HK1117841A

HK1117841A - N-[(4，5-二苯基-2-噻吩基)甲基]胺衍生物、它们的制备与治疗用途

Info

Publication number: HK1117841A
Application number: HK08108845.2A
Authority: HK
Inventors: Francis Barth; Christian Congy; Jean-Philippe Ducoux; Murielle Rinaldi-Carmona
Original assignee: Sanofi-Aventis
Priority date: 2005-02-09
Filing date: 2006-02-01
Publication date: 2009-01-23

Description

N-[(4，5-二苯基-2-噻吩基)甲基]胺衍生物、它们的制备与治疗用途

本发明的目的是取代的N-[(4，5-二苯基-2-噻吩基)甲基]胺衍生物，它们的制备与治疗用途。

专利US 5624941、EP 0576357、EP 0656354、EP 1150961和WO 2005/073197具体地描述了对大麻化学成分的CB₁受体具有亲和力的二苯基吡唑衍生物。

国际申请WO 91/19708和专利申请EP0024042、EP 0055470、EP0055471和US 4432974描述了具有消炎和镇痛性能的4，5-二芳基噻吩衍生物。

国际申请WO 2005/035488描述了噻吩-2-甲酰胺衍生物。

现在已发现取代的N-[(4，5-二苯基-2-噻吩基)甲基]胺新衍生物，它们对大麻化学成分()的CB₁受体具有拮抗性质。

本发明的目的是符合下式的化合物：

式中：

-X代表基团；

-R₁代表：

·(C₆-C₁₂)烷基；

·(C₃-C₁₂)非芳族碳环基(radical carbocyclique)，它未被取代或被(C₁-C₄)烷基取代一次或多次；

·被C₃-C₁₂非芳族碳环基取代的甲基，它未被取代或该碳环被(C₁-C₄)烷基取代一次或多次；

·被独自选自如下取代基单-、二-或三取代的苯基：卤素原子、(C₁-C₄)烷氧基、(C₁-C₄)烷基氨基、二-(C₁-C₄)烷基氨基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、S(O)_nAlk基团、(C₁-C₄)烷基羰基基团、亚甲二氧基(méthylènedioxy)；或选自苯基、苯氧基、吡咯基、咪唑基、吡啶基或吡唑基，所述的基团未被取代或被(C₁-C₄)烷基取代一次或多次；

·其苯基被独自选自如下取代基单-或二取代的苄基：卤素原子、(C₁-C₄)烷基、(C₁-C₄)烷氧基、三氟甲基、(三氟甲基)硫代基，或在α位被一个或两个选自如下相同或不同基团取代的苄基：(C₁-C₄)烷基、(C₃-C₇)环烷基或吡咯基；

·苯乙基，它未被取代或其苯基被独自选自如下取代基单-或二取代：卤素原子、(C₁-C₄)烷基、(C₁-C₄)烷氧基、三氟甲基；

·1、2、3、4-四氢萘基或5、6、7、8-四氢萘基，它未被取代或被独自选自如下取代基单-或二取代：(C₁-C₄)烷基、(C₁-C₄)烷氧基、三氟甲基；

·二苯甲基(benzhydryle)、二苯甲基甲基；

-R₂代表氢原子或(C₁-C₃)烷基；

-R₃代表苯基，它未被取代或被独自选自如下取代基单-、二-或三取代：卤素原子、(C₁-C₄)烷基、(C₁-C₄)烷氧基、三氟甲基或S(O)_nAlk基团；

-R₄代表苯基，它未被取代或被独自选自如下取代基单-、二-或三取代：卤素原子、(C₁-C₄)烷基、(C₁-C₄)烷氧基、三氟甲基或S(O)_nAlk基团；

-R₅代表氢原子或(C₁-C₃)烷基；

-n代表0、1或2；

-Alk代表(C₁-C₄)烷基。

这些式(I)化合物可以含有一个或多个不对称的碳原子。因此，它们可能以对映异构体或非对映异构体形式存在。这些对映异构体、非对映异构体以及它们的混合物，其中包括这些外消旋混合物，是本发明的一部分。

这些式(I)化合物也可以以水合物或溶剂化物形式存在，即与一个或多个水分子或溶剂组合或化合的形式存在。这样一些水合物和溶剂化物也是本发明的一部分。

卤素原子应该理解是溴、氯、氟或碘原子。

(C₁-C₃)烷基或分别地(C₁-C₄)烷基或(C₆-C₁₂)烷基应该理解是有1-3个碳原子或分别地1-4个碳原子或6-12个碳原子的直链或支链烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲-丁基、叔-丁基、己基、异己基、戊基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基。

(C₁-C₄)烷氧基应该理解是有1-4个碳原子的直链或支链烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、仲-丁氧基、叔-丁氧基。

(C₃-C₇)环烷基应该理解是有3-7个碳原子的环烷基基团，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基。

C₃-C₁₂非芳族碳环基包括单环基或稠合、桥联或螺旋的多环基。这些单环基包括这些环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基。这些稠合、桥联或螺旋的二环或三环基例如包括降冰片基、冰片基、异冰片基、正金钢烷基、金钢烷基、螺[5.5]十一烷基、双环[2.2.1]庚基、双环[3.2.1]辛基、双环[3.1.1]庚基、双环[2.2.1]庚-5-烯-2-基。

在这些式(I)化合物中，本发明的目的，区别：

-式(IA)化合物，式中-X-代表-CO-基，取代基R₁-R₄是如式(I)化合物中所定义的；

-式(IB)化合物，式中-X-代表-CON(R₅)-基，取代基R₁-R₅是如式(I)化合物中所定义的；

-式(IC)化合物，式中-X-代表-CSN(R₅)-基，取代基R₁-R₅是如式(I)化合物中所定义的。

根据本发明，优选式(I)化合物，式中：

-X代表基团；

-R₁代表：

·(C₆-C₁₂)烷基；

·(C₃-C₇)环烷基，它未被取代或被(C₁-C₃)烷基基团取代一次或多次；

·(C₃-C₇)环烷基甲基，它未被取代或该碳环被(C₁-C₃)烷基取代一次或多次；

·被独自选自如下取代基单-、二-或三取代的苯基：卤素原子、(C₁-C₄)烷氧基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、S(O)_nAlk基团、(C₁-C₄)烷基羰基基团、苯基；

·被独自选自如下取代基单-或二取代的苄基：卤素原子、(C₁-C₄)烷基、(C₁-C₄)烷氧基、三氟甲基；

-R₂代表氢原子或(C₁-C₃)烷基；

-R₅代表氢原子或(C₁-C₃)烷基；

-n代表0、1或2；

-Alk代表(C₁-C₄)烷基；

它们呈碱形式以及水合物或溶剂化物形式。

在这些式(I)化合物，即本发明的目的中，第一组化合物是由这些化合物组成的，其中：

-X代表-CO-基团、-CONH-基团或-CSNH-基团；

-和/或R₁代表：

·1-丙基丁基、1-乙基戊基、1-甲基戊基；

·环庚基、1-甲基环丙基、环丁基、环戊基、环己基、1-甲基环己基、双环[2.2.1]庚-2-基、双环[2.2.1]庚-5-烯-2-基；

·环己基甲基、环庚基甲基、双环[2.2.1]庚-2-基甲基；

·4-溴苯基、4-氯苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、3，5-二氟苯基、2，5-二氟苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、3-氰基苯基、4-氰基苯基、3-(三氟甲基)苯基、4-(三氟甲基)苯基、4-(三氟甲氧基)苯基、3-乙酰基苯基、联苯-2-基、联苯-4-基、1，3-苯并二茂(benzodioxol)-5-基、4-苯氧基苯基、4-(1H-吡咯-1-基)苯基；

