HRP20030801A2 - Method and dosage form for treating tumors by the administration of tegafur, uracil, folinic acid, paclitaxel and carboplatin - Google Patents
Method and dosage form for treating tumors by the administration of tegafur, uracil, folinic acid, paclitaxel and carboplatin Download PDFInfo
- Publication number
- HRP20030801A2 HRP20030801A2 HR20030801A HRP20030801A HRP20030801A2 HR P20030801 A2 HRP20030801 A2 HR P20030801A2 HR 20030801 A HR20030801 A HR 20030801A HR P20030801 A HRP20030801 A HR P20030801A HR P20030801 A2 HRP20030801 A2 HR P20030801A2
- Authority
- HR
- Croatia
- Prior art keywords
- tegafur
- uracil
- doses
- carboplatin
- paclitaxel
- Prior art date
Links
- ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N Uracil Chemical compound O=C1C=CNC(=O)N1 ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 26
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 title claims description 24
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 title claims description 24
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 title claims description 24
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 title claims description 24
- WFWLQNSHRPWKFK-ZCFIWIBFSA-N tegafur Chemical compound O=C1NC(=O)C(F)=CN1[C@@H]1OCCC1 WFWLQNSHRPWKFK-ZCFIWIBFSA-N 0.000 title claims description 24
- 229960001674 tegafur Drugs 0.000 title claims description 24
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 title claims description 23
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 22
- 229940035893 uracil Drugs 0.000 title claims description 13
- VVIAGPKUTFNRDU-UHFFFAOYSA-N 6S-folinic acid Natural products C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 VVIAGPKUTFNRDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 8
- 235000008191 folinic acid Nutrition 0.000 title description 8
- 239000011672 folinic acid Substances 0.000 title description 8
- 229960001691 leucovorin Drugs 0.000 title description 8
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 title description 6
- MPJKWIXIYCLVCU-UHFFFAOYSA-N Folinic acid Natural products NC1=NC2=C(N(C=O)C(CNc3ccc(cc3)C(=O)NC(CCC(=O)O)CC(=O)O)CN2)C(=O)N1 MPJKWIXIYCLVCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 190000008236 carboplatin Chemical compound 0.000 title 1
- VVIAGPKUTFNRDU-ABLWVSNPSA-N folinic acid Chemical compound C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 VVIAGPKUTFNRDU-ABLWVSNPSA-N 0.000 title 1
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 29
- OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N folic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N 0.000 claims description 28
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 claims description 18
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 18
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- DHMYGZIEILLVNR-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-1-(oxolan-2-yl)pyrimidine-2,4-dione;1h-pyrimidine-2,4-dione Chemical compound O=C1C=CNC(=O)N1.O=C1NC(=O)C(F)=CN1C1OCCC1 DHMYGZIEILLVNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N N-Pteroyl-L-glutaminsaeure Natural products C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- KVUAALJSMIVURS-ZEDZUCNESA-L calcium folinate Chemical compound [Ca+2].C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC([O-])=O)C([O-])=O)C=C1 KVUAALJSMIVURS-ZEDZUCNESA-L 0.000 claims description 14
- 229960000304 folic acid Drugs 0.000 claims description 14
- 235000019152 folic acid Nutrition 0.000 claims description 14
- 239000011724 folic acid Substances 0.000 claims description 14
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 11
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 10
- 210000003236 esophagogastric junction Anatomy 0.000 claims description 9
- 235000008207 calcium folinate Nutrition 0.000 claims description 7
- 239000011687 calcium folinate Substances 0.000 claims description 7
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 claims description 7
- 208000025402 neoplasm of esophagus Diseases 0.000 claims 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 15
- DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N creatinine Chemical compound CN1CC(=O)NC1=N DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 8
- 231100000371 dose-limiting toxicity Toxicity 0.000 description 7
- 229940109239 creatinine Drugs 0.000 description 6
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 6
- 231100000682 maximum tolerated dose Toxicity 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 4
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 4
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 4
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 4
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 4
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 4
- RCINICONZNJXQF-XAZOAEDWSA-N taxol® Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(CC(C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3(C21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-XAZOAEDWSA-N 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 4
- 208000036764 Adenocarcinoma of the esophagus Diseases 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000029749 Microtubule Human genes 0.000 description 3
- 108091022875 Microtubule Proteins 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 208000028653 esophageal adenocarcinoma Diseases 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 3
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 3
- 210000004688 microtubule Anatomy 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 2
- 208000002633 Febrile Neutropenia Diseases 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 208000036765 Squamous cell carcinoma of the esophagus Diseases 0.000 description 2
- 241000202349 Taxus brevifolia Species 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 2
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 2
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 2
- -1 diterpene taxane compound Chemical class 0.000 description 2
- 208000007276 esophageal squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 201000006585 gastric adenocarcinoma Diseases 0.000 description 2
- 201000007492 gastroesophageal junction adenocarcinoma Diseases 0.000 description 2
- 230000024924 glomerular filtration Effects 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 231100000226 haematotoxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000002489 hematologic effect Effects 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 2
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003907 kidney function Effects 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 230000003908 liver function Effects 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 2
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 2
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 2
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 2
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dihydropyridine Chemical compound C1C=CNC=C1 YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 206010005060 Bladder obstruction Diseases 0.000 description 1
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000017897 Carcinoma of esophagus Diseases 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010010774 Constipation Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 206010051055 Deep vein thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 101710088194 Dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 239000004097 EU approved flavor enhancer Substances 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 206010026673 Malignant Pleural Effusion Diseases 0.000 description 1
- 206010025538 Malignant ascites Diseases 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 206010059282 Metastases to central nervous system Diseases 0.000 description 1
- 208000000112 Myalgia Diseases 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 206010030137 Oesophageal adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- 241000978776 Senegalia senegal Species 0.000 description 1
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229940123237 Taxane Drugs 0.000 description 1
- WFWLQNSHRPWKFK-UHFFFAOYSA-N Tegafur Chemical compound O=C1NC(=O)C(F)=CN1C1OCCC1 WFWLQNSHRPWKFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 description 1
- 206010047249 Venous thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 238000009098 adjuvant therapy Methods 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000003080 antimitotic agent Substances 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 1
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 1
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 1
- 235000019437 butane-1,3-diol Nutrition 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000022131 cell cycle Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;oxomagnesium;hydrate Chemical compound O.[Mg]=O.[Mg]=O.[Mg]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 229930004069 diterpene Natural products 0.000 description 1
- 239000013583 drug formulation Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000019264 food flavour enhancer Nutrition 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229960005150 glycerol Drugs 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229960002900 methylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000005445 natural material Substances 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 1
- 208000004235 neutropenia Diseases 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 1
- 238000009116 palliative therapy Methods 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 1
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 201000000498 stomach carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 206010043554 thrombocytopenia Diseases 0.000 description 1
- 208000007631 thrombocytopenia 4 Diseases 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 231100000402 unacceptable toxicity Toxicity 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/337—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having four-membered rings, e.g. taxol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/555—Heterocyclic compounds containing heavy metals, e.g. hemin, hematin, melarsoprol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Oncology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Srodne Prijave
Ova prijava ima pravo prvenstva od S.A.D privremene patentne prijave br. 60/273,577, koja je podnešena 6. ožujka 2001.
