili ICV primijenjenih terapija nadomještavanja enzima, te se, kao takvi, profili sigurnosti i djelotvornosti opaženi nakon primjene tako visoke doze lijeka nisu mogli ranije predvidjeti. Specifičnije, primjenu bolusne doze rhTPP1 od 300 mg bez pridruženih ozbiljnih, nerješivih štetnih pojava se nije moglo ranije predvidjeti.
Rezultati
[00103] Učinak liječenja na kliničke procjene hoda i jezika: Primarni alat za procjenjivanje namijenjen kvantitativnom procjenjivanju kliničke težine bio je agregat od 0 do 6 bodova na podskalama za hod i jezik zajedničkim i za hamburšku i za WCMC skalu za ocjenjivanje bolesti. Ta skala obuhvaća predvidljivo, brzo, te progresivno kliničko propadanje kod uspoređenih pacijenata s prirodnom poviješću neliječenja je upotrijebljen kao usporednik za primarnu analizu djelotvornosti.
[00104] Rezultat ocjenjivanja bolesti za hod/jezik za 23 pacijenta tijekom trajanja liječenja od više od 42 tjedna prikazan je na Slikama 3A do 3F. Od 23 pacijenta, 3 pacijenta (1244-1001, 1244-1002, te 1244-1003) su bila iz 1. kohorte (C1), 3 pacijenta (1244-1004, 1244-1006, te 1287-1005) su bila iz 2. kohorte (C2), 3 pacijenta (1244-1008, 1244-1009, 1244-1010) su bila iz 3. kohorte (C3), a 14 pacijenata (0119-1020,0146-1021,0146-1022,0146-1023, 1244-1011, 1244-1012, 1244-1017, 1244-1024, 1323-1013, 1323-1014, 1323-1015, 1323-1016, 1323-1018, te 1323-1019) je bilo iz skupine sa samo stabilnim doziranjem 300 mg (SBO). Kao što se i očekivalo, nedostatak jezika u pravilu je uznapredovaliji nego nedostatak hoda. Ulazni bodovi nisu bili slučajno raspodijeljeni; 12 pacijenata je imalo značajno napredovanje bolesti s kombiniranim ulaznim rezultatom od 3 boda, a 2 pacijenta su imala kombinirani ulazni rezultat od 6 bodova. S obzirom na brzo napredovanje i utvrđivanje bolesti, djeca su često pokazivala očigledno propadanje ili su bila braća ili sestre djece s očiglednim propadanjem.
[00105] Nakon liječenja formulacijom rhTPP1 prema ovom otkriću (prikazano u Tablici 2, gore), rezultat ocjenjivanja bolesti CLN2 za hod/jezik se stabilizirao, kao što je prikazano na Slikama 3A to 3F. Jedanaest od 23 pacijenta nije imalo nepovratno propadanje tijekom perioda liječenja. Četiri pacijenta su imala propadanje od jedne jedinice rano u periodu liječenja, no ne i nepovratno propadanje nakon toga. Kod dva pacijenta (1244-1008 i 1323-1013) je došlo do smanjenja za jednu jedinicu od 3 do 2 boda između probiranja i polaznih vrijednosti, no nije došlo ni do kakvog dodatnog gubitak ocjena za vrijeme liječenja. Na osnovi rezultata opažena je očigledna dobrobit od liječenja kod svih pacijenata bez obzira na kohortu (polazna doza) ili ulazni rezultat. Kod niza pacijenata nije bilo povrata opadanja ocjena. Kao primjer, Pacijent 1287-1005 (Slika 3B) je imao smanjenje ocjene od 2 jedinice u prvom mjesecu liječenja, što predstavlja gubitak funkcije i za hod i za jezik. Međutim, taj pacijent je povratio jedinicu 60. dana liječenja, te nije imao ukupnu promjenu nakon toga do 440. dana analize. Povratni rezultat bio je stjecanje jezika, što naglašava kliničku važnost promjene od jedne jedinice.
[00106] Niti jedan od 2 pacijenta s ulaznim rezultatom od 6 nije izgubio jedinicu ocjenjivanja. Sedam od 12 pacijenata s ulaznim rezultatom od 3 nije imalo nepovratno propadanje, a 2 su bila stabilna nakon početnog propadanja od jedne jedinice. Prema tome, dobrobit od liječenja je bila očigledna kod pacijenata sa značajnim nedostacima i napredovanjem bolesti.
[00107] Kao što je dokazano u studiji prirodne povijesti CLN2, procijenjena je srednja brzina propadanja u prirodnoj povijesti neliječenja populacija od 2,1 jedinice godišnje. Prema tome, svi pacijenti u liječenoj skupini su imali poboljšane ocjene u usporedbi s očekivanim ishodima za populaciju s prirodnom poviješću neliječenja.
[00108] Kako bi se ustanovilo jasniji odnos u tijeku bolesti između liječenih i uspoređenih pacijenata s prirodnom poviješću neliječenja, svaki pacijent u ovoj studiji je uspoređen s pacijentima s prirodnom poviješću neliječenja prema parametrima polaznog rezultata CLN2, dobi i genotipa. Iako nije bilo jasnih podskupina ili čimbenici koji bi predviđali napredovanje bolesti CLN2, ti parametri su najčešće upotrijebljeni za definiranje težine bolesti. Pojedini liječeni pacijenti uspoređeni su sa svakim članom kohorte s prirodnom poviješću koji je imao sličan rezultat ocjenjivanja za hod/jezik kod polaznih vrijednosti, kao što je prikazano na Slikama 4A do 41. Pacijenti u ovoj studiji su uspoređivani prema polaznom rezultatu CLN2, kao što slijedi: za danog pacijenta u ovoj studiji s danim polaznim rezultatom, identificirani su svi pacijenti s prirodnom poviješću koji su prijavili jedno ili više procjenjivanja CLN2 s tim istim rezultatom CLN2. Ako je polazni rezultat CLN2 za pacijenta u ovoj studiji bio 2, 3, 4 ili 5, svaki profil CLN2 u vremenu za pacijenta s prirodnom poviješću je vremenski pomaknut ulijevo ili udesno, tako da se preklapa s polaznim rezultatom za pacijenta u ovoj studiji. Ako je pacijent s prirodnom poviješću imao više procjena jednakih polaznom rezultatu CLN2 za pacijenta u ovoj studiji, srednja vremenska točka za više procjena je upotrijebljena za pomak u vremenu. Ako je polazni rezultat za pacijenta u ovoj studiji CLN2 bio 6 bodova, posljednji rezultat za pacijenta s prirodnom poviješću od 6 bodova je upotrijebljen za pomak u vremenu. Analize na osjetljivost provedene su uz upotrebu drugih kriterija uspoređivanja, a rezultati iz tih analiza bili su u skladu s analizama uspoređenim prema rezultatima.
[00109] Slike 4A do 41 prikazuju rezultate iz subjekata liječenih formulacijom rhTPP1 prema ovom otkriću grafički su prikazani u usporedbi s uspoređenim pacijentima s prirodnom poviješću neliječenja. Liječeni subjekti i pacijenti s prirodnom poviješću neliječenja uspoređivani su prema rezultatu ocjenjivanja bolesti uz upotrebu 0 do 6 jedinica na podskalama za hod i jezik kao agregatu. Ocjene za svakog su uspoređivane u periodu od jedne godina liječenja. Opažena je dobrobit od liječenja za subjekte koji su primili rhTPP1 u usporedbi sa svim članovima uspoređene skupine pacijenata s prirodnom poviješću neliječenja. Subjekt 1244-1001 (Slika 4A) je imao smanjenje ocjene od 3 jedinice do 2 jedinice nakon 120 dana liječenja, no povratio je jedinicu i nije imao ukupnu promjenu nakon toga. Subjekt 1244-1002 (Slika 4B) je imao porast ocjene od 3 jedinice do 4 jedinice, smanjenje 4 jedinice do 2 jedinice, te povećanje od 2 jedinice do 3 jedinice, što rezultira ukupnim održavanjem ocjene bolesti na kraju studije u usporedbi s 1. danom. Subjekti 1244-1003 (Slika 4C) i 1244-1010 (Slika 41) su zadržali ocjenu od 6 jedinice, tj. normalnu motoričku i jezičnu funkciju, tijekom studije. Subjekti 1244-1004 (Slika 4D) i 1244-1009 (Slika 4H) su zadržali ocjenu od 3 jedinice tijekom studije. Subjekt 1244-1006 (Slika 4E) je najprije imao smanjenje ocjene od 3 jedinice do 2 jedinice, no povratio je jedinicu prije ponovnog smanjenja od 3 jedinice do 2 jedinice bez ukupne promjene nakon toga. Subjekt 1244-1008 (Slika 4G) je najprije imao smanjenje ocjene od 3 jedinice do 2 jedinice, bez ukupne promjene nakon toga.
[00110] Za razliku od svih liječenim subjekata većina odgovarajućih uspoređenih pacijenata s prirodnom poviješću neliječenja je imala nepovratno smanjenje ocjene od 3 jedinice do 0 jedinica do kraja perioda uspoređivanja, što ukazuje na napredovanje do potpunog nedostatka funkcije za hod i jezik, kombinirano. Usporedna analiza dokazuje dobrobit od liječenja za one pacijente koji su zadržali svoj rezultat ocjenjivanja bolesti, a također i za one kod kojih su početne ocjene pale, no zatim su se stabilizirale.
[00111] Najsloženiji odgovor (Subjekt 1287-1005) je prikazan na Slici 4F. Iako je taj pacijent propao brzo za 2 jedinice od polaznog rezultata od 3 boda do rezultata u ovoj studiji od 1 u prvom mjesecu studije, pacijent je uspio vratiti jedinicu i stabilizirati se kod rezultata od 2 boda. Tumačenje ovakvog tijeka pojasnilo je uspoređivanje s pacijentima s usporedivim rezultatom s prirodnom poviješću neliječenja. Kliničko napredovanje je bilo gore kod 15 od 18 pacijenata s usporedivim rezultatom s prirodnom poviješću neliječenja, a isti kod samo 2 pacijenta s usporedivim rezultatom s prirodnom poviješću neliječenja (jednog parnjaka s prirodnom poviješću neliječenja nije se moglo procijeniti). Klinički tijek kod neliječenih pacijenata je uvijek bio pogoršavanje, često u kratkom vremenu između izgubljenih ključnih točaka. Do povratka izgubljene funkcije i naknadne stabilizacije nikad nije došlo. Prema tome, uspoređivanje s najsloženijim profilom liječenja također je ukazivalo na jasnu dobrobit od liječenja.
[00112] Slika 5 prikazuje raspodjelu kliničke promjene od polaznih vrijednosti kod uspoređenih pacijenata s prirodnom poviješću neliječenja tijekom trajanja liječenja uspoređenog pacijenta u usporedbi sa subjektima ove studije. Kao što je iznijeto ranije, 7 od 9 (≥ 75%) pacijenata je nije imalo promjene od polaznih vrijednosti na skali za ocjenjivanje bolesti. Za onih 7 pacijenata u periodu liječenja, svi uspoređeni pacijenti s prirodnom poviješću neliječenja su imali propadanje od najmanje jedne jedinice, no češće je bilo propadanje od više jedinica ili 2 jedinice do 4 jedinice. Kao primjer, Pacijent 1244-1001 je imao 1 parnjaka koji je izgubio jedan bod, 3 parnjaka su izgubila 2 boda, a 14 parnjaka su izgubila sva 3 dostupna boda za jezik/hod u ocjenjivanju bolesti. Prema tome, u istom vremenskom periodu nije bilo promjene kod liječenog pacijenta, no 14 od 18 (≥ 75%) uspoređenih pacijenata s prirodnom poviješću neliječenja je izgubilo sve funkcije hoda i jezika. Opažen je učinak podine za polazni ulazni rezultat od 3 boda gdje mnogi uspoređeni pacijenti s prirodnom poviješću neliječenja izgube sve dostupne jedinice ocjenjivanja, međutim važno je što 2 pacijenta s ulaznim bodovima od 6 bodova (Pacijenti 1244-1003 i 1244-1010) pokazuju da su ti parnjaci također imali aktivno pogoršanje, neki s propadanjem od 4 i 5 bodova u periodu liječenja. Ovo promatranje bilo je jasan klinički dokaz značajnog učinka liječenja; većina liječene djece je zadržalo ulazne kliničke ocjene u kontekstu njihovih parnjaka s prirodnom povijesti neliječenja koji su aktivno izgubili jezik i neovisni hod u istom vremenskom periodu, mnogi do potpunog gubitka funkcije. Preostala 2 liječena pacijenta koji su izgubili jedan bod (Subjekti 1287-1005 i 1287-1006) još uvijek su imali bolja kliničke ocjene nego velika većina uspoređenih u periodu liječenja. Ukupno, od pacijenata s usporedivim rezultatom s prirodnom poviješću neliječenja, 97% je imalo gori ocjene nego liječeni subjekti.
[00113] Upotrebom više kriterija uspoređivanja (primjerice polaznih vrijednosti, dobi, te genotipa), gotovo 100% usporedba pokazalo je povoljni učinak liječenja u usporedbi s uspoređenim pacijentima s prirodnom poviješću neliječenja. Prosječna razlika u liječenju kroz kriterije uspoređivanja za sve liječene pacijente u usporedbi s pacijentima s prirodnom poviješću kretala se u rasponu od 1,9 do 2,1 boda ovisno o upotrijebljenim kriterijima uspoređivanja.
[00114] Slika 9A prikazuje prosječnu promjenu u motoričko-jezičnom ocjenjivanju za pacijente liječene kroz ≥ 48 tjedana (n = 21; isprekidana linija) i kohorta s prirodnom poviješću (n = 41; puna linija). Srednje propadanje u ocjenjivanju bolesti za liječene pacijente bilo je 0,43 (standardna devijacija 0,839), uz srednje propadanje od 0,00 jedinica kroz 48 tjedana. U usporedbi s tim, srednje propadanje u ocjenjivanju bolesti za kohortu s prirodnom poviješću je bilo 2,09 (standardna devijacija 0,966), uz srednje propadanje od 1,87 jedinica kroz 48 tjedana. Ukupno, postojala je značajna pošteda (p<0,0001) od 79% od očekivanog kliničkog propadanja za liječene pacijente. Slika 9B prikazuje promjena u motoričko-jezičnim bodovima za pacijente (n = 23) iz posljednjeg mjerenja prije prve doze od 300 mg (polazne vrijednosti) do posljednje doze od 300 mg nakon ≥ 48 tjedana. Ukupno, 65% (15 od 23) pacijenata je pokazalo poboljšanje ili nije imalo kliničko napredovanje bolesti tijekom liječenja, a 87% (20 od 23) pacijenata pokazalo je bolje rezultate tijekom liječenja (tj. imalo je promjenu rezultata od –1 ili više) u usporedbi s neliječenim subjektima iz studije prirodne povijesti. Te analize podjednako potvrđuju zaključak da je došlo do dramatičnog i klinički smislenog stabiliziranje rezultata CLN2 kod liječenih pacijenata u usporedbi s uspoređenim članovima skupine s prirodnom poviješću neliječenja, koji brzo i predvidljivo propadaju.
[00115] Učinak liječenja na kliničke procjene vida: Kod neliječenih pacijenata s CLN2 do gubitka vida dolazi kasnije nego propadanje jezika i hoda, međutim kad se pojave simptomi, tijek je predvidljivo brz i napreduje do sljepoće. Prema tome, očuvanje vida je važan ishod liječenja. Gubitak vida može se zabilježiti na podskali od 0 do 3 boda na sličan način kao za druge podskale, na kojoj je 3 normalan vid, a 0 je funkcionalna sljepoća. U domeni podskale za vid nije bilo nepovratnog gubitka za većinu liječenih pacijenata tijekom perioda liječenja. Kada su liječeni pacijenti uspoređivani sa subjektima s prirodnom poviješću neliječenja po rezultatu, dobi i genotipu uz upotrebu kompozitnih skala za podskale za hod, jezik i vid (0 do 9 jedinica), bilo je jasno da neliječeni uspoređeni pacijenti s prirodnom poviješću gube dodatne bodove u usporedbi s liječenom skupinom.
[00116] Slike 6A do 6I prikazuju rezultate za devet subjekata liječenih formulacijom rhTPP1 prema ovom otkriću grafički prikazanih u usporedbi s uspoređenim pacijentima s prirodnom poviješću neliječenja uspoređivanima po rezultatu ocjenjivanja bolesti uz upotrebu 0 do 9 jedinica na podskalama za hod, jezik i vid kao agregat. Subjekt 1244-1001 (Slika 6A) je imao smanjenu ocjenu za jednu jedinicu od 6 do 5 bodova, no zatim je ubrzo povratio bod na rezultat od 6, bez ukupne promjene nakon toga. Subjekt 1244-1002 (Slika 6B) je imao povećanu ocjenu od 5 bodova do 6 bodova, za čim slijedi smanjenje od 6 bodova do 4 boda, zatim povećanje od 4 boda do 5 bodova, što rezultira ukupnim održavanjem ocjene bolesti na kraju studije u usporedbi s 1. danom. Subjekti 1244-1003 (Slika 6C) i 1244-1010 (Slika 6I) zadržali su ocjenu od 9 bodova tijekom studije, što ukazuje na normalni hod, jezičnu funkciju i vid; subjekti 1244-1004 (Slika 6D) i 1244-1009 (Slika 6H) su zadržali ocjenu od 6 bodova tijekom studije, a subjekt 1244-1008 (Slika 6G) je zadržao ocjenu od 5 bodova tijekom studije. Subjekt 1244-1006 (Slika 6E) je najprije imao smanjenu ocjenu za jednu jedinicu od 6 bodova do 5 bodova, za čim slijedi dodatno smanjenje do 4 boda, no povratio je jedinicu do ocjene od 5 bodova, bez ukupne promjene nakon toga. Subjekt 1287-1005 (Slika 6F) je imao smanjenu ocjenu od 6 bodova do 4 boda, za čim slijedi povećanje od 4 boda do 5 bodova i smanjenje do 4 boda, no ponovno je povratio jedinicu, do konačne ocjene od 5 bodova.
[00117] Dodatak podskale za vid nije rezultirao promjenom kod devet liječenih pacijenata tijekom perioda liječenja. Međutim, kod pacijenata s usporedivim rezultatom s prirodnom poviješću neliječenja gubitak vida je značajno doprinio ukupnom rezultatu. Ovdje više usporedbi prirodne povijesti neliječenja s razlikom većom od 3 boda u usporedbi s liječenim pacijentima pokazuje doprinos propadanja vida ukupnom rezultatu tijekom provođenja ove studije. Prema tome, dodatak podskale za vid povećava razliku između liječenih pacijenata i uspoređeni pacijenti s prirodnom poviješću neliječenja. Kako tu nije bilo nepovratnog gubitka jedinica ocjenjivanja bolesti kod uspoređenih pacijenata s prirodnom poviješću neliječenja, promatranje učinka liječenja s rhTPP1 koji se odnosi na prekidanje napredovanje bolesti i stabiliziranje funkcije može se proširiti s motorike/hoda i jezika na uključivanje kliničke domene vida.
[00118] Učinak liječenja na ukupnu procjenu bolesti: Pacijenti su također procjenjivani tijekom ove studije upotrebom kombinirane skale od 12 bodova koja sadrži potpune hamburške ili WCMC bodove. Bodovi na skali od 12 bodova su bili zbroj pojedinačnih pacijentovih bodova za (1) motoriku/hod, (2) jezik, (3) napadaje/mioklonus i (4) vid/hranjenje. Slike 10A do 10L prikazuju rezultate za subjekte liječene formulacijom rhTPP1 prema ovom otkriću uz upotrebu 0 do 12 jedinica kombinirane hamburške (lijevi panel) i WCMC skale (desni panel). Šesnaest od 23 pacijenta nije imalo nepovratno propadanje na najmanjoj jednoj skali, a 8 je imalo povećani rezultat na najmanjoj jednoj skali na kraju perioda liječenja u usporedbi s polaznim vrijednostima, što potvrđuje ukupnu dobrobit od liječenja kod pacijenata koji su primili rhTPP1.