·2-氟苄基、3-氟苄基、4-氟苄基、4-(三氟甲基)苄基、4-[(三氟甲基)硫代]苄基、α-环己基苄基、α-(1H-吡咯-1-基)苄基；

·4-(三氟甲基)苯乙基；

·二苯甲基、二苯甲基甲基；

·1，2，3，4-四氢萘-2-基、1，2，3，4-四氢萘-1-基、5，6，7，8-四氢萘-1-基；

-和/或R₂代表氢原子或甲基；

-和/或R₃代表4-溴苯基、4-氯苯基、2，4-二氯苯基、4-甲氧基苯基；

-和/或R₄代表4-氯苯基、2，4-二氯苯基、4-甲氧基苯基；

以及它们的水合物或溶剂化物。

在这后一组化合物中，可以列举式(I)化合物，其中：

-X代表-CO-基团、-CONH-基团或-CSNH-基团；

-R₁代表：

·1-丙基丁基、1-乙基戊基、1-甲基戊基；

·环己基甲基、环庚基甲基、双环[2.2.1]庚-2-基甲基；

·4-溴苯基、4-氯苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、3，5-二氟苯基、2，5-二氟苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、3-氰基苯基、4-氰基苯基、3-(三氟甲基)苯基、4-(三氟甲基)苯基、4-(三氟甲氧基)苯基、3-乙酰基苯基、联苯-2-基、联苯-4-基、1，3-苯并二茂-5-基、4-苯氧基苯基、4-(1H-吡咯-1-基)苯基；

·4-(三氟甲基)苯乙基；

·二苯甲基、二苯甲基甲基；

-R₂代表氢原子或甲基；

-R₃代表4-溴苯基、4-氯苯基、2，4-二氯苯基、4-甲氧基苯基；

-R₄代表4-氯苯基、2，4-二氯苯基、4-甲氧基苯基；

以及它们的水合物或溶剂化物。

在这后一组化合物中可以列举式(I)化合物，其中：

-X代表-CO-基团或-CONH-基团；

-R₁代表：

·1-丙基丁基、1-乙基戊基、1-甲基戊基；

·环庚基；

·环庚基甲基；

·联苯-2-基；

-R₂代表氢原子或甲基；

-R₃代表4-溴苯基、4-氯苯基、2，4-二氯苯基；

-R₄代表4-氯苯基、2，4-二氯苯基；

以及它们的水合物或溶剂化物。

在式(I)化合物，即本发明的目的中，特别可以列举下述化合物：

-N-[[4-(4-氯苯基)-5-(2，4-二氯苯基)-2-噻吩基]甲基]-2-丙基戊酰胺(pentanamide)；

-N-[[4-(4-氯苯基)-5-(2，4-二氯苯基)-2-噻吩基]甲基]-2-乙基己酰胺(hexanamide)；

-N-[[4-(4-氯苯基)-5-(2，4-二氯苯基)-2-噻吩基]甲基]-2-甲基己酰胺；

-N-[[4-(4-氯苯基)-5-(2，4-二氯苯基)-2-噻吩基]甲基]-环庚烷甲酰胺(carboxamide)；

-N-[[4-(4-氯苯基)-5-(2，4-二氯苯基)-2-噻吩基]甲基]-2-环庚基乙酰胺(acétamide)；

-N-联苯-2-基-N′-[[4-(4-氯苯基)-5-(2，4-二氯苯基)-2-噻吩基]甲基]-脲；

-N-[[4-(4-溴苯基)-5-(2，4-二氯苯基)-2-噻吩基]甲基]-2-丙基戊酰胺；

-N-[[4-(4-溴苯基)-5-(2，4-二氯苯基)-2-噻吩基]甲基]-2-甲基己酰胺；

-N-[4-(4-溴苯基)-5-(2，4-二氯苯基)-2-噻吩基]甲基]-2-乙基己酰胺；

-N-[[4-(4-溴苯基)-5-(2，4-二氯苯基)-2-噻吩基]甲基]-环庚烷甲酰胺；

-N-[[4-(4-溴苯基)-5-(2，4-二氯苯基)-2-噻吩基]甲基]-N-甲基环庚烷甲酰胺；

-N-[[4-(4-溴苯基)-5-(2，4-二氯苯基)-2-噻吩基]甲基]-2-环庚基乙酰胺；

-N-[[4-(4-溴苯基)-5-(2，4-二氯苯基)-2-噻吩基]甲基]-2-环庚基-N-甲基乙酰胺；

-N-[[5-(4-氯苯基)-4-(2，4-二氯苯基)-2-噻吩基]甲基]-环庚烷甲酰胺；

-N-[[5-(4-氯苯基)-4-(2，4-二氯苯基)-2-噻吩基]甲基]-N-甲基环庚烷甲酰胺；

-N-[[4-(4-氯苯基)-5-(2，4-二氯苯基)-2-噻吩基]甲基]-1-甲基环己烷甲酰胺；

-4-氯-N-[[4-(4-氯苯基)-5-(2，4-二氯苯基)-2-噻吩基]甲基]苯酰胺(benzamide)；

-N-[[4-(4-氯苯基)-5-(2，4-二氯苯基)-2-噻吩基]甲基]-4-(三氟甲基)苯酰胺；

-1-[[4-(4-氯苯基)-5-(2，4-二氯苯基)-2-噻吩基]甲基]-3-(4-氟苯基)脲；

-1-(4-溴苯基)-3-[[4-(4-氯苯基)-5-(2，4-二氯苯基)-2-噻吩基]甲基]脲；

-N-[[5-(2，4-二氯苯基)-4-(4-甲氧基苯基)-2-噻吩基]甲基]双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺；

-N-[[5-(2，4-二氯苯基)-4-(4-甲氧基苯基)-2-噻吩基]甲基]-2-丙基戊酰胺；

-N-[[4-(2，4-二氯苯基)-5-(4-甲氧基苯基)-2-噻吩基]甲基]-2-丙基戊酰胺；

以及它们的水合物或溶剂化物。

在下文中，离去基团应该理解是通过异裂键断裂很容易从分子中分裂出去并有电子对离开的基团。例如取代反应时，这个基团因此很容易被其它基团置换。这样一些离去基团例如是卤素或活性羟基，像甲烷磺酸酯、苯磺酸酯、p-甲苯磺酸酯、三氟甲基磺酸酯、乙酸酯等。在《有机化学进展》(Advances in Organic Chemistry)，J.March，第3版，WileyInterscience，1985年，第310-316页中给出了离去基团实例以及它们的制备方法参考文献。

根据本发明，可以根据一种方法制备式(I)化合物，该方法的特征在于：

如下处理下式化合物：

式中R₂、R₃和R₄是如式(I)化合物所定义的：

-或者应该制备式(I)化合物，式中-X-代表-CO-基团时，使用酸或下式这种酸的官能衍生物：

HOOC-R₁(III)

式中R₁是如式(I)化合物所定义的；

-或者应该制备式(I)化合物，式中-X-代表-CON(R₅)-基团时，使用下式卤代甲酸酯(halogénoformiate)：

HalCOOAr(IV)

式中Hal代表卤素原子，而Ar代表苯基或4-硝基苯基，得到下式中间化合物：

式中R₂、R₃和R₄是如式(I)化合物所定义的，它再与下式胺进行反应：

HN(R₅)R₁ (VI)

