HK1136824B - Macrocyclic inhibitors of hepatitis c virus - Google Patents

Claims (14)

1. Verbindungen mit der Formel sowie die Salze und Stereoisomeren davon, wobei die gestrichelten Linien (repräsentiert durch -----) jeweils unabhängig eine optionale Doppelbindung repräsentieren;

   X für N, CH und, wo X eine Doppelbindung trägt, C steht;

   R¹ für -NH-SO₂R⁸ steht;

   R² für Wasserstoff steht und, wo X für C oder CH steht, auch für C_1-6Alkyl stehen kann;

   R³ für Wasserstoff, C_1-6Alkyl, C_1-6AlkoxyC_1-6alkyl, C_3-7Cycloalkyl steht;

   N gleich 3, 4, 5 oder 6 ist;

   R⁴ für C_1-6Alkyl oder C_3-7Cycloalkyl steht;

   R⁵ Wasserstoff, Halogen, C_1-6Alkyl, Hydroxy, C_1-6-Alkoxy, PolyhalogenC_1-6alkyl repräsentiert;

   R⁶ Wasserstoff, C_1-6Alkoxy, Mono- oder DiC_1-6-alkylamino repräsentiert; oder

   R⁵ und R⁶ gegebenenfalls zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen 5- oder 6-gliedrigen ungesättigten oder teilweise ungesättigten Ring bilden können und wobei der Ring gegebenenfalls ein oder zwei aus O, N und S ausgewählte Heteroatome umfassen kann;

   R⁷ für Wasserstoff; gegebenenfalls mit C_1-6Alkyl substituiertes C_3-7Cycloalkyl; oder gegebenenfalls mit C_3-7Cycloalkyl substituiertes C_1-6Alkyl steht;

   R⁸ für gegebenenfalls mit C_1-6Alkyl substituiertes C_3-7Cycloalkyl; gegebenenfalls mit C_3-7Cycloalkyl substituiertes C_1-6Alkyl oder -NR^8aR^8b, wobei R^8a und R^8b jeweils unabhängig für C_1-6Alkyl stehen oder R^8a und R^8b zusammen mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, einen 5- oder 6-gliedrigen gesättigten heterocyclischen Ring bilden.
2. Verbindungen mit der Formel sowie die Salze und Stereoisomeren davon, wobei die gestrichelten Linien (repräsentiert durch -----) jeweils unabhängig eine optionale Doppelbindung repräsentieren;

   X für N, CH und, wo X eine Doppelbindung trägt, C steht;

   R¹ für -OR⁷ steht;

   R² für Wasserstoff steht und, wo X für C oder CH steht, auch für C_1-6Alkyl stehen kann;

   R³ für Wasserstoff, C_1-6Alkyl, C_1-6AlkoxyC_1-6alkyl, C_3-7Cycloalkyl steht;

   N gleich 3, 4, 5 oder 6 ist;

   R⁴ für C_1-6Alkyl oder C_3-7Cycloalkyl steht;

   R⁵ Wasserstoff, Halogen, C_1-6Alkyl, Hydroxy, C_1-6-Alkoxy, PolyhalogenC_1-6alkyl repräsentiert;

   R⁶ Wasserstoff, C_1-6Alkoxy, Mono- oder DiC_1-6-alkylamino repräsentiert; oder

   R⁵ und R⁶ gegebenenfalls zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen 5- oder 6-gliedrigen ungesättigten oder teilweise ungesättigten Ring bilden können und wobei der Ring gegebenenfalls ein oder zwei aus O, N und S ausgewählte Heteroatome umfassen kann;

   R⁷ für Wasserstoff; gegebenenfalls mit C_1-6Alkyl substituiertes C_3-7Cycloalkyl; oder gegebenenfalls mit C_3-7Cycloalkyl substituiertes C_1-6Alkyl steht;

   R⁸ für gegebenenfalls mit C_1-6Alkyl substituiertes C_3-7Cycloalkyl; gegebenenfalls mit C_3-7Cycloalkyl substituiertes C_1-6Alkyl oder -NR^8aR^8b, wobei R^8a und R^8b jeweils unabhängig für C_1-6Alkyl stehen oder R^8a und R^8b zusammen mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, einen 5- oder 6-gliedrigen gesättigten heterocyclischen Ring bilden.
3. Verbindungen nach Anspruch 1, wobei die Verbindungen die Formel (I-c) oder (I-d) aufweisen:
4. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1-3, wobei