Područje tehnike
Predmetni izum odnosi se na primjenu kombinacije tegafura, uracila, folne kiseline, paclitaxela i carbo-platina za liječenje tumora kod toplokrvnih životinja.
Stanje tehnike
5-fluorouracil (5-FU) je poznato protu-tumorsko sredstvo. Kombinacija 5-fluorouracila i folne kiseline je poznat način liječenja kolorektalnog karcinoma. Tegafur(1-(2-tertrahidrofuril)-5-fluorouracil) je predlijek 5-fluorouracila. In vivo, 5-fluorouracil se rapidno inaktivira putem enzimske dihidropiridinske dehidrogenaze (DPD). Uracil kompetitivno inhibira DPD metabolizam 5-FU koji potječe od tegafura. Stoga, ko-primjena uracila s tegafurom ima za posljedicu veće izlaganje aktivnog 5-FU u usporedbi sa tegafurom samim. Poznato je kako se 5-fluorouracil ne može primijeniti peroralno.
S.A.D. patent br. 4,328,229 razotkriva pripravak protiv karcinoma koji sadrži 1-(2-tetrahidrofuril)-5-fluorouracil ("tegafur") i uracil. Pripravak se koristi za isporuku 5-fluorouracila u tumor osjetljivi 5-fluoroacil u toplokrvnoj životinji. Opisano je kako se pripravak može primjeniti u različitim oblicima za doziranje uključujući peroralni oblik doziranja.
S.A.D. patent br. 5,534,513 razotkriva pripravak protiv karcinoma koji sadrži tegafur i uracil u molarnom omjeru od 1:4. Za ovaj protu-tumorski pripravak smatra se kako se može dodatno pojačati primjenom folne kiseline ili njegove farmaceutski prihvaljtive soli. U patentu br. '513 također je razotkirveno kako se kombinacija može primijeniti u različitim oblicima za doziranje uključujući peroralni oblik doziranja.
Paclitaxel (TAXOL®), spoj diterpen taxana, prirodna je tvar koja se dobiva iz kore drveta pacifičke tise, Taxus brevifolia. U studijama je pokazano da posjeduje izvrsno protutumorsko djelovanje protiv niza tumora kod in vivo životinjskih modela uključujući, na primjer, tumor jajnika i tumor dojke. Paclitaxel je antimitotičko sredstvo koje se prvenstveno veže na mikrotubule. Stabilizacija mikrotubula paclitaxelom sprječava ponovno stvaranje mreže mikrotubula. Paclitaxel se tipično primjenjuje intravenskim uštrcavanjem ili infuzijom.
Carboplatin (PARAPLAT1N®) je poznato protutumorsko sredstvo koje inducira polimerizaciju DNA povezanu s bjelančevinama, kao i onu koja nije povezana s bjelančevinama. Uočeno je kako ovaj učinak nije specifično vezan za stanični ciklus. Carboplatin se tipično primjenjuje intra-venskom infuzijom ili injekcijom.
Prijavitelji su uočili kako 5-fluorouracil može poboljšati djelovanje paclitaxela i carboplatina. Međutim, zbog toga što se 5-fluorouracil ne može primijeniti peroralno, način primjene za ovu kombiniranu terapiju zahtijeva još invazivniji oblik primjene, poput onog putem intravenskog injektiranja, te stoga tipično zahtjeva primjenu od strane stručnog medicinskog osoblja.
Prednost u odnosu na dosadašnji način liječenja, posebice tumora jednjaka, gastroezofagealnog spoja, i želuca, postigla bi se razvojem terapije koja uključuje intravensku primjenu paclitaxela i carboplatina, te peroralnu primjenu 5-fluorouracila na toplokrvne životinje u svrhu učinkovitog liječenja takovih tumora.