式中R₁和R₅是如式(I)化合物所定义的。

-或者应该制备式(I)化合物，式中-X-代表-CSNH-基团时，使用下式异硫氰酸酯：

S＝C＝N-R₁ (XX)

式中R₁是如式(I)化合物所定义的。

如果必要，通过与相应的式(I)化合物(式中R5代表氢原子)的烷基化反应，可以制备式(I)化合物，式中R₅代表(C₁-C₃)烷基基团。

使用式(III)酸本身处理式(II)化合物时，在例如二氯甲烷、二氯乙烷、N-N-二甲基甲酰胺或四氢呋喃的溶剂中，在-10℃至溶剂回流温度的温度下，在肽化学所使用偶合剂的存在下，该偶合剂例如是1，3-二环己基碳化二亚胺(dicyclohexyl carbodiimide)或六氟磷酸苯并三唑-1-氧基三(二甲基氨基)磷盐或六氟磷酸苯并三唑-1-氧基三(吡咯烷并)磷盐或四氟硼酸2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲盐，在例如三乙胺、N，N-二异丙基乙基胺或4-二甲基氨基吡啶的碱的存在下操作。

作为酸(III)官能衍生物，可以使用酰基氯、酸酐、混合酸酐、C₁-C₄烷基酯，其中烷基是直链或支链的、活性酯，例如p-硝基苯基酯。

因此在本发明的方法中，还可以在例如含氯溶剂(例如二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿)、醚(例如四氢呋喃、二烷)或酰胺(例如N，N-二甲基甲酰胺)的溶剂中，在惰性气氛下，在0℃至环境温度的温度下，在例如三乙胺、N-甲基吗啉或吡啶的叔胺存在下，让由磺酰氯或草酰氯与式(III)酸反应得到的酰基氯同式(II)化合物进行反应。

一种实施方案是在例如三乙胺的碱存在下，通过氯甲酸乙酯与式(III)酸的反应制备式(III)酸的混合酸酐，并在例如二氯甲烷的溶剂中，在惰性气氛下，在室温下，在例如三乙胺的碱存在下，让该混合酸酐与式(II)化合物进行反应。

用式(IV)卤代甲酸酯处理式(II)化合物时，在例如三乙胺的碱存在下，在例如二氯甲烷的溶剂中，在0℃至室温的温度下进行操作。然后在例如二氯甲烷的溶剂中，在例如三乙胺的碱存在下，在0℃至溶剂回流温度的温度下让如此得到的式(V)中间化合物与式(VI)胺进行反应。

根据该方法的一个实施方案，在例如三乙胺的碱存在下，在例如二氯甲烷的溶剂中，在室温至溶剂回流温度的温度下，通过式(II)化合物与式R1-N＝C＝O(VII)异氰酸酯的反应，可以制备式(I)化合物，式中-X-代表-CON(R₅)-基团，式中R₅＝H。

根据该方法的另一个实施方案，在例如三乙胺的碱存在下，在例如二氯甲烷的溶剂中，在0℃至室温的温度下，通过式(II)化合物与式ClCON(R₅)R₁(VIII)化合物的反应，可以制备式(I)化合物，式中-X-代表-CON(R₅)-基团。

根据该方法的另一个实施方案，在例如氢化钠的碱存在下，在例如N，N-二甲基甲酰胺的溶剂中，在室温至溶剂回流温度的温度下，通过式(I)化合物，式中R₂＝H，与(C₁-C₃)烷基卤的反应，可以制备式(I)化合物，式中R₂代表(C₁-C₃)烷基。

按照通常的方法，例如采用结晶或色谱法从反应介质中分离与纯化如此得到的式(I)化合物。

通过下式化合物：

式中R₃和R₄是如式(I)化合物所定义的，Y代表如前面定义的离去基团(groupe partant)，优选地卤素原子或活性羟基，例如甲烷磺酸酯、苯磺酸酯、p-甲苯磺酸酯或三氟甲基磺酸酯基团，与下式化合物的反应制备式(II)化合物：

H₂N-R₂ (X)

式中R₂是如式化合物所定义的(I)。

在例如N，N-二甲基甲酰胺、乙腈、二氯甲烷、甲苯或丙-2-醇的溶剂中，在碱的存在下或没有碱时进行这个反应。使用碱时，它选自例如三乙胺、N，N-二异丙基乙胺或N-甲基吗啉的有机碱。在0℃至溶剂回流温度的温度下进行这个反应。

根据一个实施方案，通过式(IX)化合物，式中Y＝Cl，与1，3，5，7-四氮杂三环[3.3.1^3，7]癸烷(或六亚甲基四胺)的反应，接着使用例如盐酸的强酸进行水解，也可以制备式(II)化合物，式中R₂＝H。

根据另一个实施方案，通过还原下式化合物：

式中R₃和R₄是如式(I)化合物所定义的，也可以制备式(II)化合物，式中R₂＝H。在例如四氢呋喃的溶剂中，在室温至溶剂回流温度的温度下，使用例如硼烷的还原剂进行这种还原反应，接着进行酸解。

式(III)化合物是已知的。

式(IV)、(VI)、(VII)和(VIII)化合物是已知的或是根据已知方法制备的。

根据前面列举的通常方法，由下式化合物制备式(IX)化合物：

式中R₃和R₄是如式(I)化合物所定义的。

因此，例如在式(IX)化合物中，Y代表卤素原子时，在例如二氯甲烷的溶剂中，在-10℃至室温的温度下，使用例如PCl₅、PBr₃、HBr或BBr₃的卤化剂处理式(XII)化合物。

在式(IX)化合物中，Y代表甲烷磺酸酯、苯磺酸酯、p-甲苯磺酸酯或三氟甲烷磺酸酯时，让式(XII)化合物与式W-SO₂-Cl磺酰氯进行反应，式中W代表甲基、苯基、p-甲苯基或三氟甲基。在例如三乙胺、吡啶或N，N-二异丙基乙胺的碱存在下，在例如二氯甲烷或甲苯的溶剂中，在-20℃至溶剂回流温度的温度下进行这个反应。

式(X)化合物是已知的。

通过一种酸或下式这种酸的官能衍生物与氨水(ammoniaque)的反应制备式(XI)化合物：

式中R₃和R₄是如式(I)化合物所定义的。

通过下式化合物的还原反应制备式(XII)化合物：

式中R₃和R₄是如式(I)化合物所定义的，Z代表羟基或(C₁-C₂)烷氧基。

在例如硼氢化钠或氢化锂铝的还原剂存在下，在例如四氢呋喃的溶剂中，在-20℃至室温的温度下进行这个反应。还原式(XIV)化合物，式中Z＝OH时，这种酸可以在三乙胺的存在下通过与氯甲酸乙酯的反应进行预活化。

通过通常水解式(XIV)化合物，式中Z＝(C₁-C₂)烷氧基，制备式(XIII)化合物或式(XIV)化合物，式中Z＝OH。

使用例如碱金属氢氧化物，像氢氧化钠或氢氧化钾，在例如水、甲醇、1，2-二甲氧基乙烷、1，4-二烷或这些溶剂混合物的溶剂中，在0℃至溶剂回流温度的温度下，通过在碱性介质中水解进行这个反应。

根据下面流程I制备式(XIV)化合物，式中Z＝(C₁-C₂)烷氧基。

流程I

在流程I的步骤a1，例如在六甲基二硅氮烷(hexaméthyldisilazane)碱金属盐，像钠盐的存在下，在例如四氢呋喃的溶剂中，在-70℃至0℃的温度下进行式(XV)化合物与式(XVI)化合物的反应。

