HRP20030603A2 - Substituted furochromene compounds of antiinflammatory action - Google Patents

Description

Oblast tehnike kojoj izum pripada:

Int. klasa: C07D 311/04; C07D 311/56; A61K 31/37

Opis izuma

Ovaj izum odnosi se na nove spojeve formule (I),

[image]

(I)

uključujući sve njihove stereoizomere i tautomere, na njihove farmaceutski prihvatljive soli i solvate; na postupke i reaktivne međuprodukte za njihovu pripravu te na njihovo terapijsko djelovanje i upotrebu u profilaksi i liječenju astme i drugih bolesti i/ili stanja koja su posljedica poremećaja imunološkog sustava kod ljudi.

Stanje na području tehnike

Astma je kronična, upalna bolest dišnih puteva u ljudi. Klinički, u preosjetljivih osoba upala prouzrokuje povremene napade kašlja, otežano disanje, piskanje, stezanje i bol u prsima. Upala čini dišne puteve osjetljivima na podražaje alergena, kemijskih iritanata, duhanskog dima, hladnog zraka i napora. Izloženi tim podražajima, dišni putevi postaju edematozni, suženi, ispunjeni sluzi i preosjetljivi.

Patogeneza astme je složena i uključuje međudjelovanje upalnih stanica, medijatora te tkiva i stanica dišnih puteva. U astmatskom procesu razlikujemo ranu i kasnu fazu odgovora. Alergijske bolesti, kao i astma izazvana alergenima, karakterizirana je sintezom specifičnog tipa IgE protutijela. Odmah nakon inhalacije alergena, kompleksi alergena i IgE specifičnih za alergen vežu se za visokoafinitetni IgE receptor (Fc� receptor tip I) prisutan na bazofilima, mastocitima i eozinofilima. Vezanjem za receptor dolazi do aktivacije kaskade prijenosa signala koja rezultira:

1. de novo sintezom proupalnih gena (npr. interleukin-4 i interleukin-5)

2. egzocitozom sadržaja citoplazmatskih granula – degranulacijom

Granule sadrže upalne medijatore poput histamina, serotonina, leukotriena C4, D4 i E4, te proteina poput glavnog bazičnog proteina te mijeloperoksidaze. Ti upalni medijatori sudjeluju u procesima vazodilatacije, bronhokonstrikcije, pokretanja i kontrole upalnog procesa i aktivacije stanica te oštećenja upaljenog tkiva. Ovi procesi oblikuju rani astmatični odgovor. Inhibicija degranulacije može spriječiti simptome i zaustaviti pokretanje upale, što je dokazano kliničkom upotrebom inhibitora degranulacije (natrij kromoglikata, nedokromil natrija i ketotifena).

Kasni astmatični odgovor uključuje trajnu opstrukciju zračnih prohoda, hiperreaktivnost bronha i razvoj upalnih promjena koje uključuju nakupljanje neutrofila, eozinofila, limfocita i monocita/makrofaga u dišnom sustavu. Do nakupljanja upalnih stanica dolazi zbog usklađenog međudjelovanja limfokina (TNF-α, IL-4, IL-5), adhezijskih molekula na površini leukocita (integrini) i endotelnih stanica (selektini), te kemokina (eotaksin, RANTES). Uloga i važnost T limfocita u astmi potvrđeni su nalazom povećanog broja aktiviranih CD4+ T stanica u bronhoalveolarnom ispirku i bronhijalnim biopsatima pacijenata oboljelih od astme. Dvije subpopulacije CD4+ stanica razlikuju se po profilu citokina koje luče. Th 1 stanice luče IL-2, IL-3, GM-CSF, INF-γ. Aktivacija Th 1 stanica važna je u obrani domaćina protiv intracelularnih organizama, virusa i neoplazmi. Istraživanja su pokazala da Th 2 stanični odgovor prevladava u astmi, s povećanom ekspresijom IL-5 koji je važan u nastanku eozinofilne infiltracije tipične za alergijsku upalu.

Morfološke promjene koje se događaju u astmi uključuju infiltraciju bronha upalnim stanicama (mastociti, T limfociti i eozinofili su ključne izvršne stanice), začepljenje dišnih puteva sekretom, intersticijski edem i povećanu propustljivost mikrocirkulacije. Temeljem patohistoloških nalaza došlo se do spoznaje da je eozinofilna infiltracija specifična i da diferencira astmu od drugih tipova upale.

U kontroli astme postoje dva tipa lijekova, simptomatski i osnovni. Simptomatski lijekovi uključuju bronhodilatatore kratkog djelovanja kao što su β2-agonisti, antikolinergici, teofilin, koji brzo relaksiraju kontrahirane dišne puteve i ublažuju akutne simptome. Osnovni lijekovi uključuju protuupalne lijekove i bronhodilatatore dugog djelovanja. Protuupalni lijekovi ublažuju i preveniraju upalnu reakciju, u njih ubrajamo inhalacijske kortikosteroide, sistemske kortikosteroide, inhalacije natrijevog kromoglikata i nedokromila.

Steroidni antiinflamatorni spojevi još uvijek se smatraju najučinkovitijim u tretiranju upalnih bolesti i stanja kao što je astma. Uz dobru potentnost i učinkovitost ove vrste lijekova idu i brojni neželjeni učinci, kao što su poremećaj metabolizma ugljikohidrata, resorpcija kalcija, lučenja endogenih kortikosteroida te fiziološke funkcije hipofize, kore nadbubrežne žlijezde i timusa. U literaturi (WO Pat. prijave br.: 94/13690; 94/14834; 92/13872 i 92/13873) opisani su takozvani “soft” steroidi ili hidrolizabilni kortikosteroidi s lokalnim djelovanjem. Njihov je sistemski, neželjeni učinak, smanjen zbog nestabilnosti “soft” steroida u serumu, pri čemu se aktivni steroid brzo hidrolizira do inaktivnog oblika. Ipak, još uvijek nije pronađen steroid bez loših popratnih pojava u dugotrajnoj primjeni.

Neki spojevi kumarinskog reda (US Pat. br.: 4,200,577; 4,263,299; 4,731,375; 5,428,038) pokazuju antialergijsko djelovanje u prevenciji i tretiranju različitih alergijskih oboljenja kao što su: alergijska astma, alergijski dermatitis, alergijski rinitis ili enteritis, alergijski konjuktivitis ili alergijski ekcem.

Poznati su također kompleksniji dimerni i tetramerni derivati hidroksikumarina asimetrično povezani s centralnim alkilnim ili arilnim linkerom koji pokazuju anti-HIV djelovanje (Zhao, H. et al. J. Med. Chem. 1997, 40, 242-249). Slično anti-HIV djelovanje pokazuju i brojni produkti kondenzacije hidroksikumarina koji posjeduju više od jedne hidroksi skupine po kumarinskoj jedinici s aromatskim ili alifatskim mono- ili dialdehidima (U.S. Pat. br. 6,100,409 i WO Pat. prijava br. 03/029237).

Rješenje tehničkog problema

Najsličniji spojevima koji su predmet ovog patenta su oni opisani u WO Pat. prijavi br. 03/029237, a odnose se na 3-(4,7-dihidroksi-2-okso-2H-kromen-3-il)-7-hidroksi-2,3-dihidro-furo[3,2-c]kromen-4-one, kojima je C/2 položaj furanskog prstena supstituiran metoksi ili etoksi skupinom. Spomenuti spojevi su dobiveni kondenzacijom odgovarajućih hidroksikumarina i glioksala u alkoholno-vodenom mediju na visokim temperaturama, kod čega tijekom reakcije dolazi do istovremenog vezanja alkohola te formiranja odgovarajućeg alkoksi supstituenta.

Provođenjem reakcije kondenzacije hidroksikumarina i glioksala u reakcijskom mediju bez prisustva alkohola onemogućeno je neželjeno formiranje alkoksi supstituenata na C/2 položaju furanskog prstena te se na tom položaju formira hidroksi supstituent kao bitni konstitutivni dio spojeva formule (I) koji su predmet ovog izuma.

Prema našim saznanjima i utvrđenom stanju tehnike, spojevi koji u furanskom prstenu na C/2 položaju imaju hidroksilnu skupinu, a kumarinski su prsteni uz hidroksi skupine, ili umjesto njih, supstituirani drugim supstituentima kao npr. alkilnim, alkoksilnim ili halogenim skupinama, a koji su predstavljeni formulom (I), njihove farmaceutski prihvatljive soli, te farmaceutski pripravci koji ih uključuju u svoj sastav nisu do danas opisani. Posebno nisu opisani spojevi kod kojih su kumarinski prsteni kondenzirani drugim jednostavnim ili supstituiranim aromatskim ili heterocikličkim prstenima koji su također predstavljeni formulom (I) i predmet su ovog izuma. Isto tako spojevi koji su predmet ovog izuma nisu opisani kao supstancije snažnog protuupalnog djelovanja, odnosno kao djelotvorna sredstva u profilaksi i liječenju astme i drugih upalnih oboljenja i stanja.

Primijenjeni in vitro i in vivo modeli dobro oslikavaju patofiziološka zbivanja prisutna u astmi te je za očekivati da će suspstancije ispitivane u ovim modelima biti također djelotvorne i u terapiji humane bolesti.

Sažetak izuma

Predmet ovog izuma su:

a) spojevi formule (I);

b) postupci i reaktivni međuprodukti za njihovu pripravu;

c) smjese priređenih spojeva u količinama dovoljnim za suzbijanje upalnih procesa ili stanja;

d) metode upotrebe priređenih spojeva u tretiranju poremećaja ili stanja izazvanih upalnim procesima.

Detaljan opis izuma

Ovaj izum se prvenstveno odnosi na nove spojeve formule (I)

[image]

(I)

gdje

A i B zajedno s C-atomima na koje su vezani označavaju aromat, koji može imati jedan, dva ili više istovjetnih ili različitih supstituenata, a koji mogu biti halogen, C1-C4-alkil, C2-C4-alkenil, C2-C4-alkinil, halo-C1-C4-alkil, hidroksi, C1-C4-alkoksi, trifluormetoksi, C1-C4-alkanoil, amino, amino-C1-C4-alkil, N-(C1-C4-alkil)amino, N,N-di(C1-C4-alkil)amino, sulfanil, C1-C4-alkilsulfanil, sulfo, C1-C4-alkilsulfo, sulfino, C1-C4-alkilsulfino, karboksi, C1-C4-alkoksikarbonil, cijano, nitro;

ili mogu biti dalje kondenzirani s po potrebi supstituiranim heteroaromatima ili heterociklima.

U kontekstu predstavljenog izuma, općeniti izrazi koji se koriste uglavnom imaju slijedeće značenje:

Izraz "halogen" odnosi se na atom halogena koji može biti: fluor, klor brom ili jod.

Izraz "alkil" odnosi se na alkilne skupine koje imaju značenje alkana iz kojih su izvedeni radikali koji mogu biti ravnolančasti, razgranati ili ciklički ili pak kombinacija ravnolančastih i cikličkih te razgranatih i cikličkih. Preferirani ravnolančasti ili razgranati alkili su npr. metil, etil, propil, izopropil, butil, sec-butil i tert-butil. Preferirani ciklički alkili su npr. ciklopentil ili cikloheksil. Alkil može biti po potrebi dodatno supstituiran s jednim, dva, tri ili više supstituenata. Takvi supstituenti mogu biti atom halogena (prvenstveno fluor ili klor), hidroksi, C1-C4-alkoksi (prvenstveno metoksi ili etoksi), sulfanil, C1-C4-alkilsulfanil (prvenstveno metilsulfanil ili etilsulfanil), amino, N-(C1-C4)alkilamino (prvenstveno N-metilamino ili N-etilamino), N,N-di(C1-C4-alkil)amino (prvenstveno dimetilamino ili dietilamino), sulfo, C1-C4-alkilsulfo (prvenstveno metilsulfo ili etilsulf), sulfino, C1-C4-alkilsulfino (prvenstveno metilsulfino).

Izraz "alkenil" odnosi se na alkenilne skupine koje imaju značenje ugljikovodičnih radikala koji mogu biti ravnolančasti, razgranati ili ciklički ili su pak kombinacija ravnolančastih i cikličkih ili razgranatih i cikličkih, a imaju najmanje jednu ugljik-ugljik dvostruku vezu. Najčešći alkenili su etenil, propenil, butenil ili cikloheksenil. Alkenil može biti po potrebi dodatno supstituiran s jednim, dva ili tri atoma halogena. Takvi supstituenti mogu npr. biti 2-kloretenil, 1,2-dikloretenil ili 2-brompropen-1-il.

Izraz "alkinil" odnosi se na alkinilne skupine koje imaju značenje ugljikovodičnih radikala koji su ravnolančasti ili razgranati i sadrže najmanje jednu, a najviše dvije trostruke ugljik-ugljik veze. Najčešći alkinili su npr. etinil, propinil ili butinil.

Izraz "alkoksi" odnosi se na ravnolančaste ili razgranate lance alkoksi skupine. Primjeri takvih skupina su metoksi, etoksi, propoksi, prop-2-oksi, butoksi, but-2-oksi ili metilprop-2-oksi.

Izraz "aromat" odnosi se na radikale aromatskog prstena npr. benzena, kao i na druge kondenzirane aromatske prstene. Aromat sadrži jedan prsten s najmanje 6 ugljikovih atoma ili dva prstena s ukupno 10 ugljikovih atoma te s naizmjeničnim dvostrukim (rezonantnim) vezama između ugljikovih atoma. Najčešće korišteni aromati su npr. benzenski ili naftalenski prsten. Aromatske skupine su vezane na A i B mjesta ostatka molekule preko bilo koja dva susjedna raspoloživa ugljikova atoma. Pod izrazom aromat se također podrazumijeva benzenski prsten kondenziran s po potrebi supstituiranim cikloalkanima, najčešće cikloheksanom.

Izraz "heteroaromat" odnosi se na skupine koje imaju značenje aromatskih i djelomično aromatskih skupina monocikličkog ili bicikličkog prstena s 4 do 12 atoma od kojih je najmanje jedan heteroatom kao što su O, S ili N pri čemu su dva susjedna raspoloživa ugljikova atoma mjesto vezanja skupine na A i B mjesta ostatka molekule. Primjeri ovog tipa su prsteni tiofena, pirola, imidazola, piridina, oksazola, tiazola, pirazola, tetrazola, pirimidina, pirazina, kinolina ili triazina.

Izraz "heterocikl" odnosi se na peteročlane ili šesteročlane potpuno zasićene ili djelomično nezasićene heterocikličke skupine koje sadrže najmanje jedan heteroatom kao što su O, S ili N pri čemu su dva susjedna raspoloživa ugljikova atoma mjesto vezanja skupine na A i B mjesta ostatka molekule. Najčešći primjeri su morfolinil, piperidinil, piperazinil, pirolidinil, pirazinil ili imidazolil.

Izraz "alkanoil" skupina odnosi se na ravnolančaste lance acil skupine kao što su npr. formil, acetil ili propanoil.

Izraz "aroil" skupina se odnosi na aromatske acil skupine kao što je npr. benzoil.

Heteroaromat ili heterocikl može biti po potrebi dodatno supstituirani s jednim, dva ili više supstituenta. Supstituenti mogu biti halogen (fluor, klor, jod ili brom), C1-C4-alkil (prvenstveno metil, etil ili izopropil), trifluorometil, cijano, nitro, hidroksi, C1-C4-alkoksi (prvenstveno metoksi ili etoksi), C1-C4-alkiloksikarbonil (prvenstveno metiloksikarbonil), sulfanil, C1-C4-alkilsulfanil (prvenstveno metilsulfanil ili etilsulfanil), amino, N-(C1-C4)alkilamino (prvenstveno N-metilamino ili N-etilamino), N,N-di(C1-C4-alkil)amino (prvenstveno N,N-dimetilamino ili N,N-dietilamino), sulfo, C1-C4-alkilsulfo (prvenstveno metilsulfo ili eilsulfo), sulfino, C1-C4-alkilsulfino (prvenstveno metilsulfino).

Daljnji predmet ovog izuma se odnosi na farmaceutski prihvatljive soli spojeva formule (I). Spojevi koji su predmet ovog izuma sadrže barem jednu kiselu hidroksilnu skupinu na kumarinskoj jezgri i zbog toga mogu tvoriti soli s farmaceutski prihvatljivim bazama. Primjeri takvih soli formiranih na hidroksilnom supstituentu su npr. aluminijeve soli, odgovarajuće soli alkalijskih metala kao natrija ili kalija, zatim soli zemnoalkalijskih metala, npr. kalcija ili magnezija, farmaceutski prihvatljive soli prijelaznih metala, primjerice, cinka ili bakra, soli s amonijakom ili nižim organskim aminima kao što su ciklički amini, mono-, di- ili trisupstituirani niži alkilamini, zatim niži hidroksialkilamini, kao npr. niži mono-, di- ili trihidroksialkilamini, niži (hidroksialkil)alkilamini ili niži polihidroksialkilamini te soli s aminokiselinama. Ciklički amini su, primjerice, morfolin, tiomorfolin, piperidin ili pirolidin. Prikladni niži monoalkilamini su, na primjer, etilamin i tert-butilamin, prikladni niži dialkilamini su, na primjer, dietilamin i diizopropilamin, a prikladni niži trialkilamini su, primjerice, trimetilamin i trietilamin. Odgovarajući niži hidroksialkilamini su, na primjer, mono-, di- i trietanolamin; niži (hidroksialkil)alkilamini su, na primjer, N,N-dimetilaminoetanol i N,N-dietilaminoetanol. Aminokiseline su, primjerice, lizin, arginin, metilglutamin, alanin ili serin. Ove je soli moguće pripraviti in situ za vrijeme finalne izolacije i pročišćavanja spojeva predstavljenih ovim izumom ili odvojeno u reakciji s odgovarajućom anorganskom ili organskom bazom načinima poznatima onima koji su vješti u njihovoj pripravi.

