HK1136827A1 - Spirocyclic cyclohexane derivatives - Google Patents

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HK1136827A1
HK1136827A1 HK10103563.9A HK10103563A HK1136827A1 HK 1136827 A1 HK1136827 A1 HK 1136827A1 HK 10103563 A HK10103563 A HK 10103563A HK 1136827 A1 HK1136827 A1 HK 1136827A1
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Stefan Schunk
Derek Saunders
Stephanie Harlfinger
Sonja Steufmehl
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Grunenthal Gmbh
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Claims (16)

  1. Dérivés spirocycliques de cyclohexane de formule générale I, dans laquelle, R1 et R2 forment ensemble un cycle et représentent un groupe -CH2CH2CH2- ; R3 représente un groupe alkyle en C1 à C5, dans chaque cas saturé ou non saturé, ramifié ou non ramifié, substitué une ou plusieurs fois ou non substitué ; un groupe cycloalkyle en C3 à C8, dans chaque cas saturé ou non saturé, substitué une ou plusieurs fois ou non substitué ; un groupe aryle ou un hétéroaryle, dans chaque cas non substitué ou substitué une ou plusieurs fois ; un groupe, lié par l'intermédiaire d'un groupe alkyle en C1 à C3, aryle ou cycloalkyle en C3 à C8, dans chaque cas non substitué ou substitué une ou plusieurs fois ; R5 représente =O ; H ; un groupe alkyle en C1 à C5, saturé ou non saturé, ramifié ou non ramifié, non substitué ou substitué une ou plusieurs fois ; COOR13, CONR13, OR13 ; un groupe cycloalkyle en C3 à C8, saturé ou non saturé, non substitué ou substitué une ou plusieurs fois ; un groupe aryle ou hétéroaryle, non substitué ou substitué une ou plusieurs fois ; ou un groupe, lié par l'intermédiaire d'un groupe alkyle en C1 à C3, aryle, cycloalkyle en C3 à C8 ou hétéroaryle, non substitué ou substitué une ou plusieurs fois ; R6 représente H ; F, Cl, NO2, CF3, OR13, SR13, SO2R13, SO2OR13, CN, COOR13, NR14R15 ; un groupe alkyle en C1 à C5, saturé ou non saturé, ramifié ou non ramifié, non substitué ou substitué une ou plusieurs fois ; un groupe cycloalkyle en C3 à C8, saturé ou non saturé, non substitué ou substitué une ou plusieurs fois ; un groupe aryle ou hétéroaryle, non substitué ou substitué une ou plusieurs fois ; ou un groupe, lié par l'intermédiaire d'un groupe alkyle en C1 à C3, aryle, cycloalkyle en C3 à C8 ou hétéroaryle, non substitué ou substitué une ou plusieurs fois ; ou R5 et R6 forment ensemble un groupe (CH2) n, dans lequel n est égal à 2, 3, 4, 5 ou 6, des atomes individuels d'hydrogène pouvant aussi être remplacés par F, Cl, Br, I, NO2, CF3, OR13, CN ou un groupe alkyle en C1 à C5 ; R7, R8, R9 et R10 représentent, indépendamment les uns des autres, H, F, Cl, Br, I, NO2, CF3, OR13, SR13, SO2R13, SO2OR13, NHC (=O) NR14R15, SO2NR14R15, CN, COOR13, NR14R15 ; un groupe alkyle en C1 à C5, cycloalkyle en C3 à C8, non substitué ou substitué une ou plusieurs fois ; un groupe aryle ou hétéroaryle, non substitué ou substitué une ou plusieurs fois ; ou un groupe, lié par l'intermédiaire d'un groupe alkyle en C1 à C3, aryle, cycloalkyle en C3 à C8 ou hétéroaryle, non substitué ou substitué une ou plusieurs fois ; R13 représente H ; un groupe alkyle en C1 à C5, dans chaque cas saturé ou non saturé, ramifié ou non ramifié, non