Kratak opis izuma
Predmetni izum općenito se odnosi na primjenu tegafura, uracila, folne kiseline ili farmaceutski prihvatljive soli istih, paclitaxela i carboplatina u prikladnom obliku za doziranje na toplokrvne životinje za liječenje tumora, posebice tumora ezofagusa, gastroezofagealnog spoja i želuca. U posebnom aspektu predmetnog izuma, tegafur, uracil i folna kiselina ili farmaceutski prihvatljiva sol istih primjenjuju se u peroralnom obliku(icima) za doziranje na toplokrvne životinje koje imaju tumor, a paclitaxel i carboplatin se primjenjuju intravenski na toplokrvnu životinju. U poželjnom utjelov-ljenju izuma, tegafur i uracil su nazočni u količinama koje su dovoljne da se tegafur može učinkovito i dostatno konvertirati u 5-fluorouracil. U posebno poželjnom utjelov-ljenju izuma tegafur i uracil su nazočni u molarnom omjeru od oko 1:4 (dalje u tekstu se naziva "UFT").
Ovdje se također opisuje postupak za liječenje karcinoma peroralnom primjenom protu-tumorski učinkovite količine kombinacije tegafura i uracila, poželjno kao UFT, i folne kiseline ili farmaceutski prihvatljive soli istih na toplokrvnu životinju koja ima tumor i podvrgnuta je liječenju s kombiniranom terapijom paclitaxela i carboplatina.
Detaljan opis izuma
Kombinacija tegafura i uracila u količinama koje su dovoljne za preobrazbu tegafura u 5-fluorouracil (poželjan je molarni omjer od oko 1:4) može se primjeniti peroralno. Otkriveno je kako peroralna primjena ove kombinacije proizvodi dostatnu količinu 5-fluorouracila, te zajedno s paclitaxelom i carboplatinom može omogućiti potentno i učinkovito liječenje tumora, posebice onih koji su povezani s tumorima ezofagusa, gastroezofagealnog spoja i želuca.
U jednom peroralnom obliku doziranja prema predmetnom izumu, tegafur, uracil i folna kiselina, prvenstveno omogućena kao kalcijeva sol "kalcijev folinat," nazočni su u jednom peroralnom obliku doziranja. Alternativno, i poželjno, tegafur i uracil su omogućeni u prvom peroralnom obliku za doziranje, a folna kiselina, prvenstveno omogućena kao kalcijev folinat, je omogućena kao sekundarni peroralni oblik za doziranje. Doziranje svakog djelatnog sastojka za primjenu na dnevnoj bazi je od oko 0,1 do 100 mg/kg/dan, poželjno je oko 1 do 30 mg/kg/dan za tegafur. Poželjno doziranje za uracil je od oko 1 do 50 mg/kg/dan. Za UFT, tj. 1:4 kombinaciju tegafura i uracila, doziranje je od oko 100 do 500 mg/m2/dan temeljeno na tegafuru, poželjno je od oko 200 do 300 mg/m2/dan temeljeno na tegafuru. Folna kiselina ili njena farmaceutski prihvatljiva sol može se primjeniti u količini od oko 0,1 do 500 mg/kg/dan, ali je poželjna primjena u obliku kalcijevog folinata u fiksnoj dozi od oko 90 mg/dan. Peroralni oblik(ci) za doziranje mogu se primjeniti u jednoj dozi ili u razdijeljenim dozama, tipično do 3 puta na dan.
Poželjno je da se i paclitaxel i carboplatin svaki primjenjuju ne-oralno, a još poželjnije je putem intravenske infuzije. Temeljeno na površini tijela, doziranje infuzijom paclitaxela može biti u rasponu od oko 10 do 300 mg/m2, poželjno je od oko 30 do 200 mg/m2 i još poželjnije oko 100, 135 ili 175 mg/m2. Infuzijama Paclitaxel-a trebaju prethoditi prikladni predlijekovi koji su poznati stručnjacima na ovom području. Doziranje Paclitaxelom se prvenstveno primjenjuje intravenski infuzijom u periodu od najmanje oko 3 sata, poželjno je u periodu od oko 3 ili 24 sata. Doziranje Carboplatina se prvenstveno primjenjuje intravenski infuzijom, poželjno je u periodu od najmanje oko 15 minuta. Infuzijsko doziranje carboplatina može biti u rasponu od oko 100 do 500 mg/m2, poželjno je oko 300 ili 360 mg/m2. Alternativno, infuzijsko doziranje carboplatina izračunava se Calvertovom formulom kako bi se dobila ciljna AUC od oko 4 do 6 mg/mL·min.
Osobe proječne stručnosti u predmetnom području znat će kako prilagoditi gore spomenute rasporede doziranja za UFT, folnu kiselinu ili farmaceutski prihvatljive soli istih, paclitaxel-a koliko je potrebito temeljeno na, primjerice, površini tijela i/ili ukoliko dođe do toksičnosti, a za carboplatin na temelju Calvertove formule, kako je opisano dolje. U skladu s predmetnim izumom, kombinacija tegafura i uracila (npr. UFT) omogućava dovoljnu količinu 5-fluorouracila dostupnog u kombinaciji s paclitaxelom i carboplatinom kako bi se postiglo učinkovito liječenje tumora, posebice tumora jednjaka, gastroezofagealnog spoja i želuca na najmanje moguće invazivan način.
