HRP20201687T1 - Postupak pripreme optički čistih i proizvoljno supstituiranih 2-(1-hidroksi-alkil)-kromen-4-on derivata i njihova uporaba u pripremi lijekova - Google Patents
Postupak pripreme optički čistih i proizvoljno supstituiranih 2-(1-hidroksi-alkil)-kromen-4-on derivata i njihova uporaba u pripremi lijekova Download PDFInfo
- Publication number
- HRP20201687T1 HRP20201687T1 HRP20201687TT HRP20201687T HRP20201687T1 HR P20201687 T1 HRP20201687 T1 HR P20201687T1 HR P20201687T T HRP20201687T T HR P20201687TT HR P20201687 T HRP20201687 T HR P20201687T HR P20201687 T1 HRP20201687 T1 HR P20201687T1
- Authority
- HR
- Croatia
- Prior art keywords
- substituted
- formula
- unsubstituted
- compound
- image
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims 36
- 239000003814 drug Substances 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims 135
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims 27
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims 24
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims 24
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims 20
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims 19
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims 18
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims 18
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims 16
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims 16
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims 16
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 16
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims 13
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims 13
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims 13
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 claims 10
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 9
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 claims 8
- 239000012828 PI3K inhibitor Substances 0.000 claims 8
- 239000002585 base Substances 0.000 claims 8
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims 8
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims 8
- 229940043441 phosphoinositide 3-kinase inhibitor Drugs 0.000 claims 8
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims 8
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims 6
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims 6
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims 6
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims 6
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 claims 6
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 claims 6
- 125000004446 heteroarylalkyl group Chemical group 0.000 claims 6
- 125000004415 heterocyclylalkyl group Chemical group 0.000 claims 6
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims 6
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims 6
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims 5
- 229910003813 NRa Inorganic materials 0.000 claims 5
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims 5
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims 5
- KEIVLHIFSZBKGU-UHFFFAOYSA-N CS(=O)=O Chemical compound CS(=O)=O KEIVLHIFSZBKGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 229910004679 ONO2 Inorganic materials 0.000 claims 3
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 claims 3
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 claims 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims 3
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 claims 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims 3
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 claims 3
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims 2
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 claims 2
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 230000008878 coupling Effects 0.000 claims 2
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 claims 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 claims 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims 2
- RKMUPRSILYQIMJ-LLVKDONJSA-N 2-[(1r)-1-hydroxyethyl]-3-phenylchromen-4-one Chemical compound C[C@@H](O)C=1OC2=CC=CC=C2C(=O)C=1C1=CC=CC=C1 RKMUPRSILYQIMJ-LLVKDONJSA-N 0.000 claims 1
- HJGLKGYUKUOQGN-GFCCVEGCSA-N 2-[(1r)-1-hydroxyethyl]-5-methyl-3-phenylchromen-4-one Chemical compound C[C@@H](O)C=1OC2=CC=CC(C)=C2C(=O)C=1C1=CC=CC=C1 HJGLKGYUKUOQGN-GFCCVEGCSA-N 0.000 claims 1
- OTEKPBYXKUFKKT-SNVBAGLBSA-N 3-(3-fluorophenyl)-2-[(1r)-1-hydroxyethyl]chromen-4-one Chemical compound C[C@@H](O)C=1OC2=CC=CC=C2C(=O)C=1C1=CC=CC(F)=C1 OTEKPBYXKUFKKT-SNVBAGLBSA-N 0.000 claims 1
- SKDLNYCHJKDQEJ-CQSZACIVSA-N 3-(3-fluorophenyl)-2-[(1r)-1-hydroxypropyl]chromen-4-one Chemical compound CC[C@@H](O)C=1OC2=CC=CC=C2C(=O)C=1C1=CC=CC(F)=C1 SKDLNYCHJKDQEJ-CQSZACIVSA-N 0.000 claims 1
- OTEKPBYXKUFKKT-JTQLQIEISA-N 3-(3-fluorophenyl)-2-[(1s)-1-hydroxyethyl]chromen-4-one Chemical compound C[C@H](O)C=1OC2=CC=CC=C2C(=O)C=1C1=CC=CC(F)=C1 OTEKPBYXKUFKKT-JTQLQIEISA-N 0.000 claims 1