[00119] Učinak liječenja na volumen mozga: MRI je upotrijebljen za procjenjivanje sekundarne krajnje točke kod liječenih pacijenata. Za bolesni proces su karakteristične atrofija, gubitak stanica i abnormalnosti signala. Ti parametri su u korelaciji, pojedinačno ili kao složeni rezultat, s dobi pacijenta i rezultatom ocjenjivanja bolesti. Prema tome, opće slaganje je da napredovanje bolesti u korelaciji s MRI indeksima atrofije, te se za više MRI parametara pokazalo da su u korelaciji s dobi i težinom bolesti kod bolesti CLN2 (Dyke i sur., AJNRAm J Neuroradiol. 2013;34(4):884-9); (Paniagua i sur., Clin Neuroradiol. 2013; 23(3):189-96). Vizualizacijska baza podataka koja podržava te zaključke temelji se na poprečnoj korelaciji značajnih brojeva pacijenata, međutim, nije provedeno uzdužno snimanje MRI slika za pojedinog pacijenta. Prema tome, to nije isto kao mogućnost uspoređivanja uzdužne MRI analize dobivene iz studije sa slično dobivenom bazom podataka prirodne povijesti.
[00120] Radi analize liječenih pacijenata, parametri snimanja MRI su standardizirani između hardverskih platforma u mjestima studije. Podaci su dobiveni lokalno, cenzurirani na identificirajuće informacije, te poslani u središnji temeljni laboratorij za vizualizaciju. Slike su odabirane slučajno, tako da neovisni radiolog nije poznavao pacijenta niti vremenski odnos s polaznim vrijednostima. Promjene u volumenu mozga rekonstruirane su iz slučajnog neovisnog središnjeg očitanja. Podaci su analizirani radi uzdužnog uspoređivanja ove studije s polaznim vrijednostima kroz liječenu populaciju. Slika 7 prikazuje sažeti prikaz volumena mozga izmjerenih magnetskom rezonancijom kod liječenih pacijenata. Cerebralna atrofija rezultira većim volumenom i udjelom intrakranijalnog likvora. Povećanje u tim mjerenjima atrofije u korelaciji je s dobi i težinom kod pacijenata s CLN2. U uzdužnim grafikonima volumena i udjela likvora za ovdje naznačene liječene pacijente također je opažena mala, ako ikakva promjena, u mjerenjima parametara likvora. MRI volumentrija provedena kod svih pacijenata se činila konstantnom, te u skladu sa stabilizacijom procjena ocjenjivanja.
[00121] Slike 8A do 8L prikazuju uzdužno MRI procjenjivanje volumena mozga kod liječenih pacijenata. za aktivnu neurodegeneraciju kod pacijenata s CLN2 karakterističan je pretežni gubitak sive tvari i kompenzirajući porast likvora. Međutim, u periodu procjenjivanja volumeni mozga su bili vrlo stabilni i bez dokaza o neurodegenerativnom procesu kod liječenih pacijenata. Volumen sive tvari, prikazan na Slikama 8A do 8L kao razlika između grafikona za likvor i sivu tvar (isprekidana linija) i grafikona za likvor (puna linija) u svakom od gornjeg i donjeg panela, je stabilan tijekom studije za svakog od liječenih pacijenata. Promjena u volumenu kortikalne sive tvari kao postotak od ukupnog volumena mozga iz posljednjeg mjerenja prije prve infuzije 300 mg (polazne vrijednosti) u usporedbi s posljednjim promatranjem nakon ≥ 48 tjedana liječenja je prikazana u Tablici 6, niže.
Tablica 6
[image]
Uzdužna promjena kortikalnog volumena je –1% godišnje u normalnoj dječjoj dobi od 4-12 godina, no –12,5% godišnje za neliječene pacijente s CLN2. Tijekom liječenja s rhTPP1 volumen likvora, siva tvar, te bijela tvar su ostali relativno konstantni, smanjujući 89% gubitka kortikalnog volumena povezanog s bolešću.
[00122] Štetne pojave: Jedan pacijent povukao se iz studije zbog nemogućnosti suradnje s protokolom. Preostala 23 pacijenta ostali su u studiji i podnosili liječenje s rhTPP1 kao ljekovitim proizvodom putem ICV načina unosa. Nije bilo smrti, izvlačenja povezanih s liječenjem ili prekida studije zbog sigurnosnog razloga. Konzistentan s minimalnim utjecajem usadnjom uređaja, svi pacijenti su primili dozu unutar tjedna kirurškog zahvata. Od ukupno 325 infuzija, samo 5 (1,5%) je prekinuto iz bilo kojeg razloga, dok je samo 2 (0,6%) od tih prekinuto zbog štetnih pojava. Najčešće štetne pojave opažene u studiju koje nisu bile povezane s bolešću CLN2 su bile povišena tjelesna temperatura, preosjetljivost, te infekcija gornjeg dišnog sustava (svaka kod ukupno 25% subjekata). Općenito, te pojave su bile blage, samoograničene i riješene medicinski. Pojave preosjetljivosti kako ih je definirao ispitivač su bile povezane s nekoliko perifernih manifestacija i rješavalo ih se medicinski s a kombinacijom antipireticika, antihistaminika i/ili steroida. Laboratorijski podaci pokazuju nedostatak klinički relevantnih promjena u perifernim laboratorijima. U likvoru su neki pacijenti imali blagu, prolaznu pleocitozu bez promjena u glukozi ili proteinu u likvoru. Ukratko, procjenjivanje parametara sigurnosti pokazalo je da su liječenje formulacijom rhTPP1 prema ovom otkriću putem ICV infuzije podnosili svi pacijenti.
Zaključak
[00123] Klinička studija je pokazala da svaki pacijent izložen liječenju u trajanju od više od 36 tjedana imao je značajnu kliničku dobrobit, karakteristični potpuni prekid napredovanja bolesti CLN2, što čini maksimalnu dobrobit od liječenja, jer se dobitak funkcija ne očekuje u vremenskom okviru za pacijente s umjerenim napredovanjem i aktivnom degeneracijom.
[00124] Ovaj nalaz bio je još uvjerljiviji kada su pacijenti uspoređivani s članovima baze podataka prirodne povijesti na osnovi više parametara, uključujući polazno ocjenjivanje bolesti, dob i genotip. Ovo uspoređivanje otkriva da tijekom istog vremenskog perioda da je kod liječenih subjekata došlo do usporenog napredovanja bolesti prilikom liječenja s rhTPP1 kao ljekovitim proizvodom, gdje je kod uspoređenih pacijenata s prirodnom poviješću neliječenja došlo do značajnog gubitka funkcije. Svi liječeni pacijenti pokazali su, prema tome, prekid napredovanja bolesti u usporedbi s aktivnim napredovanjem bolesti kod uspoređenih pacijenata s prirodnom poviješću neliječenja. Procijenjeno je da je srednja brzina propadanja u populaciji s prirodnom povijesti neliječenja 2,1 bod godišnje na osnovi dostupnih podataka o prirodnoj povijesti, gdje svaka jedinica propadanja predstavlja značajan ključni gubitak fiziološke funkcije. Za većinu pacijenata koji ulaze u studiju očuvanje 2 jedinice se prevodi u kontinuirano neovisno hodanje i smislena komunikacija.
[00125] Ukupno, rezultati su pokazali da formulacija rhTPP1 i postupak liječenja prema ovom otkriću ima prihvatljivi profil sigurnosti/podnošljivosti. Nijedan subjekt nije prekinuo studiju ili liječenje zbog štetne pojave. Jedan subjekt povukao se iz studije nakon liječenja jednom dozom zbog nemogućnosti suradnje s protokolom. Analiza PK i imunogenosti otkriva visoki unos u CNS, bez formiranja protutijela u likvoru.
[00126] Prethodni Primjeri pokazuju da su formulacije i postupci koji uključuju rhTPP1 opisani ovdje djelotvorni u sprječavanju ili liječenju bolesti CLN2 i/ili jednog ili više kliničkih simptoma CLN2. Kod bolesti za čiji klinički tijek je karakteristično brzo, neumitno i nepovratno neurodegenerativno napredovanje bolesti, zaustavljanje napredovanja bolesti, osobito kod svakog liječenog pacijenta, je značajna i neočekivana klinička dobrobit.
Primjer 4
[00127] Ovaj primjer opisuje otvorenu studiju 2. faze za procjenjivanje sigurnosti, podnošljivosti, te djelotvornosti formulacije koja sadrži rhTPP1 za intracerebroventrikularnu primjenu kod pedijatrijskih pacijenata starih manje od 18 godina s bolešću CLN2.
[00128] Ciljevi studije
[00129] Primarni ciljevi ove studije uključuju sljedeće: (1) procjenjivanje sigurnosti i podnošljivosti TPP1 primijenjenog putem intracerebroventrikularnog (ICV) uređaja i (2) procjenjivanje djelotvornosti liječenja kao odgađanje napredovanja CLN2 na motoričko-jezičnoj kliničkoj skali.
[00130] Sekundarni ciljevi ove studije uključuju sljedeće: (1) procjenu imunogenost u likvoru i serumu, (2) mjerenje MRI parametara napredovanja bolesti, te (3) procjenu utjecaja liječenja na ukupnu hamburšku skalu za kliničko ocjenjivanje.
[00131] Ciljevi istraživanja u ovoj studiji uključuju sljedeće: (1) procjenjivanje postignutog razvoja, (2) procjenu abnormalnih nevoljnih pokreta, (3) procjenu anatomije mrežnice optičkom koherentnom tomografijom (OCT), (4) određivanje početka, tipa i učestalosti napadaja, (5) procjenu metrike kvalitete života, te (6) analiziranje mogućih molekulskih bioloških biljega iz likvora i plazme.
[00132] Plan istraživanja: Ukupni dizajn i plan studije
[00133] Ovo će biti otvorena studija 2. faze kod pacijenata s bolešću CLN2 s potvrđenom mutacijom gena CLN2 i poremećenom aktivnošću TPP1. Formulaciju koja sadrži rhTPP1 (kojeg se ovdje navodi kao "TPP1") će se primijeniti svaka dva tjedna ICV infuzijom. Kako praktična i etička pitanja onemogućuju istodobne ili neliječene kontrolne subjekte, nalaze se može usporediti s povijesnim podacima iz postojećih registara bolesti CLN2 i/ili podacima od braće ili sestara, prema prigodi. Sažeti prikaz pojava dan je u viziti na Slici 11.
[00134] Prikladnost za ovu studiju će se odrediti prije (≤ 21 dan) puštanja subjekata u bolnicu radi kirurške usadnje uređaja za ICV pristup. Vizita za polazne vrijednosti radi prikupljanja kliničkih bodova i kliničkih laboratorijskih parametara će biti gotova najviše dva dana prije prve infuzije.
[00135] Za ovu studiju je planirano uključivanje do 5 subjekata. Pacijenti prikladni za uključivanje u ovu studiju moraju imati brata ili sestru s potvrđenom dijagnozom CLN2 uključenu u ranija studiju opisanu u Primjeru 3. Na svim subjektima će se primijeniti dozu TPP1 (300 mg) svakih 14 dana nakon dana prve infuzije (±3 dana) kroz najmanje 96 tjedana. Doziranje se prema procjeni ispitivača može prilagoditi štetnim pojavama smanjivanjem na 150 mg i/ili smanjivanjem brzine infuzije tijekom ispitivanja.
[00136] Pacijenti u ovoj studiji morati će imati ICV spremnik kirurški usađen za primjenu TPP1. MRI treba provesti prijete postupka radi osiguravanja ispravnog planiranja i postavljanja uređaja za ICV pristup. Pacijente će se pomno pratiti uz intenzivnu njegu u trajanju od 48 sati nakon postupka. Nakon postavljanja uređaja za ICV pristup subjektima i njihovim skrbnicima će se dati pisane upute s detaljima o zabrinjavajućim znakovima i simptomima komplikacija vezanih uz uređaj i upute kada se treba vratiti na mjesto za procjenjivanje uređaja. Dodatni naknadni telefonski poziv treba poslati unutar 48 sati od otpuštanja hospitaliziranog pacijenta.
[00137] Prvu infuziju će se provesti najmanje 14 dana nakon kirurškog zahvata radi usađivanja ICV spremnika, a najviše 28 dana nakon kirurškog zahvata. Nakon toga, vizite u studiji će biti svaka dva tjedna +3 dana nakon dana prve infuzije (±3 dana). Općenito, procjenu funkcije i kvalitete života treba provesti prije MRI i uzorkovanja, što treba provesti prije infuzije; prikupljanje uzoraka se može provesti kada su subjekti pod sedativima radi MRI. Ako subjekt prerano prekine studiju, vizitu radi ranog prekida treba predvidjeti unutar 3 dana.
[00138] Za sve infuzije, subjekte će se pratiti najmanje 24 sata u bolničkim uvjetima od početka infuzije. Nakon samo prve infuzije subjekti će se također vratiti radi prateće vizite u kliniku 72 sata nakon početka infuzije. Nakon svih vizita roditelj ili skrbnik će primiti telefonski poziv unutar 48 sati radi određivanja zdravstvenog stanja.
[00139] Vitalne znakove će se mjeriti unutar 30 (±5) minuta prije, svakih 60 (±5) minuta tokom, 1 i 4 sata (±5 minuta) nakon svake infuzije. Za prvu dozu, vitalne znakove će se mjeriti unutar 30 (±5) minuta prije početka infuzije (ili ponovni početak), svakih 30 (±5) minuta tijekom infuzije, 0,5 i 1 sat (±5 minuta) nakon kraja infuzije, te svaka 4 sata (±15 minuta) do otpuštanja.
[00140] Djelotvornost će se mjeriti uz upotrebu skale za motoričko-jezično kliničko ocjenjivanje CLN2. Ukupna hamburška skala 0 do 12 bodova za ocjenjivanje CLN2 će se prikupljati. Drugi sekundarni mjerenja djelotvornosti će uključivati razvojni status, učestalost napadaja, nevoljne pokrete, anatomija mrežnice i metrika kvalitete života. Sigurnost i podnošljivost liječenja će se procijeniti prikupljanjem štetnih pojava, fizičkih nalaza, vitalnih znakova, EKG, EEG i kliničkih laboratorijskih testova. Štetne pojave će ispitivač procijeniti na težinu, ozbiljnost, te odnos prema lijeku u ovoj studiji i/ili uređaju za ICV pristup.
[00141] Kako bi reakcije preosjetljivosti mogle biti povezane s primjenom ERT, subjekte treba predliječiti dozom antihistaminika (i antipiretika, ako je prikladno) prikladnom za dob ~30 minuta prije infuzije. Subjekte se može predliječiti, prema procjeni ispitivača, dozom sedativa prikladnom za dob približno 30 minuta prije infuzije TPP1 prema standardnoj praksi institucije.
[00142] Vremenski odnos prema infuziji lijeka u ovoj studiji upotrijebit će se za definiranje TRE. To treba razlikovati od kliničke procjene reakcije na infuziju. Prema tome, štetna pojava do koje dolazi unutar 24 sata nakon početka ili ponovnog početka infuzije TPP1 će se definirati kao TRE.
[00143] Neke od pojava do kojih dolazi unutar perioda od 24 sata nakon infuzije mogu biti posljedica preosjetljivosti. Za reakcije preosjetljivosti je karakterističan štetni lokalni ili opći odgovor na izlaganje alergenu. Simptomi reakcija preosjetljivosti mogu uključivati groznicu, zimicu/tresavicu, kožne simptome (koprivnjaču, angioedem, osip), respiratorne simptome (dispneju, hripanje, stridor), gastrointestinalne simptome (mučninu, povraćanje, bol u trbuhu) i/ili kardiovaskularne promjene (hipotenzija/hipertenzija).
[00144] U teškim slučajevima, također je moguća anafilaksija – reakcija sistemne preosjetljivosti. Anafilaksija je najteži oblik reakcije preosjetljivosti kod koje je moguća pojava simptoma tijekom ili unutar nekoliko sati nakon infuzije; ako se anafilaksiju ne liječi, može doći do smrti.
[00145] Simptomi anafilaksije mogu uključivati tkivo kože i/ili sluznice (primjerice generalizirana koprivnjača, svrbež ili crvenilo, otečene usnice-jezik-resica), respiratorni problemi (primjerice dispneja, hripanje-bronhospazam, stridor, smanjeni vršni izdisajni protok, hipoksemija), te smanjeni krvni tlak ili disfunkcija krajnjeg organa (primjerice hipotonija, sinkopa, inkontinencija).
[00146] Do danas nije bilo anafilaksije ili anafilaktoidnih reakcija u studijama s TPP1. Međutim, u slučaju sumnje na anafilaktičku reakciju, pojavu ozbiljne preosjetljivosti, ili tešku preosjetljivost (definirana kao pojava preosjetljivosti 3. stupnja ili višeg), uzorke krvi će se prikupljati unutar 1 sata nakon pojave radi procjene C4, serumske triptaze, te ukupnog IgE; radi procjene IgE specifičnog za lijek, uzorak krvi će se prikupiti najranije 8 sati nakon pojave (ili prije sljedeće infuzije).
[00147] Druga moguća štetna pojava je infekcija iz umetnutog ICV katetera. Ako se sumnja na infekciju, izvući će se uzorke krvi i likvora radi procjena. Kasniji tijek terapije može uključivati terapiju antibioticima i repoziciju ili izvlačenje katetera. Ako se odgodi liječenje s TPP1, s TPP1 se može nastaviti ako prođu najviše 4 uzastopne propuštene doze nakon posljednje dane doze.
[00148] Raspored planiranih procjena tijekom studije dan je na Slici 11.
[00149] Probiranje
[00150] Prije provođenja bilo kakvog postupka povezanog sa studijom, roditelji ili skrbnici moraju dati informirani pristanak za pacijente prikladne za studiju. Pacijente će se procijeniti kako bi se odredilo ispunjavaju li kriterije za ulazak u studiju (Primjer 5) i jesu li pogodni kandidati za usadnju uređaja za ICV pristup. Dijagnoza bolesti CLN2 određena aktivnošću enzima TPP1 (osušena krvna točka) trebala bi biti dostupna prilikom probiranja. Ovisno o dostupnosti tih informacija o genotipu, krv će se prikupljati za analizu gena CLN2 prilikom vizite za probiranje. Uz to, krv za aktivnost enzima TPP1 (osušena krvna točka) će se prikupljati prilikom vizite za probiranje, te analizirati centralno. Postupke probiranja treba razmotriti ≤ 21 dan prije kirurškog zahvata usađivanja ICV spremnika.
[00151] Skale za ocjenjivanje CLN2 treba provesti u potpunosti, prema prigodi, na subjektu. Smjernice za procjenjivanje ocjenjivanja sadrže detaljne upute o procjeni skale za ocjenjivanje, te plan vizualizacije (vidjeti denversku razvojnu skalu II) sadrže upute o procjenjivanju MRI u centraliziranom laboratoriju. Uz to, provesti će se potpuni fizikalni pregled.
[00152] Kirurški zahvat i prva doza
[00153] Subjekte ove studije puštat će se u bolnicu radi kirurške usadnje uređaja za ICV pristup kompatibilnog za MRI u bočnu komoru desne polutke; kirurški zahvat i anesteziju će se provesti prema uputama neurokirurga (vidjeti ljekarnički priručnik studije za kompatibilne ICV spremnike i kanilu). MRI treba provesti prije kirurškog zahvata radi osiguravanja ispravnog planiranja i postavljanja uređaja za ICV pristup. Općenito, kirurški zahvat i postoperativnu njegu određuju standardi njege u centrima studije i specifične kliničke potrebe subjekta. Subjekte će se pratiti u uvjetima intenzivne njege najmanje 48 sati nakon postupka. Nakon postavljanja uređaja za ICV pristup subjektima i njihovim skrbnicima će se dati pisane upute s detaljima o zabrinjavajućim znakovima i simptomima komplikacija vezanih uz uređaj i upute kada se treba vratiti na mjesto za procjenjivanje uređaja. Dodatni naknadni telefonski poziv treba poslati unutar 48 sati nakon otpuštanje hospitaliziranog pacijenta.
