HRP20150362A2 - Koštano punilo sintetskog porijekla - Google Patents
Koštano punilo sintetskog porijekla Download PDFInfo
- Publication number
- HRP20150362A2 HRP20150362A2 HRP20150362AA HRP20150362A HRP20150362A2 HR P20150362 A2 HRP20150362 A2 HR P20150362A2 HR P20150362A A HRP20150362A A HR P20150362AA HR P20150362 A HRP20150362 A HR P20150362A HR P20150362 A2 HRP20150362 A2 HR P20150362A2
- Authority
- HR
- Croatia
- Prior art keywords
- bone
- bone filler
- hydrogel
- filler according
- tricalcium phosphate
- Prior art date
Links
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 title claims abstract description 89
- 239000000945 filler Substances 0.000 title claims abstract description 50
- 230000007547 defect Effects 0.000 claims abstract description 19
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 claims description 38
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 claims description 26
- XYJRXVWERLGGKC-UHFFFAOYSA-D pentacalcium;hydroxide;triphosphate Chemical compound [OH-].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O XYJRXVWERLGGKC-UHFFFAOYSA-D 0.000 claims description 20
- 229910052588 hydroxylapatite Inorganic materials 0.000 claims description 19
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 claims description 14
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 13
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 claims description 12
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 11
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 claims description 7
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 claims description 7
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 claims description 7
- 229920002683 Glycosaminoglycan Polymers 0.000 claims description 4
- 230000006698 induction Effects 0.000 claims description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 4
- 238000000605 extraction Methods 0.000 claims description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 3
- 238000011138 biotechnological process Methods 0.000 claims description 2
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 abstract description 8
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 abstract description 8
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 27
- 239000000919 ceramic Substances 0.000 description 17
- 239000000463 material Substances 0.000 description 15
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 11
- 230000010478 bone regeneration Effects 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000002051 biphasic effect Effects 0.000 description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 5
- 238000011552 rat model Methods 0.000 description 5
- 229920002385 Sodium hyaluronate Polymers 0.000 description 4
- 239000000316 bone substitute Substances 0.000 description 4
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- 229940010747 sodium hyaluronate Drugs 0.000 description 4
- YWIVKILSMZOHHF-QJZPQSOGSA-N sodium;(2s,3s,4s,5r,6r)-6-[(2s,3r,4r,5s,6r)-3-acetamido-2-[(2s,3s,4r,5r,6r)-6-[(2r,3r,4r,5s,6r)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2- Chemical compound [Na+].CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 YWIVKILSMZOHHF-QJZPQSOGSA-N 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 229910052586 apatite Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 3
- VSIIXMUUUJUKCM-UHFFFAOYSA-D pentacalcium;fluoride;triphosphate Chemical compound [F-].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O VSIIXMUUUJUKCM-UHFFFAOYSA-D 0.000 description 3
- -1 polymethylene Polymers 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 229910000391 tricalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019731 tricalcium phosphate Nutrition 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 229910003460 diamond Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010432 diamond Substances 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 238000002695 general anesthesia Methods 0.000 description 2
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 2
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 2
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 210000003455 parietal bone Anatomy 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 210000004761 scalp Anatomy 0.000 description 2
- 238000005245 sintering Methods 0.000 description 2
- MKWYFZFMAMBPQK-UHFFFAOYSA-J sodium feredetate Chemical compound [Na+].[Fe+3].[O-]C(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CC([O-])=O MKWYFZFMAMBPQK-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 229940078499 tricalcium phosphate Drugs 0.000 description 2
- SQDAZGGFXASXDW-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-(trifluoromethoxy)pyridine Chemical compound FC(F)(F)OC1=CC=C(Br)C=N1 SQDAZGGFXASXDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910014497 Ca10(PO4)6(OH)2 Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 229920001287 Chondroitin sulfate Polymers 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N D-glucopyranuronic acid Chemical compound OC1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N 0.000 description 1