- XIYIMLNXILXQCS-SNVBAGLBSA-N 6-fluoro-2-[(1r)-1-hydroxyethyl]-3-phenylchromen-4-one Chemical compound C[C@@H](O)C=1OC2=CC=C(F)C=C2C(=O)C=1C1=CC=CC=C1 XIYIMLNXILXQCS-SNVBAGLBSA-N 0.000 claims 1
- KVWIGTRVURMRQS-SECBINFHSA-N 6-fluoro-3-(3-fluorophenyl)-2-[(1r)-1-hydroxyethyl]chromen-4-one Chemical compound C[C@@H](O)C=1OC2=CC=C(F)C=C2C(=O)C=1C1=CC=CC(F)=C1 KVWIGTRVURMRQS-SECBINFHSA-N 0.000 claims 1
- 239000007821 HATU Substances 0.000 claims 1
- -1 HCTU Chemical compound 0.000 claims 1
- 239000012317 TBTU Substances 0.000 claims 1
- 241000289690 Xenarthra Species 0.000 claims 1
- VORIUEAZEKLUSJ-UHFFFAOYSA-M [(6-chlorobenzotriazol-1-yl)oxy-(dimethylamino)methylidene]-dimethylazanium;trifluoroborane;fluoride Chemical compound [F-].FB(F)F.C1=C(Cl)C=C2N(OC(N(C)C)=[N+](C)C)N=NC2=C1 VORIUEAZEKLUSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- FPQVGDGSRVMNMR-JCTPKUEWSA-N [[(z)-(1-cyano-2-ethoxy-2-oxoethylidene)amino]oxy-(dimethylamino)methylidene]-dimethylazanium;tetrafluoroborate Chemical compound F[B-](F)(F)F.CCOC(=O)C(\C#N)=N/OC(N(C)C)=[N+](C)C FPQVGDGSRVMNMR-JCTPKUEWSA-N 0.000 claims 1
- GPDHNZNLPKYHCN-DZOOLQPHSA-N [[(z)-(1-cyano-2-ethoxy-2-oxoethylidene)amino]oxy-morpholin-4-ylmethylidene]-dimethylazanium;hexafluorophosphate Chemical compound F[P-](F)(F)(F)(F)F.CCOC(=O)C(\C#N)=N/OC(=[N+](C)C)N1CCOCC1 GPDHNZNLPKYHCN-DZOOLQPHSA-N 0.000 claims 1
- CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N [benzotriazol-1-yloxy(dimethylamino)methylidene]-dimethylazanium Chemical compound C1=CC=C2N(OC(N(C)C)=[N+](C)C)N=NC2=C1 CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 claims 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 claims 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 claims 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 claims 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
Claims (26)
1. Postupak pripreme spoja formule (IA)
[image]
ili njegove soli, taj postupak sadrži
(a) reakcija spoja formule (6) sa spojem formule (A)
[image]
da bi se dobio spoj formule (7a)
[image]
(b) uklanjanje zaštite spoju nastalom u koraku (a) da bi se dobio spoj formule (IA); i
(c) proizvoljno pretvaranje spoja formule (IA) u njegovu sol,
pri čemu
svaka pojava R neovisno odabrana od vodika, hidroksija, halogena, karboksila, cijano, nitro, supstituiranog ili nesupstituiranog alkila, supstituiranog ili nesupstituiranog alkoksija, supstituiranog ili nesupstituiranog alkenila, supstituiranog ili nesupstituiranog alkinila, supstituiranog ili nesupstituiranog cikloalkila, supstituiranog ili nesupstituiranog cikloalkenila, supstituiranog ili nesupstituiranog cikloalkilalkila, supstituiranog ili nesupstituiranog cikloalkenilalkila, supstituiranog ili nesupstituiranog heterociklila, supstituiranog ili nesupstituiranog heterociklilalkila, supstituiranog ili nesupstituiranog arila, supstituiranog ili nesupstituiranog arilalkila, supstituiranog ili nesupstituiranog heteroarila, supstituiranog ili nesupstituiranog heteroarilalkila, -COORx, -C(O)Rx, -C(S)Rx, - C(O)NRxRy, -C(O)ONRxRy, -NRxRy, -NRxCONRxRy, -N(Rx)SORx, -N(Rx)SO2Ry, -(=N-N(Rx)Ry), -NRxC(O)ORy, -NRxC(O)Ry-, -NRxC(S)Ry, - NRxC(S)NRxRy, -SONRxRy, -SO2NRxRy, -ORx, -ORxC(O)NRxRy, - ORxC(O)ORx, -OC(O)Rx, -OC(O)NRxRy, -RxNRyC(O)Rz, -RxORy, -RxC(O)ORy, - RxC(O)NRxRy, -RxC(O)Ry, -RxOC(O)Ry, -SRx, -SORx, -SO2Rx, i -ONO2, pri čemu je svaka pojava Rx, Ry i Rz neovisno vodik, supstituiran ili nesupstituiran alkil, supstituiran ili nesupstituiran alkoksi, supstituiran ili nesupstituiran alkenil, supstituiran ili nesupstituiran alkinil, supstituiran ili nesupstituiran aril, supstituiran ili nesupstituiran arilalkil, supstituiran ili nesupstituiran heteroaril, supstitutiran ili nesupstituiran heteroarilalkil, supstituiran ili nesupstituiran cikloalkil, supstituiran ili nesupstituiran cikloalkilalkil, supstituiran ili nesupstituiran cikloalkenil, supstituiran ili nesupstituiran heterociklični prsten, supstituiran ili nesupstituiran heterociklilalkilni prsten, ili supstituiran ili nesupstituiran amino, ili (i) bilo koja dva od Rx i Ry, kada su povezana sa zajedničkim atomom, su spojeni da stvore supstituiran ili nesupstituiran, zasićeni ili nezasićeni 3-14-člani prsten, koji može proizvoljno uključiti heteroatome koji mogu biti jednaki ili različiti odabrani su od O, NRz ili S, ili (ii) bilo koja dva od Rx i Ry, kada su povezani sa zajedničkim atomom, su spojeni da bi stvorili okso (=O), tio (=S) ili imino (=NRf) (pri čemu je Rf vodik ili supstituiran ili nesupstituiran alkil);
R1 je supstituiran ili nesupstituiran C1-6 alkil;
Cy1 je monociklička ili biciklička skupina odabrana iz supstituiranog ili nesupstituiranog cikloalkila, supstituirane ili nesupstituirane heterocikličke skupine, supstituiranog ili nesupstituiranog arila i supstituiranog ili nesupstituiranog heteroarila;
Pg je zaštitna skupina; i
n je cijeli broj odabran iz 0, 1, 2, 3 ili 4.