Prefiks “niži” označava lanac do, uključujući, sedam, a osobito do, uključujući, četiri ugljikova atoma. Niži alkili su tako, na primjer, n-propil, izopropil, n-butil, izobutil, sec-butil, tert-butil, n-pentil, neopentil, n-heksil ili n-heptil, a najčešće etil ili metil.

Obzirom na usku povezanost između slobodnog oblika i oblika soli spojeva prikazanih formulom (I), u predstavljenom se izumu podrazumijeva da su slobodni oblici spojeva prikazanih formulom (I) i njihove soli istovjetni oblici i da je u odgovarajućem kontekstu umjesno slobodne oblike spojeva predstavljenih ovim izumom i njihove odgovarajuće soli smatraju istoznačnima.

Ovaj izum obuhvaća također solvate (najčešće hidrati) koje mogu tvoriti spojevi formule (I) ili njihove soli.

Spojevi prikazani formulom (I) i njihove soli mogu postojati u različitim fizičkim oblicima (primjerice u različitim kristalnim oblicima) i predstavljeni izum obuhvaća sve fizikalne oblike (primjerice sve kristalne oblike) spojeva prikazanih formulom (I) i njihove smjese.

Ovaj izum obuhvaća sve prolijek oblike spojeva formule (I), tj. spojeve koji nakon in vivo primjene na sisavcima u organizmu oslobađaju aktivnu ljekovitu supstanciju formule (I). Prolijek oblici mogu se prirediti modificiranjem bilo koje funkcionalne skupine prisutne u spoju formule (I) na način da se modificirana skupina može lagano in vivo raskinuti oslobađajući kod toga polazni aktivni spoj. Hidroksilna skupina je pogodno mjesto za formiranje prolijek oblika takvih spojeva.

Spojevi koji su predmet ovog izuma mogu postojati u različitim izomernim formama, što podrazumijeva različite tautomerne forme, ali također mogu tvoriti i različite geometrijske izomere, odnosno stereoizomere. Izomeri koji se razlikuju samo po smještaju atoma u prostoru oko asimetričnog centra (kiralni centar) nazvani su “stereoizomeri”. Dva stereoizomera koji se ne odnose kao predmet i slika u zrcalu nazivaju se “dijastereomeri“, dok se oni koji se odnose kao predmet i njegova zrcalna slika nazivaju “enantiomeri”. Svaki enantiomer se može karakterizirati određivanjem apsolutne konfiguracije asimetričnog centra primjenom Cahn-Ingold-Prelog pravila prioriteta te na taj način okarakterizirati kao R- ili S- izomer. Drugi način identifikacije stereoizomera jest mjerenje skretanja ravnine polariziranog svijetla koje prolazi kroz molekulu i to kao desnozakrećući (+)-izomer ili lijevozakrećući(-)-izomer. Kiralni spojevi mogu postojati kao pojedinačni enantiomeri ili kao smjesa enantiomera. Smjesa koja sadrži jednake odnose enantiomera naziva se “racemična smjesa”. Ovaj izum se odnosi na sve stereoizomere koji se mogu prikazati formulom (I) bili oni izolirani kao pojedini enantiomeri, bilo da se nalaze u racemičnoj ili nekoj drugoj smjesi. Metode određivanja stereokemijske konfiguracije i separacije stereoizomera su dobro poznate iz literature.

Spojevi formule (I) mogu također tvoriti dva ili više strukturnih izomera koji se nalaze u ravnotežnom stanju, a mogu biti formirani kao posljedica tautomerije. Najčešći su lančasti izomeri, ali su poznati i lanac-prsten izomeri. Takvi se izomeri (tautomeri) zbog dinamičke ravnoteže lagano mogu prevesti iz jedne izomerne forme u drugu. Koja od izomernih formi će prevladati u smjesi ovisi o vrsti spoja, o tome da li se spoj nalazi u slobodnom obliku ili u obliku nekih od njegovih soli, o vrsti soli, o otapalu u kojem je spoj otopljen kao i o pH vrijednosti otopine. U ovom izumu pod izrazom spojevi formule (I) podrazumjevaju se također sve tautomerne forme bile one lančaste ili cikličke, izolirane pojedinačno ili u međusobnoj ravnotežnoj smjesi različitih omjera.

Daljnji predmet ovog izuma odnosi se na postupak priprave spojeva formule (I) i njihovih soli, a sastoji se od kondenzacije spojeva formule (II):

[image]

(II)

ili njihovih soli s glioksalom formule (III)

[image]

(III)

u vodeno-organskom mediju i/ili, po želji, prevođenjem nastalih slobodnih spojeva prikazanih formulom (I), a koji imaju takva svojstva da mogu postojati i u obliku soli i/ili, po želji, prevođenjem nastalih soli u slobodne spojeve ili u druge soli.

Reakcije se baziraju na izmijenjenom postupku opisanom u EP Pat. br. 0906909, a prvenstveno se izvodi u prisutnosti otapala inertnog na korištene kemijske reagense. Među takva otapala spadaju aromatska otapala kao npr. toluen, ksilen ili dipolarna aprotična otapala kao npr. alifatski ili cikloalifatski eteri, dialkilamidi karboksilnih kiselina (npr. N,N-dimetilformamid) ili dimetilsulfoksid. Posebno pogodna su otapala niskog vrelišta koja se miješaju s vodom kao npr. smjesa acetonitrila i vode. U reakcijiama se koristi komercijalni glioksal koji dolazi kao 40 %-tna vodena otopina, a koristi se ekvimolarno ili preferirano u znatnom suvišku u odnosu na hidroksikumarin (najpovoljniji omjer 2 : 1). Umjesto glioksala moguće je koristiti i njegove derivate kao što je 2,3-dihidroksi-1,4-dioksan. Reakcije se provode pri temperaturama od sobne do 90 ºC (najbolje kod temperature vrenja reakcijske smjese). Reakcije traju od 1 do 24 sata što ovisi o temperaturi reakcijske smjese (u slučaju smjese acetonitrila i vode dovoljno je 3-6 sati). Najčešće se hlađenjem reakcijske otopine istaloži produkt, koji se zatim lagano može odvojiti odsisavanjem i očistiti pranjem i sušenjem. Mogu se koristiti i druge metode izolacije i čišćenja, koje su uobičajene u preparativnoj organskoj kemiji.

Neki od spojeva formule (II) korištenih u ovom izumu su komercijalni produkti ili su ranije sintetizirani i opisani produkti, dok su ostali dobiveni prema postupcima opisanim za analogne spojeve. Tako npr. spojeve formule (II) moguće je pripraviti iz odgovarajućeg enamina formule (IV):

[image]

(IV)

na načine koji su sami po sebi razumljivi onima koji su vješti u preparativnoj organskoj kemiji i poznati iz literature, kao na primjer hidrolizom u jako kiselom mediju kao što je 50 %-tna vodena otopina sulfatne kiseline (Desai, N. J. et al. J. Org. Chem. 1957, 22, 388-390) ili u 25 %-tnoj vodenoj otopini kloridne kiseline (Sonn, A. Ber. 1917, 50, 1292-1305). Enamin formule (IV) se može prirediti iz literature dobro opisanim načinom kao na primjer kondenzacijom komercijalno dostupnih fenola s cijanooctenom kiselinom (Sonn, A. Ber. 1917, 50, 1292-1305) u jednom slučaju ili s njenim alkilnim esterom, kao što je etilni ester cijanooctene kiseline u drugom slučaju (Desai, N. J. et al. J. Org. Chem. 1957, 22, 388-390).

Postoje i druge detaljno opisane metode priprave različitih derivata hidroksikumarina kao npr. direktna metoda djelovanjem malonske kiseline na supstituirane fenole (Buckle, D. et al. J. Med. Chem. 1975, 18, 391-394) ili nešto zaobilaznije metode koje polaze od supstituiranih o-hidroksiacetofenona (Boyd, J. et al. J. Chem. Soc. 1948, 174-176; Hermodson, M. et al. J. Med. Chem 1971, 14, 167-169) ili hidroksibenzojeve kiseline (Appendino, G. et al. J. Nat. Prod. 1999, 62, 1627-1631; EP Pat. prijava br. 0694257A1).

Da bi se spriječilo nepoželjno sudjelovanje u kemijskim reakcijama često je potrebno prije reakcije zaštititi određene reaktivne skupine kao što su neke od hidroksilnih grupa koje mogu posjedovati hidroksikumarini ili jednu od dvije aldehidne skupine glioksala. U tu svrhu može se koristiti velik broj zaštitnih skupina (Green, T. W.; Wuts, P. G. M., Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 1999). Njihov odabir, upotreba i uklanjanje nakon provedene reakcije uobičajene su metode u kemijskoj sintezi.

Soli spojeva formule (I) mogu se prirediti opće poznatim postupcima kao npr. reakcijom spojeva formule (I) s odgovarajućom bazom u pogodnom otapalu ili smjesi otapala npr. eterima (dietileter) ili alkoholima (etanol, propanol ili izopropanol) ili miješanjem ekvivalentnih količina reaktanata te naknadnom liofilizacijom i čišćenjem reakcijske smjese.

Ovaj izum se također odnosi na reaktivne međuprodukte koji su priređeni u fazi priprave spojeva formule (I) i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli. Takvi međuprodukti mogu biti izolirani i definirani ili bez izolacije upotrebljeni u slijedećoj fazi kemijske sinteze.

Daljnji predmet ovog izuma se odnosi na upotrebu spojeva formule (I) i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli u profilaksi i liječenju bolesti i/ili stanja koja su posljedica poremećaja imunološkog sustava, u prvom redu upalnih bolesti i stanja kod ljudi (posebno astme) u terapijski efikasnim količinama.

Daljnji predmet ovog izuma se odnosi na upotrebu spojeva formule (I) i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli kao protuupalnih, antianafilaktičkih i imunomodulirajućih agenasa koji mogu biti različito administrirani ovisno o mjestu oboljenja, npr. peroralno, parenteralno, perkutano, bukalno, rektalno ili inhalatorno, ako se radi o lokalnoj primjeni u dišnom sustavu.

Daljnji predmet ovog izuma odnosi se na izradu farmaceutskih oblika predmetnih spojeva, koji su tako osmišljeni da se postigne optimalna bioraspoloživost aktivnih spojeva formule (I). Za perkutanu primjenu spojevi formule (I) mogu biti formulirani u obliku masti, kreme, gela ili losiona. Masti, kreme i gelovi mogu biti formulirani s vodenom ili uljnom bazom uz dodatak odgovarajućeg emulgatora ili sredstva za želiranje ako se formulira gel. Formulacija je naročito značajna za primjenu inhalacijom pri čemu spojevi formule (I) mogu biti u obliku aerosola pod tlakom. Za sve oblike aerosolnih formulacija preporuča se mikronizacija spojeva formule (I) koji su prethodno homogenizirani u laktozi, glukozi, višim masnim kiselinama, natrijevoj soli dioktilsulfosukcinske kiseline ili najpoželjnije u karboksimetil celulozi, tako da najveći broj čestica bude veličine 5 µm. Za inhalacijsku formulaciju aerosol može biti pomiješan s propelentom koji služi za raspršivanje aktivne supstancije.

Spojevi formule (I) mogu za inhalacijsku primjenu biti primijenjeni i u obliku suhog pudera s mikroniziranim česticama.

Odgovarajuće pripravke spojeva koji su predmet ovog izuma moguće je primjenjivati u profilaksi i tretmanu raznih upalnih bolesti i patoloških alergijskih stanja. Primjeri takvih stanja i bolesti jesu, bez ograničenja: astma, kronična opstruktivna bolest pluća, upalne bolesti nosa kao što su alergijski rinitis, nosni polipi, dermatološke upale kao što su ekcemi, psorijaza, alergijski dermatitis, neurodermatitis, pruritis, konjuktivitis, reumatoidni artritis, bolesti crijeva kao što su Krohn-ova bolest, kolitis i ulcerozni kolitis, zatim inzulin-ovisni dijabetes, autoimuni tiroiditis, lupus erythematosus, multipla skleroza, Raynaudova bolest, reumatoidni spondilitis, septički artritis, poliartritis, retinitis, upalne bolesti mozga kao što su meningitis i encefalitis, stanja uzrokovana akutnom traumom kao što su ozljede mozga, miokarda i pluća, upale koje prate infekcije kao što su sepsa, glomerulonefritis.

Spojevi formule (I) mogu se koristiti pojedinačno ili pak u kombinaciji s nekim drugim komercijalnim produktom pogodnim za liječenje spomenutih bolesti i/ili stanja.

Spojevi prikazani formulom (I) imaju korisna farmakološka svojstva, potkrijepljena in vitro i in vivo ispitivanjima koja su navedena u nastavku predstavljenog izuma.

Metoda analize inhibicije degranulacije RBL-2H3 stanica

RBL-2H3 stanična linija štakorske bazofilne leukemije (ATCC) koristi se za ispitivanje inhibicije degranulacije izazvane aktivacijom Fc� receptora tip I, ili kalcijskim ionoforima. RBL-2H3 stanična linija uzgaja se u DMEM mediju (Invitrogen Corporation) s 10 % fetalnog telećeg seruma (Invitrogen Corporation) pri 37 °C, 5 % CO2, 90 % relativne vlažnosti. Stanice se presade u istom mediju u pločice s 24 jažice, 50000 po jažici i ostave da dostignu 80-90 % konfluentnosti.

Razrijeđenja spojeva se pripreme u DMEM mediju bez fenol crvenog (Invitrogen Corporation) u koncentracijama od 200 mM do 1 mM. Medij se ukloni sa stanica i dodaju se razrijeđenja spojeva, osim u pozitivnu i negativnu kontrolu gdje se dodaje čisti DMEM medij. Nakon toga na sve jažice doda se:

1. za IgE izazvanu degranulaciju putem Fce receptora tip I otopina SPE-1 (dinitrofenil spefičnih IgE) protutijela (Sigma) i dinitrofenil-albumina (Sigma) oba u konačnoj koncentraciji 0,5 mg/mL,

2. za Ca2+ izazvanu degranulaciju pomoću kalcijskog ionofora otopina A23187 (Calbiochem) konačne koncentracije 250 ng/mL,

osim u jažice negativne kontrole gdje se dodaje čisti DMEM medij. Stanice se inkubiraju sat vremena pri 37 °C, 5 % CO2, 90 % relativne vlažnosti. Svako razrijeđenje te pozitivna i negativna kontrola izvode se u triplikatu.

Supernatant (50 mL) se prenese u duplikatu na pločicu s 96 jažica. Na njih se doda 100 mL 50 mM pufera natrijeva citrata s 1 mg/mL para-nitrofenil-N-acetil-b-D-glukozaminida (Calbiochem) i inkubira 1 sat pri 37 °C. Reakcija se prekida sa 100 mL zasićene otopine natrijeva karbonata. Mjeri se apsorbancija pri 405 nm. Postotak inhibicije se izražava formulom:

%inh = (1-(OD405uzorka-OD405negativne kontrole)/(OD405pozitivne kontrole- OD405negativne kontrole))*100.

Većina spojeva inhibira degranulaciju RBL-2H3 stanica, a najaktivniji su se pokazali spojevi 6, 7, 12, 15, 17, 34, 36, 38, 40 koji pokazuju aktivnost u dozama od 100-3 μM. Ketotifen kao standard inhibira degranulaciju u koncentracijama od 200-50 μM.

Hiperreaktivnost bronha

Mjerenje hiperreaktivnosti bronha izvodi se metodom pletizmometrije (Buxco pletizmometar) baziranoj na razlici u tlakovima, a provodi se na svjesnim i nesputanim životinjama. Djelovanje supstance na hiperreaktivnost bronha izazvanu metakolinom (Sigma) u obliku aerosola, u različitim koncentracijama, izražava se postocima povećanja vrijednosti produljene pauze (PENH, engl. enhanced pause) iznad bazične linije, koja je očitana bez kolinergičnog stimulansa.