- 229920000045 Dermatan sulfate Polymers 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N Galacturonsaeure Natural products O=CC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 229920002971 Heparan sulfate Polymers 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 229920000288 Keratan sulfate Polymers 0.000 description 1
- DUKURNFHYQXCJG-UHFFFAOYSA-N Lewis A pentasaccharide Natural products OC1C(O)C(O)C(C)OC1OC1C(OC2C(C(O)C(O)C(CO)O2)O)C(NC(C)=O)C(OC2C(C(OC3C(OC(O)C(O)C3O)CO)OC(CO)C2O)O)OC1CO DUKURNFHYQXCJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- OVRNDRQMDRJTHS-FMDGEEDCSA-N N-acetyl-beta-D-glucosamine Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O OVRNDRQMDRJTHS-FMDGEEDCSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 241000009328 Perro Species 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 108010039918 Polylysine Proteins 0.000 description 1
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 1
- 241000282898 Sus scrofa Species 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000000735 allogeneic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 229940124605 anti-osteoporosis drug Drugs 0.000 description 1
- 230000003416 augmentation Effects 0.000 description 1
- 239000012752 auxiliary agent Substances 0.000 description 1
- 239000005313 bioactive glass Substances 0.000 description 1
- 239000003462 bioceramic Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- 230000004097 bone metabolism Effects 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 210000000845 cartilage Anatomy 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 229940059329 chondroitin sulfate Drugs 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 1
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 1
- AVJBPWGFOQAPRH-FWMKGIEWSA-L dermatan sulfate Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@H](OS([O-])(=O)=O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](C([O-])=O)O1 AVJBPWGFOQAPRH-FWMKGIEWSA-L 0.000 description 1
- 229940051593 dermatan sulfate Drugs 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000002241 glass-ceramic Substances 0.000 description 1
- 229940097043 glucuronic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- WEUMBMDSCRAELE-UHFFFAOYSA-N heptane;sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O.CCCCCCC WEUMBMDSCRAELE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000008105 immune reaction Effects 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- KXCLCNHUUKTANI-RBIYJLQWSA-N keratan Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1[C@@H](O)C[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2[C@H](O[C@@H](O[C@H]3[C@H]([C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H](O)[C@@H]3O)O)[C@H](NC(C)=O)[C@H]2O)COS(O)(=O)=O)O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H]1O KXCLCNHUUKTANI-RBIYJLQWSA-N 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 239000000320 mechanical mixture Substances 0.000 description 1
- 230000005541 medical transmission Effects 0.000 description 1
- 229950006780 n-acetylglucosamine Drugs 0.000 description 1
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000011164 ossification Effects 0.000 description 1
- 230000002138 osteoinductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 229920001308 poly(aminoacid) Polymers 0.000 description 1
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920000656 polylysine Polymers 0.000 description 1
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 238000010149 post-hoc-test Methods 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 230000005477 standard model Effects 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000008467 tissue growth Effects 0.000 description 1
Landscapes
- Materials For Medical Uses (AREA)
Abstract
Izum se odnosi na koštano punilo sintetskog porijekla prema karakterizirajućem dijelu patentnog zahtjeva 1, koje je lako za manipulaciju i modeliranje, učinkovito pri regeneraciji, te se brzo resorbira, a koje se koristi kod koštanih defekata kao nadomjesna masa za kost.
Description
Područje na koje se izum odnosi
Izum se odnosi na koštano punilo sintetskog porijekla prema karakterizirajućem dijelu patentnog zahtjeva 1, koje je lako za manipulaciju i modeliranje, učinkovito pri regeneraciji, te se brzo resorbira, a koje se koristi kod koštanih defekata kao nadomjesna masa za kost.
Tehnički problem
Mehaničke karakteristike, a posebice in vivo učinkovitost u smislu regeneracije kosti, brzine resorpcije, i brzine induciranja kosti postojećih poznatih koštanih punila koja se koriste kao nadomjesne mase za kost kod koštanih defekata nije zadovoljavajuća. Osobito do sada nije poznato koštano punilo koje bi na zadovoljavajući način odgovorilo na sve te tehničke probleme zajedno. Dakle, na tržištu postoji velika potreba za novim koštanim punilom koje na zadovoljavajući način ispunjava zahtjeve lake manipulacije i modeliranja te in vivo učinkovitosti.