在步骤b1，在例如1，2-二氯乙烷的溶剂中，在-10℃至溶剂回流温度的温度下，让如此得到的式(XVII)化合物与N，N-二甲基甲酰胺/氯氧化磷混合物进行反应。

在步骤c1，在例如1，8-二氮杂双环[5，4，0]十一碳-7-烯的碱存在下，在例如乙腈的溶剂中，在室温至溶剂回流温度的温度下，让如此得到的式(XVIII)化合物与式(XIX)化合物进行反应。

式(XV)、(XVI)、(XIX)和(XX)化合物是已知的，或是根据已知方法制备的。

下面的实施例描述了本发明某些化合物的制备。这些实施例不是限制性的，只是说明本发明。例证性的化合物序号在下表I中已列出，该表说明了本发明一些化合物的化学结构与物理性能。

在这些制备与实施例中采用了下述缩写：

醚：乙醚

异醚：异丙醚

DMSO：二甲基亚砜

DMF：N，N-二甲基甲酰胺

THF：四氢呋喃

TBTU：四氟硼酸2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲盐

DCM：二氯甲烷

AcOEt：乙酸乙酯

DIPEA：二异丙基乙胺

DBU：1，8-二氮杂双环[5，4，0]十一碳-7-烯

TFA：三氟乙酸

2N盐酸醚：2N盐酸乙醚溶液

F：熔点

TA：室温

Eb：沸腾温度

CLHP：高效液相色谱

二氧化硅H：Merck(DAJRMSTAD)销售的硅胶60H

缓冲溶液pH＝2：16.66g KHSO₄和32.32g K₂SO₄在1升水中的溶液。

在200MHz记录了在DMSO-d₆中的质子核磁共振谱(¹H NMR)。以ppm表示化学位移δ。解释谱时，使用了下述缩写：s：单峰，d：双重峰，t：三重峰，q：四重峰，m：块状，mt：多重峰，se：展宽单峰，dd：双二重线。

本发明的化合物采用联用LC/UV/MS(液相色谱/UV检测/质谱法)进行分析。测量分子峰(MH⁺)和以分表示的保留时间(tr)。

方法1：

使用Symmetry C18柱，2.1×50mm，3.5μm，30℃，流量0.4ml/m。

洗脱剂组成如下：

-溶剂A：0.005％三氟乙酸(TFA)水溶液，pH 3.15；

-溶剂B：0.005％TFA在乙腈中的溶液。

梯度：

时间(分)	％A	％B
时间(分)	％A	％B	0	100	0
10	10	90	0	100	0
10	10	90	15	10	90
16	100	0	15	10	90
16	100	0	20	100	0

在λ＝210nM进行UV检测，以正ESI化学电离方式进行质量检测。

方法2：

使用XTerra MS C18柱，2.1×50mm，3.5μm，30℃，流量0.4ml/m。

洗脱剂组成如下：

-溶剂A：10mM乙酸铵(AcONH₄)水溶液，pH 7；

-溶剂B：乙腈。

梯度：

时间(分)	％A	％B
时间(分)	％A	％B	0	100	0

10	10	90
10	10	90	15	10	90
16	100	0	15	10	90
16	100	0	20	100	0

在λ＝220nM进行UV检测，以正ESI化学电离方式进行质量检测。

方法3：

使用XTerra MS C18柱，2.1×50mm，3.5μm，30℃，流量0.8ml/m。

洗脱剂组成如下：

-溶剂A：0.025％三氟乙酸(TFA)水溶液，

-溶剂B：0.025％TFA在乙腈中的溶液。

梯度：

时间(分)	％A	％B
时间(分)	％A	％B	0	100	0
2	0	100	0	100	0
2	0	100	2.7	0	100
2.75	100	0	2.7	0	100

采用二极管阵列检测器在210-400nM进行UV检测，以正ESI化学电离方式进行质量检测。

制备

1.制备式(XVII)化合物：

制备1.1

2-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)乙酮。

在氮气气氛下，将420ml 2M六甲基二硅氮烷钠盐在THF中的溶液冷却到-60℃，添加350ml THF，然后滴加57.6g 4-氯苯基乙酸在70ml THF中的溶液，在-60℃下搅拌1小时。然后在-60℃下滴加66g 2，4-二氯苯甲酸甲酯，在-60℃下搅拌40分钟，然后将温度升到0℃。把该反应混合物倒入冰/1升2N HCl混合物中，用醚提取，该有机相用饱和NaHCO₃溶液、水洗涤，该有机相用Na₂SO₄干燥，在真空下蒸去溶剂直到体积150ml，添加200ml戊烷，生成的结晶产物脱水。得到60g期望的化合物。

制备1.2

2-(4-溴苯基)-1-(2，4-二氯苯基)乙酮。

在氮气气氛下，将436ml 2M六甲基二硅氮烷钠盐在THF中的溶液冷却到-60℃，添加400ml THF，然后滴加75g 4-溴苯基乙酸在100ml THF中的溶液，在-70℃下搅拌1小时30分钟。然后，滴加67.9g 2，4-二氯苯甲酸甲酯，再进行搅拌30分钟，然后将温度升到5℃。把该反应混合物倒入冰/1升2N HCl混合物中，用醚提取，该有机相用NaHCO₃饱和溶液、水洗涤，用Na₂SO₄干燥，真空蒸去溶剂直到体积200ml，添加戊烷，生成的结晶产物进行脱水。得到80g期望的化合物。

制备1.3

1-(4-氯苯基)-2-(2，4-二氯苯基)乙酮。

在氮气气氛下，将411ml 2M六甲基二硅氮烷钠盐在THF中的溶液冷却到-60℃，添加350ml THF，然后滴加67.7g 2，4-二氯苯基乙酸在70mlTHF中的溶液，搅拌2小时，同时将温度保持低于-40℃。然后，在-60℃滴加53.5g 4-氯苯甲酸甲酯，再进行搅拌，同时将温度升到10℃。把该反应混合物倒入冰/1升2N HCl混合物中，该有机相用饱和NaHCO₃溶液、水洗涤，用醚提取，该有机相用Na₂SO₄干燥，真空蒸去溶剂。残留物用戊烷溶解，生成的结晶产物进行脱水。得到70g期望的化合物。

制备1.4

1-(2，4-二氯苯基)-2-(4-甲氧基苯基)乙酮。

在氮气气氛下，将413ml 2M六甲基二硅氮烷钠盐在THF中的溶液冷却到-65℃，添加300ml THF，然后滴加55g 4-甲氧基苯基乙酸在70mlTHF中的溶液，在低于-45℃的温度下搅拌3小时。然后，滴加64.5g 2，4-二氯苯甲酸甲酯，再进行搅拌，同时将温度升到0℃。把该反应混合物倒入冰/1升2N HCl混合物中，用醚提取，该有机相用饱和NaHCO₃溶液洗涤，用Na₂SO₄干燥，真空蒸去溶剂。残留物采用硅胶色谱法进行纯化，先用庚烷洗脱，然后用庚烷/AcOEt混合物洗脱直到(90/10；v/v)。得到29g期望的化合物。

2.制备式(XVIII)化合物：

制备2.1

3-氯-2-(4-氯苯基)-3-(2，4-二氯苯基)丙烯醛(acrylaldéhyde)。

将28.7ml DMF在60ml 1.2-二氯乙烷中的溶液冷却到-5℃，滴加30ml POCl₃，然后进行搅拌，同时将温度升到TA。然后添加30g在制备1.1得到的化合物在300ml 1.2-二氯乙烷中的溶液，在60℃加热一夜。冷却后，把该反应混合物倒入冰中，添加NaHCO₃将pH调节到7，用DCM提取，该有机相用Na₂SO₄干燥，真空蒸去溶剂。残留物采用硅胶色谱法进行纯化，用DCM洗脱。得到35g期望的化合物。

