HRP20050675A2 - Crystalline non-solavated 1-(4-(2-piperidinylethoxy)phenoxy)-2-(4-methanesulfonylphenyl)-6-hydroxynaphthalene hydrochloride - Google Patents
Crystalline non-solavated 1-(4-(2-piperidinylethoxy)phenoxy)-2-(4-methanesulfonylphenyl)-6-hydroxynaphthalene hydrochloride Download PDFInfo
- Publication number
- HRP20050675A2 HRP20050675A2 HR20050675A HRP20050675A HRP20050675A2 HR P20050675 A2 HRP20050675 A2 HR P20050675A2 HR 20050675 A HR20050675 A HR 20050675A HR P20050675 A HRP20050675 A HR P20050675A HR P20050675 A2 HRP20050675 A2 HR P20050675A2
- Authority
- HR
- Croatia
- Prior art keywords
- iii
- volumes
- compound
- methanesulfonylphenyl
- phenoxy
- Prior art date
Links
- BUCLTGYHCZKFSR-UHFFFAOYSA-N 6-(4-methylsulfonylphenyl)-5-[4-(2-piperidin-1-ylethoxy)phenoxy]naphthalen-2-ol;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1C1=CC=C(C=C(O)C=C2)C2=C1OC(C=C1)=CC=C1OCCN1CCCCC1 BUCLTGYHCZKFSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 29
- 201000010260 leiomyoma Diseases 0.000 claims description 14
- 201000009273 Endometriosis Diseases 0.000 claims description 11
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 11
- 206010046798 Uterine leiomyoma Diseases 0.000 claims description 9
- 201000007954 uterine fibroid Diseases 0.000 claims description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 7
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 claims description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 4
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000010949 copper Substances 0.000 claims description 2
- 230000005855 radiation Effects 0.000 claims description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 24
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 19
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 13
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 11
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 9
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 8
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 8
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 description 7
- 239000000333 selective estrogen receptor modulator Substances 0.000 description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 7
- HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone Chemical compound ClC1=C(Cl)C(=O)C(C#N)=C(C#N)C1=O HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 6
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 6
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 5
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- 229940095743 selective estrogen receptor modulator Drugs 0.000 description 5
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 4
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 4
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 3
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 3
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 3
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- 206010067269 Uterine fibrosis Diseases 0.000 description 3
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 3
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 3
- 230000002357 endometrial effect Effects 0.000 description 3
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 3
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 3
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 3
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 3
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 3
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 3
- 239000007758 minimum essential medium Substances 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 3
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 3
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 3
- -1 polypropylene Polymers 0.000 description 3
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 3
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 3
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 3
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 3
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WLOIALAPTDTGIL-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[4-[6-methoxy-2-(4-methylsulfonylphenyl)naphthalen-1-yl]oxyphenoxy]ethyl]piperidine;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=C(S(C)(=O)=O)C=CC=1C=1C=CC2=CC(OC)=CC=C2C=1OC(C=C1)=CC=C1OCCN1CCCCC1 WLOIALAPTDTGIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UOTYZNBSNITBIC-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-6-methoxy-2-(4-methylsulfonylphenyl)naphthalene Chemical compound C1=CC2=CC(OC)=CC=C2C(Br)=C1C1=CC=C(S(C)(=O)=O)C=C1 UOTYZNBSNITBIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XZNFEHUKNMYOOS-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-7-methoxy-3-(4-methylsulfonylphenyl)-1,2-dihydronaphthalene Chemical compound C1CC2=CC(OC)=CC=C2C(Br)=C1C1=CC=C(S(C)(=O)=O)C=C1 XZNFEHUKNMYOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYQOENFRGDHFSB-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-2-(4-methylsulfonylphenyl)-3,4-dihydro-2h-naphthalen-1-one Chemical compound C1CC2=CC(OC)=CC=C2C(=O)C1C1=CC=C(S(C)(=O)=O)C=C1 VYQOENFRGDHFSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012591 Dulbecco’s Phosphate Buffered Saline Substances 0.000 description 2
- 208000005171 Dysmenorrhea Diseases 0.000 description 2
- 206010013935 Dysmenorrhoea Diseases 0.000 description 2
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- 229930182816 L-glutamine Natural products 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 2
- BELBBZDIHDAJOR-UHFFFAOYSA-N Phenolsulfonephthalein Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1(C=2C=CC(O)=CC=2)C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)O1 BELBBZDIHDAJOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 2
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 2
- 239000012911 assay medium Substances 0.000 description 2
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 2
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000000084 colloidal system Substances 0.000 description 2
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 2
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 2
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 2
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000002050 diffraction method Methods 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 2
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 2
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 2
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 2
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940071676 hydroxypropylcellulose Drugs 0.000 description 2
- 208000000509 infertility Diseases 0.000 description 2
- 231100000535 infertility Toxicity 0.000 description 2
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 229960003531 phenolsulfonphthalein Drugs 0.000 description 2
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 2
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 2
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- DAEPDZWVDSPTHF-UHFFFAOYSA-M sodium pyruvate Chemical compound [Na+].CC(=O)C([O-])=O DAEPDZWVDSPTHF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000371 solid-state nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 2
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 2