Spoj 6 je primjenen i.p. miševima, u dozi od 10 mg/kg dva dana prije provokativnog testa do kraja ispitivanja, ukupno 4 dana. Mjerenje hiperreaktivnosti bronha metodom pletizmometrije izvodi se 24 sata nakon provokativnog testa. Spoj 6 statistički znatno (t-test, p<0,05) smanjuje hiperreaktivnost dišnih puteva u odnosu na pozitivnu kontrolnu grupu pri koncentraciji metakolina od 25 mg/mL.

Spoj 36 je primjenen i.p. štakorima, u dozi od 10 mg/kg dva dana prije provokativnog testa do kraja ispitivanja, ukupno 4 dana. Mjerenje hiperreaktivnosti bronha metodom pletizmometrije izvodi se je 24 sata nakon provokativnog testa. Spoj statistički znatno (t-test, p<0,01) smanjuje hiperreaktivnost dišnih puteva u odnosu na pozitivnu kontrolnu grupu pri koncentraciji metakolina od 50 mg/ml.

Postupci priprave s primjerima

Predstavljeni izum ilustriran je slijedećim primjerima, koji su dani samo kao ogledni primjeri i koji ni u čemu ne ograničavaju širinu izuma. Postupci priprave se uglavnom provode pri atmosferskom tlaku i pri sobnoj temperaturi. Konačni produkt u svakom primjeru okarakteriziran je pomoću jedne ili više navedenih metoda: tekućinskom kromatografijom visokog učinka (HPLC) i/ili tekućinskom kromatografijom visokog učinka vezanom na spektrometar masa (HPLC-MS) i spektroskopijom nuklearne magnetske razonancije (NMR). Temperature su izražene u stupnjevima Celzijusa, a vrijeme reakcije u satima: DMSO = dimetilsulfoksid, THF = tetrahidrofuran, LDA = litijev diizopropilamid, DMF = N,N-dimetilformamid.

Spoj 1; 2-Hidroksi-3-(4-hidroksi-2-okso-2H-kromen-3-il)-2,3-dihidro-4H-furo[3,2-c]kromen-4-on

[image]

Primjer 1

4-Hidroksikumarin (Aldrich) (810 mg, 5,0 mmol) pomiješa se s 40 %-tnom vodenom otopinom glioksala (Aldrich) (575 μL; 5,0 mmol). Doda se acetonitril (10 mL) i reakcijska smjesa se refluksira 6 sati. Hlađenjem otopine na sobnu temperaturu istaloži se bijeli talog koji se profiltrira i ispere acetonitrilom. Dobije se 670 mg (73,6 %) spoja 1 kojeg nije potrebno dodatno pročišćavati:

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)�δ/ppm: 4,84 (s, 1H); 6,29 (bs, 1H); 7,28-7,58 (m, 4H); 7,63-7,80 (m, 3H); 8,04 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 12,02 (bs, 1H);

MS m/z: ES- (acetonitril:voda) [M-H]-: 363,2.

Spoj 2; 2-Hidroksi-3-(4-hidroksi-5-metil-2-okso-2H-kromen-3-il)-9-metil-2,3-dihidro-4H-furo[3,2-c]kromen-4-on

[image]

Primjer 2

4-Hidroksi-5-metilkumarin (100 mg; 0,57 mmol) pomiješa se s 40 %-tnom vodenom otopinom glioksala (130 μL; 1,1 mmol). Doda se acetonitril (6 mL) i reakcijska smjesa se refluksira 9 sati. Hlađenjem otopine na sobnu temperaturu istaloži se bijeli talog koji se profiltrira i ispere acetonitrilom. Dobije se 33,5 mg (29 %) spoja 2 kojeg nije potrebno dodatno pročišćavati:

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ/ppm: 2,71 (s, 3H); 2,76 (s, 3H); 4,83 (d, J = 3,8 Hz, 1H); 6,29 (d, J = 3,5 Hz, 1H); 7,15-7,20 (m, 2H); 7,26 (d, J = 8,4 Hz, 1H); 7,47 (dd, J = 8,0 Hz, J = 8,0 Hz, 1H); 7,53 (dd, J = 8,0 Hz, J = 8,0 Hz, 1H); 8,26 (bs, 1H); 11,7 (bs, 1H);

13C-NMR (75,4 MHz, DMSO-d6) δ/ppm: 20,7; 23,4; 42,8; 101,5; 102,0; 108,6; 111,4; 114,5; 114,5; 115,0; 126,4; 127,6; 131,3; 131,9; 135,7; 137,3; 153,4; 155,3; 158,2; 160,7; 164,7; 166,2;

MS m/z: ES+ (acetonitril:voda) [MH]+ 392,8.

Spoj 3; 2-Hidroksi-3-(4-hidroksi-6-metil-2-okso-2H-kromen-3-il)-8-metil-2,3-dihidro-4H-furo[3,2-c]kromen-4-on

[image]

Primjer 3

4-Hidroksi-6-metilkumarin (88 mg; 0,5 mmol) pomiješa se s 40 %-tnom vodenom otopinom glioksala (288 μL; 2,5 mmol). Doda se acetonitril (3 mL) i reakcijska smjesa se refluksira 3 sata. Hlađenjem otopine na sobnu temperaturu istaloži se bijeli talog koji se profiltrira i ispere acetonitrilom. Dobije se 84 mg (86 %) spoja 3 kojeg nije potrebno dodatno pročišćavati:

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ/ppm: 2,38 (s, 3H); 2,41 (s, 3H); 4,78 (s, 1H); 6,26 (s, 1H); 7,28 (d, J = 8,5 Hz, 1H); 7,35 (d, J = 8,2 Hz, 1H); 7,45-7,52 (m, 2H); 7,55 (bs, 1H); 7,82 (bs, 1H); 8,20 (bs, 1H); 11,90 (bs, 1H);

MS m/z: ES- (acetonitril:voda) [M-H]-: 391,1.

Spoj 4; 2-Hidroksi-3-(4-hidroksi-7-metil-2-okso-2H-kromen-3-il)-7-metil-2,3-dihidro-4H-furo[3,2-c]kromen-4-on

[image]

Primjer 4

4-Hidroksi-7-metilkumarin (88 mg, 0,5 mmol) pomiješa se s 40 %-tnom vodenom otopinom glioksala (288 μL; 2,5 mmol). Doda se acetonitril (10 mL) i reakcijska smjesa se refluksira 3 sata. Hlađenjem otopine na sobnu temperaturu istaloži se bijeli talog koji se profiltrira i ispere acetonitrilom. Dobije se 46 mg (47 %) spoja 4 kojeg nije potrebno dodatno pročišćavati:

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ/ppm: 2,41 (s, 3H); 2,44 (s, 3H); 4,76 (bs, 1H); 6,25 (bs, 1H); 7,11-7,29 (m, 4H); 7,64 (d, J = 7,7 Hz, 1H); 7,91 (d, J = 7,7 Hz, 1H); 8,20 (bs, 1H); 11,80 (bs, 1H);

13C-NMR (75,4 MHz, DMSO-d6) δ/ppm: 21,0; 21,2; 43,7; 100,7; 100,9; 109,4; 109,6; 113,3; 116,3; 116,6; 122,3; 123,1; 125,0; 125,3; 143,1; 143,5; 152,2; 154,6; 158,5; 161,6; 162,0; 165,0;

MS m/z: ES- (acetonitril:voda) [M-H]-: 391,0.

Spoj 5; 2-Hidroksi-3-(4-hidroksi-8-metil-2-okso-2H-kromen-3-il)-6-metil-2,3-dihidro-4H-furo[3,2-c]kromen-4-on

[image]

Primjer 5

4-Hidroksi-8-metilkumarin (88 mg, 0,5 mmol) pomiješa se s 40 %-tnom vodenom otopinom glioksala (288 μL; 2,5 mmol). Doda se acetonitril (3 mL) i reakcijska smjesa se refluksira 3 sata. Hlađenjem otopine na sobnu temperaturu istaloži se bijeli talog koji se profiltrira i ispere acetonitrilom. Dobije se 80 mg (81 %) spoja 5 kojeg nije potrebno dodatno pročišćavati:

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ/ppm: 2,34 (s, 3H); 2,37 (s, 3H); 4,80 (bs, 1H); 6,28 (bs, 1H); 7,26-7,35 (m, 2H); 7,51-7,62 (m, 3H); 7,86 (d, J = 7,7 Hz, 1H); 8,28 (bs, 1H); 11,99 (bs, 1H);

MS m/z: ES- (acetonitril:voda) [M-H]-: 391,1.

Spoj 6; 2-Hidroksi-3-(4-hidroksi-5,7-dimetil-2-okso-2H-kromen-3-il)-7,9-dimetil-2,3-dihidro-4H-furo[3,2-c]kromen-4-on

[image]

Primjer 6

4-Hidroksi-5,7-dimetilkumarin (190 mg; 1,0 mmol) pomiješa se s 40 %-tnom vodenom otopinom glioksala (288 μL; 2,5 mmol). Doda se acetonitril (10 mL) i reakcijska smjesa se refluksira 2,5 sata. Hlađenjem otopine na sobnu temperaturu istaloži se talog bež boje koji se profiltrira i ispere acetonitrilom. Dobiveno je 150 mg (71 %) spoja 6 kojeg nije potrebno dodatno pročišćavati:

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ/ppm: 2,28 (s, 3H); 2,33 (s, 3 H); 2,65 (s, 3H); 2,71 (s, 3H); 4,78 (d, J = 3,8 Hz, 1H); 6,25 (d, J = 3,6 Hz, 1H); 7,01 (s, 1H); 7,03 (s, 1H); 7,09 (s, 1H); 7,16 (s, 1H);

MS m/z: ES+ (acetonitril:voda) [MH]+: 420,8.

Spoj 7; 2-Hidroksi-3-(4-hidroksi-5,8-dimetil-2-okso-2H-kromen-3-il)-6,9-dimetil-2,3-dihidro-4H-furo[3,2-c]kromen-4-on

[image]

Primjer 7

4-Hidroksi-5,8-dimetilkumarin (190 mg; 1,0 mmol) pomiješa se s 40 %-tnom vodenom otopinom glioksala (288 μL; 2,5 mmol). Doda se acetonitril (5 mL) i reakcijska smjesa se refluksira 2,5 sata. Reakcijska smjesa se upari i dobiveni kruti produkt prekristalizira iz smjese aceton:voda (1:1) pri čemu se dobije 132 mg (63 %) bijelog kristaliničnog spoja 7:

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ/ppm: 2,26 (s, 3H); 2,31 (s, 3H); 2,66 (s, 3H); 2,72 (s, 3H); 4,84 (d, J = 3,5 Hz, 1H); 6,28 (d, J = 3,1 Hz, 1H); 7,05 (d, J = 7,8 Hz, 1H); 7,9 (d, J = 7,9 Hz, 1H); 7,35 (d, J = 7,6 Hz, 1H); 7,42 (d, J = 7,6 Hz, 1H); 8,24 (bs, 1H); 12,00 (bs, 1H);

MS m/z: ES+ (acetonitril:voda) [MH]+: 420,8.

Spoj 8; 2-Hidroksi-3-(4-hidroksi-6,7-dimetil-2-okso-2H-kromen-3-il)-7,8-dimetil-2,3-dihidro-4H-furo[3,2-c]kromen-4-on

[image]

Primjer 8

4-Hidroksi-6,7-dimetilkumarin (Aldrich) (190 mg; 1,0 mmol) pomiješa se s 40 %-tnom vodenom otopinom glioksala (288 μL; 2,5 mmol). Doda se acetonitril (10 mL) i reakcijska smjesa se refluksira 4 sata. Hlađenjem otopine na sobnu temperaturu istaloži se bijeli talog koji se profiltrira i ispere acetonitrilom. Dobije se 182 mg (86 %) spoja 8 kojeg nije potrebno dodatno pročišćavati:

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ/ppm: 2,28 (s, 3H); 2,32 (s, 6H); 2,34 (s, 3H); 4,75 (d, J = 3,3 Hz, 1H); 6,23 (d, 1H); 7,20 (s, 1H); 7,27 (s, 1H); 7,51 (s, 1H); 7,77 (s, 1H); 8,97 (bs, 1H); 11,87 (bs, 1H);

13C-NMR (75,4 MHz, DMSO-d6)�δ/ppm: 18,6; 18,9; 19,5; 19,8; 43,7; 100,7; 100,9; 109,3; 109,6; 113,3; 116,6; 116,9; 122,3; 123,2; 132,3; 132,9; 142,0; 142,4; 150,5; 153,0; 158,6; 161,6; 161,9; 164,9;

MS m/z: ES- (acetonitril:voda) [M-H]: 419,4.

Spoj 9; 2-Hidroksi-3-(4-hidroksi-7,8-dimetil-2-okso-2H-kromen-3-il)-6,7-dimetil-2,3-dihidro-4H-furo[3,2-c]kromen-4-on

[image]

Primjer 9

4-Hidroksi-7,8-dimetilkumarin (95 mg; 0,5 mmol) pomiješa se s 40 %-tnom vodenom otopinom glioksala (144 μL; 1,25 mmol). Doda se acetonitril (10 mL) i reakcijska smjesa se refluksira 3 sata. Hlađenjem otopine na sobnu temperaturu istaloži se bijeli talog koji se profiltrira i ispere acetonitrilom. Dobije se 85 mg (80 %) spoja 9 kojeg nije potrebno dodatno pročišćavati:

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ/ppm: 2,25 (s, 3H); 2,28 (s, 3H); 2,35 (s, 3H); 2,39 (s, 3H); 4,77 (d, J = 3,1 Hz, 1H); 6,26 (d, J = 3,5 Hz, 1H); 7,19 (d, J = 8,3 Hz, 1H); 7,22 (d, J = 8,2 Hz, 1H); 7,50 (d, J = 8,0 Hz, 1H); 7,75 (d, J = 8,1 Hz, 1H);

MS m/z: ES+ (acetonitril:voda) [MH]+: 421,2.

Spoj 10; 2-Hidroksi-3-(4-hidroksi-6,8-dimetil-2-okso-2H-kromen-3-il)-6,8-dimetil-2,3-dihidro-4H-furo[3,2-c]kromen-4-on

[image]

Primjer 10

4-Hidroksi-6,8-dimetilkumarin (190 mg; 1,0 mmol) pomiješa se s 40 %-tnom vodenom otopinom glioksala μ(288 μL; 2,5 mmol). Doda se acetonitril (5 mL) i reakcijska smjesa se refluksira 2 sata. Hlađenjem otopine na sobnu temperaturu istaloži se bijeli talog koji se profiltrira i ispere acetonitrilom. Dobije se 156 mg (74 %) spoja 10 kojeg nije potrebno dodatno pročišćavati:

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ/ppm: 2,30 (s, 3H); 2,32 (s, 3H); 2,34 (s, 3H); 2,37 (s, 3H); 4,79 (d, J = 3,5 Hz, 1H); 6,26 (d, J = 3,6 Hz, 1H); 7,34 (s, 1H); 7,39 (s, 2H); 7,65 (s, 1H); 11,85 (bs, 1H);

MS m/z: ES+ (acetonitril:voda) [MH]+: 420,8.

Spoj 11; 8-Etil-3-(6-etil-4-hidroksi-2-okso-2H-kromen-3-il)-2-hidroksi-2,3-dihidro-4H-furo[3,2-c]kromen-4-on

[image]

Primjer 11

6-Etil-4-hidroksikumarin (95 mg; 0,5 mmol) pomiješa se s 40 %-tnom vodenom otopinom glioksala (288 μL; 2,5 mmol). Doda se acetonitril (2 mL) i reakcijska smjesa se refluksira 3 sata. Hlađenjem otopine na sobnu temperaturu istaloži se bijeli talog koji se profiltrira i ispere acetonitrilom. Dobije se 57 mg (54,2 %) spoja 11 kojeg nije potrebno dodatno pročišćavati:

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ/ppm: 1,22 (m, 6H); 2,71 (m, 4H); 4,80 (d, J = 3,4 Hz, 1H); 6,28 (d, J = 3,5 Hz, 1H); 7,31 (d, J = 8,4 Hz, 1H); 7,38 (d, J = 8,3 Hz, 1H); 7,50 (d, J = 8,0 Hz, 1H); 7,55 (d, J = 8,0 Hz, 1H); 7,57 (s, 1H); 7,87 (s, 1H);

13C-NMR (75,4 MHz, DMSO-d6)�δ/ppm: 15,5; 15,6; 27,3; 27,6; 43,9; 101,4; 101,8; 109,4; 111,9; 115,5; 116,2; 116,5; 120,9; 121,9; 132,1; 132,5; 139,5; 140,0; 150,4; 152,8; 158,5; 161,5; 161,9; 164,9;

MS m/z: ES+ (acetonitril:voda) [MH]+: 420,9.