制备2.2

2-(4-溴苯基)-3-氯-3-(2，4-二氯苯基)丙烯醛。

将33.7ml DMF在75ml 1.2-二氯乙烷中的溶液冷却到-5℃，滴加40.6ml POCl₃。然后进行搅拌，同时将温度升到TA。然后添加40g在制备1.2得到的化合物在300ml 1，2-二氯乙烷中的溶液，加热回流48小时。冷却后，把该反应混合物倒入1.5升冰水中，添加NaHCO₃将pH调节到7，用DCM提取，该有机相用Na₂SO₄干燥，真空蒸去溶剂。该残留物进行硅胶色谱纯化，使用庚烷/DCM混合物梯度(90/10；v/v)至(50/50；v/v)洗脱。得到39g期望的化合物。

制备2.3

3-氯-3-(4-氯苯基)-2-(2，4-二氯苯基)丙烯醛

28.7ml DMF在60ml 1.2-二氯乙烷中的溶液用冰浴进行冷却，滴加30ml POCl₃。然后进行搅拌，同时将温度升到TA。然后添加30g在制备1.3得到的化合物在300ml 1，2-二氯乙烷中的溶液，在60℃加热一夜。冷却后，把该反应混合物倒入冰中，添加NaHCO₃将pH调节到7，用DCM提取，该有机相用Na₂SO₄干燥，真空蒸去溶剂。该残留物进行硅胶色谱纯化，使用DCM洗脱。得到30g期望的化合物。

制备2.4

3-氯-3-(2，4-二氯苯基)-2-(4-甲氧基苯基)丙烯醛

将36.9ml DMF在70ml 1.2-二氯乙烷中的溶液冷却到0-5℃，滴加41ml POCl₃。然后进行搅拌，同时将温度升到TA。然后添加20g在制备1.4得到的化合物在200ml 1，2-二氯乙烷中的溶液，在40℃加热一夜，再加热回流4小时。冷却后，把该反应混合物倒入冰中，添加乙酸钠进行碱化，用DCM提取，该有机相用Na₂SO₄干燥，真空蒸去溶剂。该残留物进行硅胶色谱纯化，使用DCM洗脱。得到25g期望的化合物。

3.制备式(XIV)化合物，Z＝(C₁-C₂)烷氧基：

制备3.1

4-(4-氯苯基)-5-(2，4-二氯苯基)噻吩-2-甲酸甲酯。

往33g在制备2.1得到的化合物在300ml乙腈中的溶液里添加8.53ml巯基乙酸甲酯，然后添加10.51ml DBU，在TA下进行搅拌一夜。生成的结晶产物进行脱水并真空干燥。得到22g期望的化合物。

制备3.2

4-(4-溴苯基)-5-(2，4-二氯苯基)噻吩-2-甲酸甲酯。

往39g在制备2.2得到的化合物在300ml乙腈中的溶液里添加26.8ml巯基乙酸甲酯，然后添加45.5ml DBU，在TA下进行搅拌一夜。生成的结晶产物进行脱水并真空干燥。得到13g期望的化合物。

制备3.3

5-(4-氯苯基)-4-(2，4-二氯苯基)噻吩-2-甲酸甲酯。

往30g在制备2.3得到的化合物在150ml乙腈中的溶液里，添加17.1ml巯基乙酸甲酯，然后添加10ml DBU，在TA下搅拌24小时。再添加2ml DBU，在TA下进行搅拌2小时，用冰浴冷却30分钟，生成的结晶产物进行脱水，得到24g期望的化合物。

制备3.4

5-(2，4-二氯苯基)-4-(4-甲氧基苯基)噻吩-2-甲酸甲酯。

10g在制备2.4得到的化合物和5.76ml巯基乙酸甲酯在100ml乙腈中的混合物在45℃下进行加热，然后滴加4.84ml DBU，进行搅拌，同时让其温度回到室温。该反应混合物进行真空浓缩，残留物用0.5N HCl溶液溶解，用醚提取，该有机相用Na₂SO₄干燥，真空蒸去溶剂。该残留物进行硅胶色谱纯化，使用庚烷/AcOEt直到(80/20；v/v)洗脱。得到6.8g期望的化合物。

4.制备式(XII)化合物：

制备4.1

[4-(4-氯苯基)-5-(2，4-二氯苯基)-2-噻吩基]甲醇。

将1.43g氢化铝锂在100ml THF中的悬浮液冷却到-20℃，滴加10g在制备3.1得到的化合物在20ml THF中的溶液，再在-20℃下搅拌一小时。添加水使该反应混合物进行水解直到出现白色混浊物，这些无机盐用Célite过滤，滤液进行真空浓缩。该残留物用戊烷溶解，进行搅拌，生成的结晶产物进行脱水。得到7g期望的化合物。

5.制备式(IX)化合物：

制备5.1

5-(氯甲基)-3-(4-氯苯基)-2-(2，4-二氯苯基)噻吩.

将7g在制备4.1得到的化合物在80ml DCM中的溶液冷却到-10℃，添加4.14g PCl₅，再搅拌24小时，同时将该温度升到TA。往该反应混合物中添加水，进行搅拌15分钟，用AcOEt提取，该有机相用Na₂SO₄干燥，真空蒸去溶剂。该残留物用戊烷溶解，进行搅拌，生成的结晶产物进行脱水。得到6.8g期望的化合物。

6.制备式(XIII)或式(XIV)：Z＝OH化合物

制备6.1

4-(4-溴苯基)-5-(2，4-二氯苯基)噻吩-2-甲酸。

往16g制备3.2得到的化合物在80ml 1，2-二甲氧基乙烷和40mlMeOH中的混合物里，添加24ml 30％NaOH溶液，在TA下搅拌2小时。该反应混合物进行真空浓缩，该残留物用水提取，该含水相用醚洗涤，添加30％HCl溶液将该含水相酸化到pH＝2，用AcOEt提取，该有机相用MgSO₄干燥，真空蒸去溶剂。在异丙醚中结晶后得到12.4g期望的化合物。

制备6.2

5-(4-氯苯基)-4-(2，4-二氯苯基)噻吩-2-甲酸。

往10g制备3.3得到的化合物在最少量的1，2-二甲氧基乙烷中的溶液里，添加50ml MeOH、1.5g NaOH片和几滴水，然后在60℃加热3小时。该反应混合物进行真空浓缩，残留物用水提取，该含水相用醚洗涤，然后添加溶液30％HCl将该含水相酸化到pH＝2，用DCM提取，生成的结晶产物进行脱水。得到8g期望的化合物。

制备6.3

5-(2，4-二氯苯基)-4-(4-甲氧基苯基)噻吩-2-甲酸。

10g制备3.4得到的化合物和2.1g KOH在50ml 1，2-二甲氧基乙烷和100ml 95％EtOH中的混合物在室温下搅拌5小时。该反应混合物进行真空浓缩，残留物用水提取，该含水相用醚洗涤，然后添加溶液30％HCl将该含水相酸化到pH＝2，用醚提取，该有机相用Na₂SO₄干燥，真空蒸去溶剂。该残留物用异醚溶解，添加戊烷，生成的结晶产物进行脱水。得到7.5g期望的化合物。

7.制备式(XI)化合物

制备7.1

4-(4-溴苯基)-5-(2，4-二氯苯基)噻吩-2-甲酰胺。

14g制备6.1得到的化合物和8.35ml亚硫酰氯在140ml 1，2-二氯乙烷中的混合物加热回流2小时；该反应混合物进行真空浓缩，该残留物用1，2-二氯乙烷溶解，再真空蒸去溶剂。将如此生成的酰基氯溶于150mlDCM中，再往32ml 2M氨在MeOH中的溶液与4.4ml三乙胺的混合物里滴加这种溶液，然后搅拌30分钟。进行真空浓缩，在水中结晶与真空干燥后得到13.6g期望的化合物。

制备7.2

5-(4-氯苯基)-4-(2，4-二氯苯基)噻吩-2-甲酰胺.