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- FJLFSYRGFJDJMQ-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-methylsulfonylbenzene Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 FJLFSYRGFJDJMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- IHPYMWDTONKSCO-UHFFFAOYSA-N 2,2'-piperazine-1,4-diylbisethanesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCN1CCN(CCS(O)(=O)=O)CC1 IHPYMWDTONKSCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- XGMJHNYRDUELOH-UHFFFAOYSA-N 4-(2-piperidin-1-ylethoxy)phenol Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1OCCN1CCCCC1 XGMJHNYRDUELOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZKIHKMTEMTJQX-UHFFFAOYSA-N 4-Nitrophenyl Phosphate Chemical compound OP(O)(=O)OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 XZKIHKMTEMTJQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MNALUTYMBUBKNX-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-3,4-dihydro-2h-naphthalen-1-one Chemical compound O=C1CCCC2=CC(OC)=CC=C21 MNALUTYMBUBKNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 235000006491 Acacia senegal Nutrition 0.000 description 1
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 description 1
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 206010020880 Hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- 102000009151 Luteinizing Hormone Human genes 0.000 description 1
- 108010073521 Luteinizing Hormone Proteins 0.000 description 1
- 238000005004 MAS NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 229910020667 PBr3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 102000006877 Pituitary Hormones Human genes 0.000 description 1
- 108010047386 Pituitary Hormones Proteins 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 1
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 1
- 208000002495 Uterine Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010046782 Uterine enlargement Diseases 0.000 description 1
- 206010046788 Uterine haemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 206010046793 Uterine inflammation Diseases 0.000 description 1
- RYXZOQOZERSHHQ-UHFFFAOYSA-N [2-(2-diphenylphosphanylphenoxy)phenyl]-diphenylphosphane Chemical compound C=1C=CC=C(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)C=1OC1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RYXZOQOZERSHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000683 abdominal cavity Anatomy 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 230000001270 agonistic effect Effects 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical group 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 208000034158 bleeding Diseases 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000000378 calcium silicate Substances 0.000 description 1
- 229910052918 calcium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003340 calcium silicate Drugs 0.000 description 1
- 235000012241 calcium silicate Nutrition 0.000 description 1
- OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N calcium;dioxido(oxo)silane Chemical compound [Ca+2].[O-][Si]([O-])=O OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L copper(II) chloride Chemical compound Cl[Cu]Cl ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 1
- 238000005388 cross polarization Methods 0.000 description 1
- 238000005384 cross polarization magic-angle spinning Methods 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- 238000013480 data collection Methods 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043264 dodecyl sulfate Drugs 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 210000004696 endometrium Anatomy 0.000 description 1
- 208000023965 endometrium neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000000328 estrogen antagonist Substances 0.000 description 1
- 102000015694 estrogen receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010038795 estrogen receptors Proteins 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N ethanesulfonic acid Chemical compound CCS(O)(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 1
- 230000003176 fibrotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229940014259 gelatin Drugs 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- YUWFEBAXEOLKSG-UHFFFAOYSA-N hexamethylbenzene Chemical group CC1=C(C)C(C)=C(C)C(C)=C1C YUWFEBAXEOLKSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 238000002657 hormone replacement therapy Methods 0.000 description 1
- 239000000960 hypophysis hormone Substances 0.000 description 1
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 1
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 229940030980 inova Drugs 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000011344 liquid material Substances 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 229940040129 luteinizing hormone Drugs 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 229940095102 methyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000027939 micturition Effects 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 230000002632 myometrial effect Effects 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 231100000377 ovarian toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- IPNPIHIZVLFAFP-UHFFFAOYSA-N phosphorus tribromide Chemical compound BrP(Br)Br IPNPIHIZVLFAFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 230000000452 restraining effect Effects 0.000 description 1
- 239000012056 semi-solid material Substances 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940054269 sodium pyruvate Drugs 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000012058 sterile packaged powder Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- FAQYAMRNWDIXMY-UHFFFAOYSA-N trichloroborane Chemical compound ClB(Cl)Cl FAQYAMRNWDIXMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 1
- 206010046766 uterine cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
- C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
- C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
- A61P5/32—Antioestrogens
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Prijava traži prvenstvo prema Privremenoj patentnoj prijavi SAD-a br. 60/450,233, podnesenoj 25. veljače 2003. i Međunarodnoj patentnoj prijavi br. PCT/IB03/03349, podnesenoj 16. srpnja 2003.
Opis izuma
Pozadina izuma
Leiomiom maternice (fibroidna bolest maternice) je klinički problem koji se pojavljuje pod raznim imenima, uključujući fibrozu maternice, hipertrofiju maternice, miometrijalnu hipertrofiju, fibrosis uteri i fibriotični metritis. U suštini, fibroza maternice je stanje u kojem dolazi do nenormalnog stvaranja fibroidnog tkiva na stijenci maternice. Ovo stanje uzrokuje dismenoreju i neplodnost kod žena.
Endometerioza je stanje jakih dismenoreja, koje je praćeno jakom boli, krvarenjem u endometrijalne mase ili trbušnu šupljinu, i često vodi k neplodnosti. Čini se da je uzrok simptoma ektopični rast endometrija, koji nenormalno odgovara na normalnu hormonsku kontrolu, te je smješten u neodgovarajućim tkivima. Zbog neodgovarajućeg smješaja za endometrijalni rast, čini se da tkivo inducira lokalne odgovore slične upali uzrokujući infiltraciju makrofaga i kaskadu događaja koji dovode do nastanka bolnog odgovora. Dokazi upućuju na to da je uzrok fibroze maternice i endometrioze neprikladni odgovor fibroidnog tkiva i/ili endometrijskog tkiva na estrogen.
U zadnjih deset godina u mnogim publikacijama prikazani su novootkriveni selektivni modulatori estrogenskog receptora (engl. selective estrogen receptor modulatos, SERMs), npr. Patenti SAD-a br. 5,484,795, 5,484,798, 5,510,358, 5,998,401 i WO 96/09040. Općenito govoreći, za mnoge od tih SERMs pronađeno je da pokazuju blagotvornu aktivnost estrogenskog agonista u koštanom i krvožilnom sustavu, s popratnom blagotvornom aktivnosti estrogenskog agonista u dojci. Za malu, naročito korisnu skupinu takvih spojeva, također je nađeno da imaju učinak estrogenskih agonista u maternici. Spoj s ovim SERM profilom naročito obećava u liječenju fibroidne bolesti maternice i/ili endometrioze.
Međutim, klinička upotreba takvih SERM spojeva u liječenju fibroidne bolesti maternice i/ili endometrioze, naročito kod žena prije menopauze, spriječena je zbog sklonosti navedenih spojeva ka učinku značajne stimulacije jajnika. Stoga trenutno postoji velika potreba za novim SERM spojevima, koji će se ponašati kao agonisti estrogena u maternici, a istovremeno neće značajno stimulirati jajnike.