substitué ou substitué une ou plusieurs fois ; un groupe cycloalkyle en C3 à C8, dans chaque cas saturé ou non saturé, non substitué ou substitué une ou plusieurs fois ; un groupe aryle ou hétéroaryle, non substitué ou substitué une ou plusieurs fois ; ou un groupe, lié par l'intermédiaire d'un groupe alkyle en C1 à C3, aryle, cycloalkyle en C3 à C8 ou hétéroaryle, non substitué ou substitué une ou plusieurs fois ; R14 et R15 représentent, indépendamment l'un de l'autre, H ; un groupe alkyle en C1 à C5, dans chaque cas saturé ou non saturé, ramifié ou non ramifié, non substitué ou substitué une ou plusieurs fois ; ou un groupe cycloalkyle en C3 à C8, dans chaque cas saturé ou non saturé, non substitué ou substitué une ou plusieurs fois ; un groupe aryle ou hétéroaryle, non substitué ou substitué une ou plusieurs fois ; ou un groupe, lié par l'intermédiaire d'un groupe alkyle en C1 à C3, aryle, cycloalkyle en C3 à C8 ou hétéroaryle, non substitué ou substitué une ou plusieurs fois ; ou R14 et R15 forment ensemble un groupe CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR16CH2CH2 ou (CH2)3-6, R16 représente H ; un groupe alkyle en C1 à C5, saturé ou non saturé, ramifié ou non ramifié, non substitué ou substitué une ou plusieurs fois ; X représente O, S, SO, SO2 ou NR17 ; R17 représente H ; un groupe alkyle en C1 à C5, saturé ou non saturé, ramifié ou non ramifié ; COR12 ou SO2R12, R12 représentant H ; un groupe alkyle en C1 à C5, saturé ou non saturé, ramifié ou non ramifié, substitué une ou plusieurs fois ou non substitué ; un groupe cycloalkyle en C3 à C8, dans chaque cas saturé ou non saturé, substitué une ou plusieurs fois ou non substitué ; un groupe aryle ou hétéroaryle, dans chaque cas substitué une ou plusieurs fois ou non substitué ; ou un groupe, lié par l'intermédiaire d'un groupe alkyle en C1 à C3, aryle, cycloalkyle en C3 à C8 ou hétéroaryle, dans chaque cas non substitué ou substitué une ou plusieurs fois ; OR13 ; NR14R15 ; sous la forme des racémates ; des énantiomères, des diastéréoisomères, des mélanges des énantiomères ou des diastéréoisomères, ou d'un énantiomère ou diastéréoisomère individuel ; des bases et/ou des sels d'acides ou de cations physiologiquement acceptables.
  2. Dérivés spirocycliques de cyclohexane selon la revendication 1, dans lesquels « alkyle substitué » ou « cycloalkyle substitué » représente un groupe alkyle ou cycloalkyle substitué par F, Cl, Br, I, CN, CH3, C2H5, NH2, NO2, SH, CF3, OH, OCH3, OC2H5 ou N(CH3)2 et dans lesquels « aryle substitué » ou « hétéroaryle substitué » représente un groupe alkyle ou hétéroaryle substitué par F, Cl, Br, I, CN, CH3, C2H5, NH2, NO2, SH, CF3, OH, OCH3, OC2H5 ou N(CH3)2.
  3. Dérivés spirocycliques de cyclohexane selon la revendication 1, dans lesquels R3 représente un groupe phényle, benzyle ou phénéthyle, dans chaque cas non substitué ou substitué une ou plusieurs fois au niveau du cycle ; un groupe alkyle en C1 à C5, non substitué ou substitué une ou plusieurs fois ; un groupe cycloalkyle en C4 à C8, non substitué ou substitué une ou plusieurs fois ; un groupe pyridyle, thiényle, thiazolyle, imidazolyle, 1,2,4-triazolyle ou benzimidazolyle, non substitué ou substitué une ou plusieurs fois.