2. Postupak sukladno patentnom zahtjevu 1, pri čemu je spoj formule (6) dobiven uz pomoć postupka koji sadrži
(a) pretvaranje spoja formule (1)
[image]
pri čemu je Pg zaštitna skupina, u spoj formule (2)
[image]
(b) pretvaranje spoja formule (2) u spoj formule (3)
[image]
(c) pretvaranje spoja formule (3) u spoj formule (5)
[image]
pri čemu su R, n, Cy1 i Pg kao što je utvrđeno u patentnom zahtjevu 1; i
(d) uklanjanje zaštite spoja formule (5) da bi se dobio spoj formule (6)
[image]
3. Postupak sukladno bilo kojem patentnih zahtjeva 1 i 2, pri čemu spoj formule (IA) ima formulu (IA-I)
[image]
i taj postupak sadrži
(a) pretvaranje spoja formule (1a)
[image]
u spoj formule (2a)
[image]
pri čemu je Pg zaštitna skupina;
(b) pretvaranje spoja formule (2a) u spoju formule (3a)
[image]
(c) pretvaranje spoja formule (3a) u spoj formule (5a)
[image]
(d) uklanjanje zaštite spoju formule (5a) da bi se dobio spoj formule (6a)
[image]
(e) reakcija spoja formule (6a) sa spojem formule (A)
[image]
da bi se dobio spoj formule (7aa)
[image]
(f) uklanjanje zaštite spoju formule (7aa) da bi se dobio spoj formule (IA-1); i
(g) proizvoljno pretvaranje spoja formule (IA-1) u njegovu sol.
4. Postupak sukladno bilo kojem patentnih zahtjeva 1 i 2, pri čemu spoj formule (IA) ima formulu (IA-II)
[image]
i taj postupak sadrži
(a) pretvaranje spoja formule (1b)
[image]
pri čemu je Pg zaštitna skupina, u spoju formule (2b)
[image]
(b) pretvaranje spoja formule (2b) u spoj formule (3b)
[image]
(c) pretvaranje spoja formule (3b) u spoj formule (5b)
[image]
(d) uklanjanje zaštite spoju formule (5b) da bi se dobio spoj formule (6b)
[image]
(e) reakcija spoja formule (6b) sa spojem formule (A)
[image]
da bi se dobio spoj formule (7ab)
[image]
i
(f) uklanjanje zaštite spoju formule (7ab) da bi se dobio spoj formule (IA-II); i
(g) proizvoljno pretvaranje spoja formule (IA-II) u njegovu sol.
5. Postupak dobivanja spoja formule (IB)
[image]
ili njegove soli, taj postupak sadrži
(a) reakcija spoja formule (6) sa spojem formule (B)
[image]
da bi se dobio spoj formule (7b)
[image]
i
(b) uklanjanje zaštite spoju stvorenom u koraku (a) da bi se dobio spoj od formule (IB); i
(c) proizvoljno pretvaranje spoja formule (IB) u njegovu sol;
pri čemu
svaka pojava R je neovisno odabrana od vodika, hidroksija, halogena, karboksila, cijano, nitro, supstituiranog ili nesupstituiranog alkil, supstituiranog ili nesupstituiranog alkoksija, supstituiranog ili nesupstituiranog alkenila, supstituiranog ili nesupstituiranog alkinila, supstituiranog ili nesupstituiranog cikloalkila, supstituiranog ili nesupstituiranog cikloalkenila, supstituiranog ili nesupstituiranog cikloalkilalkila, supstituiranog ili nesupstituiranog cikloalkenilalkila, supstituiranog ili nesupstituiranog heterociklila, supstituiranog ili nesupstituiranog heterociklilalkila, supstituiranog ili nesupstituiranog arila, supstituiranog ili nesupstituiranog arilalkila, supstituiranog ili nesupstituiranog heteroarila, supstituiranog ili nesupstituiranog heteroarilalkila, -COORx, -C(O)Rx, -C(S)Rx, - C(O)NRxRy, -C(O)ONRxRy, -NRxRy, -NRxCONRxRy, -N(Rx)SORx, -N(Rx)SO2Ry, -(=N-N(Rx)Ry), -NRxC(O)ORy, -NRxC(O)Ry-, -NRxC(S)Ry, -NRxC(S)NRxRy, -SONRxRy, -SO2NRxRy, -ORx, -ORxC(O)NRxRy, - ORxC(O)ORx, -OC(O)Rx, -OC(O)NRxRy, -RxNRyC(O)Rz, -RxORy, -RxC(O)ORy, - RxC(O)NRxRy, -RxC(O)Ry, -RxOC(O)Ry, -SRx, -SORx, -SO2Rx, i -ONO2, pri čemu je svaka pojava Rx, Ry i Rz neovisno vodik, supstituiran ili nesupstituiran alkil, supstituiran ili nesupstituiran alkoksi, supstituiran ili nesupstituiran alkenil, supstituiran ili nesupstituiran alkinil, supstituiran ili nesupstituiran aril, supstituiran ili nesupstituiran arilalkil, supstituiran ili nesupstituiran heteroaril, supstitutiran ili nesupstituiran heteroarilalkil, supstituiran ili nesupstituiran cikloalkil, supstituiran ili nesupstituiran cikloalkilalkil, supstituiran ili nesupstituiran cikloalkenil, supstituiran ili nesupstituiran heterociklički prsten, supstituiran ili nesupstituiran heterociklilalkilni prsten, ili supstituiran ili nesupstituiran amino, ili (i) bilo koja dva od Rx i Ry, kada su povezana sa zajedničkim atomom, su spojeni da stvore supstituiran ili nesupstituiran, zasićeni ili nezasićeni 3-14-člani prsten, koji može proizvoljno uključiti heteroatome koji mogu biti jednaki ili različiti i odabrani iz skupine od O, NRz ili S, ili (ii) bilo koja dva Rx i Ry, kada su povezana sa zajedničkim atomom, su spojena da bi stvorila okso (=O), tio (=S) ili imino (=NRf) (pri čemu je Rf vodik ili supstituiran ili nesupstituiran alkil);
R1 je supstituiran ili nesupstituiran C1-6 alkil;
Cy1 je monociklička ili biciklička skupina odabrana od supstituiranog ili nesupstituiranog cikloalkila, supstituiranog ili nesupstituirane heterocikličke skupine, supstituiranog ili nesupstituiranog arila i supstituiranog ili nesupstituiranog heteroarila;
Pg je zaštitna skupina; i
n je 0, 1, 2, 3 ili 4.