Bit izuma
Ovaj izum odnosi se na kristalni nesolvatirani 1-(4-2-piperidiniletoksi)fenoksi)-2-(4-metansulfonilfenil)-6-hidroksinaftalen hidroklorid, to jest, spoj formule:
[image]
od sada nadalje u tekstu naveden kao F-III; koji ima uzorak difrakcije X-zraka koji uključuje slijedeće maksimume: 15,2 ± 0,1, 17,6 ± 0,1, 18,6 ± 0,1 i 24,1 ± 0,1° u 2θ; kad je uzorak dobiven iz bakrenog izvora zračenja (CuKα, λ = 1,54056 Å).
Ovaj izum također se odnosi na farmaceutske pripravke koji sadržavaju F-III i farmaceutski nosač. U drugom ostvarenju, farmaceutski pripravci iz ovog izuma mogu se prilagoditi za upotrebu u liječenju endometrioze i/ili leiomioma maternice.
Ovaj izum također se odnosi na metode za liječenje endometrioze i/ili leiomioma maternice, koja obuhvaća primjenu učinkovite količine F-III pacijentu kojem je on potreban.
K tome, ovaj izum odnosi se na upotrebu F-III u liječenju endometrioze i/ili leiomioma maternice. Ovaj izum nadalje se odnosi na upotrebu F-III u proizvodnji lijekova za liječenje endometrioze i/ili leiomioma maternice.
Kratak opis slike
Slika 1 je reprezentativni uzorak XRD za F-III.
Detaljan opis izuma
S obzirom da je F-III nesolvatirani kristalni oblik, podrazumijeva se da je to anhidridni oblik 1-(4-2-piperidiniletoksi)fenoksi)-2-(4-metansulfonilfenil)-6-hidroksinaftalen hidroklorida.
Difrakcija rendgenskih zraka na prahu (engl. X-ray powder diffraction, XRD) korištena je za karakterizaciju F-III. XRD je tehnika koja otkriva uređenost dugog dosega u kristalnom materijalu. Obrasci difrakcije rendgenskih zraka na prahu (XRD) dobiveni su na Siemens D5000 difraktometru rendgenskih zraka na prahu, opremljenom s CuKα izvorom (λ = 1,54056 Å) i Kevex detektorom krutog stanja Si(Li) koji je radio pri minimalno 50 kV i 40 mA. Uzorci su skenirani od 4 do 35° u 2θ, s veličinom koraka od 0,02° u 2θ i maksimalnoj brzini skeniranja od 3,0 sekundi po koraku i s 1 mm divergencije i prihvatnih ureza i 0,1 mm detektorskih ureza. Sintetski fluoroflogopitni tinjac (NIST 675) korišten je kao unutarnji standard, kako bi se ispravile greške uzrokovane pomakom uzorka.
Ovdje prikazani XRD uzorci za F-III predstavljaju oštre maksimume i ravnu osnovnu liniju, što ukazuje na visoko kristalizirani materijal. Kutne pozicije maksimuma u 2q i odgovarajući I/Io podaci za sve maksimume s intenzitetima jednakim ili većim od 10% najvećeg maksimuma, za F-III prikazani su u tablici 1. Svi podaci u tablici 1 izraženi su uz točnost od ± 0,1 ° u 2q.
Tablica 1
F-III
[image]
U kristalografiji je dobro poznato da, za bilo koju kristalnu formu, reletivni intenziteti difrakcijskih maksimuma mogu varirati zbog preferirane orijentacije, koja nastaje zbog faktora poput morfologije i sklonosti kristala. Kad su prisutni učinci preferirane orijentacije, promijenjeni su intenziteti maksimuma, ali karakteristični položaji maksimuma polimorfa su nepromijenjeni. Vidjeti, npr. The United States Pharmacopeia #23, National Formulary #18, stranice 1843-1844, 1995. Nadalje, u kristalografiji je također dobro poznato, za bilo koju kristalnu formu, da pozicije kutnih maksimuma mogu malo varirati. Na primjer, položaji maskimuma mogu se pomaknuti zbog varijacija u temperaturi pri kojoj je uzorak analiziran, pomaka uzorka, ili prisustva ili odsustva unutarnjeg standarda. U ovom slučaju, varijabilnost položaja maksimuma od ± 0,1° u 2q uzet će u obzir ove potencijalne varijacije, bez ometanja jednoznačne identifikacije kristalnih soli iz ovoga izuma.
13C NMR uz vrtnju pod čarobnim kutem (engl. Cross polarization/magic angle spinning, CP/MAS) (NMR čvrstog stanja ili SSNMR) također je korišten za karakterizaciju F-III. Navedeni spektar dobiven je koristeći Varian Unity Inova 400 MHz NMR spektrometar koji je radio pri frekvenciji ugljika od 100,573 MHz. Parametri za prikupljanje podataka bili su kako slijedi: 90° proton r.f. puls širina 4,0 μs, kontaktno vrijeme 2,5 ms, ponavljajuće vrijeme pulsa 15 s, MAS frekvencija 10 kHz, širina spektra 50 kHz, te vrijeme prikupljanja podataka 50 ms. Kemijski pomaci standardizirani su u odnosu na metilnu grupu ili heksametilbenzen (δ = 17,3 ppm) zamijenom uzoraka. Podaci o kemijskim pomacima za F-III iznose kako slijedi: 20,7, 23,8, 25,3, 38,4, 51,2, 52,4, 56,8, 59,8, 110,8, 113,3, 114,6, 118,0, 118,3, 122,3, 122,9, 125,4, 127,2, 130,0, 132,0, 137,9, 142,2, 143,1, 147,3, 151,3, 153,8 i 158,0 ppm.
Priprema 1
1-(2-{4-[2-(4-metansulfonil-fenil)-6-metoksi-naftalen-1-iloksi]-fenoksi}-etil)-piperidin hidroklorid
U bočicu s 3 grla, opremljenu s kondenzorom refluksa i oduškom za oslobađanje dušika, dodati 6-metoksitetralon (1,0 eq.), 4-bromofenil-metil-sulfon (1,02~1,05 eq.), paladijev acetat Pd(OAc)2(0,025 eq.), [(oksidi-2,1-fenilen) bis(difenilfosfin)] (DPEfos ligand, 0,026 eq.) i toluen 10~12 volumena. Dodati natrijev t-butoksid (2,5 eq.) u jednom dijelu i ostaviti smjesu do egzoterme do ~40°C. Grijati do 75°C do 80°C. Po završetku reakcije, procijenjene po HPLC analizi, ohladiti na sobnu temperaturu. Dodati polako 12 volumena vode održavajući temperaturu <40°C. Miješati 2 do 3 sata. Filtrirati preko polipropilenskog jastučića i isprati vodom (3 x 2 volumena). Osušiti filter «kolač» preko noći na 50°C kako bi se dobio 2-(4-metansulfonilfenil)-6-metoksitetralon.