  4. Dérivés spirocycliques de cyclohexane selon la revendication 1, dans lesquels R3 représente un groupe phényle, non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par F, Cl, CN, CH3 ; un groupe thiényle ; un groupe éthyle, n-propyle ou n-butyle, non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par OCH3, OH ou OC2H5, en particulier par OCH3.
  5. Dérivés spirocycliques de cyclohexane selon la revendication 1, dans lesquels le reste R5 représente H, CH3, COOH, COOCH3, CH2O-phényle, le reste phényle pouvant être substitué par F, Cl, Br, I, CN, CH3, C2H5, NH2, NO2, SH, CF3, OH, OCH3, OC2H5 ou N(CH3)2, ou CH2OH .
  6. Dérivés spirocycliques de cyclohexane selon la revendication 1, dans lesquels R6 peut représenter H ; un groupe méthyle, éthyle, CF3, benzyle ou phényle, le groupe benzyle ou phényle pouvant être substitué par F, Cl, Br, I, CN, CH3, C2H5, NH2, NO2, SH, CF3, OH, OCH3, OC2H5 ou N(CH3)2.
  7. Dérivés spirocycliques de cyclohexane selon la revendication 1, dans lesquels R7, R8, R9 et R10 représentent, indépendamment les uns des autres, H ; un groupe alkyle en C1 à C5, ramifié ou non ramifié, non substitué ou substitué une ou plusieurs fois ; F, Cl, Br, I, CF3 , OH , OCH3 , NH2, COOH, COOCH3 , NHCH3, thiényle, pyrimidinyle, pyridyle, N(CH3)2 ou NO2.
  8. Dérivés spirocycliques de cyclohexane selon l'une des revendications 1 à 7, où X représente O.
  9. Dérivés spirocycliques de cyclohexane selon l'une des revendications 1 à 7, où X représente NR17.
  10. Dérivés spirocycliques de cyclohexane selon la revendication 1, choisis dans le groupe des composés suivantes :
    N-{6'-fluoro-4',9'-dihydro-4-phényl-spiro[cyclohexane-1,1'(3'H)-pyranno[3,4-b]indole]-4-yl}-azétidine, 2-hydroxy-1,2,3-tricarboxylate de propane (2/1)
    4-(azétidine-1-yl)-4-(3-fluorophényl)-2',3',4',9'-tétrahydrospiro[cyclohexane-1,1'-pyrido[3,4-b]indole] (diastéréoisomère le plus polaire)
    4-(azétidine-1-yl)-4-(3-fluorophényl)-2',3',4',9'-tétrahydrospiro[cyclohexane-1,1'-pyrido[3,4-b]indole] (diastéréoisomère le moins polaire)
    4-(azétidine-1-yl)-4-(3-fluorophényl)-4',9'-dihydro-3'H-spiro[cyclohexane-1,1'-pyranno[3,4-b]indole] (un des 2 diastéréoisomères possibles)
    1-(4-(azétidine-1-yl)-4-(3-fluorophényl)-3',4'-dihydrospiro[cyclohexane-1,1'-pyranno[3,4-b]indole]-2'(9'H)-yl)-3-phénylprop-2-èn-1-one (diastéréoisomère le plus polaire)
    4-(azétidine-1-yl)-6'-fluoro-4-(thiophène-2-yl)-4',9'-dihydro-3'H-spiro[cyclohexane-1,1'-pyrido[3,4-b]indole], 2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylate (1/1) (diastéréoisomère le moins polaire)
    le cas échéant également sous forme de mélange.
  11. Procédé de fabrication de dérivés spirocycliques de cyclohexane selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'un composé de départ de formule générale E avec addition d'un acide ou de son ester de triméthylsilyle, par exemple l'ester triméthylsilylique d'acide trifluorométhanesulfonique, l'acide trifluorométhanesulfonique, l'acide acétique, l'acide phosphorique, l'acide méthanesulfonique ou l'acide trifluoracétique, dans un solvant approprié, par exemple le dichloréthane, le dichlorométhane, le chloroforme, l'acétonitrile, l'éther de diéthyle ou le nitrométhane, est amené à réagir avec un composé de départ de formule générale F ou H, les groupes R1 à R3 et R5 à R10 ayant les définitions indiquées dans la revendication 1.