Spoj 12; 6-Etil-3-(8-etil-4-hidroksi-2-okso-2H-kromen-3-il)-2-hidroksi-2,3-dihidro-4H-furo[3,2-c]kromen-4-on

[image]

Primjer 12

8-Etil-4-hidroksikumarin (95 mg; 0,5 mmol) pomiješa se s 40 %-tnom vodenom otopinom glioksala (288 μL; 2,5 mmol). Doda se acetonitril (2 mL) i reakcijska smjesa se refluksira 3 sata. Hlađenjem otopine na sobnu temperaturu istaloži se bijeli talog koji se profiltrira i ispere acetonitrilom. Dobije se 64 mg (61 %) spoja 12 kojeg nije potrebno dodatno pročišćavati:

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)�δ/ppm: 1,21 (m, 6H); 2,78 (m, 4H); 4,82 (d, J = 3,2 Hz, 1H); 6,30 (d, J = 3,5 Hz, 1H); 7,32 (t, J = 7,8 Hz, 1H); 7,36 (t, J = 7,6 Hz, 1H); 7,53 (d, J = 7,3 Hz, 1H); 7,58(d, J = 7,8, 1H); 7,62 (d, J = 7,8 Hz, 1H); 7,87 (d, J = 7,8 Hz, 1H); 11,80 (bs, 1H);

13C-NMR (75,4 MHz, DMSO-d6)�δ/ppm: 14,0 (2C); 22,0; 22,3; 43,8; 101,3; 101,7; 109,4; 111,9; 115,7; 120,4; 121,1; 123,5; 124,0; 131,0; 131,4; 131,8; 132,1; 149,9; 152,3; 158,3; 161,3; 162,2; 165,3;

MS m/z: ES+ (acetonitril:voda) [MH]+: 420,8.

Spoj 13; 2-Hidroksi-3-(4-hidroksi-6-izopropil-2-okso-2H-kromen-3-il)-8-izopropil-2,3-dihidro-4H-furo[3,2-c]kromen-4-on

[image]

Primjer 13

4-Hidroksi-6-izopropilkumarin (102 mg; 0,5 mmol) pomiješa se s 40 %-tnom vodenom otopinom glioksala (230 μL; 2,0 mmol). Doda se acetonitril (1 mL) i reakcijska smjesa se refluksira 5 sati. Hlađenjem otopine na sobnu temperaturu istaloži se bijeli talog koji se profiltrira i ispere acetonitrilom. Dobije se 34 mg (30 %) spoja 13 kojeg nije potrebno dodatno pročišćavati:

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ/ppm: 1,23 (d, J = 7,2 Hz, 6H); 1,26 (d, J = 7,4 Hz, 6H); 3,00 (m, 2H); 4,79 (d, J = 2,4 Hz, 1H); 6,28 (d, J = 3,3 Hz, 1H); 7,31 (d, J = 8,4 Hz, 1H); 7,38 (d, J = 8,5 Hz, 1H); 7,57 (m, 3H); 7,92 (s, 1H); 12,00 (bs, 1H);

13C-NMR (75,4 MHz, DMSO-d6)�δ/ppm: 23,8 (4C); 32,7; 33,0; 43,9; 101,5; 101,8; 109,4; 111,8; 115,5; 116,2; 116,6; 119,4; 120,4; 130,9; 131,2; 144,2; 144,5; 150,4; 152,8; 158,5; 161,6; 162,0; 164,9;

MS m/z: ES- (acetonitril:voda) [M-H]-: 447,0.

Spoj 14; 2-Hidroksi-3-(4-hidroksi-8-izopropil-2-okso-2H-kromen-3-il)-6-izopropil-2,3-dihidro-4H-furo[3,2-c]kromen-4-on

[image]

Primjer 14

4-Hidroksi-8-izopropilkumarin (102 mg; 0,5 mmol) pomiješa se s 40 %-tnom vodenom otopinom glioksala (288 μL; 2,5 mmol). Doda se acetonitril (1,5 mL) i reakcijska smjesa se refluksira 5 sati. Hlađenjem otopine na sobnu temperaturu istaloži se bijeli talog koji se profiltrira i ispere acetonitrilom. Dobije se 18 mg (16 %) spoja 14 kojeg nije potrebno dodatno pročišćavati:

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ/ppm: 1,25 (m, 12H); 3,44 (m, 2H); 4,82 (d, J = 3,0 Hz, 1H); 6,30 (d, J = 3,4 Hz, 1H); 7,35 (dd, J = 7,9 Hz, J = 7,8 Hz, 1H); 7,39 (dd, J = 7,8 Hz, J = 7,5 Hz, 1H); 7,61 (m, 3H); 12,00 (bs, 1H);

13C-NMR (75,4 MHz, DMSO-d6)�δ/ppm: 22,3 (2C); 22,4 (2C); 26,2; 26,4; 43,8; 101,3; 101,6; 109,4; 111,9; 115,7; 120,3; 121,0; 123,7 124,1; 129,2; 129,5; 135,6; 135,8; 149,3; 151,7; 158,2; 159,4; 162,2; 165,4;

MS m/z: ES+ (acetonitril:voda) [MH]+: 448,9.

Spoj 15; 2-Hidroksi-3-(4-hidroksi-5-izopropil-8-metil-2-okso-2H-kromen-3-il)-9-izopropil-6-metil-2,3-dihidro-4H-furo[3,2-c]kromen-4-on

[image]

Primjer 15

4-Hidroksi-5-izopropil-8-metilkumarin (109 mg; 0,5 mmol) pomiješa se sa 40 %-tnom vodenom otopinom glioksala (288 μL; 2,5 mmol). Doda se acetonitril (2 mL) i reakcijska smjesa se refluksira 3 sata. Hlađenjem otopine na sobnu temperaturu istaloži se bijeli talog koji se profiltrira i ispere acetonitrilom. Dobije se 22 mg (18,5 %) spoja 15 kojeg nije potrebno dodatno pročišćavati:

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ/ppm: 1,25 (d, J = 6,9 Hz, 6H); 1,28 (d, J = 6,8 Hz, 6H); 2,27 (s, 3H); 2,32 (s, 3H); 4,08 (sept, J = 6,8 Hz, 1H); 4,39 (sept, J = 6,7 Hz, 1H), 4,86 (d, J = 3,4 Hz, 1H); 6,30 (d, J = 3,2 Hz, 1H); 7,25 (d, J = 7,9 Hz, 2H); 7,43 (d, J = 7,9 Hz, 1H); 7,49 (d, J = 7,9 Hz, 1H);

13C-NMR (75,4 MHz, DMSO-d6)�δ/ppm: 15,3; 15,6; 23,4; 24,3; 28,8; 29,1; 42,6; 100,8; 102,2; 108,2; 110,2; 113,6; 120,5; 121,4; 122,6; 123,1; 132,5; 133,1; 144,4; 146,0; 151,3; 153,4; 158,1; 160,4; 164,8; 166,3;

MS m/z: ES+ (acetonitril:voda) [MH]+: 476,9.

Spoj 16; 2-Hidroksi-3-(4-hidroksi-6,8-diizopropil-2-okso-2H-kromen-3-il)-6,8-diizopropil-2,3-dihidro-4H-furo[3,2-c]kromen-4-on

[image]

Primjer 16

4-Hidroksi-6,8-diizopropilkumarin (86 mg; 0,35 mmol) pomiješa se s 40 %-tnom vodenom otopinom glioksala (200 μL; 1,05 mmol). Doda se acetonitril (3 mL) i reakcijska smjesa se refluksira 3 sata. Reakcijska smjesa se razrijedi s etil-acetatom i ekstrahira s vodom. Organski sloj se osuši natrijevim sulfatom i upari pod sniženom tlakom. Dobiveni žuti uljasti ostatak nakon pročišćavanja na stupcu silikagela (12 g) u sustavu otapala: kloroform:aceton:octena kiselina (60:20:1) daje 35 mg (38 %) bijelog praškastog spoja 16:

MS m/z: ES+ (acetonitril:voda) [MH]+: 533,1.

Spoj 17; 2-Hidroksi-3-(4-hidroksi-8-izopropil-5-metil-2-okso-2H-kromen-3-il)-6-izopropil-9-metil-2,3-dihidro-4H-furo[3,2-c]kromen-4-on

[image]

Primjer 17

4-Hidroksi-8-izopropil-5-metilkumarin (109 mg; 0,5 mmol) pomiješa se s 40 %-tnom vodenom otopinom glioksala (230 μL; 2,0 mmol). Doda se acetonitril (2 mL) i reakcijska smjesa se refluksira 6 sati. Dobije se spoj 17 (10,5 mg; 8,8 %) iz reakcijske smjese ekstrakcijom na krutom nosaču (Supelco, Supelclean LC-18, 1 g):

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ/ppm: 1,22 (m, 12H); 2,67 (s, 3H); 2,73 (s, 3H); 3,39 (m, 2H); 4,83 (d, J = 3,6 Hz, 1H); 6,28 (bs, 1H); 7,12 (d, J = 7,7 Hz, 1H); 7,16 (d, J = 7,9 Hz, 1H); 7,40 (d, J = 7,8 Hz, 1H); 7,47 (d, J = 7,9 Hz, 1H); oko 12,0 (bs, 1H);

MS m/z: ES+ (acetonitril:voda) [MH]+: 477,1.

Spoj 18; 2-Hidroksi-3-(4-hidroksi-5-metoksi-2-okso-2H-kromen-3-il)-9-metoksi-2,3-dihidro-4H-furo[3,2-c]kromen-4-on

[image]

Primjer 18

4-Hidroksi-5-metoksikumarin (96 mg; 0,5 mmol) pomiješa se s 40 %-tnom vodenom otopinom glioksala (288 μL; 2,5 mmol). Doda se acetonitril (5 mL) i reakcijska smjesa se refluksira 1 sat. Hlađenjem otopine na sobnu temperaturu istaloži se bijeli talog koji se profiltrira i ispere acetonitrilom. Dobije se 63 mg (59 %) spoja 18 kojeg nije potrebno dodatno pročišćavati:

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ/ppm: 3,92 (s, 3H); 4,01 (s, 3H); 4,59 (d, J = 4,0 Hz, 1H); 6,18 (bs, 1H); 6,97-7,04 (m, 4H); 7,60 (m, 2H); 8,18 (d, J = 7,3 Hz, 1H)); 10,36 (bs, 1H);

13C-NMR (75,4 MHz, DMSO-d6)�δ/ppm: 42,0; 56,2; 56,9; 100,5; 101,0; 102,8; 104,0; 106,3; 106,5; 108,7; 108,9; 109,5; 133,0; 153,0; 155,9; 156,1; 156,2; 158,1; 162,2; 165,1;

MS m/z: ES- (acetonitril:voda) [M-H]-: 423,0

Spoj 19; 2-Hidroksi-3-(4-hidroksi-6-metoksi-2-okso-2H-kromen-3-il)-8-metoksi-2,3-dihidro-4H-furo[3,2-c]kromen-4-on

[image]

Primjer 19

4-Hidroksi-6-metoksikumarin (96 mg; 0,5 mmol) pomiješa se s 40 %-tnom vodenom otopinom glioksala (288 μL; 2,5 mmol). Doda se acetonitril (5 mL) i reakcijska smjesa se refluksira 4 sata. Hlađenjem otopine na sobnu temperaturu istaloži se bijeli talog koji se profiltrira i ispere acetonitrilom. Dobije se 74 mg (70 %) spoja 19 kojeg nije potrebno dodatno pročišćavati:

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ/ppm: 3,86 (3H, s); 3,81 (3H, s); 4,49 (1H, bs); 6,27 (1H, m); 7,15-7,54 (6H, m); 11,80 (bs, 1H);

13C-NMR (75,4 MHz, DMSO-d6)�δ/ppm: 44,0; 55,6 (2H); 101,8; 102,2; 104,1; 105,7; 109,4; 112,4; 116,2; 117,5; 118,0; 119,9; 120,7; 146,4; 148,9; 155,3; 155,4; 158,4; 161,6; 161,7; 164,6;

MS m/z: ES- (acetonitril:voda) [M-H]-: 423,0.

Spoj 20; 2-Hidroksi-3-(4-hidroksi-7-metoksi-2-okso-2H-kromen-3-il)-7-metoksi-2,3-dihidro-4H-furo[3,2-c]kromen-4-on

[image]

Primjer 20

4-Hidroksi-7-metoksikumarin (96 mg; 0,5 mmol) pomiješa se s 40 %-tnom vodenom otopinom glioksala (288 μL; 2,5 mmol). Doda se acetonitril (5 mL) i reakcijska smjesa se refluksira 2 sata. Hlađenjem otopine na sobnu temperaturu istaloži se bijeli talog koji se profiltrira i ispere acetonitrilom. Dobije se 80 mg (75 %) spoja 20 kojeg nije potrebno dodatno pročišćavati:

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ/ppm: 3,86 (s, 6H); 4,71 (bs, 1H); 6,22 (bs, 1H); 6,87-7,05 (m, 4H); 7,67 (d, J = 8,6 Hz, 1H); 7,92 (d, J = 8,8 Hz, 1H); 11,89 (bs, 1H);

MS m/z: ES- (acetonitril:voda) [M-H]: 423,0.

Spoj 21; 2-Hidroksi-3-(4-hidroksi-8-metoksi-2-okso-2H-kromen-3-il)-6-metoksi-2,3-dihidro-4H-furo[3,2-c]kromen-4-on

[image]

Primjer 21

4-Hidroksi-8-metoksikumarin (96 mg; 0,5 mmol) pomiješa se s 40 %-tnom vodenom otopinom glioksala (288 μL; 2,5 mmol). Doda se acetonitril (5 mL) i reakcijska smjesa se refluksira 45 minuta. Hlađenjem otopine na sobnu temperaturu istaloži se bijeli talog koji se profiltrira i ispere acetonitrilom. Dobije se 95 mg (90 %) spoja 21 kojeg nije potrebno dodatno pročišćavati:

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ/ppm: 3,84 (s, 3H); 3,87 (s, 3H); 4,71 (d, J = 3,2 Hz, 1H); 6,22 (d, J = 3,2 Hz, 1H); 6,86-7,05 (m, 4H); 7,66 (d, J = 8,7 Hz, 1H); 7,92 (d, J = 9,9 Hz, 1H); 11,89 (bs, 1H);

13C-NMR (75,4 MHz, DMSO-d6)�δ/ppm: 43,5; 55,8 (2C); 99,0; 100,4; 100,8; 105,3; 109,0; 109,4; 111,9; 112,3; 123,7; 124,6; 154,0; 156,4; 158,6; 161,7; 162,2; 162,5; 162,9; 165,2;

MS m/z: ES- (acetonitril:voda) [M-H]-: 423,3.

Spoj 22; 2-Hidroksi-3-(4-hidroksi-5,7-dimetoksi-2-okso-2H-kromen-3-il)-7,9-dimetoksi-2,3-dihidro-4H-furo[3,2-c]kromen-4-on

[image]

Primjer 22

4-Hidroksi-5,7-dimetoksikumarin (111 mg; 0,5 mmol) pomiješa se s 40 %-tnom vodenom otopinom glioksala (288 μL; 2,5 mmol). Doda se acetonitril (5 mL) i reakcijska smjesa se refluksira 2 sata. Nakon što se reakcijska smjesa ohladi na sobnu temperaturu, otapalo se upari pod sniženim tlakom, a kruti ostatak prekristalizira iz smjese otapala aceton:voda pri čemu se dobije 90 mg (74 %) spoja 22:

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ/ppm: 3,85 (s, 3H); 3,85 (s, 3H); 3,88 (s, 3H); 3,97 (s, 3H); 4,51 (d, J = 4,0 Hz, 1H); 6,12 (m, 1H); 6,52 (d, J = 2,2 Hz, 1H); 6,57 (d, J = 2,2 Hz, 1H); 6,61 (d, J = 2,2 Hz, 1H); 6,63 (d, J = 2,2 Hz, 1H); 8,08 (d, J = 2,2 Hz, 1H); 10,2 (bs, 1H);

13C-NMR (75,4 MHz, DMSO-d6)�δ/ppm: 42,1; 55,9; 56,0; 56,2; 56,9; 93,4; 93,8; 95,0; 95,3; 96,8; 97,8; 98,2; 98,2; 108,7; 154,8; 157,2; 157,3; 157,6; 158,2; 162,4; 163,1; 163,4; 165,4;

MS m/z: ES+- (acetonitril: voda) [MH]+: 484,7.

Spoj 23; 2-Hidroksi-3-(4-hidroksi-6,7-dimetoksi-2-okso-2H-kromen-3-il)-7,8-dimetoksi-2,3-dihidro-4H-furo[3,2-c]kromen-4-on

[image]

Primjer 23

4-Hidroksi-6,7-dimetoksikumarin (111 mg; 0,5 mmol) pomiješa se s 40 %-tnom vodenom otopinom glioksala (288 μL; 2,5 mmol). Doda se acetonitril (5 mL) i reakcijska smjesa se refluksira 2 sata. Hlađenjem otopine na sobnu temperaturu istaloži se bijeli talog koji se profiltrira i ispere acetonitrilom. Dobije se 60 mg (50 %) spoja 23 kojeg nije potrebno dodatno pročišćavati:

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ/ppm: 3,81 (s, 3H); 3,86 (s, 3H); 3,87 (s, 6H); 4,72 (d, J = 3,0 Hz, 1H); 6,22 (d, J = 3,3 Hz, 1H); 6,96 (s, 1H); 7,05 (s, 1H); 7,10 (s, 1H); 7,52 (s, 1H); 11,7 (bs, 1H);

13C-NMR (75,4 MHz, DMSO-d6)�δ/ppm: 42,6; 54,6; 54,8; 55,0; 98,3; 98,8; 95,0; 99,3; 101,6; 102,8; 103,1; 106,5; 108,3; 144,5; 144,8; 146,9; 149,5; 151,5; 152,0; 157,7; 161,1; 164,1;

MS m/z: ES+- (acetonitril: voda) [MH]+: 484,8.