[00154] Prvu infuziju će se provesti najmanje 14 dana nakon kirurškog zahvata radi usađivanja ICV spremnika, a najviše 28 dana nakon kirurškog zahvata. Prilikom prve (i svake kasnije) primjene lijekova u studiji ispitivač će procijeniti prohodnost, smještaj, te integritet kože kod spremnika. Uređaju se pristupa strogo sterilnom tehnikom. Kožu koja pokriva spremnik se provjerava za prikladno mjesto za umetanje igle. Mjesto za umetanje igle mora biti intaktno, bez dokaza o pucanju, ranama, infekciji ili osipu. Upotrijebljena igla je malog kalibra nebušećeg vrha. Kada se pristupi spremniku, iglu se imobilizira radi osiguravanja minimalnog pomicanja ili rizika od vađenja. Smjernice za procjenjivanje spremišnih uređaja na curenje i zamjena dane su u ljekarničkom priručniku studije. Prema procjeni ispitivača i/ili neurokirurga, spremnik se može zamijeniti tijekom kliničke studije.
[00155] Diskusija o dizajnu studije, uključujući odabir kontrolne skupine
[00156] Ovu studija treba provesti kod pacijenata s bolešću CLN2 jer ni usadnja uređaja za ICV pristup niti potencijalni razvoj autoimunosti na TPP1, te njihove nepoznate dugotrajne posljedice za zdravlje, nisu prihvatljivi rizici za zdrave dobrovoljce. Međutim, ti rizici u populaciji pacijenata u ravnoteži su s gotovo potpunom sigurnosti za tešku invalidnost i smrt unutar a nekoliko godina.
[00157] Dijagnoza bolesti CLN2 često se bazira na analiziranju enzimske aktivnosti, što je potrebno za sudjelovanje u ovoj studiji. Dijagnoza bolesti CLN2 određena aktivnošću enzima TPP1 (osušena krvna točka) trebala bi biti dostupna prilikom probiranja. Ovisno o dostupnosti informacija o genotipu, krv će se prikupljati za analizu gena CLN2 prilikom vizite za probiranje.
[00158] Kako je bolest CLN2 smrtonosna u djetinjstvu, populacija ove studije mora biti dječja. Kako je mala vjerojatnost za terapijsku dobrobit kod uznapredovale bolesti CLN2, uzevši u obzir opsežni gubitak kortikalnih neurona, za sudjelovanje u studiji je potrebno nepostojanje opsežnog napredovanja bolesti CLN2, zbog čega je populacija ove studije usporediva s onom iz studije genske terapije s TPP1 (Worgall, 2008, Hum.Gene Ther.). Procjenjivanje sigurnosti također bi bilo ograničeno kod uznapredovalih pacijenata, koji su u osnovi u vegetativnom stanju. Studija je ograničena na pogođenu djecu u dobi od godinu dana ili stariju.
[00159] Skala za kliničko ocjenjivanje, hamburška skala, razvijena je za dokumentiranje prirodne povijesti bolesti CLN2 (Steinfeld, 2002, Am.J.Med.Genet.).
[00160] Iako će biti gotove sve četiri domene hamburške skale za ocjenjivanje (Slika 12), motorička i jezična domena su najkorisnije za ovu studiju. Jezična i motorička su domene koje najranije izgube funkciju, prema tome agregirana motoričko-jezična skala CLN2 je metrika prikladna za djelotvornost. Krajnja točka djelotvornosti će prema prigodi uspoređivati bodove na motoričkoj i jezičnoj podskali za liječene subjekte ove studije s onima za neliječene pacijente dobivenim iz podataka o prirodnoj povijesti iz registara bolesti CLN2 i/ili podacima od braće ili sestara.
[00161] Manje je vjerojatno da će preostale dvije domene na skali za ocjenjivanje (Slika 12) biti informativne za ovu studiju. Kako bi se detaljnije snimilo manifestacije napadaja i poremećaja pokreta kod bolesti CLN2, prilagođene domene iz objedinjene Battenove skale za ocjenjivanje bolesti (UBDRS) su uključene u protokol. UBDRS domene bilježe nevoljne pokrete i napadaje prema tipu, učestalosti i težini (Kwon, 2011, Neurology).
[00162] Zbog praktičnih (ograničeni broj dostupnih pacijenata) i etičkih (neurokirurški zahvat kod djece sa smrtonosnom neurološkom bolešću) razloga, dizajn ove studije ne može uključivati istodobne, usporedne, slučajne, slijepe, ili neliječene kontrolne subjekte (Arkin, 2005, Hum.Gene Ther.); (Crystal, 2004, Hum.Gene Ther.). Motorička i jezična podskala i ukupni bodovi za hamburšku skalu za ocjenjivanje bolesti CLN2 će se uspoređivati s povijesnim podacima o prirodnoj povijesti iz registra Sveučilišnog medicinskog centra u Hamburgu, Njemačka i/ili podaci od braće ili sestara, prema prigodi.
Primjer 5
[00163] Ovaj primjer opisuje odabir populacije ove studije otvorene studije 2. faze opisana u Primjeru 4.
[00164] Plan istraživanja: Odabir populacije ove studije
[00165] Pacijenti s potvrđenim napredovanjem bolesti CLN2 mogu biti prikladni za sudjelovanje u ovoj studiji. Dodatni kriteriji za sudjelovanje u ovoj studiji detaljno su opisani niže. Subjekti moraju zadovoljiti sljedeće kriterije kako bi ih se uključilo u studiju (Tablica 7):
Tablica 7
[image]
Primjer 6
[00166] Ovaj primjer opisuje trajanje sudjelovanja subjekata za studiju opisanu u Primjerima 4 i 5.
[00167] Sudjelovanje subjekata će uključivati kiruršku usadnju uređaja za ICV pristup, za čim slijedi 14 do 28 dana postoperativnog oporavljanja, te će nastaviti najmanje 96 tjedana liječenja za sve subjekte. S liječenjem će se nastaviti do dovršenja svih postupaka, subjekt povuče pristanak i prekine studiju, ispitivač ga isključi iz studije, ili se studiju prekine. Vizitu za praćenje sigurnosti će se provesti 6 mjeseci nakon konačne infuzije TPP1, no neće biti potrebna ako se subjekt uključi u proširenu studiju, registar, ili drugačije produlji pristup TPP1 unutar 6 mjeseci nakon posljednje infuzije (vidjeti Odjeljak 10.2.1 za upute o izvješćivanju o štetnim pojavama/ozbiljnim štetnim pojavama).
Primjer 7
[00168] Ovaj primjer opisuje liječenje primijenjeno u studiju opisano u Primjerima 4 do 6.
[00169] TPP1 će se primijeniti na svim subjektima ove studije ICV infuzijom svaka dva tjedna, po mogućnosti ujutro nakon minimalnog gladovanja od 2 sata. Kada se upotrebljava cijev za hranjenje, cijev treba isključiti 2 sata prije infuzije. Infuzije TPP1 od 300 mg će se primijeniti na svim subjektima, no po potrebi biti će dopušteno smanjivanje doze do 150 mg iz razloga sigurnosti.
[00170] Upute o primjeni
[00171] Kiruršku usadnja ICV spremnika će se provesti prije primjene lijekova u studiji. Ispitivač će procijeniti prohodnost, smještaj, te integritet kože spremnika kod svake primjene lijekova u studiji (treba se obratiti na ljekarnički priručnik studije). Prilikom svake primjene ispitivač će izvući 1-2 ml likvora u kanilu uređaja kako bi provjerio prohodnost prije primjene lijeka u ovoj studiji. Uređaju se pristupa strogo sterilnom tehnikom. Kožu koja pokriva spremnik se provjerava za prikladno mjesto za umetanje igle. Mjesto za umetanje igle mora biti intaktno, bez dokaza o pucanju, ranama, infekciji ili osipu. Upotrijebljena igla je malog kalibra, nebušećeg vrha. Kada se pristupi spremniku, iglu se imobilizira radi osiguravanja minimalnog pomicanja ili rizika od vađenja. Prema procjeni ispitivača i/ili neurokirurga, spremnik se može zamijeniti tijekom kliničke studije.
[00172] TPP1 će se primijeniti na svim subjektima ove studije ICV infuzijom svaka dva tjedna po mogućnosti ujutro nakon minimalnog gladovanja od 2 sata. Kada se upotrebljava cijev za hranjenje, cijev treba isključiti 2 sata prije infuzije Postupke u ovoj studiji za svaku vizitu u ovoj studiji treba provesti prije infuzije lijeka u ovoj studiji ukoliko se specificira drugačije. Dan, vrijeme, volumen, te koncentracija svake doze lijeka u ovoj studiji primijenjene na svakom subjektu treba zabilježiti u dnevnik izdavanja osiguran za ovu studiju kao i u prikladni CRF. ljekarnički priručnik studije sadrži dodatne upute o pripravi i primjeni lijeka u ovoj studiji.
[00173] Subjekte će se puštati u bolnicu za svaku infuziju TPP1. Nakon svih infuzija subjekte će se pratiti najmanje 24 sata u bolničkim uvjetima od početka infuzije. Nakon samo prve infuzije subjekti će se također vratiti radi prateće vizite u kliniku 72 sata nakon početka infuzije. Nakon svih vizita roditelj ili skrbnik će primiti telefonski poziv unutar 48 sati radi određivanja zdravstvenog stanja.
[00174] Kako bi reakcije preosjetljivosti mogle biti povezane s primjenom ERT, subjekte treba predliječiti dozama antihistaminika prikladnim za dob (i antipiretika, ako je prikladno) približno 30 minuta prije infuzije TPP1. Subjekte se može predliječiti, prema procjeni ispitivača, dozom sedativa prikladnom za dob približno 30 minuta prije infuzije TPP1 prema standardnoj praksi institucije. Klinički, procjene razvoja, te kvalitete života treba provesti prije predliječenja prije infuzije.
[00175] Kod primjene 300 mg, TPP1 će se infundirati ICV brzinom od 2,5 ml/h radi unosa cijelog volumena tijekom približno 4 (±1) sata. Jednoličnu brzina infuzije treba osigurati upotrebom injekcijske crpke s prikladnim rasponom unosa, točnosti brzine unosa, te upozorenjima za neispravan unos ili začepljenje. Ako dozu treba zaustaviti iz razloga sigurnosti ili drugih razloga, može je se nastaviti istom brzinom i završiti dok god se ukupnu dozu primijeni unutar 10 sati nakon priprave štrcaljki s dozom.
[00176] Normalna infuzija će biti 300 mg primijenjeno kroz 4 (±1) sata. Ako subjekt osjeti štetne pojave, ispitivač može, prilikom konzultacije s medicinskim monitorom, smanjiti dozu ili brzinu infuzije za buduće infuzije. Promjene infuzije treba provoditi sljedećim redoslijedom:
[00177] (I) Smanjiti brzinu infuzije i primijeniti lijek tijekom ukupno 6 sati
[00178] (II) Smanjiti dozu na 150 mg koje se primjenjuje kroz standardno vrijeme od 4 (±1) sata
[00179] (III) Smanjiti brzinu infuzije i primijeniti 150 mg tijekom ukupno 6 sati
[00180] Praćenje sigurnosti
[00181] Nakon postavljanja uređaja za ICV pristup, subjektima i njihovim skrbnicima će se dati pisane upute s detaljima o zabrinjavajućim znakovima i simptomima komplikacija vezanih uz uređaj i upute kada se treba vratiti na mjesto za procjenjivanje uređaja. Subjekte će se puštati u bolnicu za svaku infuziju TPP1. Nakon svih infuzija subjekte će se pratiti najmanje 24 sata u bolničkim uvjetima od početka infuzije. Nakon samo prve infuzije subjekti će se također vratiti radi prateće vizite u kliniku 72 sata nakon početka infuzije. Nakon svih vizita roditelj ili skrbnik će primiti telefonski poziv unutar 48 sati radi određivanja zdravstvenog stanja.
[00182] Za prvu infuziju vitalne znakove (vidjeti vitalne znakove) će se mjeriti unutar 30 (±5) minuta prije početka ili ponovnog početka infuzije, svakih 30 (±5) minuta tijekom infuzije, 0,5 i 1 sat (±5 minuta) nakon kraja infuzije, te svaka 4 sata (±15 minuta) do otpuštanja.
[00183] Za svaku sljedeću infuziju vitalne znakove će se mjeriti unutar 30 (±5) minuta prije početka infuzije, svakih 60 (±5) minuta tijekom infuzije, te 1 i 4 sata (±5 minuta) nakon kraja infuzije.
[00184] Subjekti zahtijevaju redovito praćenje na štetne pojave i epileptičke napadaje, koje provodi prikladno educirano osoblje tijekom trajanja infuzije. Ako se razviju epileptički napadaji, infuziju se može prekinuti prema procjeni ispitivača. Kako može doći do reakcija preosjetljivosti (anafilaksije ili općih alergijskih), potrebno je da prikladno educirano osoblje i oprema za hitnu reanimaciju (uključujući adrenalin) budu dostupni uz krevet tijekom infuzije lijeka u ovoj studiji. U slučaju potrebe za hitnim liječenjem, svi subjekti trebaju imati intravensku liniju tijekom infuzije.
[00185] Simptomi reakcija preosjetljivosti mogu uključivati groznicu, zimicu/tresavicu, kožne simptome (koprivnjaču, angioedem, osip), respiratorne simptome (dispneju, hripanje, stridor), gastrointestinalne simptome (mučninu, povraćanje, bol u trbuhu), i/ili kardiovaskularne promjene (hipotenziju/hipertenziju). Ako se pojave teži simptomi, poput angioedema (otekline jezika ili grla) ili stridor, infuziju treba zaustaviti.
[00186] Do danas nije bilo anafilaksije ili anafilaktoidnih reakcija u studijama s TPP1. Međutim, u slučaju sumnje na anafilaksiju treba slijediti lokalne smjernice. U slučaju sumnje na anafilaktičku reakciju, ozbiljni TRE, ili teški TRE (definirana kao TRE 3. stupnja ili višeg), uzorke krvi će se prikupljati unutar 1 sata nakon pojave radi procjene C4, serumske triptaze, te ukupnog IgE; radi procjene IgE specifičnog za lijek, uzorak krvi treba prikupiti najranije 8 sati nakon pojave (ili prije sljedeće infuzije).
[00187] Procjene sigurnosti će se provesti tijekom i nakon svake infuzije. Prema procjeni ispitivača može biti potrebno da subjekti ostanu kroz dulji period promatranja. Ako se opazi štetne pojave konzistentne s TRE (Odjeljak 7.4.1), prikladna intervencija može uključivati prekid infuzije, smanjenje brzine infuzije, ili primjenu antihistaminika, kisika, fluida, ili steroidi. Ako se nakon prekida ponovno započne s infuzijom, početna brzina trebala bi biti približno pola brzine kod koje je došlo do reakcije. Daljnji detalji o modificiranju infuzije dani su u ljekarničkom priručniku ove studije.
[00188] Roditelj ili skrbnik će dobiti upute da kontaktira ispitivača radi diskusije o bilo kakvim štetnim pojavama nakon otpuštanja.
[00189] Upotreba uređaja za ICV pristup može rezultirati infekcijama, intracerebralnim krvarenjem kod kronične upotrebe spremnika, curenjem iz spremnika, te napadajima (Karavelis, 1996, Neurosurgery) (Kronenberg, 1998, Pain). Može biti potreban dodatni kirurški zahvat radi popravka ili zamjene uređaja. Pacijente će se pratiti tijekom studije na moguće infekcije (visoku temperaturu, kašalj, osip, glavobolju, oteklinu ili dreniranje u području reza) i znakove curenja iz ICV spremnika ili kvar (treba se obratiti na priručnik ljekarne studije).
[00190] Zbog inherentnih pitanja sigurnosti u vezi s usađenim uređajem,
[00191] treba se dogovoriti da se subjektu ukloni uređaj za ICV pristup najviše 4 tjedna nakon bilo vizite za dovršenje studije ili vizite radi ranog prekida. Ako subjekt namjerava nastaviti primati TPP1 nakon sudjelovanja u ovoj studiji (primjerice putem komercijalnog proizvoda, upotrebe u registru, ili druge studije s TPP1), uređaj ne treba ukloniti. Nakon uklanjanja uređaja, subjekti bi se trebali vratiti na mjesto 4 tjedna (±3 dana) kasnije radi sigurnosnog nadzora.
[00192] Postupak dodjeljivanja subjekata u liječene skupine
[00193] Subjekte će se uključivati prema njihovoj dostupnosti i bez obzira na bilo kakve kriterije ulaska ili druge karakteristike pacijenta.
[00194] Odabir doze
[00195] Planirana doza je 300 mg.
[00196] Predložena razina doze izvedena je iz razina doze koje se upotrebljava u studiji s jazavčarima deficijentnim na TPP1 (Vuillemenot, 2011, Mol.Genet.Metab). Farmakološki učinci, uključujući poboljšanje funkcija i produljenje života, su čvrsto dokazani kod jazavčara deficijentnih na TPP1 uz razine doze od 4 mg i 16 mg. Kako je aktivnost TPP1 u moždanom tkivu u proksimalnom odnsu s materijalima nakupljenim u lizosomima CNS-a, procijenjeno je da je mjerilo po masi mozga prediktivno za terapijsku doza za ljude. Doze ekvivalentne za ljude izračunate su prema mjerilu za masu mozga. Ljudski mozak u prosjeku dosegne otprilike 75% odrasle mase do dobi od 2 godine, a 100% do dobi od 5 godina (Giedd, 1996, Cereb.Cortex). Ako je masa odraslog ljudskog mozga 1400 g, raspon za zdravu djeca u dobi od 2 do 7 godina bi bila 1050 do 1400 g. Uzevši progresivnu atrofiju mozga kod pacijenata s bolešću CLN2, procijenjena je prosječna masa od 1000 g, čime se dobije mjerilo od 20 puta na osnovi prosječne mase mozga jazavčara od 50 g.
[00197] Razina bez opaženog štetnog učinka (NOAEL) koja također daje dobrobit za kliničku bolest od nekliničkih studija na jazavčarima je bila 48 mg, što bi odgovaralo 960 mg kod ljudi.
[00198] Preliminarna analiza provedena u studiji u Primjeru 3 pokazuje pozitivni profil između dobrobiti i rizika kod sve djece uključene u studiju uz dozu od 300 mg primljenu svaka 2 tjedna kroz intracerebroventrikularni (ICV) uređaj. nadalje, kod one djece koja su primila više od 36 tjedana doziranja TPP1, klinički bodovi su se stabilizirali, za razliku od odgovarajućih povijesno neliječenih kontrola kod kojih je propadanje bilo brzo i jako kod većine pridruženih.
[00199] Odabir vremenskog rasporeda doza za svakog subjekta
[00200] Srednji poluvijek u CNS-u od približno 2 tjedna ukazuje da dvotjedno doziranje može održati terapijski razine TPP1 u CNS-u. Koncentracije TPP1 u likvoru ostaju iznad unosa K u lizosome u trajanju od približno 48 sati nakon jedne ICV ili IT-L infuzije kod vrsta s dinamikom likvora slična onoj kod ljudi (Vuillemenot, 2014, Toxicol. Appl. Pharmacol.), (Vuillemenot, 2011, Mol.Genet.Metab); 0190-09-071). Kod tih istih vrsta (psa i majmuna), raspodjela TPP1 u CNS-u bila je opsežna u mnogim područjima mozga.
[00201] Odabir volumena i brzine infuzije
[00202] Nekliničke studije na jazavčaru i majmunu rakojedu koristile su brzinu infuzije od približno 5% ukupnog volumena likvora na sat. Očekuje se da to predstavlja sigurnu brzinu infuzije koja bi minimalizirala promjene u ukupnom volumenu likvora i intrakranijalnom tlaku. Jazavčari su primili ICV infuzije pri brzini od 0,6 ml/h u trajanju od 2-4 sata, dok su majmuni primili 0,88 ml/h u trajanju od 3,6 sati. U tim studijama nisu opaženi nikakvi učinci koji bi ukazivali na zabrinutost za sigurnost zbog brzine infuzije. U populaciji pacijenata s CLN2 procijenjeni volumen likvora je približno 100 ml. Za predloženo kliničko ispitivanje, volumen od 10 ml infundiran u periodu od 4 sata predstavlja brzinu infuzije od 2,5% ukupnog volumena likvora na sat, što je približno pola brzine koja ne utječe na sigurnost u nekliničkim studijama. Prema tome, očekujemo da bi 10 ml infundirano kroz 4 sata bilo sigurno kod pacijenata s CLN2.
