HK31397A - Imidazolyl or imidazoylalkyl substituted with a four or five membered nitrogen containing heterocyclic ring - Google Patents

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HK31397A
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HK
Hong Kong
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temperature
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alkyl
reaction
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HK31397A
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Shih Neng-Yang
Aslanian Robert
Lupo Andrew Jr
John J. Piwinski
Michael J. Green
Ashit K. Ganguly
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Schering Corporation
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Claims (22)

  1. Verbindung der Formel: oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat derselben, worin:
    (A) m eine aus der aus 0, 1 und 2 bestehenden Gruppe ausgewählte ganze Zahl ist,
    (B) n und p ganze Zahlen sind und jeweils unabhängig derart aus der aus 0, 1, 2 und 3 bestehenden Gruppe ausgewählt sind, daß die Summe von n und p 2 oder 3 ist, so daß wenn die Summe von n und p 2 ist, T ein 4-gliedriger Ring ist und wenn die Summe von n und p 3 ist, T ein 5-gliedriger Ring ist,
    (C) R1, R2, R3, R4, R6, R7 und R8 jeweils unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus
    (1) H,
    (2) C1- bis C6-Alkyl,
    (3) C3- bis C6-Cycloalkyl und
    (4) -(CH2)q-R9 besteht, worin q eine ganze Zahl von 1 bis 7 ist, und R9 aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Phenyl, substituiertem Phenyl, -OR10, -C(O)OR10, -C(O)R10, -OC(O)R10, -C(O)NR10R11, CN und -SR10 besteht, worin R10 und R11 wie nachstehend definiert sind und worin die Substituenten an dem substituierten Phenyl jeweils unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus - OH, -O-(C1- bis C6-)Alkyl, Halogen, C1- bis C6-Alkyl, - CF3, -CN und -NO2 besteht, und wobei das substituierte Phenyl 1 bis 3 Substituenten enthält,
    (D) R5 aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus
    (1) H,
    (2) C1- bis C20-Alkyl,
    (3) C3- bis C6-Cycloalkyl,
    (4) -C(O)OR10', worin R10 das gleiche wie das nachstehend definierte R10 ist, ausgenommen, daß R10' nicht H ist,
    (5) -C(O)R10,
    (6) -C(O)NR10R11,
    (7) Allyl,
    (8) Propargyl und
    (9) -(CH2)q-R9 besteht, worin q und R9 wie vorstehend definiert sind, mit der Maßgabe, daß wenn q 1 ist, R9 nicht -OH oder -SH ist,
    (E) R10 und R11 jeweils unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus H, C1- bis C6-Alkyl und C3- bis C6-Cycloalkyl besteht und worin bei dem Substituenten -C(O)NR10R11 R10 und R11 zusammen mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, einen Ring mit 5, 6 oder 7 Atomen bilden können,
    (F) die gepunktete Linie (•••••) eine Doppelbindung darstellt, die gegebenenfalls vorhanden ist, wenn m 1 ist und T ein 5-gliedriger Ring ist und n nicht 0 ist und p nicht 0 ist, und wenn die Doppelbindung vorhanden ist, R2 und R8 dann abwesend sind,
    (G) wenn m 2 ist, R1 für jedes m jeweils der gleiche oder ein unterschiedlicher Substituent ist und R2 für jedes m jeweils der gleiche oder ein unterschiedlicher Substituent ist,
    (H) wenn n 2 oder 3 ist, R3 für jedes n jeweils der gleiche oder ein unterschiedlicher Substituent ist und R4 für jedes n jeweils der gleiche oder ein unterschiedlicher Substituent ist und
    (I) wenn p 2 oder 3 ist, R6 für jedes p jeweils der gleiche oder ein unterschiedlicher Substituent ist und R7 für jedes p jeweils der gleiche oder ein unterschiedlicher Substituent ist.
  2. Verbindung von Anspruch 1, wobei die Verbindung aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Verbindungen mit der Formel: und besteht, worin R1, R2, R3, R5 und R8 wie für Formel I definiert sind.
  3. Verbindung von Anspruch 1, wobei die Verbindung aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Verbindungen mit der Formel: und besteht, worin R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 und R8 wie für Formel I definiert sind.
  4. Verbindung von Anspruch 1, worin m 0 oder 1 ist.
  5. Verbindung von Anspruch 4, worin R5 aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus H, C1- bis C20-Alkyl und (CH2)q-R9 besteht, worin R9 Phenyl ist.
  6. Verbindung von Anspruch 5, worin R1 bis R4 und R6 bis R8 jeweils unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus H, C1-bis C6-Alkyl und -(CH2)q-R9 besteht, worin R9 Phenyl ist.
