HK1136832A1 - Pyrimidyl cyclopentanes as akt protein kinase inhibitors - Google Patents

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Josef R. Bencsik
James F. Blake
Nicholas C. Kallan
Ian S. Mitchell
Keith L. Spencer
Dengming Xiao
Rui Xu
Christine Chabot
Jun Liang
Brian S. Safina
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Array Biopharma Inc.
Genentech, Inc.
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Claims (15)

  1. Composé de formule I : et ses énantiomères et sels, formule dans laquelle :
    R1 et R1a sont indépendamment choisis parmi H, Me, Et, vinyle, CF3, CHF2 et CH2F ;
    R2 est H, OH, OMe ou F ;
    R2a est H, Me ou F ;
    R3 est H, Me, Et ou CF3 ;
    A est
    G est un phényle éventuellement substitué par un à quatre groupes Re ou un hétéroaryle à 5 ou 6 chaînons éventuellement substitué par un halogène ;
    R5 et R6 sont indépendamment H, OCH3, cycloalkyle en C3 à C6 éventuellement substitué par F, OH, alkyle en C1 à C3 ou O(alkyle en C1 à C3), un hétérocycle à 4 à 6 chaînons éventuellement substitué par F, OH, alkyle en C1 à C3,
    cyclopropylméthyle ou C(=O) (alkyle en C1 à C3), ou alkyle en C1 à C6 éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes indépendamment choisis parmi OH, oxo, O(alkyle en C1 à C6), CN, F, NH2, NH(alkyle en C1 à C6), N(alkyle en C1 à C6)2, cyclopropyle, phényle, imidazolyle, pipéridinyle, pyrrolidinyle, morpholinyle, tétrahydrofuranyle,
    oxétanyle ou tétrahydropyranyle,
    ou bien R5 et R6, ensemble avec l'azote auquel ils sont rattachés, forment un hétérocycle à 4 à 7 chaînons éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes indépendamment choisis parmi OH, les halogènes, oxo, CF3,
    CH2CF3, CH2CH2OH, C(alkyle en C1 à C3), C(=O)CH3, NH2, NHMe, N(Me)2, S(O)2CH3, cyclopropylméthyle et alkyle en C1 à C3 , ou bien
    Rc est l'hydrogène et Rd et R6, ensemble avec les atomes auxquels ils sont rattachés, forment un hétérocycle à 4 à 6 chaînons ayant un atome d'azote ;
    Ra et Rb sont H,
    ou bien Ra est H, et Rb et R6, ensemble avec les atomes auxquels ils sont rattachés, forment un hétérocycle à 5 ou 6 chaînons ayant un ou deux atomes d'azote sur le cycle ;
    Rc et Rd sont H ou Me,
    ou bien Rc et Rd, ensemble avec l'atome auquel ils sont rattachés, forment un cycle cyclopropyle ;
    chaque Re est indépendamment un halogène, alkyle en C1 à C6, cycloalkyle en C3 à C6, O-(alkyle en C1 à C6), CF3, OCF3, S-(alkyle en C1 à C6), CN, OCH2-phényle, NH2, NO2,
    NH-(alkyle en C1 à C6), N-(alkyle en C1 à C6)2, pipéridine, pyrrolidine, CH2F, CHF2, OCH2F, OCHF2, OH, SO2-(alkyle en C1 à C6), C (O) NH2, C(O)NH-(alkyle en C1 à C6) et C(O)N-(alkyle en C1 à C6)2 ;
    m et n valent indépendamment 0, 1, 2 ou 3, à la condition que (m + n) doive être égale à 2, 3 ou 4 ; et
    p vaut 0 ou 1.
  2. Composé selon la revendication 1, dans lequel R3 est H, méthyle éventuellement en configuration (S) ou éthyle.
  3. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 et 2, dans lequel R1 est l'hydrogène ou méthyle éventuellement en configuration (R).
  4. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, dans lequel R1a est l'hydrogène ou méthyle.
  5. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, dans lequel R2 est H, F ou OH.
  6. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, dans lequel R2a est H ou F.
  7. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, dans lequel G est 4-chlorophényle, 4-fluorophényle, 4-bromophényle, 4-iodophényle, 4-trifluorométhylphényle, 4-trifluorométhoxyphényle, 4-thiométhylphényle, 3-fluoro-4-chlorophényle, 2,4-dichlorophényle, 3,4-dichlorophényle ou
  8. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, dans lequel Ra est H, Rb est H, Rc est H, Rd est H.
  9. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, dans lequel R5 est H ou éthyle et R6 est H ou éthyle.
  10. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, dans lequel m vaut 1, n vaut 1 et p vaut 0.
  11. Composé selon les revendications 1 à 6, dans lequel A est :
  12. Composé selon la revendication 1, lequel composé est
  13. Composition pharmaceutique comprenant un composé de l'une quelconque des revendications 1 à 12.
  14. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 12 pour une utilisation en tant que médicament dans le traitement d'un état à médiation par la protéine kinase AKT, choisi parmi les maladies et troubles inflammatoires, hyperprolifératifs, cardiovasculaires, neurodégénératifs, gynécologiques et dermatologiques.
  15. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 12 pour une utilisation dans le traitement d'un cancer.
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