6. Postupak sukladno patentnom zahtjevu 5, pri čemu je spoj formule (6) dobiven postupkom koji sadrži
(a) pretvaranje spoja formule (1)
[image]
u spoj formule (2)
[image]
pri čemu je Pg zaštitna skupina;
(b) pretvaranje spoja formule (2) u spoj formule (3)
[image]
(c) pretvaranje spoja formule (3) u spoj formule (5)
[image]
i
(d) uklanjanje zaštite spoju formule (5) da bi se dobio spoj formule (6)
[image]
7. Postupak sukladno bilo kojem patentnih zahtjeva 5 i 6, pri čemu spoj formule (IB) ima formulu (IB-I)
[image]
i taj postupak sadrži
(a) Reakcija spoja formule (6a) sa spojem formule (B)
[image]
da bi se dobio spoj formule (7ba)
[image]
(b) uklanjanje zaštite spoju formule (7ba) da bi se dobio spoj formule (IB-I); i
(c) proizvoljno pretvaranje spoja formule (IB-I) u njegovu sol.
8. Postupak sukladno bilo kojem patentnih zahtjeva 5 i 6, pri čemu spoj formule (IB) ima formulu (IB-II)
[image]
i taj postupak sadrži
(a) reakciju spoja formule (6b) sa spojem formule (B)
[image]
da bi se dobio spoj formule (7bb)
[image]
(b) uklanjanje zaštite spoju formule (7bb) da bi se dobio spoj formule (IB-II); i
(c) proizvoljno pretvaranje spoja formule (IB-II) u njegovu sol.
9. Postupak sukladno bilo kojem patentnih zahtjeva 1, 5, 7 i 8, pri čemu je reakcija u koraku (a) izvedena uz prisutnost HATU, HBTU, TBTU, COMU, TOTU, HCTU, TCTU, TATU, TSTU ili TDBTU.
10. Postupak sukladno bilo kojem patentnih zahtjeva 1, 5, 7 i 8, pri čemu je reakcija uklanjanja zaštite iz koraka (b) izvedena uporabom aluminij klorida, boron tribromida, ili njihove kombinacije, ili hidrogenacijom.
11. Postupak dobivanja PI3K inhibitora od formule (I)
[image]
ili njegovog tautomera, njegovog N oksida, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, pri čemu
R, n, Cy1, i R1 su kao što je opisano u patentnom zahtjevu 1;
Cy2 je odabrano od supstituirane ili nesupstituirane heterocikličke skupine, supstituiranog ili nesupstituiranog arila i supstituiranog ili nesupstituiranog heteroarila;
L1 je odusutno ili odabrano od -(CRaRb)q-, -O-, -S(=O)q-, -NRa- i -C(=Y)-;
pri svakoj pojavi Ra i Rb mogu biti jednaki ili drugačiji i neovisno su odabrani od vodika, halogena, hidroksija, cijanoa, supstituiranog ili nesupstituiranog (C1-6)alkila, -NRcRd (pri čemu Rc i Rd su neovisno vodik, halogen, hidroksi, cijano, supstituiran ili nesupstituiran (C1-6)alkil, ili (C1-6)alkoksi) i -ORc (pri čemu je Rc supstituiran ili nesupstituiran (C1-6)alkil) ili pri čemu su Ra i Rb izravno povezani sa zajedničkim atomom, oni mogu biti spojeni da bi stvorili okso skupinu (=O) ili da bi stvorili supstituiran ili nesupstituiran, zasićeni ili nezasićeni 3-10-člani prsten (uključujući zajednički atom na koji su Ra i Rb izravno povezani), što može proizvoljno uključiti jedan ili više heteroatoma koji mogu biti jednaki ili različiti ili su odabrani od O, NRd (pri čemu je Rd vodik ili supstituiran ili nesupstituiran (C1-6)alkil) ili S;
Y je odabrano od O, S, i NRa; i
q je 0, 1 ili 2,
taj postupak sadrži
(a) tretiranje spoja formule (IA) sa Cy2-H da bi se dobio spoj formule (I) ili njegov tautomer; i
(b) proizvoljno pretvaranje spoja formule (I) u njegov N-oksid, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu sol.