8g制备6.2得到的化合物和6ml亚硫酰氯在80ml 1，2-二氯乙烷中的混合物在80℃加热3小时；该反应混合物进行真空浓缩，该残留物用甲苯溶解，真空蒸去溶剂。将如此生成的酰基氯溶于50ml DCM中，再往21ml 2M氨在MeOH中溶液里滴加这种溶液，该反应混合物进行真空浓缩，残留物溶于醚/水混合物中，生成的沉淀进行脱水。得到5.3g期望的化合物。

制备7.3

5-(2，4-二氯苯基)-4-(4-甲氧基苯基)噻吩-2-甲酰胺.

7.5g制备6.3得到的化合物和7.22ml亚硫酰氯在100ml 1，2-二氯乙烷中的混合物进行加热回流3小时；该反应混合物进行真空浓缩，该残留物用甲苯溶解，真空蒸去溶剂。将如此生成的酰基氯溶于20ml DCM中，再往28.3ml 2M氨在MeOH中溶液与4ml三乙胺在30ml DCM中溶液的混合物里滴加这种溶液，该混合物预先冷却到0-5℃，然后进行搅拌，让其温度再升到室温。该反应混合物进行真空浓缩，残留物用0.5NHCl溶解，用醚/AcOEt混合物提取，该有机相用Na₂SO₄干燥，真空蒸去溶剂。该残留物用醚/异醚混合物溶解，生成的沉淀进行脱水。得到6g期望的化合物。

8.制备式(II)化合物：

制备8.1

1-[4-(4-氯苯基)-5-(2，4-二氯苯基)-2-噻吩基]甲烷胺(méthanamine)盐酸盐。

6.8g制备5.1得到的化合物、2.75g碘化钠和2.95g六亚甲基四胺在100ml EtOH中的混合物在TA下搅拌48小时，然后在60℃加热3小时。然后添加28ml浓HCl，加热回流1小时。过滤该反应混合物，滤液进行真空浓缩。将残留物溶于100ml醚中，添加100ml水，搅拌30分钟，生成的沉淀进行脱水。得到7g期望的化合物。

制备8.2

1-[4-(4-溴苯基)-5-(2，4-二氯苯基)-2-噻吩基]甲烷胺盐酸盐。

往13.5g制备7.1得到的化合物在35ml THF中的溶液里，添加150ml1M硼烷在THF中的溶液，然后加热回流2小时。冷却到TA后，滴加40ml MeOH。将该反应混合物冷却到5℃，滴加16ml 2N盐酸醚，在TA下搅拌一夜，生成的结晶产物进行脱水。得到8.2g期望的化合物。

制备8.3

1-[5-(4-氯苯基)-4-(2，4-二氯苯基)-2-噻吩基]甲烷胺盐酸盐.

往5.3g制备7.2得到的化合物在30ml THF中的溶液里，添加55.4ml1M硼烷在THF中的溶液，然后加热回流15小时。在冷却到室温后，滴加30ml MeOH，然后滴加2N盐酸醚，真空浓缩。该残留物用AcOEt溶解，生成的沉淀进行脱水。得到4.2g期望的化合物。

制备8.4

1-[5-(2，4-二氯苯基)-4-(4-甲氧基苯基)-2-噻吩基]甲烷胺盐酸盐.

往6g制备7.3得到的化合物在60ml THF中的溶液里，添加63.5ml1M硼烷在THF中的溶液，然后加热回流4小时。在冷却到室温后，滴加MeOH直到停止放气。将该反应混合物冷却到5℃，添加20ml 2N盐酸醚，搅拌30分钟。该反应混合物进行真空浓缩直到体积15ml，把它滴加到醚/异醚混合物(70/70；v/v)中，生成的沉淀进行脱水。得到3g期望的化合物。

制备8.5

1-[4-(2，4-二氯苯基)-5-(4-甲氧基苯基)-2-噻吩基]甲烷胺盐酸盐。

按照制备1.4、2.4、3.4、6.3、7.3和8.4相继描述的操作方式制备这种化合物。

实施例1：化合物l

N-[[4-(4-氯苯基)-5-(2，4-二氯苯基)-2-噻吩基]甲基]-2-丙基戊酰胺

0.35g在制备8.1中得到的化合物、0.125g2-丙基戊酸、0.36ml三乙胺和0.3g TBTU在30ml DCM中的混合物在TA下搅拌48小时。该反应混合物进行真空浓缩，残留物用水溶解，用AcOEt提取，该有机相用Na₂SO₄干燥与真空蒸去溶剂。残留物采用硅胶色谱进行纯化，使用庚烷/AcOEt混合物梯度(100/1；v/v)至(90/10；v/v)洗脱。得到0.25g期望的化合物。

实施例2：化合物6

N-联苯-2-基-N′-[[4-(4-氯苯基)-5-(2，4-二氯苯基)-2-噻吩基]甲基]脲

0.5g在制备8.1中得到的化合物、0.25g异氰酸2-联苯酯和0.52ml三乙胺在20ml DCM中的混合物在TA下搅拌3小时。该反应混合物进行真空浓缩，残留物用水溶解，用AcOEt提取，该有机相用Na₂SO₄干燥与真空蒸去溶剂。在醚中结晶后得到0.6g期望的化合物。

实施例3：化合物7

N-[[4-(4-溴苯基)-5-(2，4-二氯苯基)-2-噻吩基]甲基]-4-丙基戊酰胺

0.47g在制备8.2中得到的化合物、0.19ml 2-丙基戊酸、0.6ml三乙胺和0.4g TBTU在10ml DCM中的混合物在TA下搅拌15小时。该反应混合物进行真空浓缩，残留物用水溶解，用醚提取，该有机相用水洗涤，用Na₂SO₄干燥与真空蒸去溶剂。该残留物采用硅胶色谱进行纯化，用庚烷/AcOEt混合物(50/50；v/v)洗脱。在戊烷中结晶后得到0.3g期望的化合物。

实施例4：化合物11

N-[[4-(4-溴苯基)-5-(2，4-二氯苯基)-2-噻吩基]甲基]-N-甲基环庚烷甲酰胺.

在氮气气氛下，往0.68g化合物10在7ml DMF中的混合物里，添加60％0.08g在油中的氢化钠，在TA下搅拌1小时。然后添加0.3g碘甲烷，再在TA下搅拌一夜。把该反应混合物倒入50ml水中，用30mlAcOEt提取，该有机相用Na₂SO₄干燥与真空蒸去溶剂。在戊烷中结晶后得到0.43g期望的化合物。

实施例5：化合物14

N-[[5-(4-氯苯基)-4-(2，4-二氯苯基)-2-噻吩基]甲基]环庚烷甲酰胺.