Spoj 24; 3-(4,5-Dihidroksi-2-okso-2H-kromen-3-il)-2,9-dihidroksi-2,3-dihidro-4H-furo[3,2-c]kromen-4-on

[image]

Primjer 24

4,5-Dihidroksikumarin (100 mg; 0,56 mmol) pomiješa se s 40 %-tnom vodenom otopinom glioksala (299 μL; 2,8 mmol). Doda se acetonitril (5 mL) i reakcijska smjesa se miješa na sobnoj temperaturi preko noći. Nastali bijeli talog se profiltrira i ispere acetonitrilom. Dobije se 40 mg (36 %) spoja 24 kojeg nije potrebno dodatno pročišćavati:

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ/ppm: 4,55 (bs, 1H); 6,15 (bs, 1H); 6,75-6,82 (m, 4H); 7,38-7,43 (m, 2H); 10,89 (bs, 1H);

13C-NMR (75,4 MHz, DMSO-d6)�δ/ppm: 42,8; 98,6; 101,1; 102,3; 104,0; 106,8; 107,3; 109,1; 109,4; 110,1; 132,5 (2C); 153,1; 154,9; 155,3; 155,9; 158,3; 160,3; 164,7; 165,5;

MS m/z: ES+ (acetonitril:voda) [MH]+: 396,8.

Spoj 25; 3-(4,6-Dihidroksi-2-okso-2H-kromen-3-il)-2,8-dihidroksi-2,3-dihidro-4H-furo[3,2-c]kromen-4-on

[image]

Primjer 25

4,6-Dihidroksikumarin (178 m;g 1,0 mmol) pomiješa se s 40 %-tnom vodenom otopinom glioksala (288 μL; 2,5 mmol). Doda se acetonitril (10 mL) i reakcijska smjesa se refluksira 3 sata. Hlađenjem otopine na sobnu temperaturu istaloži se bijeli talog koji se profiltrira i ispere acetonitrilom. Dobije se 154 mg (78 %) spoja 25 kojeg nije potrebno dodatno pročišćavati:

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ/ppm: 4,76 (bs, 1H); 6,23 (d, J = 3,0 Hz, 1H); 7,01-7,33 (m, 6H); 9,90 (bs, 1H); 11,85 (bs, 2H); 12,39 (bs, 1H);

MS m/z: ES+ (acetonitril:voda) [MH]+: 396,7.

Spoj 26; 3-(4,7-Dihidroksi-2-okso-2H-kromen-3-il)-2,7-dihidroksi-2,3-dihidro-4H-furo[3,2-c]kromen-4-on

[image]

Primjer 26

4,7-Dihidroksikumarin (178 mg; 1,0 mmol) pomiješa se s 40 %-tnom vodenom otopinom glioksala (288 μL; 2,5 mmol). Doda se acetonitril (10 mL) i reakcijska smjesa se refluksira 1 sat. Hlađenjem otopine na sobnu temperaturu istaloži se bijeli talog koji se profiltrira i ispere acetonitrilom. Dobije se 170 mg (86 %) spoja 26 kojeg nije potrebno dodatno pročišćavati:

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ/ppm: 4,67 (d, J = 3,2 Hz, 1H); 6,18 (d, J =2,9 Hz, 1H); 6,68 (s, 1H); 6,75 (s, 1H); 6,81-6,91 (m, 2H); 7,58 (d, J = 8,6 Hz, 1H); 7,83 (d, J = 8,7 Hz, 1H); 10,58 (bs, 1H); 10,64 (bs, 1H); 11,73 (bs, 1H);

MS m/z: ES- (acetonitril:voda) [M-H]-: 395.

Spoj 27; 3-(4,7-Dihidroksi-8-metil-2-okso-2H-kromen-3-il)-2,7-dihidroksi-6-metil-2,3-dihidro-4H-furo[3,2-c]kromen-4-on

[image]

Primjer 27

4,7-Dihidroksi-8-metilkumarin (96 mg; 0,5 mmol) pomiješa se s 40 %-tnom vodenom otopinom glioksala (288 μL; 2,5 mmol). Doda se acetonitril (5 mL) i reakcijska smjesa se refluksira 3 sata. Hlađenjem otopine na sobnu temperaturu istaloži se bijeli talog koji se profiltrira i ispere acetonitrilom. Dobije se 58 mg (50 %) spoja 27 kojeg nije potrebno dodatno pročišćavati:

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ/ppm: 2,13 (s, 3H); 2,15 (s, 3H); 4,70 (d, J = 3,5 Hz, 1H); 6,19 (d, J =3,6 Hz, 1H); 6,87 (d, J = 8,8 Hz, 1H); 6,91 (d, J = 8,5 Hz, 1H); 7,44 (d, J = 8,6 Hz, 1H); 7,69 (d, J = 8,8 Hz, 1H); 10,40 (bs, 1H); 10,51 (bs, 1H); 11,59 (bs, 1H);

13C-NMR (75,4 MHz, DMSO-d6)�δ/ppm: 7,94; 8,17; 43,5; 98,1; 98,2; 104,1; 107,8; 109,3; 110,4; 111,0; 111,4; 111,8; 120,5; 121,3; 151,9; 154,4; 158,8; 158,9; 159,3; 162,0; 162,6; 165,7;

MS m/z: ES+ (acetonitril: voda) [MH]+: 424,8.

Spoj 28; 3-(4,7-Dihidroksi-5-metil-2-okso-2H-kromen-3-il)-2,7-dihidroksi-9-metil-2,3-dihidro-4H-furo[3,2-c]kromen-4-on

[image]

Primjer 28

4,7-Dihidroksi-5-metilkumarin (200 mg; 1,04 mmol) pomiješa se s 40 %-tnom vodenom otopinom glioksala (597 μL; 13 mmol). Doda se acetonitril (5 mL) i reakcijska smjesa se refluksira 8 sati. Hlađenjem otopine na sobnu temperaturu istaloži se bijeli talog koji se profiltrira i ispere acetonitrilom. Dobije se 175 mg (79 %) spoja 28 kojeg nije potrebno dodatno pročišćavati:

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ/ppm: 2,61 (s, 3H); 2,156 (s, 3H); 4,69 (d, J = 3,9 Hz, 1H); 6,20 (d, J =3,8 Hz, 1H); 6,49 (d, J = 2,2 Hz, 1H); 6,58 (m, 2H); 6,63 (s, 1H); 8,00 (bs, 1H); 10,41 (bs, 1H); 11,50 (bs, 1H);

13C-NMR (75,4 MHz, DMSO-d6)�δ/ppm: 19,8; 22,5; 41,4; 96,4; 97,4; 98,9; 99,3; 102,6; 106,2; 107,4; 113,9; 115,0; 136,1; 137,8; 154,3; 156,4; 157,5; 158,8; 159,6; 160,0; 164,0; 165,7;

MS m/z: ES+ (acetonitril: voda) [MH]+: 424,8.

Spoj 29; 2,6,7-Trihidroksi-3-(4,7,8-trihidroksi-2-okso-2H-kromen-3-il)-2,3-dihidro-4H-furo[3,2-c]kromen-4-on

[image]

Primjer 29

4,7,8-Trihidroksikumarin (97 mg; 0,5 mmol) pomiješa se s 40 %-tnom vodenom otopinom glioksala (288 μL; 2,5 mmol). Doda se acetonitril (10 mL) i reakcijska smjesa se refluksira 3 sata. Otapalo se upari pod sniženim tlakom, a dobiveni uljasti talog se triturira hladnom vodom. Izlučeni talog se profiltrira i ispere vodom pri čemu se dobije 50 mg (46 %) žutog spoja 29:

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ/ppm: 4,89 (d, J = 3,7 Hz, 1H); 6,18 (d, J =3,4 Hz, 1H); 6,80 (d, J = 8,7 Hz, 1H); 6,85 (d, J = 8,6 Hz, 1H); 7,0,7 (d, J = 8,6 Hz, 1H); 7,35 (d, J = 8,7 Hz, 1H); 9,32 (bs, 2H); 10,10 (bs, 2H); 11,59 (bs, 1H);

MS m/z: ES+ (acetonitrli:voda) [MH]+: 428,9.

Spoj 30; 9-Fluoro-3-(5-fluoro-4-hidroksi-2-okso-2H-kromen-3-il)-2-hidroksi-2,3-dihidro-4H-furo[3,2-c]kromen-4-on

[image]

Primjer 30

5-Fluoro-4-hidroksikumarin (53 mg; 0,3 mmol) pomiješa se s 40 %-tnom vodenom otopinom glioksala (173 μL; 1,5 mmol). Doda se acetonitril (2,5 mL) i reakcijska smjesa se refluksira 4 sata. Hlađenjem otopine na sobnu temperaturu istaloži se bijeli talog koji se profiltrira i ispere acetonitrilom. Dobije se 23 mg (38 %) spoja 30 kojeg nije potrebno dodatno pročišćavati:

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ/ppm: 4,80 (bs, 1H); 5,25 (bs, 1H, aldehidni oblik); 6,30 (d, J = 2,3 Hz, 1H); 6,96-7,34 (m, 4H); 7,56-7,75 (m, 2H); 8,30 (bs, 1H); 9,15 (bs, 1H, aldehidni oblik);

MS m/z: ES+ (acetonitril: voda) [MH]+: 400,8.

Spoj 31; 8-Fluoro-3-(6-fluoro-4-hidroksi-2-okso-2H-kromen-3-il)-2-hidroksi-2,3-dihidro-4H-furo[3,2-c]kromen-4-on

[image]

Primjer 31

6-Fluoro-4-hidroksikumarin (180 mg; 1,0 mmol) pomiješa se s 40 %-tnom vodenom otopinom glioksala (574 μL; 5,0 mmol). Doda se acetonitril (8 mL) i reakcijska smjesa se refluksira 6 sati. Hlađenjem otopine na sobnu temperaturu istaloži se bijeli talog koji se profiltrira i ispere acetonitrilom. Dobije se 62 mg (31 %) spoja 31 kojeg nije potrebno dodatno pročišćavati:

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ/ppm: 4,85 (bs, 1H); 6,35 (bs, 1H); 7,40-7,84 (m, 6H); 9,36 (bs, 1H);

13C-NMR (75,4 MHz, DMSO-d6)�δ/ppm: 42,8; 101,0; 101,6; 107,1 (d, J = 24,8 Hz); 108,1 (d, J = 25,7 Hz); 108,6; 111,9 (d); 115,9 (d); 117,4 (d); 117,8 (d); 118,7 (d, J = 23,0 Hz); 119,0 (d, J = 20 Hz); 147,4; 149,7; 156,7(d, 241 Hz); 158,1 (d, 236 Hz); 160,2; 162,2; 163,1; 165,4;

MS m/z: ES- (acetonitril: voda) [M-H]-: 399,0.

Spoj 32; 2-Hidroksi-3-(4-hidroksi-6-kloro-2-okso-2H-kromen-3-il)-8-kloro-2,3-dihidro-4H-furo[3,2-c]kromen-4-on

[image]

Primjer 32

4-Hidroksi-6-klorokumarin (98 mg; 0,5 mmol) pomiješa se s 40 %-tnom vodenom otopinom glioksala (288 μL; 2,5 mmol). Doda se acetonitril (5 mL) i reakcijska smjesa se refluksira 4 sata. Hlađenjem otopine na sobnu temperaturu istaloži se bijeli talog koji se profiltrira i ispere acetonitrilom. Dobije se 31,8 mg (29 %) spoja 32 kojeg nije potrebno dodatno pročišćavati:

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ/ppm: 4,81 (bs, 1H); 6,31 (bs, 1H); 7,33-7,77 (m, 5H); 8,06 (s, 1H), 9,31 (bs, 1H);

MS m/z: ES- (acetonitril:voda) [M-H]-: 431,2; 433,2; 435,2.

Spoj 33; 8-Bromo-3-(6-bromo-4-hidroksi-2-okso-2H-kromen-3-il)-2-hidroksi-2,3-dihidro-4H-furo[3,2-c]kromen-4-on

[image]

Primjer 33

6-Bromo-4-hidroksikumarin (120 mg; 0,5 mmol) pomiješa se s 40 %-tnom vodenom otopinom glioksala (288 μL; 2,5 mmol). Doda se acetonitril (5 mL) i reakcijska smjesa se refluksira 4 sata. Hlađenjem otopine na sobnu temperaturu istaloži se bijeli talog koji se profiltrira i ispere acetonitrilom. Dobije se 20 mg (24%) spoja 33 kojeg nije potrebno dodatno pročišćavati:

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ/ppm: 4,82 (bs, 1H); 5,34 (bs, 1H, aldehidni oblik); 6,33 (bs, 1H); 7,25-7,40 (m, 2H); 7,72-7,88 (m, 3H); 8,19 (bs, 1H); 9,26 (bs, 1H, aldehidni oblik);

13C-NMR (75,4 MHz, DMSO-d6)�δ/ppm: 42,7; 101,1; 101,6; 108,6; 112,7; 114,7; 115,0; 116,7; 117,6; 117,9; 122,9; 124,2; 133,8; 134,2; 149,7; 152,3; 156,7; 160,0; 162,6; 164,9;

MS m/z: ES- (acetonitril: voda) [M-H]-: 518,6, 520,6; 522,6.

Spoj 34; 2-Hidroksi-3-(4-hidroksi-6-jodo-2-okso-2H-kromen-3-il)-8-jodo-2,3-dihidro-4H-furo[3,2-c]kromen-4-on

[image]

Primjer 34

4-Hidroksi-6-jodokumarin (200 mg; 0,7 mmol) pomiješa se s 40 %-tnom vodenom otopinom glioksala (401 μL; 3,5 mmol). Doda se acetonitril (5 mL) i reakcijska smjesa se refluksira 3 sata. Hlađenjem otopine na sobnu temperaturu istaloži se bijeli talog koji se profiltrira i ispere acetonitrilom. Dobije se 70 mg (32 %) spoja 34 kojeg nije potrebno dodatno pročišćavati:

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ/ppm: 4,78 (bs, 1H); 6,28 (bs, 1H); 6,91-7,31 (m, 2H); 7,70-8,16 (m, 4H), 9,33 (bs, 1H);

MS m/z: ES+ (acetonitril:voda) [MH]+: 617,2.

Spoj 35; 7-Fluoro-3-(7-fluoro-4-hidroksi-2-okso-2H-kromen-3-il)-2-hidroksi-2,3-dihidro-4H-furo[3,2-c]kromen-4-on

[image]

Primjer 35

7-Fluoro-4-hidroksikumarin (140 mg; 0,77 mmol) pomiješa se s 40 %-tnom vodenom otopinom glioksala (442 μL; 3,85 mmol). Doda se acetonitril (5 mL) i reakcijska smjesa se refluksira 5 sati. Hlađenjem otopine na sobnu temperaturu istaloži se bijeli talog koji se profiltrira i ispere acetonitrilom. Dobije se 66 mg (42 %) spoja 35 kojeg nije potrebno dodatno pročišćavati:

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ/ppm: 4,57 (bs, 1H); 6,69 (bs, 1H); 7,15-7,17 (m, 6H); 8,20 (bs, 1H);

MS m/z: ES- (acetonitril: voda) [M-H]-: 399,3.

Spoj 36; 2-Hidroksi-3-(4-hidroksi-7-kloro-2-okso-2H-kromen-3-il)-7-kloro-2,3-dihidro-4H-furo[3,2-c]kromen-4-on

[image]

Primjer 36

4-Hidroksi-7-klorokumarin (196 mg; 1,0 mmol) pomiješa se s 40 %-tnom vodenom otopinom glioksala (574 μL; 5,0 mmol). Doda se acetonitril (8 mL) i reakcijska smjesa se refluksira 4 sata. Hlađenjem otopine na sobnu temperaturu istaloži se bijeli talog koji se profiltrira i ispere acetonitrilom. Dobije se 145 mg (67 %) spoja 36 kojeg nije potrebno dodatno pročišćavati:

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ/ppm: 4,79 (bs, 1H); 6,30 (bs, 1H); 7,32-8,13 (m, 6H), 9,30 (bs, 1H);

MS m/z: ES- (acetonitil:voda) [M-H]-: 430,8; 432,8; 434,7.