[00203] Zasljepljivanje
[00204] Ovo je jednokraka, otvorena studija. Procjene sigurnosti i kliničke težine na mjestu studije treba provesti bez sljepila na liječenje, a subjekte će se uključivati prema njihovoj prikladnosti.
[00205] Kao što je definirano u planu vizualizacije, nadgledanje procjenjivanja MRI trebaju provesti neovisni radiolozi u središnjem laboratoriju za vizualizaciju. Radiolozi koji provode interpretiranje i softverska analiza trebaju biti slijepi za subjekte i vrijeme studije. Sve informacije koje identificiraju subjekte bit će uklonjene prije procjene krajnjih bodova.
[00206] Ranije i popratno liječenje
[00207] Lijekovi (na recept, bez recepta, te biljni) i prehrambeni dodaci uzeti tijekom 30 dana prije informiranog pristanka treba zabilježiti u CRF prilikom probiranja. Kod svake kasnije vizite (ili unutar tjedan dana nakon vizite radi ranog prekida), promjena bilo kojeg lijeka (doziranje, učestalost, novi lijek, ili prekid) nakon ranije vizite treba zabilježiti u CRF.
[00208] Svako popratno liječenje dodano ili prekinuto tijekom studije treba zabilježiti u CRF (ili unutar tjedan dana nakon vizite radi ranog prekida).
[00209] Subjekti mogu uzimati antikonvulzive i lijekove za mioklonus, drhtavicu, nemir, te bol. Od ispitivača će se tražiti da održavaju te režimi konstantnima tijekom studije, ukoliko nisu potrebne promjene zbog nedostatka djelotvornosti ili toksičnosti.
[00210] Suradljvost s liječenjem
[00211] Lijek u ovoj studiji će se primijeniti na subjektima na mjestu studije od strane kvalificiranog osoblja. Dan, vrijeme, volumen, te koncentracija svake doze treba zabilježiti u dnevnik izdavanja kao i u prikladni CRF. U slučaju da se dozu liječenja unutar studije izostavi ili nije potpuna, ispitivač treba zabilježiti razlog i sve druge relevantne informacije u CRF prema prigodi.
[00212] Ograničenja prehrambenog ili drugih protokola
[00213] U ovoj studiji nema ograničenja prehrambenog ili drugih protokola. Subjekti kojima je potrebna PEG (perkutana endoskopska gastrostomiska) cijev kao standardna njega za vrijeme studije će biti dopušteno da nastave studiju. Kada se upotrebljava cijev za hranjenje, cijev treba isključiti 2 sata prije infuzije.
Primjer 8
[00214] Ovaj primjer opisuje djelotvornost i sigurnost varijable studije u Primjerima 4-7.
[00215] Varijable djelotvornosti
[00216] Iako je ova studija primarno dizajnirana za procjenu sigurnosti i podnošljivosti, djelotvornost će se mjeriti uz upotrebu skale za motoričko-jezično kliničko ocjenjivanje CLN2. Ukupnu hamburšku skalu 0 do 12 bodova za ocjenjivanje CLN2 i MRI mjerenja napredovanja bolesti će se prikupljati kao sekundarne krajnje bodove. Druga istraživačka mjerenja djelotvornosti će uključivati razvojni status, učestalost napadaja, nevoljne pokrete, anatomiju mrežnice i metriku kvalitete života.
[00217] Skala kliničkog ocjenjivanja CLN2
[00218] Težinu bolesti će se procjenjivati skalom kliničkog ocjenjivanja CLN2 (Steinfeld, 2002, Am.J.Med.Genet.); (Worgall, 2008, Hum.Gene Ther.). Ta skala sastoji se od četiri domene s valjanošću unutarnjeg sadržaja. Unutar svake domene pripisuje se rezultat od 0 do 3, a ukupne bodove se izračunava zbrajanjem bodova iz četiri domene radi konačnog ocjenjivanja od 0 (ozbiljno narušen) do 12 (normalan).
[00219] Kako su motorička i jezična domena najrelevantnije za napredovanje bolesti CLN2 (Odjeljak 9.2), upotrebljavat će ih se za procjenjivanje djelotvornosti (Dodatak 1).
[00220] Ocjenjivači će biti identificirani kao kvalificirani praktičari, educirani o definicijama i primjeni skale za ocjenjivanje bolesti CLN2. Svi ocjenjivači na svim mjestima morati će proći tečaj osposobljavanja dizajniran za standardiziranje definicija i ključnih bodova na skali kroz studiju, prije nego se krene s ocjenjivanjem u studiji. Kad god je to moguće, jedan ocjenjivač bi trebao procijeniti svakog uključenog pacijenta za vrijeme trajanja liječenja. Nadalje, ocjenjivanje pacijenata treba provoditi u isto vrijeme, tijekom studijske vizite, po mogućnosti ujutro, prije provođenja postupaka i/ili infuzije. Procjenjivanje prema skali za ocjenjivanje CLN2 treba provesti prije predobrada za infuziju TPP1.
[00221] Denverska razvojna skala II
[00222] Denver II je revizija i ažuriranje denverskog testa probiranja na razvoj.
[00223] Oba testa su dizajnirana za praćenje razvoja dojenčadi i djece predškolske dobi. Testovi pokrivaju četiri opće funkcije: osobne socijalne (poput smješkanja), fine motorički adaptivne (poput hvatanja i crtanja), jezik (poput kombiniranja riječi), te grube motoričke (poput hodanja). Dobi koje pokrivaju testovi u rasponu su od rođenja do 6 godina.
[00224] Modificirana objedinjena Battenova skala za ocjenjivanje bolesti - Upitnik nevoljnih pokreta
[00225] Modificirana objedinjena Battenova skala za ocjenjivanje bolesti (mUBDRS) - upitnik nevoljnih pokreta, je skala za ocjenjivanje koja mjeri tip, učestalost i težinu čestih nevoljnih pokreta povezanih s bolešću CLN2, poput mioklonusa i distonije.
[00226] Magnetska rezonancija
[00227] Sve slikovne podatke dobit će se na MRI platformi od 1,5 Tesla. MRI u studiji će uključivati lokalizatorsku, 3D T1-ponderiranu sagitalnu, T2-ponderirani gradijent odjeka, difuzijski ponderiranu aksijalnu i FLAIR aksijalnu akviziciju, kao što je specificirano u planu vizualizacije. Ukupno vrijeme skeniranja je manje od 60 minuta, te se očekuje da će se provesti kod većine subjekata pod sedativima.
[00228] Volumetrijsku analizu slika provesti će se procjenjivanjem i volumena ukupne kortikalne sive tvari i udjela kranijalnog likvora.
[00229] Svi pacijenti će imati MRI bez kontrasta prije usadnje uređaja za ICV pristup, radi osiguravanja ispravnog planiranja i postavljanja. Za vrijeme tog MRI neće se provoditi nikakve procjene u ovoj studiji povezane s MRI, a sva očitavanja provedena tijekom tog MRI neće biti uključena u analizu podataka iz ove studije.
[00230] MRI skeniranje također treba provoditi kad god ispitivač posumnja na infekciju ili disfunkciju šanta. U tom slučaju, prema planu vizualizacije, MRI treba provesti uz ili bez intravenskog kontrasta s u najmanju ruku T1-ponderirani aksijalni i sagitalni aspekt. Kada se sumnja na meningitis, MRI mozga treba provesti uz i bez kontrasta, prema priručniku vizualizacije.
[00231] Optička koherentna tomografija
[00232] Optička koherentna tomografija (OCT) je neinvazivni vizualizacijski test koji upotrebljava svjetlosne valove za snimanje slika slojeva mrežnice u poprečnom presjeku kako bi im se izmjerilo debljinu. Ta mjerenja mogu pomoći u ranoj detekciji i liječenje bolesti mrežnice. OCT treba provesti lokalno i prije infuzije.
[00233] Modificirana objedinjena Battenova skala za ocjenjivanje bolesti - Upitnik napadaja
[00234] mUBDRS upitnik napadaja mjeri tip i učestalost napadaja kod pacijenata s CLN2 prije intervala od 3 mjeseca. Upitnik se popuni uz pomoć podataka koje daje njegovatelj/član obitelji u periodu između vizita u studiji.
[00235] Pedijatrijska kvaliteta života
[00236] Opće osnovne skale PedsQLTM dizajnirane su za mjerenje kvalitete života kod djece i adolescenata. Procjene su kratke, praktične i razvojno prikladne. Instrument reagira na kliničku promjenu tijekom vremena (Msall, 2005, Ment.Retard.Dev Disabil.Res Rev). Četiri roditeljska izvješća pokrivaju dobi od 1-12 mjeseci, 13-24 mjeseca, 2-4 godine, te 5-7 godina, te uključuju pitanja koja se odnose na fizičko, emocionalno, te socijalno funkcioniranje, uz funkcioniranje u školi, gdje je to primjenjivo. Pacijenti koji postanu stariji od 7 godina tijekom studije više se neće procjenjivati tim alatom.
[00237] EQ-5D-5L
[00238] Instrument EQ-5D-5L je samoispunjavani upitnik, dizajniran za mjerenje općeg zdravstvenog stanja (The EuroQol Skupina, 1990, Health Policy), (Brooks, 1996, Health Policy). EQ-5D-5L se sastoji od 2 dijela: opisni sustav koji procjenjuje 5 razina percipiranih problema (pokretljivost, osobnu njegu, uobičajene aktivnosti, bol/nelagodu, te anksioznost/depresiju) u 5 dimenzija i EQ skala vizualnih analoga (EQ VAS) procjena za ukupno zdravlje.
[00239] Upitnik o kvaliteti života specifičan za CLN2
[00240] Upitnik o kvaliteti života specifičan za CLN2 je bolest specifični dodatak Pedijatrijskoj kvaliteti života uz upotrebu istog formata i kvantificiranja. Ovaj upitnik je novi instrument dizajniran u suradnji s pacijentovom porodicom i zagovaračkih skupina kako bi se obuhvatilo pitanja elementarne njege i kvalitete života kod bolesti CLN2 kod starije dojenčadi.
[00241] Upitnik o kvaliteti života dojenčadi i male djece
[00242] Upitnik o kvaliteti života dojenčadi i male djece treba procijeniti razinu zdravlja i blagostanja kod djece u dobi između 2 mjeseca do 5 godina. Ovaj alat je upitnik za roditelje predškolske djece koji se odnosi na fizičke i psihosocijalne domene, poput razvoja, boli, raspoloženja, te utjecaj zdravlja djeteta na roditelje.
[00243] Imunogenost
[00244] Testove na imunogenost treba provesti u centralnom laboratoriju uz upotrebu provjerenih analiza imunogenosti na uzorcima seruma i likvora. Uzorke krvi (seruma) će se prikupljati radi testiranja na TAb, a uzorke likvora će se prikupljati radi testiranja na TAb i NAb prije prve infuzije (polazne vrijednosti ili 1. tjedan prije infuzije), svakih 12 tjedana nakon toga i prilikom praćenja sigurnosti (ili unutar tjedan dana nakon vizite radi ranog prekida). Prikupljanje treba provesti prije infuzije. NAb će se testirati u likvoru kod polaznih vrijednosti i testirati samo u kasnijim vremenskim točkama kada je TAb pozitivan u likvoru.
[00245] Polazne uzorke će se uzeti kako bi se dobilo polazne razine ukupnog i IgE specifičnog za lijek u slučaju kasnijih reakcija preosjetljivosti koje zahtijevaju dodatni laboradorijski rad.
[00246] Do danas nije bilo anafilaksije ili anafilaktoidnih reakcija u studijama s TPP1. Međutim, u slučaju sumnje na anafilaktičku reakciju, pojavu ozbiljne preosjetljivosti, ili tešku preosjetljivost (definirana kao pojava preosjetljivosti 3. stupnja ili višeg), uzorke krvi će se prikupljati unutar 1 sata nakon pojave radi procjene C4, serumske triptaze, te ukupnog IgE; radi procjene IgE specifičnog za lijek, uzorak krvi će se prikupiti najranije 8 sati nakon pojave (ili prije sljedeće infuzije).
[00247] Klinička laboratorijska procjena
[00248] Uzorke krvi i mokraće će se prikupljati za rutinske kliničke laboratorijske procjene (kemija krvi, hematologija, analiza mokraće), te analizirati centralno. Prikupljanje treba provesti prije infuzije.
[00249] Svaki abnormalni rezultat testa kojeg ispitivač odredi kao klinički značajan treba ponoviti dok se ne odredi uzrok, vrijednost vrati na polaznu ili unutar normalnih granica, ili ispitivač odredi da abnormalna vrijednost više nije klinički značajna.
[00250] Sve abnormalne kliničke laboratorijske stranice trebaju imati ispitivačeve inicijale i datum, uz komentar o kliničkom značaju. Svaki klinički značajan laboratorijski rezultat treba zabilježiti kao medicinsku povijest prilikom probiranja, a kasnije kao štetne pojave.
[00251] Ako je poznata, dijagnoza povezana s abnormalnošću u rezultatima kliničkog laboratorija koje ispitivač smatra klinički značajnima treba zabilježiti u štetne pojave CRF.
[00252] Slijedi tablica kliničkih laboratorijskih testova koje treba provesti kao što je opisano ovdje (Tablica 8):
Tablica 8
[image]
[00253] Praćenje likvora
[00254] Uzorke likvora za standardni klinički laboratorij radi rutinskog praćenja (broj stanica uz diferencijalnu sliku, protein, te glukoza) će se prikupljati unutar 30 (±5) minuta prije svake infuzije. Mali volumen likvora će se prikupljati iz ICV spremnika i analizirati lokalno. Prikupljanje treba provesti prije infuzije lijeka u ovoj studiji.
[00255] Biološki biljezi
[00256] Uzorci plazme i likvora će se prikupljati radi analiziranja mogućih molekulskih/biokemijski bioloških biljega. Prikupljanje treba provesti prije infuzije lijeka u ovoj studiji. Uzorke će se testirati centralno.
[00257] Druge laboratorijske procjene
[00258] Subjektima koji osjećaju ozbiljne štetne pojave koje bi mogle biti povezane s TPP1 ili druge zabrinjavajuće štetne pojave se može uzimati dodatne uzorke krvi radi procjene parametara imunogenosti ili sigurnosti.
[00259] Vitalni znakovi, fizikalni pregledi, te druga promatranja
[00260] Vitalni znakovi
[00261] Za prvu infuziju vitalne znakove (SBP, DBP, srčana frekvencija, brzina disanja, te temperatura) će se mjeriti unutar 30 (±5) minuta prije početka ili ponovnog početka infuzije, svakih 30 (±5) minuta tijekom infuzije, 0,5 i 1 sat (±5 minuta) nakon kraja infuzije, te svaka 4 sata (±15 minuta) do otpuštanja.
[00262] Za svaku sljedeću infuziju vitalne znakove će se mjeriti unutar 30 (±5) minuta prije početka infuzije, svakih 60 (±5) minuta tijekom infuzije, te 1 i 4 sata (±5 minuta) nakon kraja infuzije.
[00263] Fizikalni pregled
[00264] Potpuni fizikalni pregled će uključivati opći izgled (glava, oči, uši, nos, te grlo), kardiovaskularnu, dermatološku, limfnu, respiratornu, gastrointestinalnu, genitourinarnu, muskuloskeletalnu procjenu, te mjerenje tjelesne težine i visine.
[00265] Kratki fizikalni pregled će uključivati opći izgled, kardiovaskularnu, respiratornu, neurološku, te gastrointestinalnu procjenu.
[00266] Upotreba ICV spremišnog uređaja za intracerebroventrikularnu primjenu lijekova zahtijeva praćenje pacijenata tijekom studije na moguće infekcije (visoka temperatura, kašalj, osip, glavobolja, promjene mentalnog statusa, oteklina ili dreniranje u području reza) i znakove curenja iz ICV spremnika ili kvar (oteklina kože oko mjesta spremnika, teškoća s izvlačenjem likvora, eritem vlasišta, nabreklost spremišnog uređaj ili ekstravazacija fluida prilikom infuzije).
[00267] Ispitivač će procijeniti prohodnost, smještaj, te integritet kože spremnika kod svake primjene lijekova u studiji. Ispitivač će provjeriti na edem i eritem vlasišta ili pucanje kože na mjestu spremnika prije infuzije. Prohodnost će se procijeniti tijekom uzorkovanja prije infuzije i ponovno u vrijeme infuzije. Teškoća u dobivanju traženog volumena likvora potreban za uzorkovanje prije infuzije ili znakovi curenja iz ICV spremnika (oteklina kože oko mjesta spremnika, eritem vlasišta, nabreklost spremišnog uređaj ili ekstravazacija fluida) će nagnati na daljnje procjenjivanje spremnika na kvar prije nastavljanja s infuzijom. Radi popravka ili zamjene uređaja može biti potrebna dodatna kirurška konzultacija, uključujući kirurški zahvat.
[00268] Klinički značajnu abnormalnosti treba zabilježiti pod medicinsku povijest prilikom probiranja ili kao naknadne štetne pojave.
[00269] Neurološki pregled
[00270] Potpuni neurološki pregled će uključivati razinu svjesnosti, govor, jezik, kranijalne živce, motoričku jakost, motorički tonus, abnormalne pokrete, reflekse, osjete u gornjim udovima, osjete u donjim udovima, hod, Rombergov test, nistagmus, te koordinaciju.
[00271] Elektrokardiogram
[00272] Standardni EKG s 12 elektroda, uključujući srčanu frekvenciju, ritam, intervale, os, defekti provođenja, te anatomske abnormalnosti. EKG treba provesti unutar 15 (±5) minuta nakon kraja infuzije.
[00273] Ako se primijeti klinički značajnu abnormalnost, ispitivač ili opunomoćenik će procijeniti prikladnost uključenosti u studiju ili nastavka studije; klinički značajnu abnormalnost treba zabilježiti pod medicinsku povijest tijekom probiranja i kao naknadne štetne pojave.
[00274] Elektroencefalogram
[00275] Treba zabilježiti EEG za standardnu budnost. Ako se primijeti klinički značajnu abnormalnost, ispitivač ili opunomoćenik će procijeniti prikladnost uključenosti u studiju ili nastavka studije; klinički značajnu abnormalnost treba zabilježiti pod medicinsku povijest tijekom probiranja.
[00276] Testiranje na trudnoću
[00277] Prilikom probiranja i u bilo koje vrijeme tijekom studije, ženski subjekt za kojeg ispitivač procjenjuje da može zatrudnjeti (kao što je definirano početkom mjesečnice) će se testirati na trudnoću testom na trudnoću mokraćom; dodatne testove mokraćom treba provesti kad god je trudnoća u pitanju. Serumski test na trudnoću treba provesti ako je rezultat testa mokraćom pozitivan ili dvojben.
Primjer 9
[00278] Ovaj primjer opisuje postupke iz studije u Primjerima 4-8.
[00279] Nakon objašnjavanja prirode studije, od roditelja ili skrbnika treba dobiti pisani informirani pristanak prije bilo kakvih postupaka povezanih s istraživanjem. Unutar 21 dan nakon ulaska u bolnicu radi usađivanja uređaja za ICV pristup treba provesti sljedeće postupke:
• Informirani pristanak
• Potvrda dijagnoze bolesti CLN2 određena aktivnošću enzima TPP1 (osušena krvna točka)
• Krv za analizu gena CLN2
• Hamburška skala za ocjenjivanje bolesti CLN2 (Slika 12) uz videosnimku
• Provjera kriterija za ulazak u studiju
• Kranijalni MRI
• Potpuni fizikalni pregled, uključujući medicinsku povijest
• Upitnik o kvaliteti života specifičan za CLN2
• Testiranje na trudnoću (kod žena koje mogu zatrudnjeti)
• Nakon informiranog pristanka procjena ozbiljnih štetnih pojava povezanih s intervencijama vezanim uz protokol i povijest napadaja
• Popratno liječenje
[00280] Vizita radi kirurškog zahvata
[00281] Kandidate prikladne za studiju puštat će se u bolnicu radi kirurške usadnje uređaja za ICV pristup u desnu bočnu komoru. MRI treba provesti prije kirurškog zahvata radi osiguravanja ispravnog planiranja i postavljanja uređaja za ICV pristup. U najmanju ruku, subjekte će se promatrati uz intenzivnu njegu 48 sati nakon zahvata. Također treba provesti sljedeće postupke:
• Procjena štetnih pojava, uključujući povijest postojećih napadaja
• Popratno liječenje
[00282] Nakon postavljanja uređaja za ICV pristup subjektima i njihovim skrbnicima će se dati pisane upute s detaljima o zabrinjavajućim znakovima i simptomima komplikacija vezanih uz uređaj i upute kada se treba vratiti na mjesto za procjenjivanje uređaja. Dodatni naknadni telefonski poziv treba poslati unutar 48 sati od otpuštanja hospitaliziranog pacijenta.