  7. Verbindung von Anspruch 6, worin R1 bis R4 und R6 bis R8 unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus H, Methyl, Ethyl, Pentyl, Benzyl und 2-Phenylethyl besteht.
  8. Verbindung von Anspruch 7, worin R5 H oder Methyl ist.
  9. Verbindung von Anspruch 1 mit der Formel, die aus der Gruppe ausgewählt ist, welche aus: besteht, worin R7 aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus H, C1-bis C6-Alkyl und -(CH2)q-R9 besteht, worin R9 Phenyl ist.
  10. Verbindung von Anspruch 9, worin R7 C1- bis C6-Alkyl ist, R1 H ist und R2 H ist.
  11. Verbindung von Anspruch 1 mit der Formel, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus und besteht, worin R5 wie in Anspruch 1 definiert ist und R1, R3 und R6 jeweils unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus H, C1- bis C6-Alkyl und -(CH2)q-R9 besteht, worin R9 Phenyl ist.
  12. Verbindung von Anspruch 11, worin R5 aus der aus H und Methyl bestehenden Gruppe ausgewählt ist.
  13. Verbindung von Anspruch 12, worin R1 H ist.
  14. Verbindung von Anspruch 1, wobei die Verbindung aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus: besteht.
  15. Verbindung von Anspruch 14 mit der Formel
  16. Verbindung von Anspruch 14 mit der Formel
  17. Verbindung von Anspruch 14 mit der Formel
  18. Verbindung von Anspruch 14 mit der Formel
  19. Pharmazeutische Zusammensetzung zur Verwendung als H3-Rezeptoragonist oder -antagonist, welche einen pharmazeutisch annehmbaren Träger und eine wirksame Menge einer Verbindung von Anspruch 1 umfaßt.
  20. Verfahren zum Herstellen einer pharmazeutischen Zusammensetzung, welches das Vermischen einer Verbindung von Anspruch 1 mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger umfaßt.
  21. Verfahren zum Herstellen einer Verbindung von Anspruch 1 der angegebenen Formel, welches ein Verfahren umfaßt, das aus den folgenden Verfahren (I) bis (IX) ausgewählt ist: 1) Entschützen von Verbindung (10) durch Behandlung mit verdünnter wäßriger Säure bei einer Temperatur von 25 bis 90°C unter Herstellen von Verbindung (11),
    1) Entschützen von Verbindung (20) durch Behandlung mit verdünnter wäßriger Säure bei einer Temperatur von 25 bis 90°C unter Herstellen von Verbindung (22), wobei diese Reaktion Reaktionsweg 1 folgt, wenn R14 Alkyl, Cycloalkyl, Benzyl, substituiertes Benzyl, Allyl oder Propargyl ist, oder
    2)
    (a) Behandeln von Verbindung (20), wenn R14 -Si(CH3)2C(CH3)3 ist, mit Tetrabutylammoniumfluorid in Tetrahydrofuran bei einer Temperatur von 0 bis 50°C unter Herstellen von Verbindung (21) oder Behandeln von Verbindung (20), wenn R14 -C(O)O(t-Butyl) ist, mit verdünnter wäßriger Säure unter Herstellen von Verbindung (21),
    (b) Umsetzen von Verbindung (21) mit (i) R5-X, wenn R5 -C(O)R10, -C(O)OR10', -C(O)NR10R11 oder Alkyl ist, in einem organischen Lösungsmittel gegebenenfalls in Anwesenheit einer geeigneten Base oder (ii) mit R5A-CHO, wenn R5 Alkyl, Cycloalkyl, Allyl, Propargyl, Benzyl oder substituiertes Benzyl ist, unter Hydrierungsbedingungen oder in Anwesenheit von NaBH3(CN) in einem organischen Lösungsmittel, wobei R5A eine Gruppe R5 darstellt, die eine -CH2-Gruppe weniger besitzt ,und X eine geeignete Abgangsgruppe darstellt, wobei die Reaktion (i) oder (ii) bei einer Temperatur im Bereich von -30 bis 80°C durchgeführt wird, und
    (c) Entschützen der in 2) (b) hergestellten Verbindung durch Behandlung mit verdünnter wäßriger Säure bei einer Temperatur von 25 bis 90°C unter Herstellen von Verbindung (22),