12. Postupak dobivanja PI3K inhibitora od formule (I)
[image]
ili njegovog tautomera, njegovog N-oksida, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, pri čemu
R, n, Cy1, i R11 su definirani kao što je opisano u patentnom zahtjevu 1;
Cy2 je odabrano od supstituirane ili nesupstituirane heterocikličke skupine, supstituiranog ili nesupstituiranog arila i supstituiranog ili nesupstituiranog heteroarila;
L1 je odusutno, -(CRaRb)q-, -O-, -S(=O)q-, -NRa- ili -C(=Y)-;
pri svakoj pojavi Ra i Rb mogu biti jednaki ili drugačiji neovisno su odbrani od vodika, halogena, hidroksija, cijanoa, supstituiranog ili nesupstituiranog (C1-6)alkila, -NRcRd (pri čemu su Rc i Rd neovisno vodik, halogen, hidroksi, cijano, supstituiran ili nesupstituiran (C1-6)alkil, ili (C1-6)alkoksi) i -ORc (pri čemu je Rc supstituisan ili nesupstituisan (C1-6)alkil) ili pri čemu su Ra i Rb izravno povezani sa zajedničkim atomom, oni mogu biti spojeni da bi svorili okso skupinu (=O) ili da bi stvorili supstituiran ili nesupstituiran, zasićeni ili nezasićeni 3-10-člani prsten (uključujući zajednički atom na koji su Ra i Rb izravno povezani), što može proizvoljno uključiti jedan ili više heteroatoma koji mogu biti jednaki ili različiti ili su odabrani od O, NRd (pri čemu je Rd vodik ili supstituiran ili nesupstituiran (C1-6)alkil) ili S;
Y je odabrano od O, S, i NRa; i
q je 0, 1 ili 2,
postupak sadrži
(a) Reakciju spoja formule (IA) s fosfornim kalidom ili mezil kalidom uz prisutnost osnove kako bi se dobio spoj od formule (8a)
[image]
pri čemu je X1 halogen ili -O-Mezil;
(b) reakcija spoja formule (8a) sa Cy2-H uz prisutnost osnove da bi se dobio spoj formule (I) ili njegov tautomer; i
(c) proizvoljno, pretvaranje spoja formule (I) u njegov N-oksid, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu sol.
13. Postupak dobivanja PI3K inhibitora od formule (I)
[image]
ili njegovog tautomera, njegovog N-oksida, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, pri čemu
R, n, Cy1, i R1 su kao što je opisano u patentnom zahtjevu 1;
Cy2 je odabran od supstituirane ili nesupstituirane heterocikličke skupine, supstituiranog ili nesupstituiranog arila i supstituiranog ili nesupstituiranog heteroarila; i
L1 je NH;
postupak sadrži
(a) reakciju spoja formule (IA)
[image]
s fosfornim kalidom ili mezil kalidom uz prisutnost osnove da bi se dobio spoj od formule (8a)
[image]
pri čemu je X1 halogen ili -O-Mezil;
(b) pretvaranje spoja formule (8a) da bi se dobio spoj od formule (9a)
[image]
(c) pretvaranje spoja formule (9a) da bi se dobio spoj od formule (10a)
[image]
(d) spajanje spoja formule (10a) sa spojem formule Cy2-Lg, pri čemu je Lg odlazeća skupina, uz prisutnost osnove da bi se dobio spoj od formule (I) ili njegov tautomer; i
(e) proizvoljno, pretvaranje spoja formule (II) u njegov N-oksid, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu sol.
14. Postupak dobivanja PI3K inhibitora od formule (III)
[image]
ili njegovog tautomera, njegovog N oksida, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, pri čemu
R, n, Cy1, i R1 su opisani kao što je u patentnom zahtjevu 1;
Cy2 je odabran od supstituirane ili nesupstituirane heterocikličke skupine, supstituiranog ili nesupstituiranog arila i supstituiranog ili nesupstituiranog heteroarila;
L1 je odusutno ili odbrano od -(CRaRb)q-, -O-, -S(=O)q-, -NRa- i -C(=Y)-;
pri svakoj pojavi Ra i Rb mogu biti jednaki ili drugačiji i neovisno su odabrani od vodika, halogena, hidroksija, cijanoa, supstituiranog ili nesupstituiranog (C1-6)alkila, -NRcRd (pri čemu su Rc i Rd neovisno vodik, halogen, hidroksi, cijano, supstituiran ili nesupstituiran (C1-6)alkil, ili (C1-6)alkoksi) i -ORc (pri čemu je Rc supstituiran ili nesupstituiran (C1-6)alkil) ili piri čemu su Ra i Rb izravno povezani sa zajedničkim atomom, oni mogu biti spojeni da bi stvorili okso skupinu (=O) ili da bi stvorili supstituiran ili nesupstituiran, zasićeni ili nezasićeni 3-10-člani prsten (uključujući zajednički atom na koji su Ra i Rb izravno povezani), koji može proizvoljno uključiti jedan ili više heteroatoma koji mogu biti jednaki ili različiti ili su odabrani od O, NRd (pri čemu je Rd vodik ili supstituiran ili nesupstituiran (C1-6)alkil) ili S;
Y je odabran od O, S, i NRa; i
q je 0, 1 ili 2,
postupak sadrži
(a) reakciju spoja formule (IB)
[image]
sa Cy2-H da bi se dobio spoj formule (III) ili njegov tautomer; i
(b) proizvoljno, pretvaranje spoja formule (III) u njegov N-oksid, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu sol.