Pomiješati 2-(4-metansulfonilfenil)-6-metoksitetralon (1,0 eq.), hyflo (20%/težini) i toluen (7,5 volumena). Dodati PBr3 (1,5~1,75 eq.) u jednom dijelu, uz miješanje na sobnoj temperaturi. Grijati sadržaj do refluksa (~110°C) preko noći. Po završetku reakcije, procijenjene po HPLC analizi (obično 15 sati), ohladiti otopinu do 45°C ili 90°C i polako dodati 20 volumena tetrahidrofurana (THF). Miješati 30 minuta pri 45°C ili 90°C i toplo filtrirati preko jastučića hyflo. Isprati jastučić s 2 x 2 volumena THF pri 45°C ili 90°C. Koncentrirati filtrat do otprilike 7 volumena. Dodati 7,5 volumena vode na ostatak smjese održavajući temperaturu ispod 40°C. (OPASKA: početno dodavanje vode je jako egzotermno uz jako razvijanje HBr). Ohladiti gustu otopinu do sobne temperature i miješati tijekom 2 do 3 sata. Filtrirati preko polipropilenskog jastučića i isprati sa 2 x 2 volumena vode. Osušiti filter «kolač» preko noći pri 60°C pod vakuumom kako bi se dobio 1-bromo-2-(4-metansulfonilfenil)-3,4-dihidro-6-metoksinaftalen.
Pomiješati 1-bromo-2-(4-metansulfonilfenil)-3,4-dihidro-6-metoksinaftalen i 2,3-dikloro-5,6-dicijano-1,4-benzokinon (DDQ, 1,8 eq.) u 10 volumena acetonitrila i 5 volumena THF. Pod atmosferom dušika grijati sadržaj reakcije pri 73-75°C. Pratiti napredak reakcije GC analizom do završetka reakcije. Dodatni DDQ (0,2-0,3 eq.) može biti potreban za završetak reakcije. Ohladiti sadržaj do sobne temperature i dodati 10 volumena 1 N natrijevog hidroksida. Miješati tijekom otprilike 1 sata i filtrirati. Isprati filter «kolač» s 2 volumena vode, 3 x 5 volumena 50% acetonitrila/vode i konačno 3 volumena metanola. Osušiti filter «kolač» pod vakuumom pri 65°C, kako bi se dobio 1-bromo-2-(4-metansulfonilfenil)-6-metoksinaftalen.
Napuniti 1-bromo-2-(4-metansulfonilfenil)-6-metoksinaftalena, 4-(2-piperidiniletoksi)fenol (2,0 eq.), cezijevog karbonata (2,0-2,1 eq.) i bakrenog klorida (0,15eq.) do 12 volumena «diglyme». Evakuirati bočicu tijekom ~2 minute, potom pročistiti dušikom. Ponoviti evakuaciju/čišćenje dušikom 3 puta. Zagrijati sadžaj do 130°C do završetka reakcije prema HPLC analizi. Po završetku rakcije, ohladiti sadržaj do blizu sobne temperature i dodati 12 volumena amonijevog hidroksida i miješati otprilike 30 minuta. Filtrirati kako bi se uklonile krutine i isprati krutine s 9 volumena 30% MeOH/NH4OH, ugušćivanjem krutine na filternoj potpori. Isprati krutine s 2 x 9 volumena 30% MeOH/NH4OH, ugušćivanjem krutine na filternoj potpori. Isprati sa 4 volumena metanola. Osušiti filter «kolač» pod vakuumom pri 60°C, kako bi se dobila slobodna baza spoja iz naslova. Ugustiti slobodnu bazu u 9 volumena toluena i grijati gustu otopinu do 70-75°C. Otopiti 1,1 ekvivalenata plina klorovodika u 2 volumena etanola. Dodati etanolnu otopinu HCl u vruću gustu otopinu toluena. Ohladiti otopinu na sobnu temperaturu i miješati 1 do 2 sata. Filtrirati i isprati s malom količinom toluena. Osušiti filter «kolač» pod vakuumom pri 65°C kako bi se dobio spoj iz naslova.
Primjer 1
F-III
Pomiješati 1-(2-{4-[2-(4-metansulfonil-fenil)-6-metoksi-naftalen-1-iloksi]-fenoksi}-etil)-piperidin hidroklorida s 5 volumena 1,2-dikloroetana (DCE) i ohladiti smjesu na <10°C. Podpovršinkom adicijom dodati 5 ekvivalenata borovog triklorida. Miješati pri sobnoj temperaturi dok se reakcija ne završi, što se odredi pomoću HPLC analize. Zaustaviti reakciju s 5,6 volumena 3A-etanola (etanol denaturiran s oko 5% metanola) održavajući sadržaj na <50°C. Ohladiti na sobnu temperaturu i miješati 1 do 3 sata. Filtrirati krutine i isprati filter «kolač» s 3A-etanolom. Osušiti filter «kolač» pod vakuumom pri 65°C. Otopiti izolirani produkt u 9,8 volumena 3A etanola i 1,5 volumena deionizirane vode otprilike pri temperaturi refluksa smjese. Ostaviti otopinu da dođe do refluksa tijekom otprilike 30 minuta, te potom ostaviti smjesu da se ohladi na sobnu temperaturu. Jednom kad je na sobnoj temperaturi, miješati nastalu gustu otopinu 1 do 2 sata pri sobnoj temperaturi, potom filtrirati i isprati filter «kolač» 3A etanolom. Otopiti filter «kolač» u 19 volumena acetonitrila i 1,4 volumena deionizirane vode pri refluksu. Azeotropno ukloniti vodu destilacijom dok se ne ukloni ukupno 12,1 volumena destilate. Ohladiti nastalu gustu otopinu do sobne temperature, filtrirati i isprati filter «kolač» acetonitrilom, kako bi se dobio spoj iz naslova.