[00283] Polazna vizita i prva infuzija
[00284] Polazna vizita
[00285] Sljedeće polazne vrijednosti treba zabilježiti unutar 2 dana prije prve infuzije (koju se provodi najmanje 14 dana nakon kirurškog zahvata, a najviše 28 dana nakon kirurškog zahvata):
• Hamburška skala za ocjenjivanje bolesti CLN2 (Dodatak 1) uz videosnimku
• EKG (s 12 elektroda) (srčana frekvencija, ritam, intervali, os, defekti provođenja, te anatomske abnormalnosti)
• EEG (standardna budnost)
• Kranijalni MRI
• Likvor (TAb i NAb kod svih subjekata) i serum (TAb i IgE specifičan za lijek kod svih subjekata) na imunogenost
• Potpuni fizikalni pregled
• Neurološki pregled
• Kliničko laboratorijsko testiranje (hematologija, kemija krvi, te analiza mokraće)
• Modificirana objedinjena Battenova skala za ocjenjivanje bolesti - skala nevoljnih pokreta (mUBDRS-pokret)
• Modificirana objedinjena Battenova skala za ocjenjivanje bolesti - upitnik napadaja (mUBDRS-napadaj)
• Optička koherentna tomografija
• Upitnik o kvaliteti života dojenčadi i male djece
• Pedijatrijska kvaliteta života
• EQ-5D-5L
• Denverska razvojna skala II
• Upitnik o kvaliteti života specifičan za CLN2
• Oftalmološke procjene
• Procjena štetnih pojava, uključujući povijest postojećih napadaja
• Popratno liječenje
[00286] Prva infuzija
[00287] Općenito za sve infuzije, procjene funkcije i kvalitete života treba dovršiti prije MRI i uzorkovanja krvi; uzorke krvi može se prikupiti kada su subjekti pod sedativima radi MRI.
[00288] Prva infuzija – 1. dan
[00289] 1. dana prve infuzije treba provesti sljedeće postupke:
• Praćenje likvora (broj stanica, protein, glukoza)
• Prohodnost uređaja/infekcija
• Infuzija lijeka u ovoj studiji
• Likvor i plazma na biološke biljege
• Vitalni znakovi unutar 30 (±5) minuta prije početka infuzije, svakih 30 (±5) minuta tijekom infuzije, 0,5 i 1 sat (±5) nakon kraja infuzije, te svaka 4 sata (±15 minuta) do otpuštanja
• Kratki fizikalni pregled
• Procjena štetnih pojava (ispitivač može prikupljati dodatne uzorke krvi radi testiranja na sigurnost ili imunogenost zbog bilo kakvih zabrinjavajućih štetnih pojava) i povijest postojećih napadaja
• Procjena popratnog liječenja
• Praćenje nakon infuzije najmanje 24 sata u bolničkim uvjetima
[00290] Prva infuzija – 2.-6. dan
[00291] 2.-6. dana nakon prve infuzije treba provesti sljedeće postupke:
• Vitalni znakovi (2. dan) (svaka 4 sata do 20 sati nakon kraja infuzije)
• Kliničko laboratorijsko testiranje (hematologija, kemija krvi, te analiza mokraće) (2. dan)
• Praćenje likvora (broj stanica, protein, glukoza) (6. dan)
• Kratki fizikalni pregled (6. dan)
• Prohodnost uređaja/infekcija (6. dan)
• Procjena štetnih pojava (ispitivač može prikupljati dodatne uzorke krvi radi testiranja na sigurnost ili imunogenost zbog bilo kakvih zabrinjavajućih štetnih pojava) (svaki dan) i povijest postojećih napadaja
• Procjena popratnog liječenja (svaki dan)
[00292] Nakon skidanja hospitaliziranog pacijenta s prve infuzije treba unutar 48 sati telefonski nazvati roditelja/skrbnika.
[00293] Svaka 2 tjedna
[00294] Sljedeće procjene i postupke treba provoditi svaka 2 tjedna tijekom studije. Sve vizite u studiji treba provesti svaka 2 tjedna nakon dana prve infuzije (±3 dana). Sve procjene i postupke treba dovršiti prije infuzije lijeka u ovoj studiji ukoliko se ne specificira drugačije. Općenito, procjene funkcije i kvalitete života treba dovršiti prije MRI i uzorkovanja krvi; uzorke krvi može se prikupiti kada su subjekti pod sedativima radi MRI.
[00295] Za sve vizite, ako nema problema u vezi sa sigurnosti, subjekta se može otpustiti nakon 24 sata ako je medicinski stabilan. Roditelja ili skrbnika treba nazvati telefonom unutar 48 sati nakon otpuštanja radi određivanja zdravstvenog stanja.
• Kratki fizikalni pregled
• Praćenje likvora (broj stanica uz diferencijalnu sliku, protein, glukoza)
• Prohodnost uređaja/procjena infekcije
• Primjena lijekova u studiji
• Vitalni znakovi unutar 30 (±5) minuta prije početka infuzije, svakih 60 (±5) minuta tijekom infuzije, 1 i 4 sata (±5 minuta) nakon kraja infuzije
• Procjena štetnih pojava (ispitivač može prikupljati dodatne uzorke krvi radi testiranja na sigurnost ili imunogenost zbog bilo kakvih zabrinjavajućih štetnih pojava) i povijest postojećih napadaja
• Procjena popratnog liječenja
• Telefonski poziv roditelju/skrbniku unutar 48 sati nakon vizite
[00296] Svaka 4 tjedna
[00297] Tijekom studije svaka 4 tjedna treba provoditi sljedeće procjene i postupke. Gdje je to primjenjivo, uzorkovanje krvi se može provesti kada su subjekti pod sedativima radi MRI.
[00298] Rutinski klinički laboratorijski testovi (hematologija, kemija krvi, te analiza mokraće)
[00299] Svakih 12 tjedana
[00300] Tijekom studije svakih 12 tjedana treba provoditi sljedeće procjene i postupke. Sve procjene i postupke treba dovršiti prije infuzije lijeka u ovoj studiji ukoliko se ne specificira drugačije. Općenito, procjene funkcije i kvalitete života treba dovršiti prije MRI i uzorkovanja krvi; uzorke krvi može se prikupiti kada su subjekti pod sedativima radi MRI.
• Hamburška skala za ocjenjivanje bolesti CLN2 (Slika 12) na videosnimci
• Neurološki pregled
• Uzorkovanje likvora i seruma na imunogenost
• mUBDRS-pokret
• mUBDRS-napadaj
• Optička koherentna tomografija
• Upitnik o kvaliteti života dojenčadi i male djece
• Pedijatrijska kvaliteta života
• Denverska razvojna skala II
• Upitnik o kvaliteti života specifičan za CLN2
• EQ-5D-5L
[00301] Svaka 24 tjedna
[00302] Tijekom studije svaka 24 tjedna treba provoditi sljedeće procjene i postupke:
• EKG (s 12 elektroda) (srčana frekvencija, ritam, intervali, os, defekti provođenja, te anatomske abnormalnosti) unutar 15 (±5) minuta nakon kraja infuzije
• EEG (standardna budnost)
• Kranijalni MRI
• Likvor i plazma radi analiziranja bioloških biljega
• Potpuni fizikalni pregled
[00303] Svakih 48 tjedana
[00304] Tijekom studije svakih 48 tjedana treba provoditi sljedeće procjene i postupke:
• Oftalmološke procjene
[00305] Vizita za dovršenje studije ili rani prekid
[00306] Prilikom dovršenja studije ili ranog prekida subjekte će se vratiti na mjesto studije unutar 3 dana. Sljedeći postupci će biti gotovi:
• Hamburška skala za ocjenjivanje bolesti CLN2 (Dodatak 1) na videosnimci
• EKG (s 12 elektroda) (srčana frekvencija, ritam, intervali, os, defekti provođenja, te anatomske abnormalnosti) [ako je infuzija, unutar 15 (±5) minuta nakon kraja infuzije]
• Kranijalni MRI
• Praćenje likvora (broj stanica, protein, glukoza)
• Likvor i plazma radi analiziranja bioloških biljega
• Uzorkovanje likvora i seruma na imunogenost
• Vitalni znakovi (SBP, DBP, srčana frekvencija, oralna tjelesna temperatura, te brzina disanja)
• Potpuni fizikalni pregled
• Neurološki pregled
• Rutinski klinički laboratorijski testovi (hematologija, kemija krvi, te analiza mokraće)
• Denverska razvojna skala II
• Upitnik o kvaliteti života specifičan za CLN2
• Oftalmološke procjene
• Procjena štetnih pojava (ispitivač može prikupljati dodatne uzorke krvi radi testiranja na sigurnost ili imunogenost zbog bilo kakvih zabrinjavajućih štetnih pojava) i povijest postojećih napadaja
• Procjena popratnog liječenja
[00307] Nakon vizite za dovršenje studije ili vizite za rani prekid, subjektima koji ne nastavljaju s primanjem TPP1 pod drugim uvjetima (primjerice komercijalna upotreba, sudjelovanje u registru, sudjelovanje u drugoj kliničkoj studiji s TPP1 itd.) treba ukloniti uređaj za ICV pristup. Uklanjanje uređaja treba provesti najviše 4 tjedna nakon vizite za dovršenje studije ili ETV.
[00308] Praćenje uređaja i sigurnosti
[00309] Subjekte će se vratiti na mjesto studije 4 tjedna (±3 dana) nakon uklanjanje uređaja za ICV pristup, kada će biti gotovi sljedeći postupci:
• Vitalni znakovi (SBP, DBP, srčana frekvencija, oralna tjelesna temperatura, te brzina disanja)
• Kratki fizikalni pregled (uključujući pomni pregled ranijeg mjesta uređaja radi provjere na znakove infekcije itd.)
• Uzorkovanje seruma na imunogenost
• Neurološki pregled
• Rutinski klinički laboratorijski testovi (hematologija, kemija krvi, te analiza mokraće)
• Procjena štetnih pojava (ispitivač može prikupljati dodatne uzorke krvi radi testiranja na sigurnost ili imunogenost zbog bilo kakvih zabrinjavajućih štetnih pojava)
• Procjena popratnog liječenja
[00310] Četverotjednu vizitu za praćenje sigurnosti uređaja neće se provesti za subjekte kojima se ne uklanja uređaj jer se kod njih nastavlja s primanjem TPP1 pod drugim uvjetima (primjerice komercijalna upotreba, sudjelovanje u registru, sudjelovanje u drugoj kliničkoj studiji s TPP1 itd.).
[00311] Praćenje sigurnosti
[00312] Vizita za praćenje sigurnosti nije potrebna ako se subjekt uključi u proširenu studiju ili registar ili na bilo koji drugi način nastavi imati pristup TPP1 unutar 6 mjeseci od konačne infuzije. Po potrebi, subjekte će se vratiti na mjesto studije 6 mjeseci nakon posljednjeg liječenja unutar studije, kada će biti gotovi sljedeći postupci:
• EKG (s 12 elektroda) (srčana frekvencija, ritam, intervali, os, defekti provođenja, te anatomske abnormalnosti) [ako je infuzija, unutar 15 (±5) minuta nakon kraja infuzije]
• Uzorkovanje seruma na imunogenost
• Vitalni znakovi (SBP, DBP, srčana frekvencija, oralna tjelesna temperatura, te brzina disanja)
• Potpuni fizikalni pregled
• Rutinski klinički laboratorijski testovi (hematologija, kemija krvi, te analiza mokraće)
• Procjena štetnih pojava (ispitivač može prikupljati dodatne uzorke krvi radi testiranja na sigurnost ili imunogenost zbog bilo kakvih zabrinjavajućih štetnih pojava) i povijest postojećih napadaja
• Procjena popratnog liječenja
[00313] Prekid studije
[00314] Studija će završiti nakon što posljednji subjekt dovrši posljednju vizitu za praćenje sigurnosti. BioMarin zadržava pravo prekinuti studiju u bilo koje vrijeme zbog kliničkih ili administrativnih razloga, te prekinuti sudjelovanje pojedinog ispitivača ili mjesta zbog kliničkih ili administrativnih razloga, uključujući, no bez ograničavanja na, slabu uključenost ili nesuradnju s postupcima prema protokolu ili GCP. Uz to, studiju se može prekinuti ako, po mišljenju BioMarina, sigurnost subjekata studije može biti ugrožena.
Primjer 10
[00315] Ovaj primjer opisuje rezultate, modifikacije, te diskusiju studije opisane u Primjerima 4-9.
[00316] Ljekoviti proizvod i otopina za ispiranje, komponente i razvoj formulacije
[00317] Ljekoviti proizvod iz studije opisane u Primjerima 4-9 je liofilizirana injekcijska formulacija koja sadrži cerliponaza α 150 mg u 5 ml otopine u jednoj staklenoj bočici od 10 ml. Ljekoviti proizvod sadrži sljedeće pomoćna sredstva: dinatrijev hidrogenfosfat pentahidrat, mononatrijev fosfat monohidrat, natrijev klorid, kalijev klorid, magnezijev klorid, kalcijev klorid hidrat, te vodu za injekcije. Otopina za ispiranje dodana je u svrhu pune primjene ljekovitog proizvoda koji preostaje u liniji primjene kako bi se održalo prohodnost linije nakon intracerebroventrikularne primjene ljekovitog proizvoda. Pripravak otopine za ispiranje je isti kao ljekoviti proizvod, s tim što otopina za ispiranje ne sadrži aktivnu tvar, a dodana je u obliku 5 ml otopine napunjene u jednu staklenu bočicu od 10 ml.
[00318] Mehanizam djelovanja cerliponaze α
[00319] Cerliponaza α je rekombinantni preteča hTPP1 koji se sastoji od 544 aminokiseline. Aminokiselinski slijed je istovjetan slijedu kod preteče hTPP1 in vivo. N-vezani oligosaharidi, poput bisfosforiliranih lanaca bogatih šećerom manozom vezani su na ostatke asparaginske kiseline (Asn191, Asn203, Asn267, Asn294, te Asn424) u pet N-vezanih oligosaharidnih profila, te se unose u ciljanu stanicu ili lizosom uz pomoć CI-M6PR putem tih oligosaharida (J Biol Chem 2001; 276: 2249-55). Nakon toga, propeptidni fragment cijepaju proteaze in vivo u kiselom okolišu, čime se dobiju aktivni enzimi (primjerice J Biol Chem 2004; 279, 31058-67; J Bio Chem 2009; 284: 3985-97), koji odvaja tripeptide od polipeptida koji se nakuplja u lizosomu, što sprječava nakupljanje spremišnih materijala, a vrijeme sprječava i napredovanje bolesti CLN2.
[00320] Farmakokinetika
[00321] U ovoj studiji primjena Brineure na nejapanskim pacijentima s CLN2 (veličina ciljanog uzorka: 5), Brineura je primijenjena na pacijentima. Tablica niže (Tablica 9) prikazuje farmakokinetičke parametre likvora i plazme kod pojedinih pacijenata koji su primili intracerebroventrikularne doze od 200 ili 300 mg.
Tablica 9
Farmakokinetički parametri u likvoru i plazmi kod pojedinih pacijenata
koji primaju intracerebroventrikularne doze od 200 ili 300 mga)
[image]
Cmax: Maksimalna koncentracija u likvoru ili plazmi
AUC0-t: Površina ispod krivulje za ovisnost koncentracije u likvoru ili plazmi o vremenu nakon primjene do posljednje kvantificirane vremenske točke t
a) U ovoj studiji provedene su farmakokinetičke procjene nakon podataka za graničnu vremensku točki; prikazani podaci o farmakokinetičkom parametru cerliponaze α su oni za 5 pacijenata koji su primili Brineuru između 2 vremenske točke.
b) 49. doza; c) 13. doza
[00322] Diskusija ove studije
[00323] Ključni kriteriji uključivanja u ovu studiju bili su smanjenje aktivnosti enzima TPP1 na osnovi krvnog testa, dob od godinu dana ili više uz uključivanje braće ili sestara u studiju u Primjeru 3, ukupni rezultat na motoričkoj i jezičnoj podskali od 3 do 6 bodova,19 te bez ranijeg liječenja terapijom matičnim stanicama, genskom terapijom ili terapijom nadomještavanja enzima.
_______________________
19 Ova studija (ili njezin dio) provedena je u Njemačkoj i SAD.
[00324] Ova studija sastoji se od perioda postoperativnog oporavljanja od 14 do 28 dana nakon postupka usađivanja uređaja za intracerebroventrikularnu primjenu i perioda liječenja lijekom u studiji od 96 tjedana.
[00325] Doziranje i primjena su bili intracerebroventrikularne doze TPP1 (Brineura) 300 mg jednom svaka 2 tjedna tijekom približno 4 sata (brzina infuzije: 2,5 ml/h). Period liječenja je trajao 96 tjedana.20
[00326] Nadalje, protokol studije je kasnije revidiran nakon razdvajanja podataka, tako da sudjelovanje u studiji više ne bude ograničeno na braću ili sestre pacijenata s CLN2 uključenih u studiju u Primjeru 3. Dob prihvatljiva za sudjelovanje u studiji je promijenjena na od rođenja do < 18 godina, a doziranje i primjena na pacijentima mlađim od 2 godine su promijenjeni u sljedeće: za pacijente u dobi od rođenja do < 0,5 godina, 100 mg; za pacijente u dobi ≥ 0,5 godina i manje od godine dana, 150 mg; i za pacijente u dobi ≥ 1 godine i < 2 godine, 200 mg za prve 4 doze, te zatim 300 mg jednom svaka 2 tjedna nakon toga. Sve doze su primijenjene intracerebroventrikularno pri brzini infuzije od 2,5 ml/h.
[00327] Četiri liječena pacijenta (dob kod polaznih vrijednosti: 2 do 5 godina) su uključena i u skup analize sigurnosti i u skup analize djelotvornosti. Za djelotvornost, Tablica 10 prikazuje polazne bodove na motoričkoj i jezičnoj podskali, kao i njihov zbroj (ML rezultate), iz skale kliničkog ocjenjivanja CLN221 kao i njihove promjene od polaznih vrijednosti do posljednje vremenske točke procjene. Nikakva opadanja od polaznih vrijednosti nisu nađena niti u jednoj od skala kliničkog ocjenjivanja; sve su bile nepromijenjene.
Tablica 10
Polazni rezultati na svakoj skali za kliničko ocjenjivanje i tamošnje promjene od
polaznih vrijednosti do vremenske točke posljednje procjene (Studija 109-203)
[image] Broj (%) pacijenata
a) Od 4 pacijenta uključena kao granična točka 1 je imao rezultat ML podskale kod polazne vrijednosti od 1, te kako taj pacijent istodobno ima autizam, taj pacijent je isključen iz procjena jezične i ML podskale.
_______________________
20 Trajanje izlaganja (srednja vrijednost ± SD) do dana granične vrijednosti (mjesec) bilo je 30,5 ± 11,30 tjedana.
21 Procjenjivanja skala za kliničko ocjenjivanje CLN2 provedena su svakih 12 tjedana.
[00328] Što se tiče sigurnosti, 22 štetne pojave su prijavljene kod sva 4 pacijenta (infekcija gornjeg dišnog sustava, infekcija gornjeg dišnog sustava, opća slabost, napadaj, napadaj, djelomični napadaji, djelomični napadaji, opstipacija, te bol u trbuhu; povišena tjelesna temperatura, poremećaj spavanja, te povišena tjelesna temperatura; influenca, povišena tjelesna temperatura, te gastroenteritis; i povraćanje, preosjetljivost, napadaji padanja, bronhitis, generalizirani toničko-klonički napadaj, infekcija gornjeg dišnog sustava, infekcija gornjeg dišnog sustava, generalizirani toničko-klonički napadaj, generalizirani toničko-klonički napadaj, te gastroenteritis). Od tih pojava, 3 (povišena tjelesna temperatura kod 2 pacijenta i preosjetljivost kod 1 pacijenta) se smatralo za ADR.