U poželjnom utjelovljenju, predmetni izum omogućuje postupak liječenja karcinoma, posebice kanceroznih tumora, u toplokrvnoj životinji, koji postupak uključuje primjenu djelatnih sredstava režimom koji se tipično temelji na dvadesetosmodnevnom ciklusu. Moguća je sljedeća primjerična primjena: svaki od sljedećih, paclitaxel u dozi od oko 100, 135 ili 175 mg/m2, poželjno oko 175 mg/m2, i carboplatin u dozi od oko 300 ili 360 mg/m2, ili u dozi koja odgovoara ciljnoj površini ispod krivulje koncentracije (AUC) od oko 4 do 6 mg/mL·min, poželjno oko 6 mg/mL·min, kako je određeno Calvertovom formulom, može se davati intravenski na dan 1 dvadesetosmodnevnog ciklusa, a UFT u dozi od oko 200, 250 ili 300 mg/m2/dan temeljeno na tegafuru, a kalcijev folinat u dozi od oko 90 mg/dan može se davati na dane 2 do 22, nakon čega slijedi prekid primjene djelatnih sredstava na dane 23 do uključivo dana 28. Ukoliko je to potrebito, dvadesetosmodnevni ciklus se može ponoviti. Doziranje carboplatina se izračunava prije svakog ciklusa terapije uporabom Calvertove formule kako je prikazano dolje:
Carboplatin u mg (ukupna doza) = (ciljna AUC) x (GFR + 25)
Ciljna AUC iznosi oko 4 do 6 mg/ml·min. Brzina filtracije glomerula (GFR u mL/min) se odredi aproksimativno mjerenjem čišćenja od kreatinina (Cr. Cl.) u bolesnika, a izračunava se iz bolesnikove dobi (godine), težine (kilograma) i razine seruma kreatinina (mg/dL) uporabom Crockroft-Gaultove formule kako je prikazano dolje:
Cr. Cl. (muški) = (140-dob) x težina
Serum kreatinina x 72
Cr. Cl. (ženski) = 0,85 x [Cr. Cl. (muški)].
Oblici doziranja mogu se formulirati, primjerice, uporabom uobičajenih krutih ili tekućih vehikula ili razrjeđivača, kao i farmaceutskih dodataka čija svojstva su prikladna za način poželjne primjene (primjerice, ekscipijensi, vezivna sredstva, konzervansi, stabilizatori, sredstva za poboljšanje ukusa, itd.), u skladu s tehnikama poput onih koje su dobro poznate na području formulacije lijekova.
Oblici za doziranje za peroralnu primjenu uključuju tablete, praške, zrnca i slično. Ekscipijensi i aditivi koji se mogu rabiti uključuju, ali se ne ograničavaju na, laktozu, saharozu, natrijev klorid, glukozu, ureu, škrob, kalcij, kaolin, kristalnu celulozu, salicilnu kiselinu, metil-celulozu, glicerol, natrijev alginat, gumiarabiku i slično. Mogu se rabiti uobičajena vezivna sredstva kao što su otopine glukoze, otopine škroba, otopine želatina i slično. Mogu se rabiti raspršivači koji uključuju, ali se ne ograničavaju na, suhi škrob, natrijev alginat, prašak agara, kalcijev karbonat i slično. Absorbenti koji se mogu rabiti uključuju, ali se ne ograničavaju na, škrob, laktozu, kaolin, bentonit i slično. Podmazivači koji se mogu rabiti uključuju, ali se ne ograničavaju na, pročišćeni talk, soli stearinske kiseline, prašak borne kiseline, polietilene glikol i slično.
Oblici za doziranje za parenteralnu primjenu, poput primjerice tehnikama subkutane, intravenske, intramuskulare ili intrasternalne injekcije ili infuzije, uključuju injektabilne otopine ili suspenzije koje mogu sadržavati, primjerice, farmaceutski prihvatljive razrjeđivače ili otapala, kao što su manitol, 1,3 butandiol, voda, Ringerova otopina, izotonička otopina natrijevog klorida ili druga prikladna sredstva za raspršivanje ili sredstva za vlaženje i suspendiranje, uključujući sintetičke mono- ili digliceride i masne kiseline, uključujući oleinsku kiselinu.
Sljedeći primjeri primjerično ilustriraju predmetni izum, ali mu nemaju namjeru ograničavati opseg koji je ovdje izložen u cjelovitom opisu.
PRIMJER 1
Predmetna studija ocijenila je in vivo toksičnost koja ograničava doziranje UFT-a (tegafur i uracil u molarnom omjeru od 1:4) plus kalcijevog folinata kada se daje 3 puta na dan tijekom 21 dana, u kombinaciji s TAXOL®-om (jedna doza, primijenjena infuzijom tijekom 3 sata, na Dan 1 ciklusa) i PARAPLATIN®-a (jedna doza, primijenjena infuzijom tijekom 1 sata, na Dan 1 ciklusa) kod bolesnika s karcinomom jednjaka, želuca ili gastroezofagealnog spoja, te definirala preporučenu dozu koja se rabi u Fazi II predmetne studije.
Standardni pokus Faze I je ocijenjen povećavanjem doza UFT-a uz fiksnu dozu kalcijevog folinata (leucovorin-a) na 90 mg/danu, TAXOL®-a s fiksnom dozom od 175 mg/m2, koja se daje kao trosatna infuzija na Dan 1, te PARAPLATIN®-a u dozi koja odgovara ciljnoj površini ispod vrijednosti na krivulji (AUC) od oko 6 mg/mL·min, izračunato putem Calvertove formule, koja se daje infuzijom tijekom 1 sata. Početna doza UFT-a je bila 200 mg/m2/dan, temeljeno na tegafuru, koji se daje zajedno s leucovorin-om 90 mg/dan, a oba su podijeljena u 3 dnevne doze tijekom 21 dana, s početkom na Dan 2, nakon čega slijedi šestodnevni period mirovanja.
Doze UFT-a su povećavane u skupinama (kohortama) od 3 do 6 bolesnika. Doza i raspored za leucovorin ostaju nepromijenjeni. Povećavanje doze za UFT se nastavlja sve do prve razine doziranja na kojoj > 2 od prvih 3 bolesnika ili > 2 od 6 bolesnika na rečenoj razini doziranja osjete toksičnost koja ograničava doziranje (najviša primijenjena doza koja je ograničena toksičnošću). Za testiranje Faze II preporučljiva je prva sljedeća niža razina doziranja, maksimalno tolerirana doza (the maximum tolerated dose, MTD). Skupine od najmanje 3 ocjenjiva bolesnika sačinjavale su studiju testiranih bolesnika, i uključivane su na razinama doziranja UFT-a od: 200 (DL200), 250 (DL250) ili 300 (DL300) mg/m2/danu, temeljeno na tegafuru.