Formuliranje (farmaceutski pripravak)
Spoj iz ovog izuma se poželjno formulira u obliku dozirajuće jedinice, tj. u pojedinačnom nosaču, na primjer, tableti ili kapsuli, prije primjene pacijentu koji prima terapiju. Izraz «pacijent» uključuje ženske osobe i ženke životinja, poput domaćih životinja (psi, mačke, konji i slično). Poželjni pacijent za liječenje je ženska osoba.
Ovi farmaceutski pripravci pripremljeni su poznatim postupcima, koristeći dobro poznate i široko dostupne sastojke. Pri pripremi formulacija iz ovog izuma, aktivni sastojak (F-III) obično će biti pomiješan s nosačem, ili razrijeđen nosačem, ili zatvoren u nosač koji može biti u obliku kapsule, vrećice, papira ili druge ambalaže. Kad nosač služi kao razrjeđivač, može biti krutina, polukrutina ili tekući materijal, koji djeluje kao nosač, ekscipijent ili medij za aktivni sastojak. Tako pripravci mogu biti u obliku tableta, pilula, prašaka, pastila, vrećica, «cacheta», eliksira, suspenzija, emulzija, otopina, sirupa, aerosola (kao krutina ili u tekućem mediju), mekih i tvrdih želatinskih kapsula, supozitorija, sterilnih injketabilnih otopina i sterilno pakiranih prašaka.
Neki primjeri pogodnih nosača, ekscipijenata i razrjeđivača uključuju laktozu, dekstrozu, saharozu, sorbitol, manitol, škrobove, akacijevu gumu, kalcijev fosfat, alginate, tragakant, želatinu, kalcijev silikat, mikrokristalnu celulozu, polivinilpirolidon, celulozu, vodeni sirup, metilnu celulozu, metil i propilhidroksibenzoat, talk, magnezijev stearat i mineralno ulje. Formulacije mogu dodatno uključivati podmazivajuće agense, ovlaživače, npr. polisorbat 80 ili laurilni sulfat, emulzifirajuće i suspendirajuće agense, prezervative, zaslađivače i okuse. Pripravci iz izuma mogu se formulirati tako da omogućavaju brzo, kontinuirano ili odgođeno otpuštanje aktivnog spoja, nakon primjene kod pacijenta.
Primjeri formulacije
Kapsule ili tablete od 10 mg
Dodati otprilike 156 mg punila (laktoza, manitol ili dekstroza), oko 20 mg dezintegranta (mikrokristalna celuloza ili škrob), oko 4 mg super dezintegranta (krospovidon ili natrijev škrobni glikolat), oko 4 mg veziva (hidroksi-propil-metil celuloza ili hidroksi-propil celuloza) i oko 10 mg F-III u granulator i promiješati kako bi se prašak ravnomjerno rasporedio. Poprskati vodenu granulacijsku otopinu sastavljenu od povidona, hidroksi-propil-metil celuloze ili hidroksi-propil celuloze (dovoljno da dostavi oko 2-4% težine suhog praška) i ovlaživača, poput polisorbata 80 ili natrijevog laurilnog sulfata (dovoljno da dostavi između 0,5 i 3% težine), uniformnom brzinom na prašak, uz miješanje. Prosijati na mokro granulirani materijal kroz grubo sito, kako bi se razbili veliki aglomerati. Osušiti filtrirani granulirani prah ili procesiranjem na fluidnom sloju ili u konvekcijskoj pećnici. Reducirati osušeni granulirani prah na uniformnu veličinu propuštanjem kroz koloidni mlin ili drugi pogodni uređaj, te potom premjestiti materijal u mikser. Ravnomjerno usitniti granulirani prah s podmazivačem (magenzijev stearat, ili natrijev stearilni fumarat u otprilike 1% težine ukupne formulacije) i dodatni dezintegrant (oko 2-4% težine u vanjskim prašcima). Ispuniti dobivene praškove u tvrde želatinozne kapsule ili komprimirati navedene u tablete (nakon čega tablete obložiti filmom kako je opisano dolje). Ukupna težina kapsule ili tablete pripremljene na ovaj način iznosi oko 200 mg.
Kapsule ili tablete od 45 mg
Dodati otprilike 162 mg punila (laktoza, manitol ili dekstroza), oko 10 mg dezintegranta (mikrokristalna celuloza ili škrob), oko 45 mg F-III u granulator i promiješati kako bi se prašak ravnomjerno rasporedio. Poprskati vodenu granulacijsku otopinu sastavljenu od povidona (oko 35% težine) i polisorbata 80 (oko 10% težine), uniformnom brzinom na prašak, uz miješanje. Prosijati na mokro granulirani materijal kroz grubo sito, kako bi se razbili veliki aglomerati. Osušiti filtrirani granulirani prah ili procesiranjem na fluidnom sloju ili u konvekcijskoj pećnici. Propustiti osušeni granulirani prah kroz koloidni mlin ili drugi pogodni uređaj, te potom premjestiti materijal u mikser. Ravnomjerno izmiješati granulirani prah s podmazivačem (magenzijev stearat; otprilike 1% težine ukupne formulacije) i dodatni dezintegrant (oko 2% težine u vanjskim prašcima). Ispuniti dobivene praške u tvrde želatinozne kapsule ili komprimirati navedene u tablete (nakon čega tablete obložiti filmom kako je opisano dolje). Ukupna težina kapsule ili tablete pripremljene na ovaj način iznosi oko 250 mg.
Alternativno, da bi se pripremila tableta, dodati punilo, dezintegrant i F-III u mikser i izmiješati, kako bi se prašci ravnomjerno rasporedili. Jednom kad su prašci ravnomjerno raspoređeni, dodati podmazivač i ponovno izmiješati. Prebaciti izmiješani materijal u uređaj za komprimiranje tableta, kako bi se pripremile tablete, koje se potom oblože filmom pomoću odgovarajućeg agensa za oblikovanje filma.
Biološki testovi
Test proliferacije Ishikawa stanica :
Ovaj test mjeri staničnu proliferaciju (koristeći alkalnu fosfatazu), kako na agonistički, samo u prisustvu spoja iz ovog izuma, tako i antagonistički način, gdje se mjeri sposobnost spoja iz ovog izuma da blokira stimulaciju rasta estradiolom.
