HK1136824B - Macrocyclic inhibitors of hepatitis c virus - Google Patents

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Publication number
HK1136824B
HK1136824B HK10102144.9A HK10102144A HK1136824B HK 1136824 B HK1136824 B HK 1136824B HK 10102144 A HK10102144 A HK 10102144A HK 1136824 B HK1136824 B HK 1136824B
Authority
HK
Hong Kong
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formula
alkyl
compound
compounds
hydrogen
Prior art date
Application number
HK10102144.9A
Other languages
German (de)
English (en)
Chinese (zh)
Other versions
HK1136824A1 (en
Inventor
Pierre Jean-Marie Bernard Raboisson
Herman Augustinus De Kock
David Craig Mc Gowan
Wim Van De Vreken
Lili Hu
Abdellah Tahri
Sandrine Marie Helene Vendeville
Original Assignee
Janssen R&D Ireland
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen R&D Ireland filed Critical Janssen R&D Ireland
Priority claimed from PCT/EP2007/062436 external-priority patent/WO2008059046A1/fr
Publication of HK1136824A1 publication Critical patent/HK1136824A1/en
Publication of HK1136824B publication Critical patent/HK1136824B/en

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Claims (14)

  1. Composé ayant la formule et les sels et les stéréoisomères de celui-ci, dans laquelle
    chaque ligne en pointillé (représentée par -----) indépendamment représente une éventuelle double liaison ;
    X représente N, CH et lorsque X porte une double liaison, il s'agit de C ;
    R1 représente -NH-SO2R8 ;
    R2 représente hydrogène, et lorsque X représente C ou CH, R2 peut également représenter C1-6alkyle ;
    R3 représente hydrogène, C1-6alkyle, C1-6alcoxy-C1-6alkyle, C3-7cycloalkyle ;
    n vaut 3, 4, 5 ou 6 ;
    R4 représente C1-6alkyle ou C3-7cycloalkyle ;
    R5 représente hydrogène, halogéno, C1-6alkyle, hydroxy, C1-6alcoxy, polyhalogénoC1-6alkyle ;
    R6 représente hydrogène, C1-6alcoxy, mono- ou diC16alkylamino ; ou
    R5 et R6 peuvent éventuellement, ensemble avec les atomes de carbone auxquels ils sont liés, former un cycle insaturé ou partiellement insaturé à 5 ou 6 chaînons, et où ledit cycle peut éventuellement comprendre un ou deux hétéroatomes choisis parmi le groupe composé de l'atome O, N et S ;
    R7 représente hydrogène, C3-7cycloalkyle éventuellement substitué par C1-6alkyle ; ou C1-6alkyle éventuellement substitué par C3-7cycloalkyle ;
    R8 représente C3-7cycloalkyle éventuellement substitué par C1-6alkyle ; ou C1-6alkyle éventuellement substitué par C3-7cycloalkyle ; ou -NR8aR8b, dans lequel R8a et R8b représentent chacun indépendamment C1-6alkyle, ou R8a et R8b ensemble avec l'azote auquel ils sont liés forment un cycle hétérocyclique saturé à 5 ou 6 chaînons.
  2. Composé ayant la formule et les sels et les stéréoisomères de celui-ci, dans laquelle
    chaque ligne en pointillé (représentée par -----) indépendamment représente une éventuelle double liaison ;
    X représente N, CH et lorsque X porte une double liaison, il s'agit de l'atome C ;
    R1 représente -OR7 ;
    R2 représente hydrogène, et lorsque X représente C ou CH, R2 peut également représenter C1-6alkyle ;
    R3 représente hydrogène, C1-6alkyle, C1-6alcoxy-C1-6alkyle, C3-7cycloalkyle ;
    n vaut 3, 4, 5 ou 6 ;
    R4 représente C1-6alkyle ou C3-7cycloalkyle ;
    R5 représente hydrogène, halogéno, C1-6alkyle, hydroxy, C1-6alcoxy, polyhalogénoC1-6alkyle ;
    R6 représente hydrogène, C1-6alcoxy, mono- ou diC16alkylamino ; ou
    R5 et R6 peuvent éventuellement, ensemble avec les atomes de carbone auxquels ils sont liés, former un cycle insaturé ou partiellement insaturé à 5 ou 6 chaînons, et où ledit cycle peut éventuellement comprendre un ou deux hétéroatomes choisis parmi le groupe composé de l'atome O, N et S ;
    R7 représente hydrogène, C3-7cycloalkyle éventuellement substitué par C1-6alkyle ; ou C1-6alkyle éventuellement substitué par C3-7cycloalkyle ;
    R8 représente C3-7cycloalkyle éventuellement substitué par C1-6alkyle ; C1-6alkyle éventuellement substitué par C3-7cycloalkyle ; ou -NR8aR8b, dans lequel R8a et R8b représentent chacun indépendamment C1-6alkyle, ou R8a et R8b ensemble avec l'azote auquel ils sont liés forment un cycle hétérocyclique saturé à 5 ou 6 chaînons.
  3. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le composé a la formule (I-c) ou la formule (I-d) :
  4. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, dans lequel
    (a) R1 représente -OR7, R7 étant C1-6alkyle ou hydrogène ;