1g在制备8.3中得到的化合物、0.37g环庚烷甲酸、1ml三乙胺和0.87g TBTU在40ml DCM中的混合物在TA下搅拌15小时；该反应混合物进行真空浓缩，残留物用水溶解，用AcOEt提取，该有机相用Na₂SO₄干燥与真空蒸去溶剂。将这种残留物溶于最少量的DCM中，添加异醚，然后添加戊烷，生成的结晶产物进行脱水。得到0.8g期望的化合物。

实施例6：化合物16-34、58-69

根据下面描述的方法，采用组合化学制备式(I)化合物，式中-X-＝-CO-：

在3当量DIPEA存在下将式(III)羧酸溶于DMF中，其浓度是0.25M。在每个2ml孔中放入120ml这些溶液，再添加120μl TBTU在DMF中的溶液，其浓度0.25M。在每个孔中添加300μl浓度0.1M的含有相应式(II)化合物在DMF中的溶液和3当量DIPEA。这些板在室温下搅拌16小时，然后蒸发。添加500μl AcOEt使在每个孔中生成的这些产物溶解，添加400μl 0.1M Na₂CO₃，搅拌这些板。倾析后，分离出430μl含水相，添加300μl 5％NaCl，搅拌这些板。分离出350μl含水相，得到的这些化合物采用LC/UV/MS进行分析。

实施例7：化合物35-53、70-73

根据下面描述的方法，采用组合化学制备式(I)化合物，式中-X-＝-CONH-或-X-＝-CSNH-：

在3当量DIPEA存在下将式(II)化合物溶于DMF中，其浓度0.1M。在每个2ml孔中放入300μl这些溶液，再添加120μl浓度0.25M的含有式(VII)异氰酸酯化合物或相应式(XX)异硫氰酸酯化合物在THF中的溶液。这些板在室温下搅拌16小时。添加500μl AcOEt使在每个孔中生成的这些产物溶解，添加400μl 0.1M Na₂CO₃，搅拌这些板。倾析后，分离出430μl含水相，添加300μl 5％NaCl，搅拌这些板。分离出350μl含水相，得到的这些化合物采用LC/UV/MS进行分析。

下面的表说明本发明某些化合物实例的化学结构与物理性质。

在这个表中：

-栏″方法″表示测定MH⁺分子峰和如前面描述的保留时间所采用的分析方法。

″-″表示在质谱法中未观察到这个化合物，tr相应于大多数峰的tr。

-Me代表甲基基团。

表1

化合物N°1：R-MN¹H：DMSO-d₆：δ(ppm)：0,83：t：6H；1,05-1,65：m：8H；2,20：mt：1H；4,81：d：2H；7,00-7,55：m：7H；7,70：d：1H；8,56：t：1H.

化合物N°7：RMN¹H：DMSO-d₆：δ(ppm)：0,83：t：6H；1,05-1,65：m：8H；2,20：mt：1H；4,48：d：2H；6,95-7,55：m：7H；7,69：d：1H；8,55：t：1H.

化合物N°9：RMN¹H：DMSO-d₆：δ(ppm)：0,80：t：6H；1,05-1,65：m：8H；2,08：mt：1H；4,49：d：2H；6,95-7,55：m：7H；7,69：d：1H；8,55：t：1H.

在M.Rinaldi-Carmona等人(《FEBS Letters)》，1994，350，240-244)描述的实验条件下，式(I)化合物对大麻化学成分CB₁受体具有体外非常好的亲和力(IC₅₀≤5.10^-7M)。

按照如M.Bouaboula等人，《J.Biol.Chem.)》，1995，270，13973-13980，M.Rinaldi-Carmona等人，《J.Pharmacol.Exp.Ther.》，1996，278，871-878和M.Bouaboula等人，《J.Biol.Chem.)》，1997，272，22330-22339所描述的腙甙酸盐-环化酶抑制模型得到的结果，证明了式(I)化合物的拮抗性质。

式(I)化合物的毒性与它们用作药品的用途是相容的。

因此，根据另一个方面，本发明的目的是药品，它们含有式(I)化合物，或这种化合物与药物上可接受的酸的加成盐，或式(I)化合物的溶剂化物或水合物。

于是，本发明的化合物可以用于人或动物，治疗或预防涉及大麻化学成分CB₁受体的疾病。

例如，非限制性地，这些式(I)化合物用作向精神药物，主要用于治疗精神病学紊乱，其中包括焦虑、抑郁，体液障碍(les trouble del’humeur)、失眠、谵妄障碍、强迫观念障碍、一般精神病、精神分裂症、多动儿童(MBD)的注意力和活动过度障碍(TDAH)，以及用于治疗与使用精神药物相关的障碍，特别在滥用药物和/或依赖物质，其中包括酒精依赖性和烟碱依赖性的情况下。

本发明的这些式(I)化合物可以用作治疗偏头痛、应激、心身源疾病、惊恐发作、癫痫、运动障碍，特别地运动障碍或帕金森病、发抖和肌张力障碍的药物。

本发明的这些式(I)化合物还可以用作治疗记忆障碍、认知障碍的药物，特别地用作治疗老年性痴呆，阿尔茨海默疾病的药物，以及用作治疗注意力或惊醒症障碍的药物。此外，这些式(I)化合物可以用作治疗缺血、颅创伤，治疗神经变性疾病，其中包括舞蹈症、亨廷顿舞蹈症、图雷特综合症的神经保护剂。

本发明的这些式(I)化合物可以用作治疗下述疼痛的药物：神经病疼痛、外周急性疼痛、发炎源慢性疼痛。

本发明的这些式(I)化合物可以用作治疗食欲(appétit)、欲望(appétence)(糖、碳水化合物、麻醉药、醇类或任何刺激欲念的物质)和/或饮食行为障碍的药物，特别用作治疗肥胖症或善饥的药物，以及用作治疗II型糖尿病或非胰岛素依赖型糖尿病和用作治疗脂肪代谢障碍、代谢综合症的药物。于是，本发明的这些式(I)化合物用于治疗肥胖症和与肥胖症相关的风险，特别是心血管风险。此外，本发明的这些式(I)化合物可以用作治疗胃-肠障碍、腹泻障碍、溃疡、呕吐、膀胱和尿障碍、内分泌腺源障碍、心血管障碍、高血压、出血性休克、脓毒性休克、慢性肝硬化、肝皮脂腺病、脂肪肝、哮喘、雷诺综合症、青光眼、生育力障碍、早期妊娠中断、炎症现象、免疫系统疾病，特别是自体免疫和神经炎症的免疫系统疾病，例如风湿性关节炎、反应性关节炎、引起脱髓鞘作用的疾病、板状硬化症、传染性的和病毒性的疾病，例如脑炎、脑血管意外的药物以及用作抗癌化治、治疗格-巴综合症和治疗骨质疏松症的药物。

根据本发明，这些式(I)化合物非常特别地用于治疗精神病障碍，特别地精神分裂症、多动儿童(MBD)的注意力与活动过度障碍(TDAH)；用于治疗食欲和肥胖症障碍；治疗记忆、认知缺陷；用于治疗酒精依赖性、烟碱依赖性(dépendance nicotinique)，即断酒、断烟。

根据其中一个方面，本发明涉及式(I)化合物以及它们的药学可接受的盐、溶剂化物或水合物在治疗前面指出的障碍和疾病中的用途。

根据另一个方面，本发明涉及药物组合物，它们含有作为活性组分的本发明化合物。这些药物组合物含有有效剂量的至少一种本发明化合物、或在药学上可接受的盐、所述化合物的溶剂化物或水合物，以及至少一种在药学上可接受的赋形剂。