Spoj 37; 2-Hidroksi-3-(4-hidroksi-8-kloro-2-okso-2H-kromen-3-il)-6-kloro-2,3-dihidro-4H-furo[3,2-c]kromen-4-on

[image]

Primjer 37

4-Hidroksi-8-klorokumarin (98 mg; 0,5 mmol) pomiješa se s 40 %-tnom vodenom otopinom glioksala (288 μL; 2,5 mmol). Doda se acetonitril (5 mL) i reakcijska smjesa se refluksira 5 sati. Hlađenjem otopine na sobnu temperaturu istaloži se bijeli talog koji se profiltrira i ispere acetonitrilom. Dobije se 53 mg (49 %) spoja 37 kojeg nije potrebno dodatno pročišćavati:

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ/ppm: 4,85 (bs, 1H); 5,34 (bs, 1H, aldehidni oblik); 6,42 (bs, 1H); 7,28-7,48 (m, 2H); 7,72-7,89 (m, 3H); 7,99 (d, J = 7,9 Hz, 1H); 9,25 (bs, 1H, aldehidni oblik):

13C-NMR (75,4 MHz, DMSO-d6)�δ/ppm: 43,8; 101,7; 102,2; 109,8; 113,6; 117,6; 119,9; 120,2; 121,8; 122,6; 124,4; 125,5; 132,3; 132,8; 147,6; 149,8; 157,2; 160,5; 161,8; 164,7

MS m/z: ES- (acetonitril:voda) [M-H]-: 430,9; 432,8; 435,1.

Spoj 38; 2-Hidroksi-3-(4-hidroksi-6-kloro-7-metil-2-okso-2H-kromen-3-il)-8-kloro-7-metil-2,3-dihidro-4H-furo[3,2-c]kromen-4-on

[image]

Primjer 38

4-Hidroksi-6-kloro-7-metilkumarin (210 mg; 1,0 mmol) pomiješa se sa 40 %-tnom vodenom otopinom glioksala (288 μL; 2,5 mmol). Doda se acetonitril (4 mL) i reakcijska smjesa se refluksira 3 sata. Hlađenjem otopine na sobnu temperaturu istaloži se bijeli talog koji se profiltrira i ispere acetonitrilom. Dobije se 31,8 mg (29 %) spoja 38 kojeg nije potrebno dodatno pročišćavati:

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ/ppm: 4,79 (bs, 1H); 6,29 (bs, 1H); 7,45 (s, 1H); 7,53 (s, 1H); 7,74 (s, 1H); 8,05 (s, 1H), 8,98 (bs, 1H);

13C-NMR (75,4 MHz, DMSO-d6)�δ/ppm: 19,7; 20,1; 43,8; 101,4; 101,9; 109,6; 111,2; 115,2; 118,6; 119,0; 121,8; 123,0; 128,6; 128,9; 140,5; 140,9; 150,9; 152,9; 158,0; 161,0; 163,9;

MS m/z: ES+ (acetonitril:voda) [MH]+: 460,7, 462,7, 464,6.

Spoj 39; 2-Hidroksi-3-(1-hidroksi-3-okso-3H-benzo[f]kromen-2-il)-2,3-dihidro-4H-benzo[f]furo[3,2-c]kromen-4-on

[image]

Primjer 39

1-Hidroksi-3H-benzo[f]kromen-3-on (150 mg; 0,7 mmol) pomiješa se sa 40 %-tnom vodenom otopinom glioksala (401 mL; 3,5 mmol). Doda se acetonitril (5 mL) i reakcijska smjesa se refluksira 4,5 sati. Hlađenjem otopine na sobnu temperaturu istaloži se bijeli talog koji se profiltrira i ispere acetonitrilom. Dobije se 135 mg (82 %) spoja 39 kojeg nije potrebno dodatno pročišćavati:

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ/ppm: 5,06 (bs, 1H); 6,52 (bs, 1H); 7,51-7,80 (m, 6H), 8,06-8,28 (m, 4H); 9,03 (d, J = 8,5 Hz, 1H); 9,44 (d, J = 8,4 Hz), 1H);

MS m/z: ES+ (acetonitril:voda) [MH]+: 465,4.

Spoj 40; 2-Hidroksi-3-(4-hidroksi-2-okso-2H-benzo[g]kromen-3-il)-2,3-dihidro-4H-benzo[g]furo[3,2-c]kromen-4-on

[image]

Primjer 40

4-Hidroksi-2H-benzo[g]kromen-2-on (150 mg; 0,7 mmol) pomiješa se s 40 %-tnom vodenom otopinom glioksala (401 mL; 3,5 mmol). Doda se acetonitril (5 mL) i reakcijska smjesa se refluksira 4,5 sati. Hlađenjem otopine na sobnu temperaturu istaloži se bijeli talog koji se profiltrira i ispere acetonitrilom. Dobije se 130 mg (79 %) spoja 40 kojeg nije potrebno dodatno pročišćavati:

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ/ppm: 4,94 (bs, 1H); 6,40 (bs, 1H); 7,56-7,67 (m, 4H); 7,78 (s, 1H); 7,90-8,09 (m, 4H); 8,20 (d, J = 7,4 Hz, 1H); 8,47 (s, 1H); 8,67 (s, 1H); 12,2 (bs, 1H);

MS m/z: ES+ (acetonitril:voda) [MH]+: 465,2.

Spoj 41; 2-Hidroksi-1-(4-hidroksi-2-okso-2H-benzo[h]kromen-3-il)-1,2-dihidro-11H-benzo[h]furo[3,2-c]kromen-11-on

[image]

Primjer 41

4-Hidroksi-2H-benzo[h]kromen-2-on (42,4 mg; 0,2 mmol) pomiješa se sa 40 %-tnom vodenom otopinom glioksala (115 mL; 1,0 mmol). Doda se acetonitril (5 mL) i reakcijska smjesa se refluksira 2 sata. Hlađenjem otopine na sobnu temperaturu istaloži se bijeli talog koji se profiltrira i ispere acetonitrilom. Dobije se 39 mg (84 %) spoja 41 kojeg nije potrebno dodatno pročišćavati:

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ/ppm: 4,94 (bs, 1H); 6,43 (bs, 1H); 7,45-7,81 (m, 4H); 7,91-7,96 (m, 2H); 8,04-8,11 (m, 3H); 8,36 (m, 3H);

MS m/z: ES- (acetonitril:voda) [M-H]-: 463.

Spoj 42; 2-Hidroksi-3-(4-hidroksi-7-metoksi-2-okso-2H-benzo[g]kromen-2-il)-9-metoksi-2,3-dihidro-4H-benzo[g]furo[3,2-c]kromen-4-on

[image]

Primjer 42

4-Hidroksi-7-metoksi-2H-benzo[h]kromen-2-on (121 mg; 0,5 mmol) pomiješa se s 40 %-tnom vodenom otopinom glioksala (288 mL; 2,5 mmol). Doda se acetonitril (5 mL) i reakcijska smjesa se refluksira 4 sata. Hlađenjem otopine na sobnu temperaturu istaloži se žuti talog koji se profiltrira i ispere acetonitrilom. Dobije se 95 mg (72 %) spoja 42 kojeg nije potrebno dodatno pročišćavati:

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ/ppm: 3,91 (s, 6H); 4,91 (bs, 1H); 6,37 (bs, 1H); 7,03-8,62 (10H, m, Ar);

MS m/z: ES+ (acetonitril) [MH]+ 525,3.

Spoj 43; 2-Hidroksi-3-(4-hidroksi-9-metoksi-2-okso-2H-benzo[g]kromen-2-il)-7-metoksi-2,3-dihidro-4H-benzo[g]furo[3,2-c]kromen-4-on

[image]

Primjer 43

4-Hidroksi-9-metoksi-2H-benzo[g]kromen-2-on (121 mg; 0,5 mmol) pomiješa se s 40 %-tnom vodenom otopinom glioksala (288 mL; 2,5 mmol). Doda se acetonitril (5 mL) i reakcijska smjesa se refluksira 2 sata. Hlađenjem otopine na sobnu temperaturu istaloži se žuti talog koji se profiltrira i ispere acetonitrilom. Dobije se 108 mg (82 %) spoja 43 kojeg nije potrebno dodatno pročišćavati:

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ/ppm: 4,00 (s, 6H); 4,93 (bs, 1H); 6,39 (bs, 1H); 7,10 (m, 2H); 7,47 (m, 2H); 7,62(d, J = 7,7 Hz, 1H); 7,75 (d, J = 5,5 Hz, 1H) 7,89 (s, 1H); 7,99 (s, 1H); 8,42 (s, 1H), 8,61 (s, 1H);

MS m/z: ES+ (voda:acetonitril) [MH]+ 525,1.

Spoj 44; 3-(4,9-Dihidroksi-2-okso-2H-benzo[g]kromen-2-il)-2,7-dihidroksi-2,3-dihidro-4H-benzo[g]furo[3,2-c]kromen-4-on

[image]

Primjer 44

4,9-Dihidroksi-2H-benzo[g]kromen-2-on (114 mg; 0,5 mmol) pomiješa se s 40 %-tnom vodenom otopinom glioksala (288 mL; 2,5 mmol). Doda se acetonitril (3 mL) i reakcijska smjesa se refluksira 2 sata. Hlađenjem otopine na sobnu temperaturu istaloži se žuti talog koji se profiltrira i ispere acetonitrilom. Dobije se 78 mg (63 %) spoja 44 kojeg nije potrebno dodatno pročišćavati:

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ/ppm: 4,92 (1H, bs); 6,39 (1H, bs); 6,91-8,57 (10H, m); 10,45 (3H, bs);

MS m/z: ES- (voda:acetonitril) [M-H]- 495,1.

Spoj 45; 3-(4,7-Dihidroksi-2-okso-2H-benzo[g]kromen-2-il)-2,9-dihidroksi-2,3-dihidro-4H-benzo[g]furo[3,2-c]kromen-4-on

[image]

Primjer 45

4,7-Dihidroksi-2H-benzo[g]kromen-2-on (114 mg; 0,5 mmol) pomiješa se s 40 %-tnom vodenom otopiom glioksala (288 mL; 2,5 mmol). Doda se acetonitril (5 mL) i reakcijska smjesa se refluksira 6 sati. Hlađenjem otopine na sobnu temperaturu istaloži se žuti talog koji se profiltrira i ispere acetonitrilom. Dobije se 84 mg (68 %) spoja 45 kojeg nije potrebno dodatno pročišćavati:

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ/ppm: 4,89 (bs, 1H); 6,34 (bs, 1H); 6,91-8,57 (m, 10H); 9,98 (bs, 2H), 12,19 (bs, 1H);

MS m/z: ES+ (voda:acetonitril) [MH]+ 497,2.

Spoj 46; 2-Hidroksi-3-(5-hidroksi-4,9-dimetoksi-7-okso-7H-furo[3,2-g]kromen-6-il)-6,10-dimetoksi-2,3-dihidro-4H-bisfuro[3,2-c;3,2-g]kromen-4-on

[image]

Primjer 46

5-Hidroksi-4,9-dimetoksi-7-okso-7H-furo[3,2-g]kromen (131 mg; 0,5 mmol) pomiješa se s 40 %-tnom vodenom otopinom glioksala (230 mL; 2,0 mmol). Doda se acetonitril (2 mL) i reakcijska smjesa se refluksira 3 sata. Hlađenjem otopine na sobnu temperaturu istaloži se žuti talog koji se profiltrira i ispere acetonitrilom. Dobije se 73 mg (52 %) spoja 46 kojeg nije potrebno dodatno pročišćavati:

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ/ppm: 4,04 (s, 6H); 4,11 (s, 3H); 4,31 (s, 3H); 4,66 (d, J = 3,9 Hz, 1H); 6,24 (bs, 1H); 7,36 (d, J = 2,3 Hz, 1H); 7,44 (d, J = 2,3 Hz, 1H); 8,12 (d, J = 2,3 Hz, 1H); 8,13 (d, J = 2,3 Hz, 1H); 8,21 (d, J = 6,4 Hz, 1H); 10,67 (bs, 1H);

13C-NMR (125 MHz, DMSO-d6)�δ/ppm: 42,0; 60,1; 60,1; 60,5; 60,6; 97,9; 98,7; 100,7; 100,9; 104,4; 104,7; 107,7; 113,0; 115,2; 126,6; 127,1; 140,7; 143,2; 143,3; 143,3; 145,4; 145,4; 147,8; 147,8; 156,8; 161,7; 164,3;

MS m/z: ES+ (voda:acetonitril) [MH]+ 564,8.

Spoj 47; 7-Etil-3-(7-etil-4-hidroksi-2-okso-2H-kromen-3-il)-2-hidroksi-2,3-dihidro-4H-furo[3,2-c]kromen-4-on

[image]

Primjer 47

7-Etil-4-hidroksikumarin (100 mg; 0,53 mmol) pomiješa se s 40 %-tnom vodenom otopinom glioksala (302 μL; 2,6 mmol). Doda se acetonitril (5 mL) i reakcijska smjesa se mješa na sobnoj temperaturi 9 dana. Izdvojeni bijeli talog koji se profiltrira i ispere acetonitrilom. Dobije se 24 mg (11 %) spoja 47 kojeg nije potrebno dodatno pročišćavati:

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)�δ/ppm: 1,18-1,25 (m, 6H); 2,67-2,77 (m, 4H); 4,77 (d, J = 2,9 Hz, 1H); 6,25 (d, J = 3,3 Hz, 1H); 7,14-7,31 (m, 4H); 7,67 (d, J = 7,8 Hz, 1H); 7,93(d, J = 8,6, 1H);

MS m/z: ES+ (acetonitril:voda) [MH]+: 421,0.

Spoj 48; 6,8-Bromo-3-(6,8-dibromo-4-hidroksi-2-okso-2H-kromen-3-il)-2-hidroksi-2,3-dihidro-4H-furo[3,2-c]kromen-4-on

[image]

Primjer 48

6,8-Dibromo-4-hidroksikumarin (200 mg; 0,62 mmol) pomiješa se s 40 %-tnom vodenom otopinom glioksala (358 μL; 3,12 mmol). Doda se acetonitril (5 mL) i reakcijska smjesa se refluksira 24 sata. Hlađenjem otopine na sobnu temperaturu istaloži se bijeli talog koji se profiltrira i ispere acetonitrilom. Dobije se 10 mg (4,5%) spoja 48 kojeg nije potrebno dodatno pročišćavati:

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ/ppm: 5,69 (s, 1H); 7,67 (s, 1H); 7,67 (d, J = 2,3 Hz, 2H); 7,85-7,88 (m, 3H); 8,19 (bs, 1H); 9,26 (bs, 1H);

MS m/z: ES- (acetonitril: voda) [M-H]-: 618,8.

Spoj 49; 2-Hidroksi-3-(4-hidroksi-6,8-dikloro-2-okso-2H-kromen-3-il)-6,8-dikloro-2,3-dihidro-4H-furo[3,2-c]kromen-4-on

[image]

Primjer 49

4-Hidroksi-6,8-diklorokumarin (115,5 mg; 0,5 mmol) pomiješa se s 40 %-tnom vodenom otopinom glioksala (288 μL; 2,5 mmol). Doda se acetonitril (15 mL) i reakcijska smjesa se refluksira 12 sata. Otapalo se upari do minimalni volumen i potom se reakcijsky smjesa razrjedi sa istom volumenu vode. Hlađenjem preko noći na + 4o C se izdvoj talog bež boje koji je profiltriran i opran sa vodom. Dobije se 24 mg (19 %) spoja 49 kojeg nije potrebno dodatno pročišćavati:

1H-NMR (300 MHz, aceton-d6) δ/ppm: 4,93 (d, J = 3,6 Hz, 1H); 6,57 (d, J = 3,3 Hz, 1H); 7,70 (d, J = 2,3 Hz, 1H); 7,84 (d, J = 2,3 Hz, 1H); 7,86 (d, J = 2,4 Hz, 1H); 8,01 (d, J = 2,3 Hz, 1H);

MS m/z: ES- (acetonitril:voda) [M-H]-: 500,9; 502,9; 504,9; 506,4.

Spoj 50; 8-Hidroksi-7-(4-hidroksi-8,8-dimetil-2-okso-2H, 7H-pirano[2,3-h]kromen-3-il)-2,2-dimetil-7,8-dihidro-2H,6H-pirano[2,3-h]furo[3,2-c]kromen-6-on

[image]

Primjer 50

4-Hidroksi-8,8-dimetil-2H,6H-pirano[2,3-h]kromen-2-on (122 mg; 0,5 mmol) pomiješa se s 40 %-tnom vodenom otopinom glioksala (288 μL; 2,5 mmol). Doda se acetonitril (3 mL) i reakcijska smjesa se refluksira 4 sata. Reakcijska smjesa se razrjedi sa vodom i ekstrahira sa elil-acetatom. Organski slojevi se osuše s nartievom sulfatom i upare do suka. Ostatak se pročiščava na stupcu siligagela (10 g) sa eluentom kloroform:t-butanol (8:1). Dobije se 96 mg (73 %) spoja 50.

1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ/ppm: 1,47 (bs, 12H); 5,01 (bs, 1H); 5,71 (d, J = 8,9 Hz, 2H); 6,83 (m, 4H); 7,75 (d, J = 8,9 Hz, 2H); 9,72 (s,1H); 11,10 (bs, 2H);

MS m/z: ES- (acetonitril:voda) [M-H]-: 529,1.