Ulazni kriteriji za rečenu studiju uključuju, ali se ne ograničavaju na, histološki ili citološki potvrđene metastatske ili kirurški neodstranjive lokalne-regionalne karcinome skvamoznih stanica ili adenokarcinom jednjaka ili gastroezofagealnog spoja ili adenokarcinom želuca, bez istodobnog liječenja terapijom zračenjem, bez prethodnog kemoterapijskog liječenja metastatskog oboljenja, ECOG performance status od 0-2, bez metastaskog oboljenja mozga, te adekvatne hematološke funkcije i funkcije bubrega i jetre.
Kure su primijenjene u četverotjednom ciklusu sve do pojave progresije bolesti ili neprihvatljive toksičnosti. TAXOL® je primijenjen infuzijom u dozi od 175 mg/m2 tijekom trosatnog perioda, nakon čega slijedi PARAPLATIN®, koji se primjenjuje intravenski u ciljnoj površini koja je ispod krivulje koncentracije (AUC) od oko 6 mg/ml·min, određeno putem Calvertove formule na dolje opisan način, na Dan 1 svakog ciklusa. Zatim su UFT i leucovorin davani peroralno na dane 2 - 22 svakog ciklusa, nakon čega slijedi 6 dana mirovanja. Početna doza UFT-a iznosila je 200 mg/m2/danu temeljeno na tegafuru, razdijeljeno u tri dnevne doze. Doza leucovorina je bila fiksirana na 90 mg/dan, razdijeljeno u 3 doze koje se uzimaju istodobno s UFT-om u 8-satnim intervalima. Ciklusi liječenja se ponavljaju svakih 28 dana.
Doziranje za PARAPLATIN® izračunato je prije svakog ciklusa terapije za svakog bolesnika uporabom sljedeće procedure. Izračun doziranja za PARAPLATIN® se izvodi uporabom Calvertove formule:
PARAPLATIN® u mg = (ciljna AUC) x (GFR + 25)
Veličina ciljne AUC je oko 6 mg/mL·min. Veličina brzine filtracije glomerula (GFR u mL/min) aproksimativno se utvrđuje mjerenjem čišćenja kreatinina (Cr. Cl.) u bolesnika, koje se izračuna iz sljedećeg: dob u godinama, težina u kilogramima i seruma kreatinina u mg/dL u bolesnika putem Crockroft-Gaultove formule:
Cr. Cl. (muški) = (140-dob) x težina
Serum kreatinina x 72
Cr. Cl. (ženski) = 0,85 x [Cr. Cl. (muški)].
Nakon što su svi bolesnici sigurno završili jedan ciklus liječenja, doza UFT-a je povećana. Studija se nastavlja do svake sljedeće razine sve do pojave maksimalno tolerirane doze (MTD). MTD se definira kao razina doze pri kojoj je više od 1/3 ili 2/6 bolesnika osjetilo toksičnost koja ograničava doziranje (DLT) tijekom prvog ciklusa liječenja.
DLT se definira na sljedeći način:
Hematološka Toksičnost:
a. Neutropenija 3/4 Stupnja, iskomplicirana popratnom vrućicom, ili
b. Trombocitopenija 3/4 Stupnja, koju produljuje ili komplicira krvarenje ili potreba za transfuzijom trombocita, ili
c. Trombocitopenija 4 stupnja.
Ne-hematološka toksičnost:
a. Mučnina, povraćanje ili proljev koji su veći od 3. stupnja usprkos liječničkoj intervenciji, ili
b. Druga ne-hematološka toksičnost veća od 3. stupnja, ili
c. Nemogućnost uzimanja > 75% planirane doze UFT/leucovorin-a, ili
d. Kašnjenje početka sljedećeg ciklusa terapije za više od 2 tjedna.
Bolesnici zadovoljavaju testni protokol ako ispunjavaju sljedeće uvjete:
• Histološki ili citološki potvrđen metastatski ili kirurški neodstranjiv lokalni-regionalni karcinom skva-moznih stanica ili adenokarcinom jednjaka ili gastroezofagealnog spoja ili adenokarcinom želuca
• Mjerljivo (> 1,5 cm u obje dimenzije) ili procjenjiva bolest (>1,5 cm u najmanje jednoj dimenziji)
• Imaju odgovarajuću hematološku funkciju, te funkciju jetre i bubrega
• Dob >18 godina
• Nikakvo prethodno liječenje kemoterapijom ili imuno-terapijom, uključujući kure adjuvansa ili neoadjuvansa
• ECOG performance status 0-2 (na Zubrod ljestvici), očekivana duljina života > 3 mjeseca
• Pismena izjava pristanka
Bolesnici su bili diskvalificirani iz testnog protokola ukoliko su imali začepljenje mjehura, bilo koje stanje koje bi utjecalo na apsorpciju UFT-a i/ili leucovorin-a, ili prethodne radioterapijske seanse ako nisu povezane s terapijom palijativa ili adjuvansa za liječenje metastatskih ili lokalnih uznapredovalih malignosti adenokarcinoma ili karcinoma skvamoznih stanica jednjaka, gastroezofagealnog spoja i/ili želuca.