15. Postupak dobivanja PI3K inhibitora od formule (III)
[image]
ili njegovog tautomera, njegovog N oksida, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, pri čemu
R, n, Cy1, i R1 su opisani kao u patentnom zahtjevu 1;
Cy2 je odabrano od supstituirane ili nesupstituirane heterocikličke skupine, supstituiranog ili nesupstituiranog arila i supstituiranog ili nesupstituiranog heteroarila;
L1 je odusutno ili odabrano od -(CRaRb)q-, -O-, -S(=O)q-, -NRa- i -C(=Y)-;
pri svakoj pojavi Ra i Rb mogu biti jednaki ili drugačiji i neovisno su odabrani od vodika, halogena, hidroksija, cijanoa, supstituiranog ili nesupstituiranog (C1-6)alkila, -NRcRd (pri čemu su Rc i Rd neovisno vodik, halogen, hidroksi, cijano, supstituiran ili nesupstituiran (C1-6)alkil, ili (C1-6)alkoksi) i -ORc (pri čemu je Rc supstituisan ili nesupstituisan (C1-6)alkil) ili pri čemu su Ra i Rb izravno povezani sa zajedničkim atomom, oni mogu biti spojeni da bi stvorili okso skupinu (=O) ili da bi svorili supstituiran ili nesupstituiran, zasićeni ili nezasićeni 3-10-člani prsten (uključujući zajednički atom sa kojim su Ra i Rb izravno povezani), što može proizvoljno uključiti jedan ili više heteroatoma koji mogu biti jednaki ili drugačiji ili su odabrani od O, NRd (pri čemu je Rd vodik ili supstituiran ili nesupstituiran (C1-6)alkil) ili S;
Y je odabrano od O, S, i NRa; i
q je 0, 1 ili 2,
postupak sadrži
(a) tretiranje spoja formule (IB)
[image]
s fosfornim kalidom ili mezil kalidom u prisustvu baze da bi se dobio spoj formule (8b)
[image]
pri čemu je X1 halogen ili -O-Mezil;
(b) reakcija spoja formule (8b) sa Cy2-H uz prisutnost osnove da bi se dobio spoj formule (III) ili njegov tautomer; i
(c) proizvoljno, pretvaranje spoja formule (III) u njegov N-oksid, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu sol.
16. Postupak dobivanja PI3K inhibitora od formule (III)
[image]
ili njegovog tautomera, njegovog N oksida, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, pri čemu
R, n, Cy1, i R1 su kao što je opisano u patentnom zahtjevu 1;
Cy2 je odabrano od supstituirane ili nesupstituirane heterocikličke skupine, supstituiranog ili nesupstituiranog arila i supstituiranog ili nesupstituiranog heteroarila; i
L1 je NH;
Postupak sadrži
(a) reakcija spoja formule (IB)
[image]
sa fosfornim kalidom ili mezil kalidom uz prisutnost osnove da bi se dobio spoj od formule (8b)
[image]
pri čemu je X1 halogen ili -O-Mezil;
(b) pretvaranje spoja formule (8b) da bi se dobio spoj formule (9b)
[image]
(c) pretvaranje spoja formule (9b) da bi se dobio spoj formule (10b)
[image]
(d) spajanje spojeva formule (10b) sa spojem formule Cy2-Lg, pri čemu je Lg odlazeća skupina, u prisutnosti osnove da bi se dobio spoj od formule (IV); i
(e) proizvoljno, pretvaranje spoja formule (IV) u njegovu sol.
17. Postupak invertiranja spoja formule (IA) da bi se dobio spoj formule (IB)
[image]
pri čemu R, R1, Cy1 i n su kao što je opisano u patentnom zahtjevu 1;
postupak sadrži
(a) reakciju spoja formule (IA) s R’-COOH (pri čemu je R’ odabrano do supstituiranog ili nesupstituiranog alkila ili supstituiranog ili nesupstituiranog arila) da bi se dobio spoj od formule IA-2
[image]
i
(b) pretvaranje spoja od formule (IA-2) da bi se dobio spoj od formule (IB).
18. Postupak invertiranja spoja formule (IB) da bi se dobio spoj od formule (IA)
[image]
pri čemu R, R1, Cy1 i n su kao što je opisano u patentnom zahtjevu 1;
postupak sadrži
(a) reakcija spoja od formule (IB) sa R’-COOH (pri čemu je R’ odabrano od supstituiranog ili nesupstituiranog alkila ili arila) da bi se dobio spoj od formule IB-2
[image]
i
(b) pretvaranje spoja formule (IB-2) da bi se dobio spoj formule (IA).