Priprava polaznih spojeva

Metoda A

8-Etil-4-hidroksikumarin

Smjesa 2-etilfenola (Aldrich) (6,1 g; 50 mmol), malonske kiseline (Aldrich) (5,2 g; 50 mmol), cinkova klorida (20,4 g, 150 mmol) i fosfornog oksiklorida (Merck) (14 mL; 150 mmol) se uz miješanje zagrijava kroz 24 sata na 70-75 oC nakon čega se reakcija prekine i doda smjesa leda i vode. Reakcijska smjesa se miješa još 2 sata na sobnoj temperaturi, odfiltriranom smeđem talogu se uz miješanje doda 10 %-tni natrijev karbonat (150 mL). Netopljivi dio se profiltrira, a filtrat se zakiseli koncentriranom kloridnom kiselinom, pri čemu se istaloži smeđi talog koji se odfiltrira i opere hladnom vodom. Prekristalizacijom iz 50 %-tnog etanola dobije se 2,29 g (24 %) smeđeg praškastog 8-etil-4-hidroksikumarina:

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ/ppm: 1,22 (t, J = 7,5 Hz, 3H); 2,78 (q, J = 7,5 Hz, 2H); 5,62 (s, 1H); 7,27 (dd, J = 7,7 Hz, J = 7,7 Hz, 1H); 7,52 (dd, J = 7,5 Hz, J = 1,6 Hz, 1H); 7,68 (dd, J = 7,9 Hz, J = 1,6 Hz, 1H); 12,00 (bs, 1H);

13C-NMR (75,4 MHz, DMSO-d6)�δ/ppm: 14,0; 22,0; 90,6; 115,5; 120,8; 123,4; 130,9; 132,0; 151,3; 161,7; 165,9.

4-Hidroksi-8-izopropilkumarin

Polazeći iz 2-izopropilfenola (Aldrich) i prekristalizacijom nastalog taloga iz 50 %-tnog etanola dobije se 1,75 g (17,1 %) žućkastog praškastog 4-hidroksi-8-izopropilkumarina:

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ/ppm: 1,24 (d, J = 7,2 Hz, 6H); 3,45 (sept, J = 6,9 Hz, 1H); 5,64 (s, 1H); 7,31 (dd, J = 7,7 Hz, J = 7,7 Hz, 1H); 7,57 (dd, J = 7,6 Hz, J = 1,6 Hz, 1H); 7,69 (dd, J = 7,8 Hz, J = 1,6 Hz, 1H);

13C-NMR (75,4 MHz, DMSO-d6)�δ/ppm: 22,3; 26,2; 90,6; 115,5; 120,7; 123,5; 129,3; 135,3; 150,7; 161,7; 168,0.

4-Hidroksi-5-izopropil-8-metilkumarin

Polazeći iz 5-izopropil-2-metilfenola (Aldrich) i trituriranjem nastalog ulja smjesom metanola i vode dobije se 853 mg (7,8 %) smeđeg praškastog 4-hidroksi-5-izopropil-8-metilkumarina:

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ/ppm: 1,22 (d, J = 6,8 Hz, 6H); 2,31 (s, 3H); 4,26 (sept, J = 6,8 Hz, 1H); 5,61 (s, 1H); 7,20 (d, J = 7,9 Hz, 1H); 7,43 (d, J = 7,9 Hz, 1H); 12,00 (bs, 1H);

13C-NMR (75,4 MHz, DMSO-d6)�δ/ppm: 15,1; 24,1; 28,7; 91,5; 112,7; 120,8; 122,9; 132,9; 145,8; 153,0; 161,1; 168,7.

4-Hidroksi-8-kloro-5-metilkumarin

Polazeći iz 2-kloro-5-metilfenola (Aldrich) i prekristalizacijom nastalog taloga iz acetonitrila dobije se 1,33 g (12,6 %) smeđeg praškastog produkta 4-hidroksi-8-kloro-5-metilkumarina:

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ/ppm: 2,65 (s, 3H); 5,65 (s, 1H); 7,10 (d, J = 8,2 Hz, 1H); 7,62 (d, J = 8,2 Hz, 1H); 12,60 (bs, 1H);

13C-NMR (75,4 MHz, DMSO-d6)�δ/ppm: 22,5; 91,3; 115,8; 117,9; 127,3; 131,5; 136,3; 149,9; 160,3; 168,3.

Metoda B1

5-Fluoro-4-hidroksikumarin

U trogrlu tikvicu (inertna atmosfera) stavi se katalitička količina N-benzil-benzamida (Aldrich) i suhi THF (Aldrich) (20 mL). Ohlađenoj otopini (–60 oC) se doda 2,0 M otopina LDA (Aldrich) (10 mmol) u heptanu (5 mL). U reakcijsku smjesu se zatim polako dokapa otopina tert-butil acetata (Aldrich) (1,3 mL, 10 mmol) otopljenog u suhom THF-u (4 mL) i nastavi miješati 50 minuta kod temperature –60 oC pri čemu se boja otopine promijeni od crveno-smeđe u žutu. Otopina, dobivena otapanjem metil 6-fluorosalicilata (474 mg; 2,4 mmol) u suhom THF-u (10 mL), polako se doda u otopinu karbaniona i nastavi miješati preko noći pri čemu reakcijska smjesa poprimi sobnu temperaturu. Smjesi se doda etil acetat (50 mL) i zasićena otopina amonijeva klorida (50 mL), slojevi se odvoje, a organski sloj zatim pere zasićenim otopinom natrijeva klorida (2 x 50 mL) i osuši natrijevim sulfatom. Otapalo se ukloni uparavanjem pod sniženim tlakom. Zaostali smeđi uljasti produkt se pomiješa s trifluorooctenom kiselinom (3 mL), a dobivena smjesa se miješa 4 sata pri sobnoj temperaturi te razrijedi smjesom otapala heksan : eter (2:1) (30 mL). Istaloži se svijetlo-smeđi talog, koji pročišćavanjem na stupcu silikagela (12 g) u sustavu otapala: kloroform : metanol : octena kiselina (60:10:1) daje 54 mg (12,5 %) svijetlo-smeđeg amorfnog 5-fluoro-4-hidroksikumarina:

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ/ppm: 5,66 (s, 1H); 7,09 (ddd, J = 1,0 Hz; J = 8,4 Hz, J = 11,2 Hz, 1H); 7,17 (m, 1H); 7,64 (dt, J = 6,7 Hz, J = 8,4 Hz, 1H); 11,00 (bs, 1H);

13C-NMR (75,4 MHz, DMSO-d6)�δ/ppm: 93,2; 106,7 (d, J = 12,7 Hz); 112,0 (d, J = 11,5 Hz); 130,6 (d, J = 3,5 Hz); 133,7 (d, J = 10,6 Hz); 156,2 (d, J = 4,5 Hz); 159,9 (d, J = 263,0 Hz); 161,6; 165,7.

Metoda B2

4-Hidroksi-7-metoksibenzo[g]kumarin

Natrijev 3-hidroksi-7-metoksi-2-naftoat (Fluka) (4,36 g; 20 mmol) suspendira se u metanolu (50 ml). Doda se koncentrirana sulfatna kiselina (3 mL) i reakcijska smjesa se nastavi zagrijavati uz refluks kroz 5 sati, zatim ohladi na sobnu temperaturu. Smjesi se doda etil acetat (100 mL) i zasićena otopina natrijeva bikarbonata (100 mL). Nakon miješanja slojevi se odvoje, a organski sloj se ponovo pere zasićenom otopinom natrijeva bikarbonata (100 mL). Nakon sušenja natrijevim sulfatom otopalo se upari pod sniženim tlakom. U tikvici zaostane kristalni produkt (3,1 g, 67 %) koji prema postupku opisanom pod Metodom B1 i prekristalizacijom iz metanola daje 1,4 g (58 %) svijetlo-smeđeg kristalnog 4-hidroksi-7-metoksibenzo[g]kumarina:

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)�δ�ppm: 3,89 (s, 3H); 5,65 (s, 1H); 7,30 (dd, J = 2,5 Hz; J = 9,0 Hz, 1H); 7,54 (d, J = 2,4 Hz, 1H); 7,81 (s, 1H); 7,91 (d, J = 9,0 Hz, 1H); 8,35 (s, 1H); 12,59 (bs, 1H);

MS m/z: ES- (acetonitril:voda); [M-H]- 241,1.

Metoda B3

4-Hidroksi-9-metoksibenzo[g]kumarin

Metil 3,5-dihidroksi-2-naftoat (3,27 g; 15 mmol) se pomiješa s kalijevim karbonatom (3 g; 22 mmol), doda aceton (50 mL), a zatim polako dokapa dimetilsulfat (Merck) (1,56 mL; 16,5 mmol). Reakcijska smjesa se refluksira 2 sata, ohladi na sobnu temperatu i doda voda (100 mL) pri čemu se sav kalijev karbonat otopi. Otopini se doda diklorometan (100 mL) i slojevi odvoje. Organski sloj se osuši nad bezvodnim natrijevim sulfatom i otapalo upari do suha. Kruti ostatak se prekristalizira iz metanola i dobije 2,4 g (70 %) metil 3-hidroksi-5-metoksi-2-naftoata:

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ/ppm: 3,93 (s, 3H); 3,95 (s, 3H); 7,00 (d, J = 7,5 Hz, 1H); 7,28 (t, J = 8,0 Hz, 1H); 7,51 (s, 1H); 7,53 (d, J = 9,0 Hz, 1H); 8,41 (s, 1H).

Obradom metil 3-hidroksi-5-metoksi-2-naftoata prema postupku opisanom pod Metodom 2B dobije se 1,0 g (84 %) 4-hidroksi-9-metoksi-benzo[g]kumarina:

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ/ppm: 3,99 (s, 3H); 5,66 (s, 1H); 7,06 (d, J = 7,6 Hz, 1H); 7,44 (t, J = 7,9 Hz, 1H); 7,67 (d, = 8,3 Hz, 1H); 7,87 (s, 1H); 8,41 (s, 1H); 12,67 (bs, 1H);

MS m/z: ES- (acetonitril:voda); [M-H]- 241,1.

Metoda B4

4,7-Dihidroksi-benzo[g]kumarin

Suspenzija metil 3,7-dihidroksi-2-naftoata (2,2 g; 10 mmol), benzilklorida (Merck) (1,26 mL; 11,0 mmol), kalijeva jodida (1,8 g; 11,0 mmol) i kalijeva karbonata (2,0 g; 15 mmol) u acetonu (30 mL) refluksira se 7 sati, a zatim ohladi na sobnu temperaturu. Anorganski talog se odfiltrira, ispere acetonom, a filtrat upari do suha. Kruti ostatak se otopi u etil acetatu, a dobivena otopina ispere 1M kloridnom kiselinom. Nakon sušenja natrijevim sulfatom organski sloj se upari i suhi ostatak prekristalizira iz metanola pri čemu se dobije 1,2 g (39 %) metil 7-benziloksi-3-hidroksi-2-naftoata:

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ/ppm: 3,95 (s, 3H); 5,20 (s, 2H); 7,29-7,45 (m, 5H); 7,51-7,56 (m, 3H); 7,73 (d, J = 9,3 Hz, 1H); 8,37 (s, 1H); 10,08 (bs, 1H);

MS m/z: ES+ (acetonitril:voda); [MH]+ 309,2.

Dobiveni metil 7-benziloksi-3-hidroksi-2-naftoat se obradi postupkom opisani pod Metodom B1 i dobije se 1,1 g (91 %) 7-benziloksi-4-hidroksibenzo[g]kumarina;

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ/ppm: 5,23 (s, 2H); 5,65 (s, 1H); 7,36-7,45 (m, 6H); 7,53 (d, J = 6,8 Hz, 3H); 7,81 (s, 1H); 7,93 (d, J = 6,7 Hz, 1H); 8,33 (s, 1H); 12,61 (bs, 1H).

7-Benziloksi-4-hidroksibenzo[g]kumarin (1 g; 3,14 mmol) se otopi u etanolu (100 mL), doda cikloheksen (Merck) (1,54 mL) i 10 %-tni paladij na aktivnom ugljenu (150 mg). Reakcijska smjesa se refluksira kroz 5 sati. Katalizator se odfiltrira i ispere etanolom, a filtrat upari do suhog ostatka. Kruti ostatak se prikristalizira iz etil acetata kod čega se dobije 263 mg (33 %) 4,7-dihidroksi-benzo[g]kumarina:

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ/ppm: 5,63 (s, 1H); 7,22 (dd, J = 2,4 Hz, J = 8,9 Hz, 1H); 7,30 (d, J = 2,1 Hz, 1H); 7,74 (s, 1H); 7,85 (d, J = 9,0 Hz, 1H); 8,21 (s, 1H); 9,88 (bs, 1H); 12,53 (bs, 1H);

MS m/z: ES+ (acetonitril:voda); [MH]+ 229,2.

4,9-Dihidroksi-benzo[g]kumarin

Polazeći od metil 3,5-dihidroksi-2-naftoata prema postupku opisanom pod Metodom B4 dobije se 267 mg (8%) metil 5-benzoksi-3-hidroksi-2-naftoata:

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ/ppm: 3,87 (s, 3H); 5,31 (s, 2H); 7,12 (d, J = 7,2 Hz, 1H); 7,27-7,56 (m, 8H); 7,74 (s, 1H); 10,25 (bs, 1H),

čijom ciklizacijom se dobije 1,28 g (82 %) 9-benziloksi-4-hidroksibenzo[g]kumarin:

MS m/z: ES- (acetonitril:voda); [M-H]- 317,2.

Debenziliranjem 9-benziloksi-4-hidroksibenzo[g]kumarina dobije se 275 mg (74 %) 4,9-dihidroksibenzo[g]kumarina:

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ/ppm: 5,66 (s, 1H); 6,96 (dd, J = 2,4 Hz, J = 9,0 Hz, 1H); 7,33 (t, J = 7,6 Hz, 1H); 7,56 (d, J = 8,5 Hz, 1H); 7,88 (s, 1H); 8,38 (s, 1H); 10,37 (bs, 1H); 12,62 (bs, 1H).

Metoda C

4-Hidroksi-6,8-diizopropilkumarin

U otopinu 3,5-diizopropilsalicilne kiseline (Aldrich) (10 mmol, 2,2 g) i diklormetana (20 mL) doda se oksalil-klorid (Merck) (11,0 mmol, 1,03 mL) i DMF (Aldrich) (80 μL). Reakcijska smjesa se refluksira 1 sat nakon čega se otapalo i suvišak oksalil-klorida uklone pod sniženim tlakom. Dobiveni uljasti produkt se otopi u diklormetanu (50 mL) i u reakcijsku smjesu uvodi se uz hlađenje plinoviti amonijak. Otopina se razrijedi vodom i organski sloj nakon sušenja natrijevim sulfatom upari pod sniženim tlakom. Žuti ostatak se prekristalizira iz n-heksana pri čemu se dobiva 876 mg (40 %) 3,5-diizopropil salicilamida u obliku bijelog kristalnog produkta:

1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ/ppm: 1,22 (d, J = 6,9 Hz, 6H); 1,23 (d, J = 6,9 Hz, 6H); 2,83 (sept, J = 6,9 Hz, 1H); 3,38 (sept, J = 6,9 Hz, 1H); 5,80 (bs, 2H); 7,00 (d, J = 2,1 Hz, 1H); 7,22 (d, J = 2,1 Hz, 1H); 12,00 (bs, 1H).

U otopinu fosfornog oksiklorida (1,35 g, 8,8 mmol) i suhog piridina (12 mL) ohlađenu na 0 oC polako se dokapava otopina 3,5-diizopropil salicilamida (1,10 g, 5 mmol) i suhog piridina (5 mL). Reakcijska smjesa miješa se pri sobnoj temperaturi pri čemu se boja mijenja od bezbojne preko ljubičaste u crvenu. Nakon ekstrakcije etil-acetatom i pranja zasićenom otopinom natrijeva klorida i 2N kloridnom kiselinom, organski sloj se osuši i upari pod sniženim tlakom. Dobiveni kruti ostatak se prekristalizira iz acetonitrila pri čemu se dobije 610 mg (60 %) 2-hidroksi-3,5-diizopropil benzonitrila:

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ/ppm: 1,15 (d, J = 6,9 Hz, 6H); 1,19 (d, J = 6,9 Hz, 6H); 2,90 (sept, J = 6,9 Hz, 1H); 3,52 (sept, J = 6,9 Hz, 1H); 7,48 (d, J = 2,2 Hz, 1H); 7,50 (d, J = 2,2 Hz, 1H);

IR (KBr): 2234 cm-1.