U Fazu I studije bilo je uključeno šesnaest bolesnika. Toksičnost koja ograničava doziranje uočena je pri ciklusu 1 kod dva bolesnika. Na DL200, jedan bolesnik je trpio mučninu i povraćanje 3. stupnja koji su doveli do 32 %-tnog gubljenja doza UFT-a. Na DL300, jedan bolesnik je trpio mijalgiju 3. stupnja. DL300 se smatra prihvatljivom i proširena je na 9 bolesnika. U ciklusu 2, škodljive pojave konzistentne s DLT uključuju jednog bolesnika s febrilnom neutropenijom koja korespondira s kašnjenjem većim od 14 dana za oporavak trombocita, jednog bolesnika s iscrpljenošću 3. stupnja, i jednog bolesnika s povraćanjem 3. stupnja. U svim ciklusima, druge škodljive pojave stupnja >3 koje su uočene uključuju febrilnu neutropeniju, neuropatiju, trombozu dubokih vena, drhtavicu, povraćanje, zatvor stolice i iscrpljenost. Klinički odgovori su uključivali: djelomični odgovori uočeni kod 6 bolesnika kod kojih postoji općenito smanjenje od najmanje 50% veličine tumorskih lezija; stabilno oboljenje uočeno je kod 4 bolesnika kod kojih nije bilo promjene u oboljenju (tj. smanjenje veličine tumora manje od 50% ili povećanje veličine tumora za manje od 25%). Progresija oboljenja uočena je kod 5 bolesnika. Ta kategorija uključuje pojavljivanje bilo kakvih novih, prethodno neidentificiranih lezija ili pojava malignih pleuralnih izljeva ili ascites i/ili povećanje veličine od najmanje 25% jedne ili više mjerljivih lezija. Gore opisani režim liječenja je općenito bio dobro toleriran i pokazao je protu-tumorsko djelovanje na svim razinama doze. Kod jednog bolesnika odgovor nije bio poznat.
Claims (13)
1. Postupak liječenja tumora kod toplokrvnih životi-nja, naznačen time, da uključuje primjenu na rečenu toplo-krvnu životinju kojoj je takovo liječenje potrebito učin-kovite količine tegafura, uracila, folne kiseline ili farmaceutski prihvatljive soli istih, paclitaxela i carboplatina.
2. Postupak prema patentnom zahtjevu 1, naznačen time, da uključuje peroralnu primjenu ponaosob tegafura, uracila i folne kiseline ili farmaceutski prihvatljive soli istih.
3. Postupak prema patentnom zahtjevu 1, naznačen time, da je količina tegafura i uracila dostatna da proizvede učinkovitu količinu 5-fluorouracila.
4. Postupak prema patentnom zahtjevu 1, naznačen time, da su tegafur i uracil nazočni u molarnom omjeru od oko 1:4.
5. Postupak prema patentnom zahtjevu 1, naznačen time, da se paclitaxel i carboplatin primjenjuju prije tegafura, uracila i folne kiseline ili farmaceutski prihvatljive soli istih.
6. Postupak prema patentnom zahtjevu 5, naznačen time, da uključuje raspored liječenja od oko 28 dana, pri čemu se paclitaxel i carboplatin primjenjuju intravenski na dan 1, a tegafur, uracil i folna kiselina ili farmaceutski prihvatljiva sol istih, primjenjuju se peroralno na dane 2 do 22, a dani 23 do 28 su dani mirovanja.
7. Postupak prema patentnom zahtjevu 6, naznačen time, da se raspored liječenja ponavlja najmanje jedanput.
8. Postupak prema patentnom zahtjevu 5, naznačen time, da su tegafur i uracil nazočni u molarnom omjeru od oko 1:4.
9. Postupak prema patentnom zahtjevu 8, naznačen time, da se kombinacija tegafura i uracila primjenjuje peroralno u dozama od oko 200 do 300 mg/m2/dan temeljeno na tegafuru, kalcijev folinat se primjenjuje u fiksnim dozama od oko 90 mg/dan, paclitaxel se primjenjuje intravenski u dozama od oko 30 do 200 mg/m2, a carboplatin se primjenjuje intravenski u dozama od oko 100 do 500 mg/m2 ili u dozama koje se izračunaju putem Calvertove formule, čime se dobiva AUC od oko 4 do 6 mg/mL·min.
10. Postupak prema patentnom zahtjevu 6, naznačen time, da su tegafur i uracil nazočni u molarnom omjeru od oko 1:4.
11. Postupak prema patentnom zahtjevu 10, naznačen time, da se kombinacija tegafura i uracila primjenjuje peroralno u dozama od oko 200 do 300 mg/m2/dan temeljeno na tegafura, kalcijev folinat se primjenjuje peroralno u fiksnim dozama od oko 90 mg/dan, paclitaxel se primjenjuje intravenski u dozama od oko 30 do 200 mg/m2, a carboplatin se primjenjuje intravenski u dozama od oko 100 do 500 mg/m2 ili u dozama koje se izračunaju putem Calvertove formule, čime se dobiva AUC od oko 4 do 6 mg/mL·min.
12. Postupak prema patentnom zahtjevu 1, naznačen time, da je predmetni tumor tumor jednjaka, gastroezofagealnog spoja ili želuca.