19. Postupak sukladno bilo kojem patentnih zahtjeva 17 i 18, pri čemu je R’ 4-kloro fenil.
20. Spoj formule (IA) ili (IB)
[image]
ili njegova sol,
pri čemu
pri svakoj pojavi R je neovisno odabran od vodika, hidroksija, halogena, karboksila, cijano, nitro, supstituiranog ili nesupstituiranog alkila, supstituiranog ili nesupstituiranog alkoksija, supstituiranog ili nesupstituiranog alkenila, supstituiranog ili nesupstituiranog alkinila, supstituiranog ili nesupstituiranog cikloalkila, supstituiranog ili nesupstituiranog cikloalkenila, supstituiranog ili nesupstituiranog cikloalkilalkila, supstituiranog ili nesupstituiranog cikloalkenilalkila, supstituiranog ili nesupstituiranog heterociklila, supstituiranog ili nesupstituiranog heterociklilalkila, supstituiranog ili nesupstituiranog arila, supstituiranog ili nesupstituiranog arilalkila, supstituiranog ili nesupstituiranog heteroarila, supstituiranog ili nesupstituiranog heteroarilalkila, -COORx, -C(O)Rx, -C(S)Rx, - C(O)NRxRy, -C(O)ONRxRy, -NRxRy, -NRxCONRxRy, -N(Rx)SORx, -N(Rx)SO2Ry, -(=N-N(Rx)Ry), -NRxC(O)ORy, -NRxC(O)Ry-, -NRxC(S)Ry, - NRxC(S)NRxRy, -SONRxRy, -SO2NRxRy, -ORx, -ORxC(O)NRxRy, -ORxC(O)ORx, -OC(O)Rx, -OC(O)NRxRy, -RxNRyC(O)Rz, -RxORy, -RxC(O)ORy, -RxC(O)NRxRy, -RxC(O)Ry, -RxOC(O)Ry, -SRx, -SORx, -SO2Rx, i -ONO2, pri čemu je svaka pojava Rx, Ry i Rz neovisno vodik, supstituiran ili nesupstituiran alkil, supstituiran ili nesupstituiran alkoksi, supstituiran ili nesupstituiran alkenil, supstituiran ili nesupstituiran alkinil, supstituiran ili nesupstituiran aril, supstituiran ili nesupstituiran arilalkil, supstituiran ili nesupstituiran heteroaril, supstitutiran ili nesupstituiran heteroarilalkil, supstituiran ili nesupstituiran cikloalkil, supstituiran ili nesupstituiran cikloalkilalkil, supstituiran ili nesupstituiran cikloalkenil, supstituiran ili nesupstituiran heterociklični prsten, supstituiran ili nesupstituiran heterociklilalkilni prsten, ili supstituiran ili nesupstituiran amino, ili (i) bilo koja dva od Rx i Ry, kada su povezana sa zajedničkim atomom, su spojeni da bi stvorili supstituiran ili nesupstituiran, zasićeni ili nezasićeni 3-14-člani prsten, koji može proizvoljno uključiti heteroatome koji mogu biti jednaki ili različiti i odabrani su od O, NRz ili S, ili (ii) bilo koja dva od Rx i Ry, kada su povezani sa zajedničkim atomom, su spojeni da bi tvorili okso (=O), tio (=S) ili imino (=NRf) (pri čemu je Rf vodik ili supstituiran ili nesupstituiran alkil);
R1 je supstituiran ili nesupstituiran C1-6 alkil;
Cy1 je skupina odabrana od supstituiranog ili nesupstituiranog cikloalkila, supstituirane ili nesupstituirane heterocikličke skupine, supstituiranog ili nesupstituiranog arila i supstituiranog ili nesupstituiranog heteroarila; i
n je cijeli broj odabran od 0, 1, 2, 3 ili 4,
pri čemu taj spoj nije odabran od
[image]
ili njegove soli.
21. Spoj sukladno patentnom zahtjevu 20, pri čemu
je R alkil ili halogen,
Cy1 je monociklička skupina odabrana od supstituiranog ili nesupstituiranog arila; i
n je 1.
22. Spoj sukladno bilo kojem od patentnih zahtjeva 20 i 21, pri čemu je R kloro, fluoro ili metil; Cy1 je odabran od
[image]
i
R1 je metil ili etil.
23. Spoj sukladno patentnom zahtjevu 20, pri čemu spoj formule (IA) ili (IB) ima enantiomjerni višak od najmanje 75%, 90%, 95%, 97%, ili 98%.
24. Spoj je odabran od
(R)-6-fluoro-3-(3-fluorofenil)-2-(1-hidroksietil)-4H-kromen-4-ona;
(R)-2-(1-hidroksietil)-5-metil-3-fenil-4H-kromen-4-ona;
(R)-6-fluoro-2-(1-hidroksietil)-3-fenil-4H-kromen-4-ona;
(R)-2-(1-hidroksietil)-3-fenil-4H-kromen-4-ona;
(R)-3-(3-fluorofenil)-2-(1-hidroksipropil)-4H-kromen-4-ona;
(R)-3-(3-fluorofenil)-2-(1-hidroksietil)-4H-kromen-4-ona;
(S)-3-(3-fluorofenil)-2-(1-hidroksietil)-4H-kromen-4-ona;
i njihovih soli.
25. Pripravak koji sadrži
(i)
(a) spoj formule (IA) ili (IB)
ili njegovu sol, i
(b) PI3K inhibitor formule (I)
[image]
ili njegov tautomer, njegov N-oksid, ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol, ili
(ii)
(a) spoj formule (IA) ili (IB)
[image]
ili njegovu sol, i
(b) PI3K inhibitor od formule (III)
[image]
ili njegov tautomer, njegov N oksid, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu sol, pri čemu
R, n, Cy1, i R1 su opisani kao u patentnom zahtjevu 1;
Cy2 je odabrano od supstituirane ili nesupstituirane heterocikličke skupine, supstituiranog ili nesupstituiranog arila i supstituiranog ili nesupstituiranog heteroarila;
L1 nije prisutno ili odabrano od-(CRaRb)q-, -O-, -S(=O)q-, -NRa- ili -C(=Y)-;
pri svakoj pojavi Ra i Rb mogu biti jednaki ili različiti i neovisno su odabrani od vodika, halogena, hidroksija, cijano, supstituiranog ili nesupstituiranog (C1-6)alkila, -NRcRd (pri čemu su Rc i Rd neovisno vodik, halogen, hidroksi, cijano, supstituirani ili nesupstituirani (C1-6)alkil, ili (C1-6)alkoksi) i -ORc (pri čemu je Rc supstituiran ili nesupstituiran (C1-6)alkil) ili pri čemu su Ra i Rb izravno povezani sa zajedničkim atomom, oni mogu biti spojeni da bi stvorili okso skupinu (=O) ili da bi stvorili supstituiran ili nesupstituiran, zasićeni ili nezasićeni 3-10-člani prsten (uključujući zajednički atom sa kojim su Ra i Rb izravno povezani), što može proizvoljno uključiti jedan ili više heteroatoma koji mogu biti jednaki ili različiti ili su odabrani od O, NRd (pri čemu je Rd vodik ili supstituiran ili nesupstituiran (C1-6)alkil) ili S;
Y je odabrano od O, S, i NRa; i
q je 0, 1 ili 2,
pri čemu spoj formule (IA) ili (IB) je prisutan u pripravku (i) ili pripravku (ii) je u količini od najviše do 0,5% težine, temeljem ukupnih komponenata (a) i (b) u tome pripravku.