Stanje tehnike
Regeneracija oštećenog koštanog tkiva predstavlja problem kojem se nastoji odgovoriti na više načina, a na prvom mjestu je razvoj novih materijala koji služe kao nadomjesna masa, tj. koštano punilo. Cilj razvoja novih koštanih punila je postizanje dobrih mehaničkih svojstava te učinkovitost pri regeneraciji.
Prirodna kost se sastoji od organske i anorganske komponente. Organske komponente uključuju faktore rasta, hrskavicu, kolagen i razne proteine, dok je anorganska koštana komponenta uglavnom sačinjena od kalcijevog fosfata u formi apatita.
U sve većem fokusu su sintetski biorazgradivi materijali kao alternativa u odnosu na autogene, alogene i ksenogene materijale za regeneraciju kosti. Naime, upotreba prirodne kosti za sobom vuče niz problema u smislu potencijalnog prijenosa bolesti, imunološke reakcije tj. odbacivanja, te kompliciranih kirurških procedura.
Sintetski biorazgradivi materijali uključuju specijalne staklene keramike (bioaktivna stakla, engl. bioactive glasses), kalcij fosfate kao što su: kalcij hidroksiapatit (HA), trikalcij fosfat (TCP) i dvofazni kalcijev fosfat (BCP, engl. biphasic calcium phosphate).
Ti materijali se razlikuju po sastavu i po fizičkim svojstvima jedan od drugog ali i od same kosti.
Dvofazni kalcijev fosfat (BCP) se sastoji od smjese hidroksi apatita (HA, Ca10(PO4)6(OH)2) i beta trikalcijevog fosfata (beta-TCP, engl. β-tricalcium phosphate, Ca3(PO4)2) pri čemu udjeli HA/beta-TCP mogu biti različiti.
BCP se dobiva kada se sintetski ili kalcijem oskudan apatit (CDA, engl. calcium deficient apatite) sinteriraju na temperaturama iznad 700 oC. Stupanj oskudnosti kalcija (Ca/P molarni udio < 1.67) ovisi o metodi priprave (precipitacija, hidroliza ili mehanička smjesa), reakcijski pH i temperatura priprave nesinteriranog apatita. Stupanj oskudnosti kalcija određuje HA/beta-TCP omjer u BCP-u. HA/beta-TCP omjer u BCP-u utječe na reaktivnost, tj. na resorpciju BCP keramike. Temperatura i ostali procesni uvjeti primijenjeni u samom postupku sinteriranja također utječu na svojstva BCP keramike (G. Daculsi et al. J. of Med. Sci. Materials in Medicine 14 (2003) 195-200 “Current state of the art of biphasic calcium phosphate bioceramics”).
Literaturni podatci i usporedba s vodećim materijalima na globalnom tržištu ukazuju da do sada nije pronađen najoptimalniji omjer HA/beta-TCP u BCP keramici, kao ni dovoljno optimalni uvjeti sinteriranja koji bi rezultirali finalnim BCP materijalom koji u in vivo uvjetima pokazuje učinkovitu regeneraciju i zadovoljavajuću brzinu resorpcije. Isto tako se pokazalo da do sada nije pronađeno koštano punilo sintetskog porijekla, a posebice ne koštano punilo sintetskog porijekla na bazi BCP koje može dovoljno kvalitetno i u zadovoljavajućoj količini inducirati kost.
U stanju tehnike su također poznate nadomjesne mase za kost, tj. koštana punila sintetskog porijekla koja su u formi paste i/ili se mogu injektirati, npr. WO2007134465 A1. Međutim takva koštana punila zahtijevaju prethodnu sterilizaciju bilo gama zračenjem ili tretiranjem u autoklavu što komplicira i poskupljuje samu pripravu i primjenu takvih materijala.
Za razliku od koštanih punila poznatih u stanju tehnike koštano punilo prema ovom izumu je ne samo lako za manipulaciju i modeliranje, nego je i iznimno učinkovito pri regeneraciji, brzo se resorbira i inducira kost iznimno brzo (već nakon tri tjedna), što kod materijala poznatih u stanju tehnike nije slučaj.