13. Postupak prema patentnom zahtjevu 1, naznačen time, da je toplokrvna životinja čovjek.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US27357701P | 2001-03-06 | 2001-03-06 | |
| PCT/US2002/006262 WO2002076459A1 (en) | 2001-03-06 | 2002-03-04 | Method and dosage form for treating tumors by the administration of tegafur, uracil, folinic acid, paclitaxel and carboplatin |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HRP20030801A2 true HRP20030801A2 (en) | 2004-08-31 |
Family
ID=23044526
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HR20030801A HRP20030801A2 (en) | 2001-03-06 | 2003-10-03 | Method and dosage form for treating tumors by the administration of tegafur, uracil, folinic acid, paclitaxel and carboplatin |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6770653B2 (hr) |
| EP (1) | EP1368034A1 (hr) |
| JP (1) | JP2005506294A (hr) |
| KR (1) | KR20030081496A (hr) |
| BR (1) | BR0207443A (hr) |
| CA (1) | CA2439676A1 (hr) |
| CZ (1) | CZ20032266A3 (hr) |
| EE (1) | EE200300429A (hr) |
| HR (1) | HRP20030801A2 (hr) |
| HU (1) | HUP0303466A3 (hr) |
| IL (1) | IL157357A0 (hr) |
| IS (1) | IS6925A (hr) |
| MX (1) | MXPA03007989A (hr) |
| NO (1) | NO20033910L (hr) |
| PL (1) | PL363967A1 (hr) |
| RU (1) | RU2284184C2 (hr) |
| SK (1) | SK10602003A3 (hr) |
| WO (1) | WO2002076459A1 (hr) |
| YU (1) | YU69903A (hr) |
| ZA (1) | ZA200306541B (hr) |
Families Citing this family (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ATE495793T1 (de) * | 2000-11-06 | 2011-02-15 | Pharma Mar Sa | Antitumorzusammensetzungen welche ecteinascidin 743 enthalten |
| ATE408408T1 (de) | 2003-03-14 | 2008-10-15 | Taiho Pharmaceutical Co Ltd | Eine die antitumorwirkung verstärkende verbindung und antitumormittel |
| WO2004087105A1 (en) * | 2003-04-02 | 2004-10-14 | Celator Pharmaceuticals, Inc. | Combination formulations of platinum agents and fluoropyrimidines |
| GB0312407D0 (en) * | 2003-05-29 | 2003-07-02 | Pharma Mar Sau | Treatment |
| GB0326486D0 (en) * | 2003-11-14 | 2003-12-17 | Pharma Mar Sau | Combination treatment |
| EP1691809A1 (en) * | 2003-11-14 | 2006-08-23 | Pharma Mar, S.A. | Combination therapy comprising the use of et-743 and paclitaxel for treating cancer |
| KR20050099311A (ko) * | 2004-04-09 | 2005-10-13 | 에이엔에이치 케어연구소(주) | 주사제용 항암제 조성물 |
| ATE430586T1 (de) * | 2004-10-26 | 2009-05-15 | Pharma Mar Sa | Pegyliertes liposomales doxorubicin in kombination mit ecteinescidin 743 |
| EP1658848B1 (en) | 2004-10-29 | 2007-08-01 | Pharma Mar S.A., Sociedad Unipersonal | Formulations comprising ecteinascidin and a disaccharide |
| US8735394B2 (en) | 2005-02-18 | 2014-05-27 | Abraxis Bioscience, Llc | Combinations and modes of administration of therapeutic agents and combination therapy |
| SI3248600T1 (sl) | 2005-02-18 | 2020-09-30 | Abraxis Bioscience, Llc | Kombinacije in načini dajanja terapevtskih sredstev in kombinacijska terapija |
| GB0522082D0 (en) * | 2005-10-31 | 2005-12-07 | Pharma Mar Sa | Formulations |
| AU2008313634A1 (en) * | 2007-10-19 | 2009-04-23 | Pharma Mar, S.A. | Prognostic molecular markers for ET-743 treatment |
| KR20130028727A (ko) | 2010-03-29 | 2013-03-19 | 아브락시스 바이오사이언스, 엘엘씨 | 치료제의 약물 전달 및 유효성 향상 방법 |
| LT2552415T (lt) | 2010-03-29 | 2016-12-27 | Abraxis Bioscience, Llc | Vėžio gydymo būdai |
| RU2576609C2 (ru) | 2010-06-04 | 2016-03-10 | АБРАКСИС БАЙОСАЙЕНС, ЭлЭлСи | Способы лечение рака поджелудочной железы |
| WO2016172393A1 (en) * | 2015-04-22 | 2016-10-27 | Syn-Nat Products Enterprise LLC | Co-crystal composition and its pharmaceutical use |
| MX2019002430A (es) | 2016-08-31 | 2019-07-04 | Fujifilm Corp | Agente antitumoral, mejorador del efecto antitumoral, y kit antitumoral. |
| RU2646450C1 (ru) * | 2017-05-11 | 2018-03-05 | Владимир Михайлович Курусин | Способ лечения предраковых и ранних стадий раковых заболеваний желудка |
| MX2018002611A (es) | 2018-01-29 | 2019-07-30 | Fujifilm Corp | Agente antitumoral para cancer del tracto biliar y metodo para tratar cancer del tracto biliar. |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4328229A (en) | 1978-03-29 | 1982-05-04 | Taiho Pharmaceutical Company Limited | Anti-cancer composition for delivering 5-fluorouracil to cancer tissues |
| US5534513A (en) | 1991-09-05 | 1996-07-09 | Taiho Pharmaceutical Company, Ltd. | Antitumor potentiator and antitumor composition |
| FR2697752B1 (fr) * | 1992-11-10 | 1995-04-14 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Compositions antitumorales contenant des dérivés du taxane. |
| US5919816A (en) * | 1994-11-14 | 1999-07-06 | Bionumerik Pharmaceuticals, Inc. | Formulations and methods of reducing toxicity of antineoplastic agents |
-
2002
- 2002-03-04 BR BR0207443-5A patent/BR0207443A/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-03-04 EE EEP200300429A patent/EE200300429A/xx unknown
- 2002-03-04 KR KR10-2003-7011636A patent/KR20030081496A/ko not_active Application Discontinuation
- 2002-03-04 WO PCT/US2002/006262 patent/WO2002076459A1/en active Application Filing