   (a) R¹ für -OR⁷ steht, wobei R⁷ für C_1-6Alkyl oder Wasserstoff steht;

   (b) R¹ für -NHS(=O)₂R⁸ steht, wobei R⁸ für Methyl oder Cyclopropyl steht; oder R¹ für -NHS(=O)₂R⁸ steht, wobei R⁸ für mit Methyl substituiertes Cyclopropyl steht.
5. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1-4, wobei n gleich 4 oder 5 ist.
6. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1-5, wobei R³ für Wasserstoff oder C_1-6Alkyl, insbesondere R³ für Wasserstoff oder Methyl steht.
7. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1-6, wobei R⁵ für Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Isopropyl, tert.-Butyl, Fluor, Chlor, Brom oder Trifluormethyl steht.
8. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1-7, wobei R⁶ für Wasserstoff oder Methoxy steht.
9. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1-6, wobei R⁵ und R⁶ zusammen mit der Chinolingruppierung, an die sie gebunden sind, einen Ring bilden, der ausgewählt ist aus: und
10. Kombination, umfassend

    (a) eine Verbindung mit der in einem der Ansprüche 1 bis 9 angegebenen Bedeutung oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon; und

    (b) Ritonavir oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon.
11. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend einen Trägerstoff und als Wirkstoff eine antiviral wirksame Menge einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1-9 oder einer Kombination nach Anspruch 10.
12. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1-9 oder Kombination nach Anspruch 10, zur Verwendung als Arzneimittel.
13. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1-9 oder einer Kombination nach Anspruch 10, für die Herstellung eines Arzneimittels zur Hemmung der HCV-Replikation.
14. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1-9, wobei man bei dem Verfahren:

    (a) eine Verbindung der Formel (I), worin die Bindung zwischen C₇ und C₈ eine Doppelbindung ist und bei der es sich um eine Verbindung der Formel (I-i) handelt, herstellt, indem eine Doppelbindung zwischen C₇ und C₈ gebildet wird, insbesondere über eine Olefin-Metathese-Reaktion mit gleichzeitigem Ringschluss zum Makrocyclus, wie im folgenden Reaktionsschema skizziert: wobei im obigen Reaktionsschema und den nachfolqenden Reaktionsschemen R⁹ einen Rest repräsentiert;

    (b) eine Verbindung der Formel (I-i) in eine Verbindung der Formel (I), worin die Verknüpfung zwischen C7 und C8 im Makrocyclus eine Einfachbindung ist, überführt, d.h. eine Verbindung der Formel (I-j): durch eine Reduktion der C7-C8-Doppelbindung in den Verbindungen der Formel (I-j);

    (c) eine Verbindung der Formel (I), worin R¹-NHSO₂R⁸ repräsentiert, wobei die Verbindungen durch die Formel (I-k-1) repräsentiert sind, herstellt, indem eine Amidbindung zwischen einer Zwischenstufe (2a) und einem Sulfonylamin (2b) gebildet wird, oder eine Verbindung der Formel (I), worin R¹ -OR⁷ repräsentiert, d.h. eine Verbindung (I-k-2), herstellt, indem eine Esterbindung zwischen einer Zwischenstufe (2a) und einem Alkohol (2c) gebildet wird, wie im folgenden Schema skizziert, wobei G eine Gruppe repräsentiert:

    (d) eine Verbindung der Formel (I), worin R³ für Wasserstoff steht, wobei die Verbindung durch (I-1) repräsentiert ist, aus einer entsprechenden stickstoffgeschützten Zwischenstufe (3a) herstellt, wobei PG eine Stickstoff-Schutzgruppe repräsentiert:

    (e) eine Zwischenstufe (4a) mit Zwischenstufe (4b) umsetzt, wie im folgenden Reaktionsschema skizziert: wobei Y in (4b) Hydroxy oder eine Abgangsgruppe repräsentiert; und, wo Y Hydroxy repräsentiert, es sich bei der Umsetzung von (4a) mit (4b) um eine Mitsunobu-Reaktion handelt; und, wo Y eine Abgangsgruppe repräsentiert, es sich bei der Umsetzung von (4a) mit (4b) um eine Substitutionsreaktion handelt;

    (f) Verbindungen der Formel (I) über eine Reaktion zur Transformation funktioneller Gruppen ineinander überführt; oder

    (g) eine Salzform herstellt, indem man die freie Form einer Verbindung der Formel (I) mit einer Säure oder einer Base umsetzt.