[00329] Smrti nisu prijavljene. Ozbiljne štetne pojave prijavljene su kod 3 pacijenta (povišena tjelesna temperatura kod 2 pacijenta i preosjetljivost kod 1 pacijenta), a sve te pojave se smatralo za ADR. Nisu prijavljene nikakve štetne pojave koje bi dovele do prekida liječenja.
[00330] Sva 4 pacijenta su bili pozitivni na protutijela protiv cerliponaze α u serumu do 13 tjedana nakon početka liječenja. Protutijela protiv cerliponaze α nisu opažena u likvoru niti kod jednog od pacijenata do 37 tjedana nakon početka liječenja.
[00331] Nisu su prijavljene klinički značajne promjene vitalnih znakova niti nalaza EKG-a s 12 elektroda.
[00332] Djelotvornost
[00333] Što se tiče djelotvornosti Brineure kod pacijenata s CLN2 mlađih od 3 godine, u ovoj studiji, nakon razdvajanja podataka, protokol studije je revidiran kako bi se populacija pacijenata u dobi od rođenja do < 18 godina učinilo prihvatljivom za studiju. Prema najnovijim dobivenim podacima,27 Brineura je primijenjena na 11 pacijenata, od kojih je 5 bilo mlađe od 3 godine (3 su bila stara 2 godine i 2 su bila stara godinu dana). Tablica 11 prikazuje rezultate ML prema dobi kod polaznih vrijednosti. Od polaznih vrijednosti do posljednje vremenske točke procjene, ML rezultati se nisu promijenili kod 8 pacijenata (4 pacijenta zadržalo je rezultate od 6 bodova, 3 pacijenta zadržalo je rezultate od 4 boda, a 1 pacijent je zadržao rezultat od 2 boda), rezultati su se poboljšali kod 2 pacijenta (rezultat kod 1 pacijenta se poboljšao od 5 bodova do 6 bodova, a rezultat kod 1 pacijenta se poboljšao od 1 boda do 2 boda), dok je rezultat opao za 1 bod kod 1 pacijenta (pacijentov rezultat je opao od 4 boda do 3 boda). Od 3 pacijenta stara 2 godine, 2 pacijenta su zadržala rezultate ML od 6 bodova, a drugi rezultat pacijenta se poboljšao za 1 bod (od 5 bodova do 6 bodova). Oba pacijenta mlađa od 2 godine zadržala su rezultate ML od 6 bodova.
Tablica 11
Raspodjela ML rezultata kod polaznih vrijednosti i vremenska točka konačne procjene
[image]
_______________________
27 Trajanje izlaganja (srednja vrijednost ± SD) d nedavnih podataka bilo je 67,2 ± 32,48 tjedana. Trajanje izlaganja kod pacijenata u dobi < 2 godine, a kod pacijenata u dobi ≥ 2 godine bilo je 43,2 ± 0,91 tjedan odnosno 72,6 ± 33,80 tjedana.
[image]
Broj (%) pacijenata
a) Oba pacijenta mlađa od 2 godine starosti imala su godinu dana kod polaznih vrijednosti.
b) Ovi podaci uključuju MS rezultat za pacijenta s autizmom opisanog u Tablici 29, a).
[00334] Što se tiče djelotvornosti kod pacijenata mlađih od 3 godine, rezultati potvrđuju da nije bilo pogoršavanja simptoma tijekom terapije Brineurom.
[00335] U svjetlu gore navedenog, smatra se da se može očekivati da upotreba Brineure bude djelotvorna u sprječavanju napredovanja bolesti CLN2 kod mlađih pacijenata.
[00336] Sigurnost i ozbiljne štetne pojave
[00337] Što se tiče sigurnosti kod pacijenata s CLN2 starih < 3 godine: U ovoj studiji, na osnovi najnovijih podataka, Brineura je primijenjena kod 11 pacijenata (6 pacijenata starih ≥ 3 godine, 3 pacijenta stara 2 godine, te 2 pacijenta stara godinu dana), gdje su kod svih 11 pacijenata prijavljene štetne pojave. Među njima, pojave kod 3 pacijenta stara ≥ 3 godine (pojava 1 do 3 epizode povišene tjelesne temperature po pacijentu) i 3 pacijenta stara < 3 godine (povišena tjelesna temperatura i preosjetljivost kod 2 pacijenta stara 2 godine; preosjetljivost na lijek i preosjetljivost na lijek kod 1 pacijenta starog godinu dana) su procijenjene kao ADR, a ishod svih tih pojava je bio "oporavljanje". Ozbiljne štetne pojave prijavljene su kod 6 pacijenata starih ≥ 3 godine (infekcija mokraćnog sustava ešerihijom, gastrointestinalna fistula, te pneumonija; pozitivni test na propionibakterije; povišena tjelesna temperatura, hipertrofija adenoida i rinitis; komplikacija umetanja uređaja; periorbitalni hematom; i povišena tjelesna temperatura, karijes na zubima, te povišena tjelesna temperatura) i 3 pacijenta stara < 3 godine (epileptični status i infekcija; povišena tjelesna temperatura, influenca i influenca; i preosjetljivost i hematom na mjestu medicinskog uređaja, kod pacijenata starih 2 godine). Među njima, pojave kod 2 pacijenta stara ≥ 3 godine (povišena tjelesna temperatura i povišena tjelesna temperatura; i povišena tjelesna temperatura) i pojave kod 2 pacijenta stara < 3 godine (povišena tjelesna temperatura i preosjetljivost kod pacijenata starih 2 godine) su procijenjene kao ADR, a ishodi svih tih pojava su bili "oporavljanje". Na osnovi gore navedenog, u ovoj studiji nisu opažene nove klinički značajne štetne pojave kod pacijenata starih < 3 godine.
[00338] Na osnovi incidencije štetne pojave u kliničkim studijama i iskustva inozemne trgovine, sigurnost infuzije Brineure se smatra prihvatljivom.
[00339] Kao zaključak, za Brineuru se može očekivati određenu razinu djelotvornosti, te se čini je sigurnost Brineure prihvatljiva prilikom intracerebroventrikularne primjene na osnovi ranije studije kod pacijenata s CLN2 starih ≥ 3 godine i ova studija kod pacijenata s CLN2, uključujući pacijente stare < 3 godine.
[00340] Doziranje i primjena
[00341] Odlučeno je da se Brineuru primjenjuje intracerebroventrikularno kirurški postavljenim usadivim intracerebroventrikularnim uređajem kako bi se zaobišlo krvno-moždanu barijeru, izravno i ekstentivno unoseći enzime u središnji živčani sustav, čime se postiže djelotvornost prema neurološkim simptomima.
[00342] U primarnoj farmakodinamičkoj studiji na psima deficijentnim na TPP1 (jazavčarima), intracerebroventrikularna primjena 16 mg cerliponaze α svaka 2 tjedna 3) produljuje vrijeme do početka neuroloških simptoma s trendom produljenja preživljenja. Na osnovi činjenice da je aktivnost TPP1 u moždanom tkivu u užoj vezi s tvarima nakupljenim u lizosomima u središnjem živčanom sustavu, kliničke doze su istraživanje na osnovi mjerila za dozu na ljudima prema težini mozga. Uzevši u obzir da ljudski mozak dosegne 75% težine mozga kod odraslih do dobi od 2 godine i gotovo 100% do dobi od 5 godina (Cereb Cortex 1996; 6:551-60), težina mozga za dob od 2 do 7 godina može biti u rasponu od 1050 do 1400 g na osnovi 1400 g srednje težine mozga kod odraslih. Uzevši u obzir mogućnost progresivne cerebralne atrofije kod pacijenata s CLN2, podnositelj je pretpostavio da bi težina mozga kod pacijenata s CLN2 u toj dobnoj skupini mogla biti približno 1000 g. Kako je procijenjeno da je srednja težina mozga kod jazavčara 50 g (Peptid Drug Delivery to the Brain, Raven Press, 1991:112), mjerilo za odlučivanje doze na ljudima je bilo 20-erostruko, te se uzelo da doza od 16 mg cerliponaze α primijenjena na psima deficijentnim na TPP1 (jazavčarima) odgovara 320 mg za djecu u dobi od ≥ 2 godine na osnovi omjera težine mozga između vrsta. Zatim je studija opisana u Primjeru 3 kod pacijenata s CLN2 starih ≥ 3 godine započeta primjerice kohortom koja započinje od 30 mg uz titriranje do 300 mg iz sigurnosnih razloga. Nakon što je potvrđena podnošljivost, procijenjene su djelotvornost i sigurnost 300 mg, uključujući period fiksne doze. Za ovu studiju protokol je revidiran (nakon razdvajanja podataka). Doza je odabrana na osnovi težina mozga za pacijente stare < 2 godine39 radi istraživanja djelotvornosti i sigurnosti Brineure: < 100 mg za od rođenja do pacijenata starih 0,5 godina, 150 mg za pacijente stare 0,5 do manje od godine dana, 200 mg za pacijente stare godinu dana do < 2 godine za prve četiri doze i 300 mg za kasnije doze. Za pacijente stare godinu dana do < 2 godine procijenjeno je da je doza 300 mg na osnovi težina njihovih mozgova. Međutim, početna doza je podešena na 200 mg kao međudoza za pacijente stare 0,5 do manje od godine dana kod kojih je započeto liječenje Brineurom, uz povećanje doze od 150 mg do 300 mg prema njihovoj dobi na osnovi razmatranja sigurnosti. Što se tiče intervala doziranja, Brineura treba primijeniti u intervalu doziranja od jednom svaka dva tjedna u kliničkoj studiji jer rezultati raspodjela po tkivima u nekliničkim farmakokinetičkim studijama itd. ukazuju da se za izlaganje aktivnosti lijeka u CNS-u očekuje da se održava u intervalu doziranja od jednom svaka dva tjedna.
[00343] Za djecu ispod 2 godine dozu se smanjuje prema sljedećoj tablici (Tablica 12).
Tablica 12
[image]
[00344] Ovaj lijek se obično infundira pri brzini od 2,5 ml/h infuzijskom crpkom, no brzinu infuzije se smanjuje ovisno o stanju pacijenta.
[00345] Prilikom primjene ovog lijeka moguća je pojava preosjetljivosti, uključujući anafilaksiju. Kako bi se ublažilo simptome, treba uzeti u obzir predliječenje pacijenata antihistaminicima uz ili bez antipiretika 30 do 60 minuta prije početka infuzije.
[00346] Što se tiče brzine infuzije u kliničkim studijama, Brineura je intracerebroventrikularno primijenjena pri brzini infuzije od 2,5 ml/h za sve dobi. Ako je procijenjeno da je brzina infuzije približno 100 ml likvora kod pacijenata starih 2 do 7 godina, a približno 50 ml likvora kod pacijenata starih manje od godine dana (Peptid Drug Delivery to the Brain, Raven Press 1991:112), procijenjeno je da je volumen infuzije Brineure manji od približno 10% likvora. Brzina proizvodnje likvora kod ljudi općenito je otprilike 20 ml/h (Am J Fiziol 1962; 203:763-74), što je približno 12% brzine infuzije Brineure (2,5 ml/h), a za brzinu proizvodnje likvora u dobi od 0,5 godina (procijenjeno je da je približno 2,5-4,7 ml/h)40 se također pretpostavlja da je veća od brzine infuzije Brineure (2,5 ml/h). Na osnovi tih podataka, čini se da brzina intracerebroventrikularne infuzije Brineure nema značajan učinak na ljudski likvor ili na brzinu proizvodnje likvora.
[00347] Uzevši u obzir gore iznijeti tekst, dokazano je da je Brineura djelotvorna u inhibiranju napredovanja bolesti, te da ne predstavlja nikakvu veliku prijetnja za sigurnost na osnovi rezultata ranijih studija gdje je 300 mg intracerebroventrikularno primijenjeno na pacijentima s CLN2 starim ≥ 3 godine jednom svaka 2 tjedna, te ove studije gdje je 300 mg ili manje intracerebroventrikularno primijenjeno jednom svaka 2 tjedna na pacijentima s CLN2 starim < 3 godine.
_______________________
39 Prijavljeno je da su težine mozgova kod ženskih/muških pedijatrijskih pacijenata bile 360/360 g do 580/640 g u rasponu dobi od rođenja do < 0,5 godina, 640/680 g do 940/970 g u rasponu dobi od 0,5 do manje od godinu dana, te 1040/1120 g u rasponu dobi od godine dana do < 2 godine (AnnNeurol 1978; 345-56.)
40 Studija na 100 pacijenata s hidrocefalusom (61 dječak, 39 djevojčica u dobi od 0,02 godine do 15,7 godina) pokazala je da je proizvodnja likvora (srednja vrijednost ± SD), izračunata na osnovi ventrikularnog dreniranja, bila 8,1 ± 5,2 ml/h i u korelaciji s dobi i tjelesnom težinom (Pediatr Neurosurg 2002; 36: 22-8), iz čega se procjenjuje brzina proizvodnje likvora kod 0,5 godina na osnovi regresijske formule [proizvodnja likvora na sat = 2,78-2,23 (dječaci = 0, djevojčice = 1) + 0,97 log (dob u godinama) + 2,26 log (tjelesna težina u kg).
REFERENCE NAVEDENE U PRIMJERIMA 4-9
[00349] Sljedeće reference ovdje su navedene prema numeriranju danom niže i/ili su ovdje uključene svojim navođenjem.
Arkin, LM, Sondhi, D, Worgall, S, Suh, LH et. al. Confronting the issues of therapeutic misconception, enrollment decisions, and personal motives in genetic medicine-based clinical research studies for fatal disorders. Hum Gene Ther 16[9], 1028-1036. 2005.
Awano, T, Katz, ML, O'Brien, DP, Sohar, I et. al. A frame shift mutation in canine TPP1 (the ortholog of human CLN2) in a juvenile Dachshund with neuronal ceroid lipofuscinosis. Mol Genet Metab 89[3], 254-260. 2006.
Brooks R. EuroQol: die current state of play. Health Policy 37[1], 53-72. 1996.
Chang, M. CLN2. The Nueronal Ceroid Lipofuscinoses. New York: Oxford Univ Press, 2011: 80¬109.
Crystal, RG, Sondhi, D, Hackett, NR, Kaminsky, SM et. al. Clinical protocol. Administration of a replication-deficient adeno-associated virus gene transfer vector expressing the human CLN2 cDNA to the brain of children with late infantile neuronal ceroid lipofuscinosis. Hum Gene Ther 15[11], 1131-1154. 2004.
Dierenfeld, AD, McEntee, MF, Vogler, CA, Vite, CH et. al. Replacing the enzyme alpha-L-iduronidase at birth ameliorates symptoms in the brain and periphery of dogs with mucopolysaccharidosis type I. Sci Transl Med 2[60], 60ra89. 2010.
Dyke, JP, Sondhi, D, Voss, HU, Shungu, DC et. al. Assessment of Disease Severity in Late Infantile Neuronal Ceroid Lipofuscinosis Using Multiparametric MR Imaging. AJNR Am J Neuroradiol. 2012.
EuroQol Group. EuroQol - a new facility for the measurement of health-related quality of life. Health Policy 16[3], 199-208. 1990.
Giedd, JN, Snell, JW, Lange, N, Rajapakse, JC et. al. Quantitative magnetic resonance imaging of human brain development: ages 4-18. Cereb Cortex 6[4], 551-560. 1996.
Karavelis A, Foroglou G, Selviaridis P et al. Intraventricular administration of morphine for control for intractable cancer pain in 90 patients. Neurosurgery 39[1], 57-62. 1996.
Kronenberg MF, Laimer I, Rifici C et al. Epileptic seizure associated with intracerebroventricular and intrathecal morphine bolus. Pain 75[2], 383-387. 1998.
Kurachi, Y, Oka, A, Mizuguchi, M, Ohkoshi, Y et. al. Rapid immunologic diagnosis of classic late infantile neuronal ceroid lipofuscinosis. Neurology 54[8], 1676-1680. 2000.
Kwon JM, Adams H, Rothberg PG, et al. Quantifying physical decline in juvenile neuronal ceroid lipofuscinosis (Batten disease). Neurology 77[20], 1801-1807. 2011.
Lishner M, Perrin RG, Feld R et al. Complications Associated with Ommaya Reservoirs in Patients with Cancer: The Princess Margaret Hospital Experience and a Review of the Literature. Arch Intern Med 150[1], 173-176. 1990.
Msall ME. Measuring functional skills in preschool children at risk for neurodevelopmental disabilities. Ment. Retard. Dev. Disabil. Res. Rev. 11, 263-273. 2005.
Seitz, D, Grodd, W, Schwab, A, Seeger, U et. al. MR imaging and localized proton MR spectroscopy in late infantile neuronal ceroid lipofuscinosis. AJNR Am J Neuroradiol 19[7], 1373-1377. 1998.
Sleat, DE, El-Banna, M, Sohar, I, Kim, KH et. al. Residual levels of tripeptidyl-peptidase I activity dramatically ameliorate disease in late-infantile neuronal ceroid lipofuscinosis. Mol Genet Metab. 94, 222-233. 2008.
Sleat, DE, Wiseman, JA, El-Banna, M, Kim, KH et. al. A mouse model of classical late-infantile neuronal ceroid lipofuscinosis based on targeted disruption of the CLN2 gene results in a loss of tripeptidyl-peptidase I activity and progressive neurodegeneration. J Neurosci 24[41], 9117-9126. 2004.
Steinfeld, R, Heim, P, von Gregory, H, Meyer, K et. al. Late infantile neuronal ceroid lipofuscinosis: quantitative description of the clinical course in patients with CLN2 mutations. Am J Med Genet 112[4], 347-354. 2002.
Vuillemenot, BR, Katz, ML, Coates, JR, Kennedy, D et. al. Intrathecal tripeptidyl-peptidase 1 reduces lysosomal storage in a canine model of late infantile neuronal ceroid lipofuscinosis. Mol Genet Metab 104[3], 325-337. 2011.
Vuillemenot, BR, Kennedy, D, Reed, RP, Boyd, RB, et. al. Recombinant human tripeptidyl peptidase-1 infusion to the monkey CNS: safety, pharmacokinetics, and distribution. Toxicol Appl Pharmacol 277[1], 49-57. 2014.
Worgall, S, Kekatpure, MV, Heier, L, Ballon, D et. al. Neurological deterioration in late infantile neuronal ceroid lipofuscinosis. Neurology 69[6], 521-535. 2007.
Worgall, S, Sondhi, D, Hackett, NR, Kosofsky, B et. al. Treatment of late infantile neuronal ceroid lipofuscinosis by CNS administration of a serotype 2 adeno-associated virus expressing CLN2 cDNA. Hum Gene Ther 19[5], 463-474. 2008.
Xu, S, Wang, L, El-Banna, M, Sohar, I et. al. Large-volume intrathecal enzyme delivery increases survival of a mouse model of late infantile neuronal ceroid lipofuscinosis. Mol Ther 19[ 10], 1842¬1848. 2011.
Primjer 11
[00350] Ovaj Primjer opisuje dodatnu farmakokinetičku i farmakodinamičku analizu provedenu na uzorcima iz pacijenata iz studije iz 1./2. faze u Primjeru 3.
[00351] Farmakokinetička analiza: uzorci likvora i krvi (plazme) za farmakokinetičku analizu prikupljeni su nakon početne doze, prva doza kod svake nove razine doze u fazi povećavanja doze, te 5. tjedan i 13. tjedan faze stabilne doze. Uzorci su prikupljeni prije doziranja (unutar 0,25 sati prije početka infuzije), te 0,25, 4, 8, 20, 72, te 120 sati nakon kraja infuzije. Dodatni uzorci likvora i krvi (plazme) prikupljeni su prije doziranja na početku i svaka 4 tjedna u fazi stabilne doze kad god serijski uzorci nisu prikupljani. Uzorci likvora dobiveni su iz bočne moždane komore uz pomoć ICV otvora.