26. Pripravak sukladno patentnom zahtjevu 25, pri čemu spoj formule (IA) ili (IB) je prisutan u pripravku (i) ili pripravku (ii) je u količini od najviše do 0,2% težine, temeljem ukupnih komponenata (a) i (b) u pripravku.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IN1737CH2012 | 2012-05-04 | ||
| US201261671956P | 2012-07-16 | 2012-07-16 | |
| PCT/IB2013/053544 WO2013164801A1 (en) | 2012-05-04 | 2013-05-03 | Process for preparation of optically pure and optionally substituted 2- (1 -hydroxy- alkyl) - chromen - 4 - one derivatives and their use in preparing pharmaceuticals |
| EP13729095.3A EP2844647B1 (en) | 2012-05-04 | 2013-05-03 | Process for preparation of optically pure and optionally substituted 2-(1-hydroxy-alkyl)-chromen-4-one derivatives and their use in preparing pharmaceuticals |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HRP20201687T1 true HRP20201687T1 (hr) | 2020-12-25 |
Family
ID=73006467
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HRP20201687TT HRP20201687T1 (hr) | 2012-05-04 | 2020-10-19 | Postupak pripreme optički čistih i proizvoljno supstituiranih 2-(1-hidroksi-alkil)-kromen-4-on derivata i njihova uporaba u pripremi lijekova |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| DK (1) | DK2844647T3 (hr) |
| ES (1) | ES2825974T3 (hr) |
| HR (1) | HRP20201687T1 (hr) |
| HU (1) | HUE051029T2 (hr) |
| LT (1) | LT2844647T (hr) |
| PT (1) | PT2844647T (hr) |
-
2013
- 2013-05-03 DK DK13729095.3T patent/DK2844647T3/da active
- 2013-05-03 LT LTEP13729095.3T patent/LT2844647T/lt unknown
- 2013-05-03 HU HUE13729095A patent/HUE051029T2/hu unknown
- 2013-05-03 PT PT137290953T patent/PT2844647T/pt unknown
- 2013-05-03 ES ES13729095T patent/ES2825974T3/es active Active
-
2020
- 2020-10-19 HR HRP20201687TT patent/HRP20201687T1/hr unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK2844647T3 (da) | 2020-10-26 |
| HUE051029T2 (hu) | 2021-01-28 |
| PT2844647T (pt) | 2020-10-27 |
| LT2844647T (lt) | 2020-11-10 |
| ES2825974T3 (es) | 2021-05-17 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN102869256B (zh) | 儿茶酚o-甲基转移酶抑制剂及其在治疗精神障碍中的用途 | |
| RU2015127211A (ru) | Способ получения противоопухолевого агента 6-(7-((1-аминоциклопропил) метокси)-6-метоксихинолин-4-илокси)-n-метил-1-нафтамида и его кристаллической структуры | |
| JP2017533968A5 (hr) | ||
| JP6511083B2 (ja) | ピロール誘導体の結晶 | |
| JP2009515988A5 (hr) | ||
| JP2013508373A5 (hr) | ||
| AU2010206233B2 (en) | Quinazolinone derivatives useful as vanilloid antagonists | |
| HRP20140717T1 (hr) | Derivati naftalen karboksamida kao inhibitori protein kinaze i histon deacetilaze, postupci njihove pripreme i njihove uporabe | |
| JP2010505940A5 (hr) | ||
| JP2014521625A5 (hr) | ||
| JP2015535839A5 (hr) | ||
| CN104262232B (zh) | 尼泰达尼的制备方法 | |
| JP2013520443A5 (hr) | ||
| ES2250919T5 (es) | Procedimiento de preparación de aripiprazol. | |
| HRP20121026T1 (hr) | Postupak za dobivanje kaspofungina i njegovih intermedijera | |
| CN110003174A (zh) | 一种盐酸盐化合物的制备方法 | |
| CN102120734B (zh) | 激活醇作为烷基化试剂制备2-(n-烷基)氨基苯并噻唑衍生物的方法 | |
| HRP20201687T1 (hr) | Postupak pripreme optički čistih i proizvoljno supstituiranih 2-(1-hidroksi-alkil)-kromen-4-on derivata i njihova uporaba u pripremi lijekova | |
| CA2880487A1 (en) | Compound and pharmaceutical composition for neuropsychological disorder or malignant tumor | |
| CN102010381A (zh) | 一种缬沙坦制备方法的改进 | |
| JP2017533232A5 (hr) | ||
| KR102076820B1 (ko) | 신규한 항진균성 옥소다이하이드로피리딘카보하이드라자이드 유도체 | |
| JP2014524464A5 (hr) | ||
| JP2016539993A5 (hr) | ||
| HRP20150668T1 (hr) | Novi 6,7- disupstituirani derivati izokinolina i njihova uporaba |