    (b) R1 représente -NHS(=O)2R8, R8 étant méthyle ou cyclopropyle ; ou R1 représente -NHS(=O)2R8, R8 étant cyclopropyle substitué par méthyle.
  5. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, dans lequel n vaut 4 ou 5.
  6. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, dans lequel R3 représente hydrogène ou C1-6alkyle, en particulier R3 représente hydrogène ou méthyle.
  7. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, dans lequel R5 représente hydrogène, méthyle, éthyle, isopropyle, tert-butyle, fluoro, chloro, bromo ou trifluorométhyle.
  8. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, dans lequel R6 représente hydrogène ou méthoxy.
  9. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, dans lequel R5 et R6, ensemble avec le motif quinoléine auquel ils sont liés, forment un cycle choisi parmi le groupe constitué par : et
  10. Combinaison comprenant
    (a) un composé tel que défini selon l'une quelconque des revendications 1 à 9 ou un sel acceptable au plan pharmaceutique de celui-ci ; et
    (b) du ritonavir, ou un sel acceptable au plan pharmaceutique de celui-ci.
  11. Composition pharmaceutique comprenant un support, et à titre de principe actif une quantité efficace du point de vue antiviral d'un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 9 ou d'une combinaison selon la revendication 10.
  12. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 9 ou une combinaison selon la revendication 10, destiné(e) à être utilisé(e) comme médicament.
  13. Utilisation d'un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 9 ou d'une combinaison selon la revendication 10 pour la préparation d'un médicament destiné à inhiber la réplication du VHC.
  14. Procédé de préparation d'un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, caractérisé en ce que ledit procédé comprend :
    (a) la préparation d'un composé de formule (I) dans laquelle la liaison entre C7 et C8 est une double liaison, qui est un composé de formule (I-i), en formant une double liaison entre C7 et C8, en particulier par l'intermédiaire d'une réaction de métathèse d'oléfine, avec cyclisation concomitante en macrocycle comme exposée dans le schéma réactionnel suivant : caractérisé en ce que dans le schéma ci-dessus et dans les schémas réactionnels suivants R9 représente un radical
    (b) la transformation d'un composé de formule (I-i) en un composé de formule (I) dans laquelle le lien entre C7 et C8 dans le macrocycle est une liaison simple, c'est-à-dire un composé de formule (I-j) : par une réduction de la double liaison C7-C8 dans les composés de formule (I-j) ;
    (c) la préparation d'un composé de formule (I) dans laquelle R1 représente -NHSO2R8, lesdits composés étant représentés par la formule (I-k-1), en formant une liaison amide entre un intermédiaire (2a) et une sulfonylamine (2b), ou la préparation d'un composé de formule (I) dans laquelle R1 représente -OR7, c'est-à-dire un composé (I-k-2), en formant une liaison ester entre un intermédiaire (2a) et un alcool (2c) comme exposées dans le schéma suivant dans lequel G représente un groupe :
    (d) la préparation d'un composé de formule (I) dans laquelle R3 est hydrogène, ledit composé étant représenté par (I-1), à partir d'un intermédiaire à azote protégé correspondant (3a), dans lequel PG représente un groupement protecteur d'azote :
    (e) la réaction d'un intermédiaire (4a) avec un intermédiaire (4b) comme exposée dans le schéma réactionnel suivant : dans lequel Y dans (4b) représente hydroxy ou un groupement partant ; et lorsque Y représente hydroxy la réaction de (4a) avec (4b) est une réaction de Mitsunobu ; et lorsque Y représente un groupement partant la réaction de (4a) avec (4b) est une réaction de substitution ;
    (f) la transformation de composés de formule (I) les uns en les autres par une réaction de transformation de fonction ; ou
    (g) la préparation d'une forme de sel en faisant réagir la forme libre d'un composé de formule (I) avec un acide ou une base.
HK10102144.9A 2006-11-17 2007-11-16 Macrocyclic inhibitors of hepatitis c virus HK1136824B (en)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP06124359 2006-11-17
EP06124359 2006-11-17
PCT/EP2007/062436 WO2008059046A1 (fr) 2006-11-17 2007-11-16 Inhibiteurs macrocycliques du virus de l'hépatite c

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HK1136824A1 HK1136824A1 (en) 2010-07-09
HK1136824B true HK1136824B (en) 2014-10-31

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