所述的赋形剂可以根据药物剂型和期望的给药方式选自本技术领域的技术人员已知的常用赋形剂。

在口服、舌下、皮下、肌内、静脉内、外用、局部、气管内、鼻内、经皮或直肠给药的本发明药物组合物中，上述式(I)的活性组分或其盐、可能的溶剂化物或水合物可以与通常的药物赋形剂混合，以单位给药剂型为动物或人给药，用于预防或治疗上述障碍或疾病。

适当的单位给药剂型包括口服剂型，例如片剂、软胶囊或硬胶囊、粉剂、颗粒剂和口服液或悬液，舌下、口腔、气管内、眼内、鼻内通过吸入给药剂型，外用、经皮、皮下、肌内或静脉内给药剂型、直肠给药剂型和植入物。对于外用，可以在乳剂、凝胶、软膏或洗剂中使用本发明的化合物。

作为实例，呈片剂的本发明化合物单位给药剂型含有下述组分：

本发明化合物 50.0mg

甘露糖醇 223.75mg

交联羧甲纤维素钠 6.0mg

玉米淀粉 15.0mg

羟丙基甲基纤维素 2.25mg

硬脂酸镁 3.0mg

口服时，每天给药的活性组分剂量可以达到0.01-100mg/kg，分一次或多次给药，优选地0.02-50mg/kg。

可能有剂量或高或低都合适的特别情况；这样一些剂量不超出本发明范围。根据惯例，每个病人的合适剂量应由医生根据给药方式、所述病人的体重和反应确定。

根据本发明的另一个方面，本发明还涉及上述疾病的治疗方法，它包括让病人服用有效剂量的本发明化合物或其药学可接受的盐、水合物或溶剂化物。

Claims

1.符合下式(I)的化合物：

式中：

-X代表基团；

-R₁代表：

·(C₆-C₁₂)烷基；

·(C₃-C₁₂)非芳族碳环基，它未被取代或被(C₁-C₄)烷基取代一次或多次；

·被独自选自如下取代基单-、二-或三取代的苯基：卤素原子、(C₁-C₄)烷氧基、(C₁-C₄)烷基氨基、二-(C₁-C₄)烷基氨基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、S(O)_nAlk基团、(C₁-C₄)烷基羰基基团、亚甲二氧基；或选自苯基、苯氧基、吡咯基、咪唑基、吡啶基或吡唑基，所述的基团未被取代或被(C₁-C₄)烷基取代一次或多次；

·二苯甲基、二苯甲基甲基；

-R₂代表氢原子或(C₁-C₃)烷基；

-R₅代表氢原子或(C₁-C₃)烷基；

-n代表0、1或2；

-Alk代表(C₁-C₄)烷基；

以及它们的水合物或溶剂化物。

2.根据权利要求1所述的式(I)化合物，式中-X-代表-CO-基，取代基R₁-R₄是如权利要求1的式(I)化合物中所限定的；

以及它们的水合物或溶剂化物。

3.根据权利要求1所述的式(I)化合物，式中-X-代表-CON(R₅)-基，取代基R₁-R₅是如权利要求1的式(I)化合物中所限定的；

以及它们的水合物或溶剂化物。

4.根据权利要求1所述的式(I)化合物，式中-X-代表-CSN(R₅)-基，取代基R₁-R₅是如权利要求1的式(I)化合物中所限定的；

以及它们的水合物或溶剂化物。

5.根据权利要求1所述的式(I)化合物，式中：

-X代表-CO-基团、-CONH-基团或-CSNH-基团；

-R₁代表：

·1-丙基丁基、1-乙基戊基、1-甲基戊基；

·环庚基、1-甲基环丙基、环丁基、环戊基、环己基、1-甲基环己基、双环[2.2.1]庚-2-基；双环[2.2.1]庚-5-烯-2-基；

·环己基甲基、环庚基甲基、双环[2.2.1]庚-2-基甲基；

·4-(三氟甲基)苯乙基；

·二苯甲基、二苯甲基甲基；

-R₂代表氢原子或甲基；

-R₄代表4-氯苯基、2，4二氯苯基、4-甲氧基苯基；

以及它们的水合物或溶剂化物。

6.根据权利要求1所述的式(I)化合物，式中：

-X代表-CO-基团或-CONH-基团；

-R₁代表：

·1-丙基丁基、1-乙基戊基、1-甲基戊基；

·环庚基；

·环庚基甲基；

·联苯-2-基；

-R₂代表氢原子或甲基；

-R₃代表4-溴苯基、4-氯苯基、2，4-二氯苯基；

-R₄代表4-氯苯基、4-二氯苯基；

以及它们的水合物或溶剂化物。

7.根据权利要求1所述的式(I)化合物，它选自：

-N-[[4-(4-氯苯基)-5-(2，4-二氯苯基)-2-噻吩基]甲基]-2-丙基戊酰胺；

-N-[[4-(4-氯苯基)-5-(2，4-二氯苯基)-2-噻吩基]甲基]-2-乙基己酰胺；

-N-[[4-(4-氯苯基)-5-(2，4-二氯苯基)-2-噻吩基]甲基]-环庚烷甲酰胺；

-N-[[4-(4-氯苯基)-5-(2，4-二氯苯基)-2-噻吩基]甲基]-2-环庚基乙酰胺；

-N-[[4-(4-溴苯基)-5-(2，4-二氯苯基)-2-噻吩基]甲基]-2-乙基己酰胺；

-N-[5-(4-氯苯基)4-(2，4-二氯苯基)-2-噻吩基]甲基]-N-甲基环庚烷甲酰胺；

-4-氯-N-[[4-(4-氯苯基)-5-(2，4-二氯苯基)-2-噻吩基]甲基]苯酰胺；

-N-[[5-2，4-二氯苯基)-4-(4-甲氧基苯基)-2-噻吩基]甲基]-2-丙基戊酰胺；

以及它们的水合物或溶剂化物。

8.根据权利要求1所述式(I)化合物的制备方法，其特征在于：

如下处理下式化合物：

式中R₂、R₃和R₄是如权利要求1中式(I)化合物所定义的：

-或者当制备式(I)化合物，式中-X-代表-CO-基团时，使用下式酸或这种酸的官能衍生物：

HOOC-R₁ (III)

式中R₁是如权利要求1中式(I)化合物所定义的；

-或者当制备式(I)化合物，式中-X-代表-CON(R₅)-基团时，使用下式卤代甲酸酯：

HalCOOAr (IV)

式中R₂、R₃和R₄是如权利要求1中式(I)化合物所定义的，它再与下式胺进行反应：

HN(R₅)R₁ (VI)

式中R₁和R₅是如式(I)化合物所定义的，

-或者当制备式(I)化合物，式中-X-代表-CSNH-基团时，使用下式异硫氰酸酯：

S＝C＝N-R₁ (XX)

式中R₁是如权利要求1中式(I)化合物所定义的。

9.药品，其特征在于它含有根据权利要求1-7中任一权利要求所述的式(I)化合物，或式(I)化合物的水合物或溶剂化物。

10.药物组合物，其特征在于它含有根据权利要求1-7中任一项权利要求所述的式(I)化合物，或该化合物的水合物或溶剂化物，以及至少一种在药物上可接受的赋形剂。

11.根据权利要求1-7中任一项权利要求所述的式(I)化合物在制备药品中的用途，所述药品用于治疗和预防食欲障碍、胃-肠道障碍、发炎现象、免疫系统疾病、精神病障碍、酒精依赖性、烟碱依赖性。