- 2002-03-04 US US10/090,354 patent/US6770653B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-03-04 CZ CZ20032266A patent/CZ20032266A3/cs unknown
- 2002-03-04 MX MXPA03007989A patent/MXPA03007989A/es unknown
- 2002-03-04 HU HU0303466A patent/HUP0303466A3/hu unknown
- 2002-03-04 RU RU2003129527/14A patent/RU2284184C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-03-04 SK SK10602003A patent/SK10602003A3/sk not_active Application Discontinuation
- 2002-03-04 CA CA002439676A patent/CA2439676A1/en not_active Abandoned
- 2002-03-04 EP EP02713715A patent/EP1368034A1/en not_active Withdrawn
- 2002-03-04 YU YU69903A patent/YU69903A/sh unknown
- 2002-03-04 JP JP2002574974A patent/JP2005506294A/ja active Pending
- 2002-03-04 PL PL02363967A patent/PL363967A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2002-03-04 IL IL15735702A patent/IL157357A0/xx unknown
-
2003
- 2003-08-21 ZA ZA200306541A patent/ZA200306541B/xx unknown
- 2003-08-22 IS IS6925A patent/IS6925A/is unknown
- 2003-09-04 NO NO20033910A patent/NO20033910L/no not_active Application Discontinuation
- 2003-10-03 HR HR20030801A patent/HRP20030801A2/hr not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ZA200306541B (en) | 2004-11-22 |
| MXPA03007989A (es) | 2003-12-04 |
| HUP0303466A3 (en) | 2005-02-28 |
| KR20030081496A (ko) | 2003-10-17 |
| YU69903A (sh) | 2006-08-17 |
| JP2005506294A (ja) | 2005-03-03 |
| PL363967A1 (en) | 2004-11-29 |
| CZ20032266A3 (cs) | 2004-02-18 |
| US20020173482A1 (en) | 2002-11-21 |
| RU2003129527A (ru) | 2005-03-10 |
| US6770653B2 (en) | 2004-08-03 |
| IS6925A (is) | 2003-08-22 |
| BR0207443A (pt) | 2004-04-06 |
| CA2439676A1 (en) | 2002-10-03 |
| RU2284184C2 (ru) | 2006-09-27 |
| EE200300429A (et) | 2003-12-15 |
| SK10602003A3 (en) | 2004-10-05 |
| EP1368034A1 (en) | 2003-12-10 |
| NO20033910L (no) | 2003-10-23 |
| WO2002076459A1 (en) | 2002-10-03 |
| IL157357A0 (en) | 2004-02-19 |
| NO20033910D0 (no) | 2003-09-04 |
| HUP0303466A2 (hu) | 2004-01-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HRP20030801A2 (en) | Method and dosage form for treating tumors by the administration of tegafur, uracil, folinic acid, paclitaxel and carboplatin | |
| Maehara | S-1 in gastric cancer: a comprehensive review | |
| RU2587013C2 (ru) | Комбинированная химиотерапия | |
| KR20010075348A (ko) | 아세틸디날린과 겜시타빈, 카페시타빈 또는 시스플라틴을함께 사용하는 항암 화학요법 | |
| JP2011511072A5 (hr) | ||
| Hoff | The Tegafur-Based Dihydropyrimidine Dehydrogenase Inhibitory Fluoropyrimidines, UFT/Leucovorin (ORZEL and S-1: a Review of Their Clinical Development and Therapeutic Potential | |
| US20070191437A1 (en) | Continuous Dosing Regimen | |
| JPS63145229A (ja) | ビタミンｂ６含有医薬組成物 | |
| Kouroussis et al. | A dose escalation study of weekly docetaxel in patients with advanced solid tumors | |
| US6602870B2 (en) | Oral dosage form for administration of the combination of tegafur, uracil, folinic acid, and oxaliplatin and method of using the same | |
| US6620816B2 (en) | Method for treating tumors by the administration of tegafur, uracil, folinic acid, and cyclophosphamide | |
| US8124593B2 (en) | Methods of treatment using sapacitabine | |
| US20150110864A1 (en) | Novel antitumor agent comprising combination of three agents | |
| KR20090021211A (ko) | 약물 투여 방법 | |
| AU2002245551A1 (en) | Method and dosage form for treating tumors by the administration of tegafur, uracil, folinic acid, paclitaxel and carboplatin | |
| WO2008135792A1 (en) | Pm00104 compound for use in cancer therapy | |
| UA125142C2 (uk) | Комбінація інгібітору mcl-1 і таксанової сполуки, її застосування та фармацевтична композиція | |
| WO2002028380A2 (en) | Oral dosage forms for administration of the combination of tegafur, uracil, folinic acid, and irinotecan and method of using the same | |
| Kunitoh et al. | A phase I/II trial of cisplatin, docetaxel and ifosfamide in advanced or recurrent non-small cell lung cancer | |
| Lee et al. | 415 POSTER Dosing strategies for MLN8054, a selective Aurora A kinase inhibitor, based on pharmacokinetic modeling and simulations | |
| Tanno et al. | A phase I study of oral uracil-tegafur prior to weekly intravenous gemcitabine in patients with advanced pancreatic cancer | |
| WO2002030427A1 (en) | Oral dosage forms for administration of the combination of tegafur, uracil, folinic acid, and vinorelbine and method of using the same | |
| ICHIKI et al. | Phase I study of a combination of irinotecan and ifosfamide in advanced primary lung cancer | |
| Boasberg et al. | Animal and Human Studies with Oral Mitomycin C (6): A Preliminary Report | |
| Schulman et al. | Phase I evaluation of divided-dose vinblastine sulfate |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A1OB | Publication of a patent application | ||
| ARAI | Request for the grant of a patent on the basis of the submitted results of a substantive examination of a patent application | ||
| ODRP | Renewal fee for the maintenance of a patent |
Payment date: 20060209 Year of fee payment: 5 |
|
| OBST | Application withdrawn |