Izlaganje suštine izuma
Izum se odnosi na koštano punilo sintetskog porijekla prema karakterizirajućem dijelu patentnog zahtjeva 1, koje je lako za manipulaciju i modeliranje, učinkovito pri regeneraciji, te se brzo resorbira, a koje se koristi kod koštanih defekata.
Izum se isto tako odnosi na upotrebu koštanog punila prema ovom izumu za indukciju kosti kod koštanih defekata. Posebice, na upotrebu kod koštanih defekata nastalih uslijed ekstrakcije zuba.
Kratak opis crteža
Slika 1. pokazuje usporedbu učinka koštanog punila BDF (primjer 1.) u odnosu na sintetsku zamjenu za kost na bazi β-trikalcijfosfata: BIORESORB, tvrtke Sybron i CERASORB tvrtke Curasan iskazanu kao volumen novonastale kosti izmjereno µCT kvantifikacijskom metodom nakon 3, 6 i 12 tjedana u in vivo testu: In vivo učinak koštanog punila na regeneraciju kosti u štakorskom modelu kranijalnog koštanog defekta.
Detaljan opis najmanje jednog od načina ostvarivanja izuma
Za razliku od koštanih punila poznatih u stanju tehnike koštano punilo prema ovom izumu je ne samo lako za manipulaciju i modeliranje, nego je i iznimno učinkovito pri regeneraciji, brzo se resorbira i inducira kost iznimno brzo (već nakon tri tjedna), što kod materijala poznatih u stanju tehnike nije slučaj.
U nastavku, pod pojmom „čestica“ podrazumijeva se svako trodimenzionalno tijelo, neovisno o njegovim dimenzijama. Osobito se pod tim pojmom podrazumijevaju djeliće poznate pod pojmom „granulat“ ili „zrnca“.
U nastavku pod pojmom „keramika“ i/ili „keramičke čestice“ podrazumijeva se sintetski biorazgradivi materijal, a osobito dvofazni kalcijev fosfat prema ovom izumu.
Pod pojmom sisavac podrazumijeva se humani ili životinjski subjekt (na primjer miš, štakor, zec, pas, majmun, svinja), osobito čovjek.
Prednost koštanog punila prema ovom izumu se, između ostalog, sastoji u tome da nije potrebno s naporom prenositi nepovezane keramičke čestice do željenog mjesta primjene. Umjesto toga koštano punilo prema ovom izumu je lako za manipulaciju, lijepo se gelira, te se može lako nanijeti na željeno mjesto primjene, osobito na primjer u čeljust sisavaca, posebice čovjeka.
Osim toga, nezaobljene, a posebice uglaste čestice, pospješuju resorpciju keramike, te ubrzavaju rast tkiva i oporavak kosti. U usporedbi s punilima kod kojih su čestice uglavnom zaobljene pokazuje se prednost da nezaobljene čestice, a posebice uglaste čestice, poboljšavaju koheziju mase koja se može mijesiti.
Kao „nezaobljen“ smatra se svaki oblik čestice koji bitno odstupa od zaobljenog oblika. Kod jednog oblika izvedbe izuma keramičke čestice imaju uglasti oblik. Kao „uglata“ smatra se ona čestica koja ima barem jedan pojedinačni brid.
U usporedbi s oblim česticama, pokazuje se povećanje površine čestice, uz isti prosječni promjer čestice, te time povećana adhezivnost između keramičkih čestica i hidrogela.
Time se postiže mogućnost modeliranja koštanog punila, a da se ne mora povećati količinski udio hidrogela odnosno njegova koncentracija.
Veličina pora keramičkih čestica je pogodno u području od 1 do 500 mikrometara. Tipično, keramičke čestice imaju udio makropora s veličinom od 100 do 500 mikrometara i udio mikropora s veličinom od 1 do 100 mikrometara. Poroznost keramičkih čestica je pogodno u području od 60 do 90%. To omogućava kasniju dobru proraštenost s okolnim koštanim tkivom u koje je koštano punilo prema ovom izumu implementirano.
Prividna gustoća koštanog punila može se povećati korištenjem keramičkih čestica različite veličine zrnaca. Na taj način se mrtva zapremina između većih čestica ispunjava se manjim česticama, te se tako još više poboljšavaju mehanička svojstva mase za miješanje.