  12. Procédé de production de dérivés spirocycliques de cyclohexane selon la revendication 1, dans lesquels X représente NR17 et R17 représente un groupe COR12 ou SO2R12, caractérisé en ce qu'un dérivé spirocyclique de cyclohexane, dans lequel X représente NH, est amené à réagir avec un anhydride ou un chlorure d'acide, avec addition d'une base, par exemple la triéthylamine, de préférence sous irradiation par micro-ondes.
  13. Procédé de production de dérivés spirocycliques de cyclohexane selon la revendication 1, dans lesquels X représente SO ou SO2, caractérisé en ce qu'un dérivé spirocyclique de cyclohexane, dans lequel X représente S, est oxydé à l'aide d'un agent oxydant, par exemple H2O2.
  14. Médicament contenant au moins un dérivé spirocyclique de cyclohexane selon l'une des revendications 1 à 10, le cas échéant sous la forme de son racémate, des stéréoisomères purs, en particulier des énantiomères et des diastéréoisomères, dans un rapport de mélange quelconque ; sous la forme de ses acides ou de ses bases ou sous la forme de ses sels, en particulier des sels physiologiquement acceptables ou de sels d'acides ou de cations physiologiquement acceptables ; ou sous la forme de ses produits de solvatation, en particulier des hydrates, contenant le cas échéant des additifs et/ou des substances appropriés et/ou le cas échéant d'autres substances actives.
  15. Utilisation d'un dérivé spirocyclique de cyclohexane selon l'une des revendications 1 à 10, le cas échéant sous la forme de son racémate, des stéréoisomères purs, en particulier des énantiomères et des diastéréoisomères, dans un rapport de mélange quelconque ; sous la forme de ses acides ou de ses bases ou sous la forme de ses sels, en particulier des sels physiologiquement acceptables ou de sels d'acides ou de cations physiologiquement acceptables ; ou sous la forme de ses produits de solvatation, en particulier des hydrates ; pour la préparation d'un médicament destiné au traitement de la douleur, en particulier d'une douleur aiguë, neuropathique ou chronique.
  16. Utilisation d'un dérivé spirocyclique de cyclohexane selon l'une des revendications 1 à 10, pour la préparation d'un médicament destiné au traitement d'états d'anxiété, de stress et de syndromes liés au stress, de dépressions, de l'épilepsie, de la maladie d'Alzheimer, de la démence sénile, de dysfonctionnements cognitifs généraux, de troubles de l'apprentissage et de la mémoire (comme nootrope), de phénomènes inflammatoires, de l'abus d'alcool et/ou de drogues et/ou de médicaments et/ou de la dépendance à l'égard de l'alcool et/ou des drogues et/ou des médicaments, de dysfonctionnements sexuels, de maladies cardiovasculaires, de l'hypotension, de l'hypertension, des acouphènes, du prurit, de la migraine, de la surdité, de l'insuffisance de motilité intestinale, de troubles de l'absorption de nourriture, de l'anorexie, de l'obésité, de troubles locomoteurs, de la diarrhée, de la cachexie, de l'incontinence urinaire ou comme myorelaxant, anticonvulsif ou anesthésique ou en vue d'une coadministration dans un traitement avec un analgésique opioïde ou avec un anesthésique, pour la diurèse ou l'antinatriurèse, l'anxiolyse, la modulation de l'activité motrice, la modulation de l'émission de neurotransmetteurs et le traitement de maladies neurodégénératives qui y sont liées, pour le traitement de phénomènes inflammatoires et/ou pour la réduction du potentiel de dépendance aux opioïdes.
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