Ishikawa stanice humanog endometrijalnog tumora održavaju se u MEM (engl. minimum essential medium, s Earlovim solima i L-glutaminom, Gibco BRL, Gaithersburg, MD), obogaćenim s 10% fetalnog goveđeg seruma (FBS) (v/v), (Gibco BRL). Jedan dan prije testa medij za uzgoj zamijeni se s medijem za izvođenje testa, DMEM/F-12 (3:1) (Dulbecco's Modifie Eagle Medium: Nutrient Mixture F-12, smjesa 3:1, bez fenolnog crvenila, Gibco BRL) obogaćenim s 5% fetalnog goveđeg seruma pročišćenog na aktivnom ugljenu obloženom dekstranom (DCC-FBS) (Hyclone, Logen UT), L-glutaminom (2 mM), MEM natrijevim piruvatom (1 mM), HEPES-om (N-[2-hidroksietil)]piperazin-N'-[2-etansulfonska kiselina] 2 mM) sve od Gibco BRL). Nakon prekonoćne inkubacije, Ishikawa stanice se isperu s Dulbeccovom fiziološkom otopinom puferiranom fosfatima (1x) (D-PBS) bez Ca2+ i Mg2+ (Gibco BRL) i tripsiniziraju pomoću 0,25% tripsin /EDTA, bez fenoolnog crvenila (Gibco BRL), tijekom 3 min. Stanice se resuspendiraju u mediju za izvođenje testa i podesi koncentracij na 250 000 stanica/ml. Otprilike 25 000 stanica u 100 μl medija doda se po bunariću mikrotitarske pločice s 96 bunarića ravnoga dna (Costar 3596) i inkubira pri 37°C u vlažnom inkubatoru s 5% CO2 tijekom 24 sata. Slijedeći dan se pripreme serijska razrijeđenja spojeva (do 6 puta konačne koncentracije u testu) u mediju za izvođenje testa. Test se izvodi na dva načina, agonističkom i antagonističkom.
Za agonistički način, na pločice se nanosi 25 μl/bunariću medija za izvođenje testa, te potom 25 μl/bunariću razrijeđenog spoja iz ovog izuma (u 6x konačnoj koncentraciji). Za antagonistički način, na pločice se nanosi 25 μl/bunariću 6 nM E2 (β-estradiol, Sigma, St. Louis, MO), te potom 25 μl/bunariću razrijeđenog spoja iz ovog izuma (u 6x konačnoj koncentraciji). Nakon dodatne inkubacije od 48 sati, pri 37°C u vlažnom inkubatoru s 5% CO2, medij se ukloni iz bunarića i u svaku mikrokulturu doda 100 μl svježeg medija za izvođenje testa. Serijska razrijeđenja spojeva pripremaju se i dodaju stanicama kako je opisano gore. Nakon dodatne inkubacije od 72 sata, pri 37°C u vlažnom inkubatoru s 5% CO2, test se zaustavlja uklanjanjem medija i ispiranjem pločica dva puta u Dulbeccovoj fiziološkoj otopini puferiranoj fosfatima (1x) (D-PBS) (Gibco BRL). Pločice se suše 5 min i smrznu na -70°C tijekom barem 1 sata. Pločice se potom uklone iz zamrzivača i ostave na sobnoj temperaturi da se otope. U svaki bunarić doda se 100 μl 1-StepTM PNPP (Pierce Chemical Company, Rockford, IL). Nakon inkubacije od 20 min, pločice se očitaju na spektrofotometru pri 405 nm.
Podaci se linearno interpoliraju kako bi se dobile vrijednosti EC50 (za agonistički način) ili IC50 (za antagonistički način). Za antagonistički način, % učinkovitosti za svaki spoj izračunat je prema samome E2 (1 nM). Za agonistički način, % učinkovitosti za svaki spoj izračunat je prema odgovoru na tamoksifen.
U agonističkom načinu, F-III je ispitan i manje je stimulatoran od tamoksifena. U antagonističkom načinu, F-III inhibira odgovor na 1 nM estradiol više od 70%.
Desetodnevno ispitivanje hormona štakora (stimulacije jajnika):
Početno prvo ispitivanje toksičnosti za jajnike provedeno je putem desetodnevnog praćenja hormona štakora u kojem se mjerila razina estradiola i luteinizirajućeg hormona nakon primjene F-III GYN SERM. Ovo ispitivanje provedeno je primjenom spoja oralnim putem tijekom 10 dana zrelim (9-10 tjedana starim) F344 ženkama štakora. Za procjenu razine LH i estradiola, krv iz trupa sakupljena je brzom dekapitacijom oko 2 sata nakon desete doze. Serum, dobiven nakon centrifugiranja, uklonjen je i spremljen smrznut ispod -60°C do analiziranja. Serumske razine LH i estradiola izmjerene su pomoću radioimunotesta (RIA).
Štakorsko primarno antitijelo na LH i referentne preparacije (štakorski LH:RP-3) dobivene su od Dr. A. F. Parlowa, ravnatelja Pituitary Hormones and Antisera Center, Harbor-UCLA Medical Center, Torrance, CA. Gornje granice detekcije u LH testu bile su 30 ng/ml, a donje granice detekcije bile su 0,1 ng/ml za 100 μl uzorka.
E2 klinički testovi. DiaSorin s.r.l., Saluggia (Vercelli), Italija. Gornja granica detekcije je 1000 pg/ml, a donja granica detekcije je 5 pg/ml. F-III je ispitan u gore navedenim testovima i ne podiže značajno razine cirkulirajućeg estradiola i LH.
Prednosti
Kao antagonist estrogena u dojci i tkivu maternice, F-III je koristan u liječenju stanja za koje se pokazalo da je estrogen glavni uzrok njihova nastanka. Kao agonist estrogena u koštanom i krvožilnom sustavu, F-III je koristan u liječenju stanja za koje se pokazalo da estrogen ima blagotvorno djelovanje.