Prosječni promjer keramičkih čestica prema ovom izumu je u području od 100 do 900 mikrometara. Time se postiže kompaktnost koštanog punila i izbjegava rizik iritacije tkiva koje okružuje čestice jer promjer čestica nije manji od 100 mikrometara. Prosječni promjer keramičkih čestica može također biti u području od 150 do 750 mikrometara. Također je moguće pomiješati keramičke čestice različitih raspona granulacije kako bi se učinkovitije ispunile srednji i veći defekti. Nadalje, postoji mogućnost da se primjenom keramičkih čestica različitog raspona granulacije utječe na vrijeme degradacije koštanog punila prema ovom izumu.
Koštano punilo prema ovom izumu se sastoji od dvofaznog kalcijevog fosfata i hidrogela te, po potrebi, farmaceutski prihvatljivih pomoćnih sredstava. Pogodno, koštano punilo prema ovom izumu se sastoji od dvofaznog kalcijevog fosfata i hidrogela.
U jednom obliku izvedbe ovog izuma dvofazni kalcijev fosfat se sastoji od hidroksi apatita i beta trikalcijevog fosfata.
U jednom obliku izvedbe ovog izuma odnos hidroksi apatita prema beta trikalcijevom fosfatu je od 80% do 60% hidroksi apatita prema od 20% do 40% beta trikalcijevog fosfata. Pogodno, odnos hidroksi apatita prema beta trikalcijevom fosfatu je izabran između 80% prema 20%, 75% prema 25%, 70% prema 30%, 65% prema 35% ili 60% prema 40%.
Hidrogel prema ovom izumu je supstanca koja može nabubriti u hidrogel a izabrana je iz slijedećih skupina:
a) sintetske supstance,
b) prirodne biološke supstance biljnog porijekla, i/ili
c) supstance proizvedene biotehnološkim postupkom.
Hidrogel se može također sastojati od smjese sintetskih supstanci, prirodno bioloških ili biotehnološki proizvedenih supstanci.
O hidrogelu se govori kada se kruta tvar hidratira vodenom fazom, a pritom se povećava viskoznost vodene faze, tj. vodena faza se zgrušava u gel ili koagulira.
Hidrogel se može sastojati od oligomernih i polimernih dijelova ili kombinacije oba.
Po potrebi, koštanom punilu prema ovom izumu se mogu primiješati lijekovi koji imaju aktivni utjecaj na metabolizam kosti, osobito osteoinduktivne supstance, lijekovi protiv osteoporoze ili antimikrobni lijekovi.
Gelirajuća tekućina za hidrogel može biti voda, posebice deionizirana voda i/ili organsko otapalo koje je kompatibilno s tijelom.
Kod osobitog oblika izvedbe, hidrogel sadrži jednu od slijedećih komponenti: a) poliaminokiseline i njihove derivate, pogodno polilizin ili želatinu; b) polisaharide i njihove derivate, pogodno glikozaminoglikan ili alginat; c) polilipide masne kiseline i njihove derivate; d) nukleotide i njihove derivate, ili kombinaciju komponenata prema a) do d).
Kod daljnjeg oblika izvedbe, hidrogel može sadržavati jednu od slijedećih sintetskih komponenti: a) polimetilenoksid ili njegove derivate; b) polietilen, polietilenoksid ili njegove derivate; c) polipropilen, polipropilenoksid ili njegove derivate; d) poliakrilat ili njegove derivate; ili kombinaciju komponenta prema a) do d).
Kod osobitog oblika izvedbe, hidrogel je u obliku glikozaminoglikana ili proteoglikana, ili smjese ove dvije tvari. Glikozaminoglikan može biti hijaluronska kiselina ili njena sol (osobito natrijev hijaluronat), kondroitin sulfat, dermatan sulfat, heptan sulfat, heparin ili keratan sulfat. Pogodno, hidrogel je hijaluronska kiselina ili njena sol (osobito natrijev hijaluronat).
Koncentracija hidrogela je u području od 0,1% do 30%, pogodno 0,1% do 20%.