U suhi THF (10 mL) doda se 3,0 M otopina metilmagnezijeva bromida u dietileteru (Aldrich) (10,9 mL; 32,8 mmol), a zatim se doda ranije priređena otopina 2-hidroksi-3,5-diizopropil benzonitrila (2,78 g 13,7 mmol) i suhog THF (70 mL). Nakon 7 sati refluksa reakcijska smjesa se pomiješa s vodom (100 mL), zakiseli koncentriranom kloridnom kiselinom (50 mL) i refluksira još 1 sat. Nakon hlađenja i ekstrakcije etil-acetatom dobije se uljasti produkt, koji se pročisti na stupcu silikagela pri čemu se dobije 380 mg (12,5 %) 2’-hidroksi-3’5’-diizopropilacetofenona:

1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ/ppm: 1,23 (d, J = 6,9 Hz, 6H); 1,25 (d, J = 6,9 Hz, 6H); 2,64 (s, 3H); 2,87 (sept, J = 6,9 Hz, 1H); 3,36 (sept, J = 6,9 Hz, 1H); 7,29 (d, J = 2,2 Hz, 1H); 7,40 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 12,55 (s, 1H).

2’-Hidroksi-3’5’-diizopropilacetofenon (380 mg, 1,7 mmol) otopi se u dietilkarbonatu (Aldrich) (5 mL) i reakcijska smjesa ohladi na 0 oC. Zatim se u malim porcijama doda 60 %-tna suspenzija natrijeva hidrida u mineralnom ulju (Aldrich) (165 mg 4,1 mmol). Nakon 1 sata refluksa reakcijska smjesa se ohladi i pomiješa s vodom (40 mL) te ekstrahira dietileterom (2 x 20 mL). Vodeni ekstrakt se zakiseli i ekstrahira etil-acetatom. Organski ekstrakt se osuši natrijevim sulfatom i otapalo upari pod sniženim tlakom, pri čemu se dobije 305 mg žutog praha koji je pročišćen na stupcu silikagela i pri tome se dobije 240 mg (57 %) bijelog kristaliničnog 4-hidroksi-6,8-diizopropilkumarina:

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ/ppm: 1,23 (d, J = 6,9 Hz, 6H); 1,26 (d, J = 6,9 Hz, 6H); 2,98 (sept, J = 6,9 Hz, 1H); 3,41 (sept, J = 6,9 Hz, 1H); 5,59 (s, 1H); 7,44 (d, J = 2,2 Hz, 1H); 7,51 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 12,3 (bs, 1H).

Claims (15)

1. Nove spojeve formule (I) [image] (I) naznačene time da A i B zajedno s C-atomima na koje su vezani označavaju aromat, koji može imati jedan, dva ili više istovjetnih ili različitih supstituenata, koji mogu biti atomi halogena, C1-C4-alkil, C2-C4-alkenil, C2-C4-alkinil, halo-C1-C4-alkil, hidroksi, C1-C4-alkoksi, trifluormetoksi, C1-C4-alkanoil, amino, amino-C1-C4-alkil, N-(C1-C4-alkil)amino, N,N-di(C1-C4-alkil)amino, sulfanil, C1-C4-alkilsulfanil, sulfo, C1-C4-alkilsulfo, sulfino, C1-C4-alkilsulfino, karboksi, C1-C4-alkoksikarbonil, cijano, nitro; ili može biti dalje kondenziran s po potrebi supstituiranim heteroaromatima ili heterociklima, uključujući sve njihove stereoizomere i tautomere, te njihove farmaceutski prihvatljive soli i solvate.

2. Spojeve prema zahtjevu 1., naznačene time, da simboli A i B zajedno s pripadajućim C-atomima imaju značenje dvaju istovjetnih kondenziranih aromatskih ili heteroaromatskih prstena.

3. Spojeve prema zahtjevu 2., naznačene time, da aromatski prsteni budu benzenski ili naftalenski.

4. Spojeve prema zahtjevu 2., naznačene time, da heteroaromatski prsteni budu benzofuranski ili benzopiranski.

5. Spojeve prema zahtjevima od 2 do 4., naznačene time, da svaki aromatski ili heteroaromatski prsten bude supstituiran s jednim ili dva istovjetna ili različita supstituenta, izabranih između alkilne, hidroksi ili metoksi skupine i/ili atoma fluora, klora, broma ili joda.

6. Spojeve prema zahtjevu 5., naznačene time, da se na istovjetnim položajima svakog kondenziranog aromatskog ili heteroaromatskog prstena nalaze isti supstituenti.

7. Spojeve prema zahtjevu 5., naznačen time, da alkilna skupina bude neovisno izabrana između metila, etila ili izopropila.

8. Selektirane spojeve prema zahtjevu 1.: 2-Hidroksi-3-(4-hidroksi-2-okso-2H-kromen-3-il)-2,3-dihidro-4H- furo[3,2-c]kromen-4-on; 2-Hidroksi-3-(4-hidroksi-5-metil-2-okso-2H-kromen-3-il)-9-metil-2,3-dihidro-4Hfuro[3,2-c]kromen-4-on; 2-Hidroksi-3-(4-hidroksi-6-metil-2-okso-2H-kromen-3-il)-8-metil-2,3-dihidro-4H-furo[3,2-c]kromen-4-on; 2-Hidroksi-3-(4-hidroksi-7-metil-2-okso-2H-kromen-3-il)-7-metil-2,3-dihidro-4H-furo[3,2-c]kromen-4-on; 2-Hidroksi-3-(4-hidroksi-8-metil-2-okso-2H-kromen-3-il)-6-metil-2,3-dihidro-4H-furo[3,2-c]kromen-4-on; 2-Hidroksi-3-(4-hidroksi-5,7-dimetil-2-okso-2H-kromen-3-il)-7,9-dimetil-2,3-dihidro-4H-furo[3,2-c]kromen-4-on; 2-Hidroksi-3-(4-hidroksi-5,8-dimetil-2-okso-2H-kromen-3-il)-6,9-dimetil-2,3-dihidro-4H-furo[3,2-c]kromen-4-on; 2-Hidroksi-3-(4-hidroksi-6,7-dimetil-2-okso-2H-kromen-3-il)-7,8-dimetil-2,3- dihidro-4H-furo[3,2-c]kromen-4-on; 2-Hidroksi-3-(4-hidroksi-7,8-dimetil-2-okso-2H-kromen-3-il)-6,7-dimetil-2,3- dihidro-4H-furo[3,2-c]kromen-4-on; 2-Hidroksi-3-(4-hidroksi-6,8-dimetil-2-okso-2H-kromen-3-il)-6,8-dimetil-2,3-dihidro-4H-furo[3,2-c]kromen-4-on; 8-Etil-3-(6-etil-4-hidroksi-2-okso-2H-kromen-3-il)-2-hidroksi-2,3-dihidro-4H-furo[3,2-c]kromen-4-on; 6-Etil-3-(8-etil-4-hidroksi-2-okso-2H-kromen-3-il)-2-hidroksi-2,3-dihidro-4H-furo[3,2-c]kromen-4-on; 2-Hidroksi-3-(4-hidroksi-6-izopropil-2-okso-2H-kromen-3-il)-8-izopropil-2,3-dihidro-4H-furo[3,2-c]kromen-4-on; 2-Hidroksi-3-(4-hidroksi-8-izopropil-2-okso-2H-kromen-3-il)-6-izopropil-2,3-dihidro-4H-furo[3,2-c]kromen-4-on; 2-Hidroksi-3-(4-hidroksi-6,8-diizopropil-2-okso-2H-kromen-3-il)-6,8-diizopropil-2,3-dihidro-4H-furo[3,2-c]kromen-4-on; 2-Hidroksi-3-(4-hidroksi-5-izopropil-8-metil-2-okso-2H-kromen-3-il)-9-izopropil-6-metil-2,3-dihidro-4H-furo[3,2-c]kromen-4-on; 2-Hidroksi-3-(4-hidroksi-8-izopropil-5-metil-2-okso-2H-kromen-3-il)-6-izopropil-9-metil-2,3-dihidro-4H-furo[3,2-c]kromen-4-on; 2-Hidroksi-3-(4-hidroksi-5-metoksi-2-okso-2H-kromen-3-il)-9-metoksi-2,3-dihidro-4H-furo[3,2-c]kromen-4-on; 2-Hidroksi-3-(4-hidroksi-6-metoksi-2-okso-2H-kromen-3-il)-8-metoksi-2,3-dihidro-4H-furo[3,2-c]kromen-4-on; 2-Hidroksi-3-(4-hidroksi-7-metoksi-2-okso-2H-kromen-3-il)-7-metoksi-2,3-dihidro-4H-furo[3,2-c]kromen-4-on; 2-Hidroksi-3-(4-hidroksi-8-metoksi-2-okso-2H-kromen-3-il)-6-metoksi-2,3-dihidro-4H-furo[3,2-c]kromen-4-on; 2-Hidroksi-3-(4-hidroksi-5,7-dimetoksi-2-okso-2H-kromen-3-il)-7,9-dimetoksi-2,3-dihidro-4H-furo[3,2-c]kromen-4-on; 2-Hidroksi-3-(4-hidroksi-6,7-dimetoksi-2-okso-2H-kromen-3-il)-7,8-dimetoksi-2,3-dihidro-4H-furo[3,2-c]kromen-4-on; 3-(4,5-Dihidroksi-2-okso-2H-kromen-3-il)-2,9-dihidroksi-2,3-dihidro-4H-furo[3,2-c]kromen-4-on; 3-(4,6-Dihidroksi-2-okso-2H-kromen-3-il)-2,8-dihidroksi-2,3-dihidro-4H-furo[3,2-c]kromen-4-on; 3-(4,7-Dihidroksi-2-okso-2H-kromen-3-il)-2,7-dihidroksi-2,3-dihidro-4H-furo[3,2-c]kromen-4-on; 3-(4,7-Dihidroksi-8-metil-2-okso-2H-kromen-3-il)-2,7-dihidroksi-6-metil-2,3-dihidro-4H-furo[3,2-c]kromen-4-on; 3-(4,7-Dihidroksi-5-metil-2-okso-2H-kromen-3-il)-2,7-dihidroksi-9-metil-2,3-dihidro-4H-furo[3,2-c]kromen-4-on; 2,6,7-Trihidroksi-3-(4,7,8-trihidroksi-2-okso-2H-kromen-3-il)-2,3-dihidro-4H-furo[3,2-c]kromen-4-on; 9-Fluoro-3-(5-fluoro-4-hidroksi-2-okso-2H-kromen-3-il)-2-hidroksi-2,3-dihidro-4H-furo[3,2-c]kromen-4-on; 8-Fluoro-3-(6-fluoro-4-hidroksi-2-okso-2H-kromen-3-il)-2-hidroksi-2,3-dihidro-4H-furo[3,2-c]kromen-4-on; 2-Hidroksi-3-(4-hidroksi-6-kloro-2-okso-2H-kromen-3-il)-8-kloro-2,3-dihidro-4H-furo[3,2-c]kromen-4-on; 8-Bromo-3-(6-bromo-4-hidroksi-2-okso-2H-kromen-3-il)-2-hidroksi-2,3-dihidro-4H-furo[3,2-c]kromen-4-on; 2-Hidroksi-3-(4-hidroksi-6-jodo-2-okso-2H-kromen-3-il)-8-jodo-2,3-dihidro-4H-furo[3,2-c]kromen-4-on; 7-Fluoro-3-(7-fluoro-4-hidroksi-2-okso-2H-kromen-3-il)-2-hidroksi-2,3-dihidro-4H-furo[3,2-c]kromen-4-on; 2-Hidroksi-3-(4-hidroksi-7-kloro-2-okso-2H-kromen-3-il)-7-kloro-2,3-dihidro-4H-furo[3,2-c]kromen-4-on; 2-Hidroksi-3-(4-hidroksi-8-kloro-2-okso-2H-kromen-3-il)-6-kloro-2,3-dihidro-4H-furo[3,2-c]kromen-4-on; 2-Hidroksi-3-(4-hidroksi-6-kloro-7-metil-2-okso-2H-kromen-3-il)-8-kloro-7-metil-2,3-dihidro-4H-furo[3,2-c]kromen-4-on; 2-Hidroksi-3-(1-hidroksi-3-okso-3H-benzo[f]kromen-2-il)-2,3-dihidro-4H-benzo[f]furo[3,2-c]kromen-4-on; 2-Hidroksi-3-(4-hidroksi-2-okso-2H-benzo[g]kromen-3-il)-2,3-dihidro-4H-benzo[g]furo[3,2-c]kromen-4-on; 2-Hidroksi-1-(4-hidroksi-2-okso-2H-benzo[h]kromen-3-il)-1,2-dihidro-11H-benzo[h]furo[3,2-c]kromen-11-on; 2-Hidroksi-3-(4-hidroksi-7-metoksi-2-okso-2H-benzo[g]kromen-2-il)-9-metoksi-2,3-dihidro-4H-benzo[g]furo[3,2-c]kromen-4-on; 2-Hidroksi-3-(4-hidroksi-9-metoksi-2-okso-2H-benzo[g]kromen-2-il)-7-metoksi-2,3-dihidro-4H-benzo[g]furo[3,2-c]kromen-4-on; 3-(4,9-Dihidroksi-2-okso-2H-benzo[g]kromen-2-il)-2,7-dihidroksi-2,3-dihidro-4H-benzo[g]furo[3,2-c]kromen-4-on; 3-(4,7-Dihidroksi-2-okso-2H-benzo[g]kromen-2-il)-2,9-dihidroksi-2,3-dihidro-4H-benzo[g]furo[3,2-c]kromen-4-on; 2-Hidroksi-3-(5-hidroksi-4,9-dimetoksi-7-okso-7H-furo[3,2-g]kromen-6-il)-6,10-dimetoksi-2,3-dihidro-4H-bisfuro[3,2-c;3,2-g]kromen-4-on. 7-Etil-3-(7-etil-4-hidroksi-2-okso-2H-kromen-3-il)-2-hidroksi-2,3-dihidro-4H-furo[3,2-c]kromen-4-on; 6,8-Bromo-3-(6,8-dibromo-4-hidroksi-2-okso-2H-kromen-3-il)-2-hidroksi-2,3-dihidro-4H-furo[3,2-c]kromen-4-on; 2-Hidroksi-3-(4-hidroksi-6,8-dikloro-2-okso-2H-kromen-3-il)-6,8-dikloro-2,3-dihidro-4H-furo[3,2-c]kromen-4-on; 8-Hidroksi-7-(4-hidroksi-8,8-dimetil-2-okso-2H,7H-pirano[2,3-h]kromen-3-il)-2,2-dimetil-7,8-dihidro-2H,6H-pirano[2,3-h]furo[3,2-c]kromen-6-on

9. Postupke za pripravu spojeva formule (I), [image] (I) što uključuje sve njihove stereoizomere i tautomere, gdje A i B zajedno s C-atomima na koje su vezani označavaju aromat, koji može imati jedan, dva ili više istovjetnih ili različitih supstituenata, koji mogu biti atomi halogena, C1-C4-alkil, C2-C4-alkenil, C2-C4-alkinil, halo-C1-C4-alkil, hidroksi, C1-C4-alkoksi, trifluorometoksi, C1-C4-alkanoil, amino, amino-C1-C4-alkil, N-(C1-C4-alkil)amino, N,N-di(C1-C4-alkil)amino, sulfanil, C1-C4-alkilsulfanil, sulfo, C1-C4-alkilsulfo, sulfino, C1-C4-alkilsulfino, karboksi, C1-C4-alkoksikarbonil, cijano, nitro; ili može biti dalje kondenziran s po potrebi supstituiranim heteroaromatima ili heterociklima, te njihovih farmaceutski prihvatljivih soli i solvata, naznačene time, da se postupci sastoje od kondenzacije spojeva formule (II) ili njihovih soli: [image] (II) s glioksalom formule (III) [image] (III) u vodeno-organskom mediju; i/ili prevođenjem nastalih slobodnih spojeva prikazanih formulom (I) u odgovarajuće soli, i/ili prevođenjem nastalih soli u slobodne spojeve ili u druge soli.

10. Postupke prema zahtjevu 9., naznačene time, da je organsko otapalo acetonitril.

11. Postupke prema zahtjevu 9., naznačene time, da je temperatura reakcijske smjese temperatura vrenja acetonitrila.

12. Farmaceutsku smjesu koja sadrži jedan ili više spojeva formule (I) navedenih u zahtjevu 1., naznačenu time, da se u smjesi koriste aktivna supstancija, njezine farmaceutski prihvatljive soli ili solvati kao i farmaceutski prihvatljivi razrjeđivači i nosači.

13. Upotrebu spojeva formule (I) navedenih u zahtjevu 1., naznačenu time, da se spojevi koriste u profilaksi i terapiji kod pacijenata s upalnim stanjima i bolestima.

14. Upotrebu spojeva formule (I) prema zahtjevu 13., naznačenu time, da se spojevi koriste u profilaksi i terapiji kod pacijenata s astmom, alergijskim rinitisom, nosnim polipima, ekcemima, psorijazom, dermatitisom, neurodermatitisom, pruritisom, konjunktivitisom, reumatoidnim artritisom, upalnim bolestima crijeva, autoimunim bolestima te upalama izazvanim akutnim traumama.

15. Metode upotrebe spojeva formule (I) navedenih u zahtjevu 1., naznačene time, da se koriste u profilaksi i liječenju upalnih stanja i bolesti s time da se pogodni farmaceutski pripravci mogu primijeniti lokalno, parenteralno ili peroralno.