Izrazi «liječenje» i «liječiti», kako su ovdje korišteni, uključuju njihova općeprihvaćena značenja, tj. ublažavanje, poboljšavanje, kontroliranje, sprečavanje, zaprečavanje, obuzdavanje, usporavanje, zaustavljanje ili preokretanje progresije ili ozbiljnosti ovdje opisanog patološkog stanja ili njegovih posljedica. Izraz «sprečavanje» odnosi se na smanjivanje vjerojatnosti da će primatelj spoja iz ovog izuma izložiti se ili razviti bilo koje od ovdje opisanih patoloških stanja ili njihovih posljedica.
Bolesti, poremećaji ili stanja za čije liječenje je spoj iz ovoga izuma koristan uključuju, ali nisu ograničeni na, (1) rak maternice i/ili dojke; (2) endometriozu; (3) leiomiome maternice; i (4) osteoporozu. Liječenje leiomioma maternice kako je ovdje opisano, također može smanjiti prisutne simptome, poput boli, učestalosti mokrenja i krvarenja maternice.
Doza
Kako je ovdje korišten, izraz «učinkovita količina» označava količinu F-III koja je sposobna liječiti ovdje opisana stanja ili njihove štetne učinke.
Specifična primjenjena doza određuje se prema određenim okolnostima prisutnim u pojedinoj situaciji. Ove okolnosti uključuju način primjene, prethodnu povijest bolesti primatelja, patološko stanje ili simptom koji se liječi, ozbiljnost stanja/simptoma koji se liječi, te starost i spol primatelja. Liječnik primatelja pacijenta trebao bi odrediti primjenjenu terapeutsku dozu u svjetlu relevantnih okolnosti.
Općenito, učinkovita minimalna dnevna doza F-III prijeći će otprilike 5 mg. Tipično, učinkovita maksimalna dnevna doza neće prijeći 350 mg. Točna doza može se odrediti, u skladu sa standardnom praksom u medicinskoj struci «titriranja doze» primatelja; to jest, početno se primjenjuje niska doza spoja, te postupno povećava doza, dok se ne primijeti željeni terapeutski učinak.
Način primjene
F-III se može primijeniti na različite načine, uključujući intramuskularnu, intranazalnu, intravaginalnu, intravensku, oralnu, rektalnu, subkutanu, topikalnu i transdermalnu primjenu. Poželjni način je primjena oralnim putem.
Kombinirana terapija
F-III se može koristiti u kombinaciji s drugim lijekovima koji se koriste u liječenju bolesti ili stanja za koja su ovi spojevi korisni. Takvi drugi lijekovi mogu se primijentiti, na način i u količini u kojoj se uobičajeno koriste, istovremeno ili uzastopno sa soli iz ovog izuma. Kad se F-III koristi istovremeno s jednim ili više drugih lijekova, poželjna doza je u obliku farmaceutske jedinice koja sadrži takve druge lijekove uz ovaj spoj. U skladu s time, farmaceutski pripravci iz ovog izuma uključuju one koji sadrže jedan ili više drugih aktivnih sastojaka. Jedan primjer drugog aktivnog sastojka koji se može kombinirati sa spojem iz ovog izuma, ili primjenjen odvojeno ili u istom farmaceutskom pripravku, uključuje agense korištene u nadomjesnoj hormonskoj terapiji (engl. hormone replacement therapy, HRT).
Claims (5)
1. Kristalni nesolvatirani 1-(4-2-piperidiniletoksi)fenoksi)-2-(4-metansulfonilfenil)-6-hidroksinaftalen hidroklorid naznačen time, da ima difrakcijski uzorak X-zraka koji obuhvaća slijedeće maksimume: 15,2 ± 0,1, 17,6 ± 0,1, 18,6 ± 0,1 i 24,1 ± 0,1° u 2θ; kad je uzorak dobiven iz bakrenog izvora zračenja (CuKα, λ = 1,54056 Å).
2. Sol od zahtjeva 1, naznačena time, da difrakcijski uzorak X-zraka nadalje obuhvaća slijedeće maksimume: 16,9 ± 0,1, 19,2 ± 0,1, 21,3 ± 0,1 i 21,6 ± 0,1° u 2θ.
3. Metoda za liječenje endometrioze, naznačena time, da obuhvaća primjenu pacijentu, kojem je to potrebno, učinkovite količine spoja iz zahtjeva ili 1 ili 2.
4. Metoda za liječenje leiomioma maternice, naznačena time, da obuhvaća primjenu pacijentu, kojem je to potrebno, učinkovite količine spoja iz zahtjeva ili 1 ili 2.