Molekularna težina hidrogela je veća od 300.000 Daltona, a pogodno je veća od 500.000 Daltona. Kod daljnjeg oblika izvedbe, molekularna težina hidrogela je veća od 1.000.000 Daltona, a prvenstveno je veća od 1.500.000 Daltona. Alternativno, molekularna težina hidrogela je manja od 1050 k Daltona, pogodno u rasponu od 800 do 1000 k Daltona. Uslijed veće molekularne težine potrebna je manja količina hidrogela za postizanje određene viskoznosti. Zbog toga se time mogu proizvesti viskozni gelovi/paste koštanog punila prema ovom izumu s relativno malim sadržajem hidrogela.
Kod osobitog oblika izvedbe, hidrogel je vodena otopina hijaluronske kiseline ili njene soli (osobito natrijevog hijaluronata). Hijaluronska kiselina se sastoji od glukuronske kiseline i acetilglukozamina koji stvaraju disaharid hijaluronsku kiselinu. Uslijed svoje vlaknaste, nerazgranate strukture hijaluronska kiselina stvara visokoviskozne vodene otopine.
Vodena otopina hidrogela tipično sadrži manje od 90% vode, poželjno manje od 95% vode, osobito manje od 98% vode, posebice manje od 99% vode. Takve koncentracije omogućavaju dobru sposobnost modeliranja koštanog punila prema ovom izumu.
Priprava koštanog punila se može izvršiti primješavanjem tekućine, a za tu svrhu se mogu koristiti: voda (posebice demineralizirana voda), koja može biti dodatno sterilizirana), otopina soli, Ringerova otopina, serum, krv, koštana srž, otopina lijeka i drugo koje mogu dodatno po potrebi biti sterilizirane, ali ne nužno.
Kao farmaceutski prihvatljiva pomoćna sredstava koristite se konvencionalni farmaceutski prihvatljivi ekscipijensi i adjuvansi, koji ako se koriste, prikladno su odabrani između diluensa (pogodno Ringerova otopina) i nosača.
Koštano punilo prema ovom izumu može se koristiti za indukciju kosti kod koštanih defekata, a osobito kod koštanih defekata nastalih uslijed ekstrakcije zuba, posebice kada je potrebno raditi augmentaciju i regeneraciju kosti.
U svrhu ilustracije prikazanog izuma, navedeni su slijedeći neograničavajući primjeri.
Primjeri
Kratice:
BCP = dvofazni kalcijev fosfat (engl. biphasic calcium phosphate)
HA = hidroksi apatit (engl. hydroxyapatit)
beta-TCP = beta trikalcijev fosfat (engl. β-tricalcium phosphate)
Primjer 1. Priprava koštanog punila BDF
BCP (0.5 g, 70/30 = HA/beta-TCP), natrijev hijaluronat (0.012 mg) i Ringerova otopina (900 μL) miješana je 30 sekundi, ostavljena je 5 minuta, te još jednom izmiješana 30 sekundi. Tako dobiveno koštano punilo korišteno je u in vivo eksperimentu.
Primjer 2. In vivo učinak koštanog punila na regeneraciju kosti u štakorskom modelu kranijalnog koštanog defekta
Regeneracija kosti složen je i dugotrajan proces koji se odvija u više faza i u kojemu sudjeluju različite stanice. Stoga je za potvrdu novih terapijskih koncepata neophodan pokus na živom organizmu (in vivo).
Terapijski koncept učinkovitosti i inovativnosti koštanog punila sintetskog porijekla prema ovom izumu na regeneraciju kosti može se, na primjer, ispitati u in vivo štakorskom modelu kranijalnog koštanog defekta kritične veličine 8 mm, jednom od standardnih modela za testiranje materijala za obnovu kosti.