    1) Umsetzen von Verbindung (29) mit (i) R5-X, wenn R5 -C(O)R10, -C(O)OR10', -C(O)NR10R11 oder Alkyl ist, in einem organischen Lösungsmittel gegebenenfalls in Anwesenheit einer geeigneten Base oder (ii) mit R5A-CHO, wenn R5 Alkyl, Cycloalkyl, Allyl, Propargyl, Benzyl oder substituiertes Benzyl ist, unter Hydrierungsbedingungen oder in Anwesenheit von NaBH3(CN) in einem organischen Lösungsmittel, wobei R5A eine Gruppe R5 darstellt, die eine -CH2-Gruppe weniger besitzt, und X eine geeignete Abgangsgruppe darstellt, wobei die Reaktion (i) oder (ii) bei einer Temperatur im Bereich von -30 bis 80°C unter Herstellen von Verbindung (30) durchgeführt wird, und
    2) Entschützen von Verbindung (30) durch Behandlung mit verdünnter wäßriger Säure bei einer Temperatur von 25 bis 90°C unter Herstellen von Verbindung (31),
    1) Umsetzen von Verbindung (37) mit (i) R5-X, wenn R5 -C(O)R10, -C(O)OR10', -C(O)NR10R11 oder Alkyl ist, in einem organischen Lösungsmittel gegebenenfalls in Anwesenheit einer geeigneten Base oder (ii) mit R5A-CHO, wenn R5 Alkyl, Cycloalkyl, Allyl, Propargyl, Benzyl oder substituiertes Benzyl ist, unter Hydrierungsbedingungen oder in Anwesenheit von NaBH3(CN) in einem organischen Lösungsmittel, wobei R5A eine Gruppe R5 darstellt, die eine -CH2-Gruppe weniger besitzt, und X eine geeignete Abgangsgruppe darstellt, wobei die Reaktion (i) oder (ii) bei einer Temperatur im Bereich von -30 bis 80°C unter Herstellen von Verbindung (38) durchgeführt wird, und
    2) Entschützen von Verbindung (38) durch Behandlung mit verdünnter wäßriger Säure bei einer Temperatur von 25 bis 100°C unter Herstellen von Verbindung (39),
    1) Umsetzen von Verbindung (44), worin r'1 oder 2 ist, mit (i) R5-X, wenn R5 -C(O)R10, -C(O)OR10', -C(O)NR10R11 oder Alkyl ist, in einem organischen Lösungsmittel gegebenenfalls in Anwesenheit einer geeigneten Base oder (ii) mit R5A-CHO, wenn R5 Alkyl, Cycloalkyl, Allyl, Propargyl, Benzyl oder substituiertes Benzyl ist, unter Hydrierungsbedingungen oder in Anwesenheit von NaBH3(-CN) in einem organischen Lösungsmittel, wobei R5A eine Gruppe R5 darstellt, die eine -CH2-Gruppe weniger besitzt, und X eine geeignete Abgangsgruppe darstellt, wobei die Reaktion (i) oder (ii) bei einer Temperatur im Bereich von -30 bis 80°C unter Herstellen von Verbindung (44A) durchgeführt wird, und
    2) Entschützen von Verbindung (44A) durch Behandlung mit verdünnter wäßriger Säure bei einer Temperatur von 25 bis 90°C unter Herstellen von Verbindung (45),
    1) Entschützen von Verbindung (53), worin p 1 oder 2 ist, durch Behandlung mit verdünnter wäßriger Säure bei einer Temperatur von 25 bis 90 C unter Herstellen von Verbindung (54), wobei die Reaktion angewendet wird, wenn R14 Alkyl, Cycloalkyl, Benzyl, substituiertes Benzyl, Allyl oder Propargyl ist, oder
    2)
    (a) Behandeln von Verbindung (53), wenn R14 -Si(CH3)2C(CH3)3 ist, mit Tetrabutylammoniumfluorid in Tetrahydrofuran bei einer Temperatur von 0 bis 50°C oder Behandeln von Verbindung (53), wenn R14 -C(O)O(t-Butyl) ist, mit verdünnter wäßriger Säure,
    (b) Umsetzen der in 2) (a) hergestellten Verbindung mit (i) R5-X, wenn R5 -C(O)R10, -C(O)OR10', -C(O)NR10R11 oder Alkyl ist, in einem organischen Lösungsmittel gegebenenfalls in Anwesenheit einer geeigneten Base oder (ii) mit R5A-CHO, wenn R5 Alkyl, Cycloalkyl, Allyl, Propargyl, Benzyl oder substituiertes Benzyl ist, unter Hydrierungsbedingungen oder in Anwesenheit von NaBH3-(CN) in einem organischen Lösungsmittel, wobei R5A eine Gruppe R5 darstellt, die eine -CH2-Gruppe weniger besitzt, und X eine geeignete Abgangsgruppe darstellt, wobei die Reaktion (i) oder (ii) bei einer Temperatur im Bereich von -30 bis 80°C durchgeführt wird, und