5. Spoj iz zahtjeva ili 1 ili 2 naznačen time, da se koristi za liječenje endometrioze i/ili leiomioma maternice.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US45023303P | 2003-02-25 | 2003-02-25 | |
| PCT/IB2003/003349 WO2004009086A1 (en) | 2002-07-22 | 2003-07-16 | Selective estrogen receptor modulators containing a phenylsulfonyl group |
| PCT/US2004/000020 WO2004075894A1 (en) | 2003-02-25 | 2004-01-21 | Crystalline non-solvated 1-(4-(2-piperidinylethoxy)phenoxy)-2-(4-methanesulfonylphenyl)-6-hydroxynaphthalene hydrochloride |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HRP20050675A2 true HRP20050675A2 (en) | 2005-10-31 |
Family
ID=32929435
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HR20050675A HRP20050675A2 (en) | 2003-02-25 | 2005-07-27 | Crystalline non-solavated 1-(4-(2-piperidinylethoxy)phenoxy)-2-(4-methanesulfonylphenyl)-6-hydroxynaphthalene hydrochloride |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1601356A1 (hr) |
| AU (1) | AU2004216258B2 (hr) |
| BR (1) | BRPI0407690A (hr) |
| CA (1) | CA2512663A1 (hr) |
| HR (1) | HRP20050675A2 (hr) |
| MX (1) | MXPA05009098A (hr) |
| NO (1) | NO20054400L (hr) |
| WO (1) | WO2004075894A1 (hr) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1713770A1 (en) * | 2004-01-29 | 2006-10-25 | Eli Lilly And Company | Selective estrogen receptor modulators |
| SI1928409T1 (sl) | 2005-09-12 | 2012-12-31 | Actelion Pharmaceuticals Ltd. | Stabilni farmacevtski sestavek, ki obsega pirimidin-sulfamid |
| MX2010001837A (es) | 2007-08-17 | 2010-03-10 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Derivados de 4-pirimidinasulfamida. |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5484798A (en) | 1994-09-20 | 1996-01-16 | Eli Lilly And Company | Benzothiopene compounds, compositions, and method of inhibiting restenosis |
| US6703407B1 (en) | 1994-09-20 | 2004-03-09 | Eli Lilly And Company | Benzofuran compounds, compositions, and methods |
| US7501441B1 (en) | 1994-09-20 | 2009-03-10 | Eli Lilly And Company | Naphthyl compounds, intermediates, processes, compositions, and methods |
| US5510357A (en) | 1995-02-28 | 1996-04-23 | Eli Lilly And Company | Benzothiophene compounds as anti-estrogenic agents |
| US5998401A (en) * | 1995-02-28 | 1999-12-07 | Eli Lilly And Company | Naphthyl compounds, intermediates, compositions, and methods |
| US6307047B1 (en) | 1997-08-22 | 2001-10-23 | Abbott Laboratories | Prostaglandin endoperoxide H synthase biosynthesis inhibitors |
| US5929090A (en) | 1997-09-12 | 1999-07-27 | Eli Lilly And Company | 2-aryl-3-aminoaryloxynaphthy1 compounds, intermediates, compositions and methods |
| JP4656939B2 (ja) * | 2002-07-22 | 2011-03-23 | イーライ リリー アンド カンパニー | フェニルスルホニル基を含む選択的エストロゲン受容体モジュレーター |
-
2004
- 2004-01-21 CA CA002512663A patent/CA2512663A1/en not_active Abandoned
- 2004-01-21 BR BRPI0407690-7A patent/BRPI0407690A/pt not_active IP Right Cessation
- 2004-01-21 EP EP04703963A patent/EP1601356A1/en not_active Withdrawn
- 2004-01-21 AU AU2004216258A patent/AU2004216258B2/en not_active Ceased
- 2004-01-21 WO PCT/US2004/000020 patent/WO2004075894A1/en active Application Filing
- 2004-01-21 MX MXPA05009098A patent/MXPA05009098A/es unknown
-
2005
- 2005-07-27 HR HR20050675A patent/HRP20050675A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2005-09-22 NO NO20054400A patent/NO20054400L/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU2004216258B2 (en) | 2006-10-19 |
| EP1601356A1 (en) | 2005-12-07 |
| MXPA05009098A (es) | 2005-11-17 |
| CA2512663A1 (en) | 2004-09-10 |
| AU2004216258A1 (en) | 2004-09-10 |
| WO2004075894A1 (en) | 2004-09-10 |
| NO20054400L (no) | 2005-09-22 |
| BRPI0407690A (pt) | 2006-03-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ291207B6 (cs) | Naftylová sloučenina, způsoby její přípravy, farmaceutický prostředek s jejím obsahem, její pouľití a meziprodukty | |
| HRP20050675A2 (en) | Crystalline non-solavated 1-(4-(2-piperidinylethoxy)phenoxy)-2-(4-methanesulfonylphenyl)-6-hydroxynaphthalene hydrochloride | |
| EP1204655B1 (en) | A crystalline form of 6-hydroxy-3-(4-[2-(piperidin-1-yl)ethoxy] phenoxy)-2-(4-methoxyphenyl)benzo[b]thiophene hydrochloride | |
| CZ64399A3 (cs) | Amorfní derivát benzothiofenu, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který je obsahuje | |
| KR100697177B1 (ko) | 신규 결정질 형태의6-히드록시-3-(4-[2-(피페리딘-1-일)에톡시]페녹시)-2-(4-메톡시페닐)벤조[ｂ]티오펜 히드로클로라이드 | |
| KR100693242B1 (ko) | 결정성 비-용매화1-(4-(2-피페리디닐에톡시)페녹시)-2-(4-메탄술포닐페닐)-6-하이드록시나프탈렌 하이드로클로라이드 | |
| US20060167051A1 (en) | Crystalline non-solvated 1-(4-(2-piperidinylethoxy)phenoxy)-2-(4-methanesulfonylphenyl)-6-hydroxynaphthalene hydrochloride | |
| US20040014672A1 (en) | Novel crystalline form of 6-hydroxy-3-(4-[2-(piperidin-1-yl)ethoxy]phenoxy)-2-(4-methoxyphenyl)benzo[b]thiophene hydrochloride | |
| CA2617146A1 (en) | Crystalline non-solvated methanesulfonic acid salt of 1-(4-(2-piperidinylethoxy)phenoxy)-2-(3-hydroxyphenyl)-6-hydroxynaphthalene | |
| UA80465C2 (en) | Crystalline non-solvated 1-(4-2-piperidinylethoxy)phenoxy)-2-(4-methane-sulfonylphenyl)-6-hydroxynaphthalene hydrochloride | |
| SK286346B6 (en) | Stabilized formulations of 6-hydroxy-3-(4-[2-(piperidin-1-yl) ethoxy]phenoxy)-2-(4-methoxyphenyl)benzo[b]thiophene and salts thereof | |
| US6653479B1 (en) | Crystalline form of 6-hydroxy-3-(4-[2-(piperidin-1-yl)ethoxy]phenoxy)-2-(4-methoxyphenyl)benzo[b] thiophene hydrochloride | |
| NZ506046A (en) | A novel crystalline form of 6-hydroxy-3-(4-[2-(piperidin-1-yl)ethoxy]phenoxy)-2-(4-methanoxyphenyl)benzo[b]thiophene hydrochloride | |
| MXPA99001760A (en) | Amorphous benzothiophenes, methods of preparation, and methods of use | |
| IE83296B1 (en) | A novel crystalline form of 6-hydroxy-3-(4-[2-(piperidin-1-yl)ethoxy]phenoxy)-2-(4-methoxyphenyl)benzo[b]thiophene hydrochloride |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A1OB | Publication of a patent application | ||
| ARAI | Request for the grant of a patent on the basis of the submitted results of a substantive examination of a patent application | ||
| ODRP | Renewal fee for the maintenance of a patent |
Payment date: 20080110 Year of fee payment: 5 |
|
| OBST | Application withdrawn |