Opis in vivo štakorskog modela kranijalnog koštanog defekta kritične veličine 8 mm
U općoj anesteziji životinji se zareže koža na tjemenu i ukloni pokosnica kako bi se došlo do tjemene kosti. Zatim se krunskom pilom pažljivo ureže žljeb dubine pola milimetra i po tom žlijebu nastavi rezati kost rotirajućim dijamantnim brusnim sredstvom velike hrapavosti slijedećih pola milimetra, te se nakon toga daljnja dubina reza ostvari rotirajućim dijamantnim brusnim sredstvom visoke finoće do tvrde ovojnice mozga. Nakon toga otkloni se izrezani dio kosti s posebnom pažnjom kako se ne bi oštetile krvne žile koje opskrbljuju dijelove mozga krvlju. Takav defekt se smatra defektom kritične veličine koji zbog svoje veličine spontano ne može zacijeliti već jedino uz pomoć koštanih punila. Kreirani defekt se ispuni testiranim materijalima ili se ostavi neispunjenim (kontrolna skupina) te se zatvori spajanjem kože. Životinje se nasumičnim odabirom zbog statističke vjerodostojnosti podijele u skupine od po deset, te se žrtvuju u periodu od 3, 6 i 12 tjedana u općoj anesteziji po implantaciji kako bi se odredio utjecaj tretmana na dinamiku nastajanja nove kosti. U tu svrhu se odstrani tjemena kost, te se potom uobičajenim pretragama uzorka analizira količina novonastale kosti (volumen novonastale kosti), npr. kvantifikacijskim metodama kao što su µCT (kvantificiranje kosti u 3D tehnologiji), te računalno potpomognuta histomorfometrija (mjerenje ukupnog volumena novonastale kosti, broja gredica, njihova veličina i kvaliteta) i slično.
Prema opisanom in vivo štakorskom modelu kranijalnog koštanog defekta kritične veličine 8 mm, testirano je koštano punilo BDF (primjer 1.). U eksperimentu su korišteni muški Wistar Han štakori prosječne težine 300 g u dobi od 12 tjedana. U svrhu usporedbe učinkovitosti uz kontrolnu skupinu su korišteni vodeći materijali na globalnom tržištu koji su sintetska zamjenama za kost na bazi β-trikalcijfosfata: BIORESORB, tvrtke Sybron i CERASORB tvrtke Curasan.
Iz Slike 1 se može vidjeti da BDF (primjer 1.) pokazuje znatno bolji učinak u volumenu novonastale kosti izmjerenom trenutno najsuvremenijom kvantifikacijskom metodom µCT (kvantificiranje kosti u 3D tehnologiji). Rezultati provedenih analiza obrađeni su statistički ANOVA Duncan's post hoc testom.
Claims (10)
1. Koštano punilo, naznačeno time da se sastoji od dvofaznog kalcijevog fosfata i hidrogela te, po potrebi, farmaceutski prihvatljivih pomoćnih sredstava.
2. Koštano punilo prema zahtjevu 1, naznačeno time da se dvofazni kalcijev fosfat sastoji od hidroksi apatita i beta trikalcijevog fosfata.
3. Koštano punilo prema zahtjevima 1 ili 2, naznačeno time da je odnos hidroksi apatita prema beta trikalcijevom fosfatu od 80% do 60% hidroksi apatita prema od 20% do 40% beta trikalcijevog fosfata.
4. Koštano punilo prema zahtjevima od 1 do 3, naznačeno time da je odnos hidroksi apatita prema beta trikalcijevom fosfatu izabran između 80% prema 20%, 75% prema 25%, 70% prema 30%, 65% prema 35% ili 60% prema 40%.
5. Koštano punilo prema bilo kojem od zahtjeva 1 do 4, naznačeno time da je hidrogel supstanca izabrana iz slijedećih skupina: a) sintetske supstance, b) prirodne biološke supstance biljnog porijekla, i/ili c) supstance proizvedene biotehnološkim postupkom.
6. Koštano punilo prema zahtjevu 5, naznačeno time da je hidrogel glikozaminoglikan.
7. Koštano punilo prema zahtjevu 6, naznačeno time da je hidrogel hijaluronska kiselina ili njena sol.
8. Koštano punilo prema bilo kojem od zahtjeva 1 do 7, naznačeno time da je farmaceutski prihvatljivo pomoćno sredstvo Ringerova otopina.
9. Upotreba koštanog punila prema bilo kojem od zahtjeva 1 do 8, naznačena time da je za indukciju kosti kod koštanih defekata.