    (c) Entschützen der in 2) (b) hergestellten Verbindung durch Behandlung mit verdünnter wäßriger Säure bei einer Temperatur von 25 bis 90°C unter Herstellen von Verbindung (54),
    1) Herstellen des Anions von Verbindung (56) durch Umsetzen von Verbindung (56) mit einer geeigneten Base bei einer Temperatur von -20 bis 20°C und Umsetzen des Anions mit Verbindung (32) in einem organischen Lösungsmittel bei einer Temperatur von -78 bis 25°C,
    2) Umsetzen des Produkts von 1) mit R1-Q, worin Q Li oder MgBr ist, in einem geeigneten, CuCN und eine Lewissäure enthaltenden Lösungsmittel, wobei die Reaktion bei einer Temperatur von -78 bis 20°C ausgeführt wird,
    3) Umsetzen des Enolats des Produkts von 2) mit R8-L, worin L eine geeignete Abgangsgruppe darstellt, in einem organischen Lösungsmittel, wobei die Reaktion bei einer Temperatur von 0 bis 50°C ausgeführt wird,
    4) Reduzieren der sich daraus ergebenden, durch R8 substituierten Verbindung aus 3) mit LiAlH4 bei einer Temperatur von 25 bis 65°C in einem organischen Lösungsmittel,
    5) Entschützen des Reaktionsprodukts von 4) durch Behandlung mit verdünnter wäßriger Säure bei einer Temperatur von 25 bis 90°C unter Herstellen von Verbindung (57), wobei die Reaktion angewendet wird, wenn R14 Alkyl, Cycloalkyl, Benzyl, substituiertes Benzyl, Allyl oder Propargyl ist, oder
    6)
    (a) Behandeln des Reaktionsprodukts von 4), wenn R14 -Si(C-H3)2C(CH3)3 ist, mit Tetrabutylammoniumfluorid in Tetrahydrofuran bei einer Temperatur von 0 bis 50°C oder Behandeln des Reaktionsprodukts von 4), wenn R14 -C(O)O(t-Butyl) ist, mit verdünnter wäßriger Säure,
    (b) Umsetzen der in 6) (a) hergestellten Verbindung mit (i) R5-X, wenn R5 -C(O)R10, -C(O)OR10', -C(O)NR10R11 oder Alkyl ist, in einem organischen Lösungsmittel gegebenenfalls in Anwesenheit einer geeigneten Base oder (ii) mit R5A-CHO, wenn R5 Alkyl, Cycloalkyl, Allyl, Propargyl, Benzyl oder substituiertes Benzyl ist, unter Hydrierungsbedingungen oder in Anwesenheit von NaBH3(-CN) in einem organischen Lösungsmittel, wobei R5A eine Gruppe R5 darstellt, die eine -CH2-Gruppe weniger besitzt, und X eine geeignete Abgangsgruppe darstellt, wobei die Reaktion (i) oder (ii) bei einer Temperatur im Bereich von -30 bis 80°C durchgeführt wird, und
    (c) Entschützen der in 6) (b) hergestellten Verbindung durch Behandlung mit verdünnter wäßriger Säure bei einer Temperatur von 25 bis 90°C unter Herstellen von Verbindung (57),
    1) Herstellen des Anions von Verbindung (56) durch Umsetzen von Verbindung (56) mit einer geeigneten Base bei einer Temperatur von -20 bis 20°C und Umsetzen des Anions mit Verbindung 42 in einem geeigneten Lösungsmittel bei einer Temperatur von -78 bis 25°C,
    2) Umsetzen des Enolats des Produkts von 1) mit R8-L, worin L eine geeignete Abgangsgruppe darstellt, in einem organischen Lösungsmittel, wobei die Reaktion bei einer Temperatur von 0 bis 50°C ausgeführt wird,
    3) Reduzieren der sich daraus ergebenden, durch R8 substituierten Verbindung aus 2) mit LiAlH4 bei einer Temperatur von 25 bis 65°C in einem organischen Lösungsmittel,
    4) Entschützen des Reaktionsprodukts von 3) durch Behandlung mit verdünnter wäßriger Säure bei einer Temperatur von 25 bis 90°C unter Herstellen von Verbindung (57), wobei die Reaktion angewendet wird, wenn R14 Alkyl, Cycloalkyl, Benzyl, substituiertes Benzyl, Allyl oder Propargyl ist, oder
    5)
    (a) Behandeln des Reaktionsprodukts von 3), wenn R14 -Si(C-H3)2C(CH3)3 ist, mit Tetrabutylammoniumfluorid in Tetrahydrofuran bei einer Temperatur von 0 bis 50°C oder Behandeln des Reaktionsprodukts von 3), wenn R14 -C(O)O(t-Butyl) ist, mit verdünnter wäßriger Säure,