[00352] Uzorci likvora i plazme ispitani su na koncentracije cerliponaze α provjerenim postupcima elektrokemiluminiscentne imunoanalize (ECLA) (BioMarin Pharmaceutical Inc., Novato, CA, US). Donja granica kvantificiranja (LLOQ) bila je 20 ng/ml u likvoru i 16 ng/ml u plazmi. I međuanalitička točnost (apsolutni % relativne pogreške) i preciznost (% koefivijenta varijacije) kontrola kvalitete bile su ≤ 13,2% u likvoru i ≤ 17,2% u plazmi kroz sve serije ispitivanja uzoraka.
[00353] Parametri PK procijenjeni su na osnovi podataka o ovisnosti koncentracije o vremenu u likvoru i plazmi nekomparitmentalnom analizom (NCA) uz upotrebu Phoenix WinNonlin 6,4 (Pharsight Corporation, Cary, NC, USA). Maksimalna koncentracija (Cmax) i vrijeme maksimalne koncentracije (Tmax) zabilježeni su izravno iz opaženih podataka. Drugi procijenjeni parametri PK bili su poluvijek eliminacije (t1/2); površina ispod krivulje ovisnosti koncentracije o vremenu od 0. vremena do vremena posljednje mjerljive koncentracije (AUC0-t), procijenjena pravilom linearnog trapezoida; površina ispod krivulje ovisnosti koncentracije o vremenu ekstrapolirana do beskonačnosti (AUC0-∞); klirens apsorbirane frakcije (CL); volumen raspodjele na osnovi krajnje faze (Vz); i volumen raspodjele stacionarnog stanja (Vss).
[00354] Analiza imunogenosti: uzorci likvora i krvi (seruma) na imunogenost prikupljeni su kod polaznih vrijednosti, svaka 4 tjedna u fazi povećavanja doze, te na početku i svaka 4 tjedna nakon toga u fazi stabilne doze. Uzorci likvora i seruma ispitani su na ukupna protutijela protiv lijekova (TAb) specifična za cerliponazu α provjerenim premošćujućim elektrokemiluminiscentnim analizama (BioMarin Pharmaceutical Inc., Novato, CA, US). Uzorci pozitivni na TAb u likvoru dodatno su okarakterizirani provjerenom protočnom citometrijskom analizom na bazi stanica (BioMarin Pharmaceutical Inc., Novato, CA, US) za neutralizirajuća protutijela (NAb) koja blokiraju unos cerliponaze α u lizosom. Ispitivanje na NAb provedeno je samo na uzorcima likvora kao ciljanom mjestu djelovanja u CNS-u, a uzorci pozitivni na TAb ispitani su na NAb kao odgovor. Kompletni imunogeni postupci i rezultati iz ove studije objavljeni su ranije [Cherukuri-2018].
[00355] Statistička analiza: Demografske karakteristike sažeto su prikazani za populaciju PK. Parametri PK sažeto su opisno prikazani biološkim matriksom, skupinom doza, te vizitom u ovoj studiji. Odnos između parametara PK i parametara demografskih karakteristika, imunogenosti, sigurnosti, te djelotvornosti procijenjeni su grafički jer analize populacije PK nisu imale jakost za procjenjivanje statističkog značaja. Za analize bez vremena kao kovarijat, srednji parametri PK za svakog pacijenta upotrijebljeni su kao reprezentativna mjera izlaganja pojedinog pacijenta tijekom liječenja 300 mg QOW. Srednji parametri PK izvedeni su izračunavanjem srednjih vrijednosti Cmax i AUC0-t kroz vizite u ovoj studiji uz doziranje 300 mg QOW i intenzivno uzorkovanje PK (tj. prva doza kod 300 mg, i 5. i 13. tjedan faze stabilne doze).
[00356] Rezultati
[00357] Parametri PK procijenjeni su kod svih pacijenata, preko različitih razina doze i vizita u ovoj studiji. Kod 300 mg QOW bila su 24 pacijenta s procjenjivim podacima o PK u likvoru u usporedbi s 15 pacijenata s procjenjivim podacima o PK u plazmi.
[00358] Podaci o PK za jednu dozu bili su dostupni iz pacijenata koji su primili početnu dozu od 30 (n = 3), 100 (n = 3) ili 300 mg (n = 17); 4/4 iz faze povećavanja doze i 13/14 uključenih izravno u fazu stabilne doze cerliponaze α (Slika 13).
[00359] U likvoru, vršne koncentracije opažene su u prvoj vremenskoj točki uzorkovanja nakon kraja 4-satne infuzije, te se čini da opadaju na dvofazni način. Izlaganje likvora je poraslo manje od doze proporcionalne približno 5- do 7-erostrukom povećanju kod srednjeg Cmax i AUC u usporedbi s 10-erostrukim povećanjem doze od 30 do 300 mg. Jedan pacijent u skupini sa 100 mg imao je visoko izlaganje nakon njihove početne doze, te prema tome, parametri izlaganja za razinu doze od 100 mg su bili vrlo varijabilni zbog male veličine uzorka. Cmax i AUC za ovog pacijenta (prikazani maksimalnom vrijednošću prijavljenom za skupinu sa 100 mg) bili su viši od srednjih vrijednosti za skupinu s 300 mg. Iako nisu nađeni uvjerljivi nalazi koji bi objasnili ovo izlaganje izvan standardnog raspona, izlaganja likvora za ovog pacijenta nakon naknadnih infuzija 300 mg su bila manja od izlaganja nakon početne doze od 100 mg.
[00360] U početnim stadijima provođenja studije uzorci PK u plazmi su spremljeni izvan raspona stabilnosti, te zbog toga nema dostupnih podataka za skupinu s 30 mg i dostupni su za samo jednog pacijenta u skupini sa 100 mg. Na osnovi primarno razine doze od 300 mg, koncentracije u plazmi su dosegle vrhunac između 8 i 20 sati nakon kraja 4-satne ICV infuzije, te se čini da opadaju na dvofazni način, ostajući iznad donje granice kvantificiranja (LLOQ) u trajanju od 72 sata.
[00361] Podaci o PK za više doza procijenjeni su iz pacijenata uključenih izravno u fazu stabilne doze (n=14), koji su primili 300 mg cerliponaze α QOW tijekom studije (Slika 14-15).
[00362] Parametri PK u likvoru bili su slični između vizita 1. dana, 5. tjedna, te 13. tjedna. Iako promjenjivi, Tmax, Cmax, te AUC0-t za plazmu su bili usporedivi bez zamjetnih trendova kroz vizite. Kod ICV primjene 300 mg QOW, srednji Cmax u plazmi je bio približno 1000-erostruko niži nego u likvoru, a srednji AUC0-t u plazmi je bio približno 300- do 1000-erostruko niži nego u likvoru. Nema očigledne korelacije između veličine bilo Cmax ili AUC0-t u likvoru u usporedbi s plazmom na osnovi PK upoređenog po pacijentu i viziti (Slika 16). Varijabilnost Cmax odnosno AUC0-t između osoba je bila 26-73% i 31-49% u likvoru u usporedbi s 54-89% i 59-103% u plazmi kroz vizite. Varijabilnost Cmax odnosno AUC0-t između osoba kroz vizite je bila 33% i 24% u likvoru u usporedbi s 69% i 80% u plazmi.
[00363] Farmakokinetika i karakteristike pacijenta: Mogući utjecaj osnovnih karakteristika pacijenta na PK cerliponaze α procijenjen je za režim od 300 mg QOW. Srednje procjene Cmax i AUC0-t upotrijebljene su da predstavljaju izlaganje pojedinog pacijenta tijekom tijeka terapije, što se smatralo prikladnim zbog nedostatka nakupljanja lijeka ili vremenski ovisnog PK uz 300 mg QOW. Početni spol, dob, tjelesna težina ili bodovi CLN2 nisu imali očigledni utjecaj na izlaganje cerliponaze α u likvoru ili plazmi (Slika 17A-17D). Uočen je blagi trend povećanja Cmax u plazmi uz smanjenje dobi, no nije uočen za AUC0-t u plazmi.
[00364] Farmakokinetika i imunogenost: Ukupna protutijela (TAb) protiv cerliponaze α opažena su u likvoru kod 5/24 (21%) pacijenta i u serumu kod 19/24 (79%) pacijenta tijekom trajanja studije. TAb u likvoru kao odgovor najprije je opažen u 13. tjednu faze stabilne doze, dok je TAb u serumu kao odgovor opažen u najranijoj vremenskoj točki uzimanja uzorka, 5. tjedan faze povećavanja doze. Neutralizirajuća protutijela (NAbs) nisu opažena u likvoru iz bilo kojeg od 5 pacijenata s pozitivnim TAb u likvoru, te zbog toga nisu bili dostupna za daljnju analizu.
[00365] Kako bi se odredilo utječe li pojava protutijela protiv lijekova (ADA) na PK cerliponaze α, Cmax i AUC0-t u vizitama s pozitivnim TAb kao odgovorom su uspoređeni s vizitama s negativnim TAb kao odgovorom. Parametri izlaganja i status ADA uspoređeni po viziti (tj. 1. dana, stabilna doza 5. tjedna, te stabilna doza 13. tjedna) procijenjeni su za sve pacijente kod koji se počelo liječenje s 300 mg i imali su procjenjive podatke za PK i ADA. Osamnaest pacijenata s podacima o likvoru (4/4 iz faze povećavanja doze i 14/14 uključenih izravno u fazu stabilne doze) i 14 pacijenta s podacima za plazmu/serum (1/4 iz faze povećavanja doze i 13/14 iz faze stabilne doze) je uključeno u analizu.
[00366] Kao što je prikazano na Slici 18A, nije bilo zamjetnog trenda Cmax i AUC0-t u likvoru po statusu ADA u likvoru između pacijenata. Vrijednosti Cmax i AUC0-t u likvoru u vizitama s pozitivnim ADA kao odgovorom bili su dobrano unutar raspodjele vrijednosti izlaganja s negativnim ADA kao odgovorom. Za dva pacijenta s PK uspoređenim po viziti i pozitivnim ADA u likvoru, AUC0-t u likvoru je bio niži za 17-27% u viziti s pozitivnim ADA u usporedbi s vizitama s negativnim ADA. Nije opažena povezanost između Cmax i AUC0-t u plazmi sa statusom ADA u serum, između i unutar pacijenata (Slika 18b). Izlaganje plazme u vizitama pozitivne na ADA u serumu kretalo se u rasponu izlaganja u vizitama s negativnim ADA unutar pojedinog pacijenta.
[00367] Odnos između PK cerliponaze α i djelotvornosti kao ishoda procijenjen je upotrebom promjene u motoričko-jezičnim bodovima od početka 300 mg QOW do kraja studije. Od 23 pacijenta u ovoj analizi, 2 su dobila jedan bod, kod 13 nije bilo promjene, 5 je izgubilo jedan bod, a 3 su izgubila dva boda nakon 48 tjedana liječenja uz ukupnu stopu odgovora od 87% (20/23). Promjena kod pacijenta u motoričko-jezičnim bodovima u 48. tjednu nije bila u korelaciji s pojedinačnim srednjim Cmax i AUC0-t u likvoru (Slika 19). Pacijenti s opadajućim bodovima imali su parametre izlaganja likvora unutar raspodjele navedenih bez promjene ili dobitka bodova. Isto tako, nije uočena korelacija prilikom procjene za maksimalno smanjenje u pacijentovim bodovima tijekom 48 tjedana liječenja.
[00368] Također je analiziran odnos između PK i štetnih pojava. Kao što je navedeno gore, u analizu su uključene pojave povezane s lijekovima u studiji do kojih je došlo kod najmanje 10% populacije u studiji: povišena tjelesna temperatura 46% (11/24), preosjetljivost 33% (8/24), napadaji 33% (8/24), epilepsija 17% (4/24), glavobolja 13% (3/24), te povraćanje 13% (3/24). Između pacijenata s ili bez povišene tjelesne temperature, preosjetljivosti, napadaja ili epilepsije, Cmax i AUC0-t u likvoru ili plazmi se nisu značajno razlikovali. Opaženi su blagi trendovi pojačanog izlaganja likvora za pacijente s glavoboljom i pojačanog izlaganja i kod likvora i kod plazme za pacijente s povraćanjem u usporedbi s pacijentima bez. Izlaganje kod pacijenata s glavoboljom ili povraćanjem općenito nije prešlo najjače izlaganje opaženo kod pacijenata bez bilo koje od pojava.
[00369] Gore iznijeti rezultati pokazuju da cerliponaza α pokazuje povećanje manje nego proporcionalno dozi u izlaganju likvora nakon početnih ICV infuzija 30, 100, te 300 mg. Cmax u likvoru kroz raspon za jednu dozu (2,08×105, 6,65×105, odnosno 1,42×106 ng/ml) općenito su bili konzistentni s očekivanim vrijednosti za količinu ICV doze primijenjene na ~100 ml likvora u ljudskom mozgu (3,00×105, 1,00×106, odnosno 3,00×106 ng/ml) (Pardridge i sur., J. Cereb. Blood Flow Metab. 17, 713-731, 1997). Kod 300 mg QOW nije bilo očiglednog nakupljanja ili ovisnosti o vremenu za PK u likvoru ili plazmi na osnovi usporedivog Cmax, AUC, CL, te Vss kroz vizite u ovoj studiji. To je u skladu s poluvijekom u likvoru od 6,2-7,7 sati između pacijenata i izračunjivog poluvijeka u plazmi kod jednog pacijenta od 11,8 sati, uzevši učestalost doziranja od svaka dva tjedna. Treba naglasiti da poluvijek u likvoru ne odražava izravno ciljano mjesto, zbog čega su poluvijek u tkivu CNS-a (iz procjene kod majmuna) i poluvijek u lizosomima (iz ljudskih fibroblasta ex vivo) u trajanju od više dana do tjedana najrelevantniji za razlog za terapijsko doziranje svaka dva tjedna. Kod pacijenata su koncentracije u likvoru bile veće nego lizosomski kunos za ~4 dana, što na osnovi podaci iz životinja ukazuje na široku raspodjelu enzima u tkivima CNS-a. To podržavaju procjene volumena raspodjele likvora, veće od tipičnog volumena likvora od ~100 ml. Izravna primjena cerliponaze α u unutarnje prostore likvora u mozgu rezultiraju približno tri reda veličine većim izlaganjem nego u periferiji, bez korelacije u veličini Cmax ili AUC između likvora i plazme; to ukazuje da PK u plazmi nije dobra zamjena za PK u likvoru. Tmax u plazmi je 8 sati nakon dovršenja 4-satne ICV infuzije u usporedbi s Tmax u likvoru, do čega dolazi neposredno nakon kraja infuzije. Krvno-likvorska barijera je propusna u usporedbi s BBB, te se zbog toga ICV primijenjeni lijek transportira iz mozga kroz puteve tečenja likvora, te apsorbira u periferni krvotok kroz arahnoidne resice (Pardridge i sur., Fluids Barriers CNS. 8:7, 2011).
[00370] Demografija pacijenata ne objašnjava varijabilnost PK u likvoru i plazmi između pacijenata, jer unutarnji čimbenici očigledno ne koreliraju s izlaganjem cerliponazi α. ICV doza cerliponaze α dizajnirana je prema masi mozga, te se stoga ne očekuje da se izlaganje likvora bitno promjeni za raspon dobi (3-8 godina) i tjelesne težine (14,5-26,0 kg) u ovoj studiji. Ljudski mozak u prosjeku dosegne otprilike 75% mase odraslog do dobi od 2 godine i 100% do dobi od 5 godina, progresivnim smanjivanjem težinskog omjera između mozga i tijela tijekom razvoja (Giedd i sur., Cereb. Cortex. 6:551-560, 1996). Između dobi od 3 do 8-9 godina, zdravi ljudski mozgovi teže u prosjeku 1,09-1,18 kg za djevojčice i 1,27-1,37 kg za dječake, u usporedbi s tjelesnim težinama od 14,1-26,0 kg odnosno 15,6-27,5 kg (Dekaban i sur., Ann. Neurol. 4, 345-356, 1978). Promjena u težini mozga je stoga samo 8% u rasponu dobi u ovoj studiji u usporedbi s promjenom tjelesne težine od 80%. Treba primijetiti da blagi trend povećanja Cmax u plazmi uz smanjenje dobi lako se može pripisati neproporcionalnoj promjeni tijela u usporedbi s težinama mozga u ranom djetinjstvu. Iako se poklapa s dobi po težini mozga, količina ICV doze se apsorbira u značajno manju tjelesnu težinu i odgovarajuće manji volumen krvi, što rezultira većom koncentracijom u sistemnom izlaganju.
[00371] Varijabilnost između pacijenata u izlaganju likvora može se prije pripisati razlikama u težini bolesti nego varijabilnosti inherentnoj ICV primijenjenom enzimu, jer varijabilnost unutar pacijenta je mnogo manja (33% za Cmax u likvoru i 24% za AUC0-t u likvoru) od varijabilnosti između pacijenata. Iako nije uočena veza između izlaganja likvora i polaznih bodova CLN2, mogli bi postojati patološki učinci na CNS koji se odražavaju u likvoru PK no ne prevode se u promjenu u rezultatima kliničkog ocjenjivanja. Kako do sistemne apsorpcije dolazi nakon toga, varijabilnost u PK u plazmi između pacijenata i unutar pacijenta je u oba slučaja znatno veća nego u likvoru, čemu djelomice doprinosi nedovoljan broj uzoraka plazme s koncentracijama koje se može kvantificirati.
[00372] Na osnovi analize 300 mg QOW uspoređene po pacijentu i viziti, prisutnost ADA u likvoru i serumu očigledno ne utječe na PK u likvoru odnosno u plazmi. Većina liječenih pacijenata razvije ADA u serumu, što ukazuje da izlaganje plazme cerliponazi α vjerojatno dovodi do pozitivnosti ADA u serumu, što je konzistentno s drugim ERT jer pacijentima ne dostaje endogeni protein (Long i sur., Clin. Ther. 39:118-129, 2017). Ranije je dokazano da pojava ADA kao odgovor u ovoj studiji ne predviđa štetni sigurnosni profil ili loš ishod liječenja (Cherukuri i sur., Clin. Immunol. 197:68-76, 2018). Za najčešće štetne pojave povezane s cerliponazom α, nema očiglednih korelacija između izlaganja likvora ili plazme i incidencije povišene tjelesne temperature, preosjetljivosti, napadaja ili epilepsije. Blagi trendovi povećanog izlaganja s incidencijama glavobolje i povraćanja su bili preograničeni da bi ih se moglo interpretirati, uzevši nisku učestalost unutar male veličine uzorka (3/24 pacijenta) za obje pojave.
[00373] Odgovor na liječenje, kao što je izmjeren promjenom u bodovima CLN2 nakon 48 tjedana 300 mg QOW očigledno ne korelira s jačinom izlaganja likvora, što ukazuje da se maksimalnu dobrobit postiže kroz raspon izlaganja s 300 mg QOW. Treba primijetiti da su izlaganja likvora kod pacijenata s CLN2 veća od izlaganja povezanih s djelotvornom dozom od 16 mg kod pasa bez TPP1, što ukazuje da su ta izlaganja bila unutar platoa odnosa između izlaganja i odgovora (Katz i sur., J. Neurosci. Res. 92, 1591-1598, 2014; Vuillemenot i sur., Mol. Genet. Metab. 114, 281-293, 2015). Unatoč varijabilnosti PK između pacijenata i unutar pacijenta, 91% (62/68) vizita s prijavljivim AUC0-t u likvoru kod kliničke doze od 300 mg je imalo vrijednosti iznad srednjeg AUC0-t u likvoru kod liječenih pasa bez TPP1 (6,45×106 ng·sat/ml) (Vuillemenot 2015, gore). Pokazalo se da eksprimiranje niskih razina TPP1 dramatično ublažava bolest studiji s miševima mutantnim na CLN2, gdje samo 6% normalne aktivnosti TPP1 u mozgu produljuje životni vijek do gotovo životnog vijeka miša divljeg tipa (Sleat 2008, gore). Uzeti zajedno, ti neklinički i klinički podaci ukazuju da cerliponaza α unesena ICV kod 300 mg QOW osigurava dovoljno izlaganje CNS na TPP1 za značajnu terapijsku dobrobit. To je prva karakterizacija kliničke farmakokinetike likvora i plazme za ICV primijenjeni protein.