10. Upotreba prema patentnom zahtjevu 9, naznačena time da je koštani defekt nastao uslijed ekstrakcije zuba.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HRP20150362AA HRP20150362A2 (hr) | 2015-03-30 | 2015-03-30 | Koštano punilo sintetskog porijekla |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HRP20150362AA HRP20150362A2 (hr) | 2015-03-30 | 2015-03-30 | Koštano punilo sintetskog porijekla |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HRP20150362A2 true HRP20150362A2 (hr) | 2016-10-07 |
Family
ID=57046870
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HRP20150362AA HRP20150362A2 (hr) | 2015-03-30 | 2015-03-30 | Koštano punilo sintetskog porijekla |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| HR (1) | HRP20150362A2 (hr) |
-
2015
- 2015-03-30 HR HRP20150362AA patent/HRP20150362A2/hr not_active Application Discontinuation
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP2608778B1 (en) | Compositions and methods for treating bone defects | |
| KR20080084808A (ko) | ｒｈＰＤＧＦ-ＢＢ 및 생체적합성 매트릭스를 사용하는상악안면골 보강 | |
| KR101114773B1 (ko) | 연골조직 수복용 조성물의 제조방법 | |
| US10682442B2 (en) | Small molecule drug release from in situ forming degradable scaffolds incorporating hydrogels and bioceramic microparticles | |
| KR101776675B1 (ko) | 콜라겐 하이드로겔 제조용 멀티 시린지 | |
| Lee et al. | The effect of poloxamer 407-based hydrogel on the osteoinductivity of demineralized bone matrix | |
| Mishchenko et al. | Synthetic calcium–phosphate materials for bone grafting | |
| KR101381108B1 (ko) | 말뼈를 이용한 나노 세라믹 골시멘트 및 이의 제조 방법 | |
| El-Kady et al. | In-vitro and in-vivo evaluation for the bio-natural Alginate/nano-Hydroxyapatite (Alg/n-HA) injectable hydrogel for critical size bone substitution | |
| CN117244112A (zh) | 一种含钙盐的组合物及其制备方法 | |
| HRP20181421A2 (hr) | Biomineral za trodimenzionalnu regeneraciju kosti | |
| HRP20150362A2 (hr) | Koštano punilo sintetskog porijekla | |
| Jiang et al. | Investigating the anti-inflammatory and bone repair-promoting effects of an injectable porous hydrogel containing magnesium ions in a rat periodontitis mode | |
| KR101473447B1 (ko) | 말뼈를 이용한 나노 세라믹 골시멘트 및 이의 제조 방법 | |
| Asano et al. | Preparation of thermoplastic poly (L-lactic acid) membranes for guided bone regeneration. | |
| ES2688324T3 (es) | Composiciones de cemento bioactivo autoendurecible con quitina parcialmente desacetilada como sustituyentes de los injertos óseos | |
| Kocak | Smart pH and Thermosensitive Injectable Hydrogels: Chitosan–Hydroxyapatite–Heparin Based Functionalised Biomaterials for Bone Regeneration | |
| TWI835690B (zh) | 用於治療節段性骨缺損的可注射型水膠 | |
| JP2015514535A5 (hr) | ||
| He et al. | Fabrication of injectable calcium sulfate bone graft material | |
| Li et al. | Effect of radiation cross‐linked collagen scaffold in alveolar ridge preservation of extraction socket | |
| Dai et al. | Antibacterial sequential growth factor delivery from alginate/gelatin methacryloyl microspheres for bone regeneration | |
| TWI414326B (zh) | 具有骨誘導能力之骨水泥 | |
| Liao et al. | A hydrogel containing Mg2+ with improved osteogenesis, enhanced endochondral ossification, and modulated inflammation for bone-repair applications | |
| Osmond | Implementation of Biomaterials to Study and Control Complex Cell Behaviors |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A1OB | Publication of a patent application | ||
| ODRP | Renewal fee for the maintenance of a patent |
Payment date: 20170328 Year of fee payment: 3 |
|
| AKOB | Publication of a request for the grant of a patent not including a substantive examination of a patent application (a consensual patent) | ||
| PNAN | Change of the applicant name, address/residence |
Owner name: DENTAL BIO SCIENCES J.D.O.O., HR |
|
| ODBC | Application rejected |