    (b) Umsetzen der in 5) (a) hergestellten Verbindung mit (i) R5-X, wenn R5 -C(O)R10, -C(O)OR10', -C(O)NR10R11 oder Alkyl ist, in einem organischen Lösungsmittel gegebenenfalls in Anwesenheit einer geeigneten Base oder (ii) mit R5A-CHO, wenn R5 Alkyl, Cycloalkyl, Allyl, Propargyl, Benzyl oder substituiertes Benzyl ist, unter Hydrierungsbedingungen oder in Anwesenheit von NaBH3(-CN) in einem organischen Lösungsmittel, wobei R5A eine Gruppe R5 darstellt, die eine -CH2-Gruppe weniger besitzt, und X eine geeignete Abgangsgruppe darstellt, wobei die Reaktion (i) oder (ii) bei einer Temperatur im Bereich von -30 bis 80°C durchgeführt wird, und
    (c) Entschützen der in 5) (b) hergestellten Verbindung durch Behandlung mit verdünnter wäßriger Säure bei einer Temperatur von 25 bis 90°C unter Herstellen von Verbindung (57),
    (IX) Verwenden von Verbindung (58) anstelle von Verbindung (42) und von Verbindung (59) anstelle von Verbindung (32) unter Herstellen von Verbindung (60) nach den Schritten in (V) vorstehend oder unter Herstellen von Verbindung (61) nach den Schritten in (VI) vorstehend, worin in Verbindung (60) r 1 oder 2 ist und in Verbindung (61) p 1 oder 2 ist und worin G in Verbindung (58) eine geeignete Abgangsgruppe darstellt,
    1) Behandeln von Verbindung (71) mit Säure in einem inerten organischen Lösungsmittel bei einer Temperatur von 0°C unter Bewirken des selektiven Entschützens des Pyrrolidinrings,
    2) Umsetzen des Reaktionsprodukts von 1) mit (i) R5-X, wenn R5 -C(O)R10, -C(O)OR10', -C(O)NR10R11 oder Alkyl ist, in einem organischen Lösungsmittel gegebenenfalls in Anwesenheit einer geeigneten Base oder (ii) mit R5A-CHO, wenn R5 Alkyl, Cycloalkyl, Allyl, Propargyl, Benzyl oder substituiertes Benzyl ist, unter Hydrierungsbedingungen oder in Anwesenheit von NaBH3(CN) in einem organischen Lösungsmittel, wobei R5A eine Gruppe R5 darstellt, die eine -CH2-Gruppe weniger besitzt, und X eine geeignete Abgangsgruppe darstellt, wobei die Reaktion (i) oder (ii) bei einer Temperatur im Bereich von -30 bis 80°C durchgeführt wird, und
    2) Entschützen des Reaktionsprodukts von 2) durch Behandlung mit verdünnter wäßriger Säure bei einer Temperatur von 25 bis 90°C unter Herstellen von Verbindung (72) oder
    (XI) Herstellen von Verbindungen von Anspruch 1, worin R5 H ist, durch Umsetzen einer Zwischenverbindung eines der vorstehenden Verfahrensschritte (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX) oder (X) mit wäßriger Säure bei einer Temperatur von 25 bis 100°C, wobei bei der Zwischenverbindung der Imidazolstickstoff durch Z geschützt ist und der Stickstoff des cyclischen vier- oder fünfgliedrigen Amins mit -C(O)O(t-Butyl) substituiert oder unsubstituiert ist.
  22. Verwendung einer Verbindung der Formel I gemäß einem der Ansprüche 1-18 bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Verwendung als H3-Rezeptoragonist oder -antagonist.
HK31397A 1991-12-18 1997-03-13 Imidazolyl or imidazoylalkyl substituted with a four or five membered nitrogen containing heterocyclic ring HK31397A (en)

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US80978191A 1991-12-18 1991-12-18
PCT/US1992/010743 WO1993012108A1 (en) 1991-12-18 1992-12-17 Imidazolyl or imidazoylalkyl substituted with a four or five membered nitrogen containing heterocyclic ring

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HK31397A true HK31397A (en) 1997-03-21

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HK31397A HK31397A (en) 1991-12-18 1997-03-13 Imidazolyl or imidazoylalkyl substituted with a four or five membered nitrogen containing heterocyclic ring

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