[00374] Sve publikacije, patenti i patentne prijave navedeni u ovoj specifikaciji uključeni su ovdje kao reference kao da je svaka pojedinačna publikacija ili patentna prijava specifično i pojedinačno naznačena da je uključena ka referenca. Iako je gore iznijeti izum ponešto detaljno opisan kao ilustracija i primjer u svrhu jasnoće razumijevanja, prosječnim stručnjacima će u svijetlu učenja ovog otkrića odmah biti očigledno da su tu moguće izvjesne promjene i modifikacije bez odstupanja od duha ili opsega zaštite pridodanih patentnih zahtjeva.
POPIS SEKVENCI
<110> BIOMARIN PHARMACEUTICAL INC.
<120> POSTUPCI LIJEČENJA CLN2 BOLESTI KOD PEDIJATRIJSKIH SUBJEKATA
<130> 30610/54735
<150> US 62/893,535
<151> 2019-08-29
<160> 2
<170> PatentIn verzija 3.5
<210> 1
<211> 544
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1
Ser Tyr Ser Pro Glu Pro Asp Gln Arg Arg Thr Leu Pro Pro Gly Trp
1 5 10 15
Val Ser Leu Gly Arg Ala Asp Pro Glu Glu Glu Leu Ser Leu Thr Phe
20 25 30
Ala Leu Arg Gln Gln Asn Val Glu Arg Leu Ser Glu Leu Val Gln Ala
35 40 45
Val Ser Asp Pro Ser Ser Pro Gln Tyr Gly Lys Tyr Leu Thr Leu Glu
50 55 60
Asn Val Ala Asp Leu Val Arg Pro Ser Pro Leu Thr Leu His Thr Val
65 70 75 80
Gln Lys Trp Leu Leu Ala Ala Gly Ala Gln Lys Cys His Ser Val Ile
85 90 95
Thr Gln Asp Phe Leu Thr Cys Trp Leu Ser Ile Arg Gln Ala Glu Leu
100 105 110
Leu Leu Pro Gly Ala Glu Phe His His Tyr Val Gly Gly Pro Thr Glu
115 120 125
Thr His Val Val Arg Ser Pro His Pro Tyr Gln Leu Pro Gln Ala Leu
130 135 140
Ala Pro His Val Asp Phe Val Gly Gly Leu His Arg Phe Pro Pro Thr
145 150 155 160
Ser Ser Leu Arg Gln Arg Pro Glu Pro Gln Val Thr Gly Thr Val Gly
165 170 175
Leu His Leu Gly Val Thr Pro Ser Val Ile Arg Lys Arg Tyr Asn Leu
180 185 190
Thr Ser Gln Asp Val Gly Ser Gly Thr Ser Asn Asn Ser Gln Ala Cys
195 200 205
Ala Gln Phe Leu Glu Gln Tyr Phe His Asp Ser Asp Leu Ala Gln Phe
210 215 220
Met Arg Leu Phe Gly Gly Asn Phe Ala His Gln Ala Ser Val Ala Arg
225 230 235 240
Val Val Gly Gln Gln Gly Arg Gly Arg Ala Gly Ile Glu Ala Ser Leu
245 250 255
Asp Val Gln Tyr Leu Met Ser Ala Gly Ala Asn Ile Ser Thr Trp Val
260 265 270
Tyr Ser Ser Pro Gly Arg His Glu Gly Gln Glu Pro Phe Leu Gln Trp
275 280 285
Leu Met Leu Leu Ser Asn Glu Ser Ala Leu Pro His Val His Thr Val
290 295 300
Ser Tyr Gly Asp Asp Glu Asp Ser Leu Ser Ser Ala Tyr Ile Gln Arg
305 310 315 320
Val Asn Thr Glu Leu Met Lys Ala Ala Ala Arg Gly Leu Thr Leu Leu
325 330 335
Phe Ala Ser Gly Asp Ser Gly Ala Gly Cys Trp Ser Val Ser Gly Arg
340 345 350
His Gln Phe Arg Pro Thr Phe Pro Ala Ser Ser Pro Tyr Val Thr Thr
355 360 365
Val Gly Gly Thr Ser Phe Gln Glu Pro Phe Leu Ile Thr Asn Glu Ile
370 375 380
Val Asp Tyr Ile Ser Gly Gly Gly Phe Ser Asn Val Phe Pro Arg Pro
385 390 395 400
Ser Tyr Gln Glu Glu Ala Val Thr Lys Phe Leu Ser Ser Ser Pro His
405 410 415
Leu Pro Pro Ser Ser Tyr Phe Asn Ala Ser Gly Arg Ala Tyr Pro Asp
420 425 430
Val Ala Ala Leu Ser Asp Gly Tyr Trp Val Val Ser Asn Arg Val Pro
435 440 445
Ile Pro Trp Val Ser Gly Thr Ser Ala Ser Thr Pro Val Phe Gly Gly
450 455 460
Ile Leu Ser Leu Ile Asn Glu His Arg Ile Leu Ser Gly Arg Pro Pro
465 470 475 480
Leu Gly Phe Leu Asn Pro Arg Leu Tyr Gln Gln His Gly Ala Gly Leu
485 490 495
Phe Asp Val Thr Arg Gly Cys His Glu Ser Cys Leu Asp Glu Glu Val
500 505 510
Glu Gly Gln Gly Phe Cys Ser Gly Pro Gly Trp Asp Pro Val Thr Gly
515 520 525
Trp Gly Thr Pro Asn Phe Pro Ala Leu Leu Lys Thr Leu Leu Asn Pro
530 535 540
<210> 2
<211> 368
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2
Leu His Leu Gly Val Thr Pro Ser Val Ile Arg Lys Arg Tyr Asn Leu
1 5 10 15
Thr Ser Gln Asp Val Gly Ser Gly Thr Ser Asn Asn Ser Gln Ala Cys
20 25 30
Ala Gln Phe Leu Glu Gln Tyr Phe His Asp Ser Asp Leu Ala Gln Phe
35 40 45
Met Arg Leu Phe Gly Gly Asn Phe Ala His Gln Ala Ser Val Ala Arg
50 55 60
Val Val Gly Gln Gln Gly Arg Gly Arg Ala Gly Ile Glu Ala Ser Leu
65 70 75 80
Asp Val Gln Tyr Leu Met Ser Ala Gly Ala Asn Ile Ser Thr Trp Val
85 90 95
Tyr Ser Ser Pro Gly Arg His Glu Gly Gln Glu Pro Phe Leu Gln Trp
100 105 110
Leu Met Leu Leu Ser Asn Glu Ser Ala Leu Pro His Val His Thr Val
115 120 125
Ser Tyr Gly Asp Asp Glu Asp Ser Leu Ser Ser Ala Tyr Ile Gln Arg
130 135 140
Val Asn Thr Glu Leu Met Lys Ala Ala Ala Arg Gly Leu Thr Leu Leu
145 150 155 160
Phe Ala Ser Gly Asp Ser Gly Ala Gly Cys Trp Ser Val Ser Gly Arg
165 170 175
His Gln Phe Arg Pro Thr Phe Pro Ala Ser Ser Pro Tyr Val Thr Thr
180 185 190
Val Gly Gly Thr Ser Phe Gln Glu Pro Phe Leu Ile Thr Asn Glu Ile
195 200 205
Val Asp Tyr Ile Ser Gly Gly Gly Phe Ser Asn Val Phe Pro Arg Pro
210 215 220
Ser Tyr Gln Glu Glu Ala Val Thr Lys Phe Leu Ser Ser Ser Pro His
225 230 235 240
Leu Pro Pro Ser Ser Tyr Phe Asn Ala Ser Gly Arg Ala Tyr Pro Asp
245 250 255
Val Ala Ala Leu Ser Asp Gly Tyr Trp Val Val Ser Asn Arg Val Pro
260 265 270
Ile Pro Trp Val Ser Gly Thr Ser Ala Ser Thr Pro Val Phe Gly Gly
275 280 285
Ile Leu Ser Leu Ile Asn Glu His Arg Ile Leu Ser Gly Arg Pro Pro
290 295 300
Leu Gly Phe Leu Asn Pro Arg Leu Tyr Gln Gln His Gly Ala Gly Leu
305 310 315 320
Phe Asp Val Thr Arg Gly Cys His Glu Ser Cys Leu Asp Glu Glu Val
325 330 335
Glu Gly Gln Gly Phe Cys Ser Gly Pro Gly Trp Asp Pro Val Thr Gly
340 345 350
Trp Gly Thr Pro Asn Phe Pro Ala Leu Leu Lys Thr Leu Leu Asn Pro
355 360 365
Claims (28)
1. Postupak liječenja bolesti neuronalne ceroidne lipofuscinoze (CLN2) kod subjekta starog manje od 3 godine, naznačen time što se sastoji u primjeni na subjektu formulacije koja sadrži rekombinantnu ljudsku tripeptidil-peptidazu-1 (rhTPP1) u količini djelotvornoj u liječenju bolesti CLN2 kod subjekta.
2. Postupak odgađanje početka bolesti neuronalne ceroidne lipofuscinoze (CLN2), ili njezinog simptoma, kod subjekta starog manje od 3 godine, naznačen time što se sastoji u primjeni formulacije koja sadrži rekombinantnu ljudsku tripeptidil-peptidazu-1 (rhTPP1) u intracerebroventrikularnoj, intratekalnoj ili intraokularnoj primjeni na subjektu.
3. Postupak u skladu s patentnim zahtjevom 1 ili 2, naznačen time što se formulaciju primjenjuje na subjektu intracerebroventrikularnom, intratekalnom ili intraokularnom primjenom.
4. Postupak u skladu s bilo kojim od prethodnih patentnih zahtjeva, naznačen time što se formulaciju primjenjuje jednom svaka 2 tjedna.
5. Postupak u skladu s bilo kojim od prethodnih patentnih zahtjeva, naznačen time što se formulaciju primjenjuje infuzijom pri brzini od otprilike 2,5 ml na sat.
6. Postupak u skladu s bilo kojim od prethodnih patentnih zahtjeva, naznačen time što se na subjektu primjenjuje doziranje od otprilike 300 mg ili manje.
7. Postupak u skladu s patentnim zahtjevom 6, naznačen time što je subjekt star više od ili otprilike 2 godine.
8. Postupak u skladu s patentnim zahtjevom 7, naznačen time što se na subjektu primjenjuje doziranje od otprilike 300 mg rhTPP1.
9. Postupak u skladu s patentnim zahtjevom 6, naznačen time što je subjekt star više od ili otprilike godinu dana, a manje od 2 godine.
10. Postupak u skladu s patentnim zahtjevom 9, naznačen time što se na subjektu primjenjuje doziranje od otprilike 200 mg rhTPP1.
11. Postupak u skladu s patentnim zahtjevom 10, naznačen time što svako od 1., 2., 3. i 4. doziranja primijenjenog na subjektu sadrži otprilike 200 mg rhTPP1, a svako od 5. i kasnijih doziranja primijenjenih na subjektu sadrži više od otprilike 200 mg rhTPP1.
12. Postupak u skladu s patentnim zahtjevom 11, naznačen time što svako od 5. i kasnijih doziranja primijenjenih na subjektu sadrži otprilike 300 mg rhTPP1.
13. Postupak u skladu s patentnim zahtjevom 6, naznačen time što je subjekt star više od ili otprilike 6 mjeseci, a manje od godine dana.
14. Postupak u skladu s patentnim zahtjevom 13, naznačen time što se na subjektu primjenjuje doziranje od otprilike 150 mg rhTPP1.
15. Postupak u skladu s patentnim zahtjevom 6, naznačen time što je subjekt star manje od 6 mjeseci.
16. Postupak u skladu s patentnim zahtjevom 15, naznačen time što se na subjektu primjenjuje doziranje od otprilike 100 mg rhTPP1.
17. Postupak u skladu s bilo kojim od prethodnih patentnih zahtjeva, naznačen time što subjekt pokazuje smanjenje aktivnosti enzima TPP1 na osnovi krvnog testa.
18. Postupak u skladu s bilo kojim od prethodnih patentnih zahtjeva, naznačen time što je subjekt brat ili sestra osobe s dijagnozom CLN2.
19. Postupak u skladu s bilo kojim od prethodnih patentnih zahtjeva, naznačen time što subjekt ima ukupan rezultat za motoričku i jezičnu podskalu od otprilike 3 do otprilike 6 bodova.
20. Postupak u skladu s bilo kojim od prethodnih patentnih zahtjeva, naznačen time što subjekt nije prethodno liječen terapijom matičnim stanicama, genskom terapijom ili terapijom nadomještavanjem enzima.
21. Postupak u skladu s bilo kojim od prethodnih patentnih zahtjeva, naznačen time što se sastoji u primjeni na subjektu antihistaminika uz ili bez antipiretika prije primjene rhTPP1, izborno, otprilike 30 do otprilike 60 minuta prije primjene rhTPP1.
22. Postupak u skladu s bilo kojim od prethodnih patentnih zahtjeva, naznačen time što formulacija sadrži rhTPP1 i najmanje jedan farmaceutski prihvatljivi nosač, razrjeđivač ili pomoćno sredstvo.
23. Postupak u skladu s patentnim zahtjevom 22, naznačen time što formulacija sadrži dinatrijev hidrogenfosfat pentahidrat, mononatrijev fosfat monohidrat, natrijev klorid, kalijev klorid, magnezijev klorid, kalcijev klorid hidrat, vodu za injekcije, ili njihovu kombinaciju.
24. Postupak u skladu s bilo kojim od prethodnih patentnih zahtjeva, naznačen time što se sastoji u primjeni na subjektu otopine za ispiranje nakon primjene formulacije.
25. Postupak u skladu s patentnim zahtjevom 24, naznačen time što otopina za ispiranje sadrži dinatrijev hidrogenfosfat pentahidrat, mononatrijev fosfat monohidrat, natrijev klorid, kalijev klorid, magnezijev klorid, kalcijev klorid hidrat, vodu za injekcije, ili njihovu kombinacija.
26. Postupak u skladu s bilo kojim od prethodnih patentnih zahtjeva, naznačen time što period liječenja traje najmanje 10 tjedana, najmanje 20 tjedana, najmanje 40 tjedana, najmanje 80 tjedana ili najmanje 96 tjedana.
27. Pripravak, naznačen time što sadrži formulaciju koja sadrži rekombinantnu ljudsku tripeptidil-peptidazu-1 (rhTPP1) namijenjenu intracerebroventrikularnoj, intratekalnoj ili intraokularnoj primjeni namijenjenoj upotrebi u liječenju bolest neuronalne ceroidne lipofuscinoze (CLN2) kod subjekta starog manje od 3 godine.
28. Upotreba formulacije koja sadrži rekombinantnu ljudsku tripeptidil-peptidazu-1 (rhTPP1), naznačena time što je formulacija namijenjena intracerebroventrikularnoj, intratekalnoj ili intraokularnoj primjeni u proizvodnji medikamenta namijenjenog liječenju bolesti neuronalne ceroidne lipofuscinoze (CLN2) kod subjekta starog manje od 3 godine.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201962893535P | 2019-08-29 | 2019-08-29 | |
| PCT/US2020/048704 WO2021042020A1 (en) | 2019-08-29 | 2020-08-31 | Methods for treating cln2 disease in pediatric subjects |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HRP20220370A1 true HRP20220370A1 (hr) | 2022-09-16 |
Family
ID=72470612
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HRP20220370AA HRP20220370A1 (hr) | 2019-08-29 | 2020-08-31 | Postupci liječenja cln2 bolesti kod pedijatrijskih subjekata |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20220273775A1 (hr) |
| EP (1) | EP4021575A1 (hr) |
| JP (1) | JP2022546042A (hr) |
| KR (1) | KR20220054375A (hr) |
| CN (1) | CN114828960A (hr) |
| AR (1) | AR119871A1 (hr) |
| AU (1) | AU2020336984A1 (hr) |
| BR (1) | BR112022003598A2 (hr) |
| CA (1) | CA3152521A1 (hr) |
| CL (1) | CL2022000496A1 (hr) |
| HR (1) | HRP20220370A1 (hr) |
| IL (1) | IL290763A (hr) |
| MX (1) | MX2022002451A (hr) |
| TW (1) | TW202122106A (hr) |
| WO (1) | WO2021042020A1 (hr) |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6302685B1 (en) | 1997-09-16 | 2001-10-16 | University Of Medicine And Dentistry Of New Jersey | Human lysosomal protein and methods of its use |
| US20020006400A1 (en) * | 2000-05-11 | 2002-01-17 | Peter Lobel | Recombinant human CLN2 protein and methods of its production and use |
| US7442372B2 (en) | 2003-08-29 | 2008-10-28 | Biomarin Pharmaceutical Inc. | Delivery of therapeutic compounds to the brain and other tissues |
| US20140377244A1 (en) | 2011-12-23 | 2014-12-25 | Shire Human Genetic Therapies, Inc. | Stable formulations for cns delivery of arylsulfatase a |
| TWI752907B (zh) * | 2015-05-08 | 2022-01-21 | 美商拜奧馬林製藥公司 | 用於治療cln2疾病之tpp1調配物及方法 |
| CN108601771B (zh) * | 2015-10-23 | 2023-02-21 | 衣阿华大学研究基金会 | 使用基因疗法以推迟疾病发生和发展同时提供认知保护来治疗神经变性疾病的方法 |
| MX2021005517A (es) * | 2018-11-14 | 2021-06-18 | Regenxbio Inc | Terapia genica para lipofuscinosis neuronal ceroidea. |
-
2020
- 2020-08-31 JP JP2022513165A patent/JP2022546042A/ja active Pending
- 2020-08-31 CN CN202080068971.3A patent/CN114828960A/zh active Pending
- 2020-08-31 BR BR112022003598A patent/BR112022003598A2/pt unknown
- 2020-08-31 AR ARP200102442A patent/AR119871A1/es unknown
- 2020-08-31 US US17/638,029 patent/US20220273775A1/en active Pending
- 2020-08-31 AU AU2020336984A patent/AU2020336984A1/en active Pending
- 2020-08-31 MX MX2022002451A patent/MX2022002451A/es unknown
- 2020-08-31 EP EP20771408.0A patent/EP4021575A1/en active Pending
- 2020-08-31 HR HRP20220370AA patent/HRP20220370A1/hr unknown
- 2020-08-31 WO PCT/US2020/048704 patent/WO2021042020A1/en unknown
- 2020-08-31 KR KR1020227010387A patent/KR20220054375A/ko unknown
- 2020-08-31 TW TW109129724A patent/TW202122106A/zh unknown
- 2020-08-31 CA CA3152521A patent/CA3152521A1/en active Pending
-
2022
- 2022-02-21 IL IL290763A patent/IL290763A/en unknown
- 2022-02-28 CL CL2022000496A patent/CL2022000496A1/es unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP4021575A1 (en) | 2022-07-06 |
| CL2022000496A1 (es) | 2022-10-21 |
| MX2022002451A (es) | 2022-06-02 |
| US20220273775A1 (en) | 2022-09-01 |
| AR119871A1 (es) | 2022-01-19 |
| CN114828960A (zh) | 2022-07-29 |
| WO2021042020A1 (en) | 2021-03-04 |
| TW202122106A (zh) | 2021-06-16 |
| IL290763A (en) | 2022-04-01 |
| BR112022003598A2 (pt) | 2022-05-24 |
| KR20220054375A (ko) | 2022-05-02 |
| CA3152521A1 (en) | 2021-03-04 |
| AU2020336984A1 (en) | 2022-03-10 |
| JP2022546042A (ja) | 2022-11-02 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US11229687B2 (en) | TPP-1 formulations and methods for treating CLN2 disease | |
| JP6640164B2 (ja) | デクスメデトミジンを用いて小児患者を治療する方法 | |
| AU2017222620B2 (en) | Targeted therapeutic lysosomal enzyme fusion proteins, associated formulations and uses thereof | |
| Glaser et al. | Regional brain water content and distribution during diabetic ketoacidosis | |
| CN111050780B (zh) | 脑活素的用途 | |
| US20220273775A1 (en) | Methods for Treating CLN2 Disease in Pediatric Subjects |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A1OB | Publication of a patent application |