HK1036628A

HK1036628A - 2"-脱氧潮霉素衍生物

Info

Publication number: HK1036628A
Application number: HK01107285.8A
Authority: HK
Inventors: R‧G‧林德二世
Original assignee: 辉瑞产品公司
Priority date: 1998-05-04
Filing date: 1999-04-08
Publication date: 2002-01-11

Description

2″-脱氧潮霉素衍生物

发明背景

本发明涉及新的2″-脱氧潮霉素A衍生物，它们可用作包括人在内的哺乳动物以及鱼和鸟类的抗菌药和抗原生动物药。本发明还涉及含有这些新化合物的药物组合物以及通过对需要这种治疗的哺乳动物、鱼和鸟类给予这些新化合物而治疗哺乳动物、鱼和鸟类的细菌和原生动物感染的方法。

本发明化合物可以由潮霉素A衍生得到。潮霉素A是1953年首先从吸水链霉菌(Streptomyces hygroscopicus)中分离得到的发酵源性天然产物。作为抗生素，潮霉素A具有抗人体病原体活性，并且据报道在体外它还对引起猪痢疾的舌骨痢疾密螺旋体(Serpulina(Treponema)hyodysenteriae)具有强活性。包括下列文献在内的若干文献都涉及到对潮霉素A的半合成改性：K.Isono等在抗生素杂志(J.Antibiotics)1957,10,21以及R.L.Mann和D.O.Woolf在美国化学会会志1957,79,120中介绍了衍生化潮霉素A的5″酮形成2,4-二硝基苯基腙的反应，K.Isono等还在上述文献中提到了5″的缩氨基硫脲；R.L.Mann和D.O.Woolf在上述文献以及S.J.Hecker等在生物有机与医学化学通讯(Bioorg.Med.Chem.Lett.)1992,2,533和S.J.Hecker等在生物有机与医学化学通讯1993,3,295中报道了将潮霉素A的5″酮还原成5″醇的反应；B.H.Jaynes等在生物有机与医学化学通讯1993,3,1531和B.H.Jaynes等在抗生素杂志(J.Antibiot.),1992,45,1705中报道了呋喃糖类似物；S.J.Hecker等在生物有机与医学化学通讯1993,3,289以及C.B.Cooper等在生物有机与医学化学通讯1997,7,1747中介绍了芳环类似物；S.J.Hecker等在生物有机与医学化学通讯1992,2,533中描述了烯酰胺类似物；S.J.Hecker等在生物有机与医学化学通讯1992,2,1015以及S.J.Hecker等在生物有机与医学化学通讯1992,2,1043中报道了氨基环醇类似物。本发明的潮霉素衍生物对革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌以及原生动物具有活性。

1998年5月4日递交的署名发明人为K.E.Brighty,R.G.LindeⅡ,M.R.Jefson,E.L.McCormick和S.S.Guhan且题为“潮霉素A衍生物”(代理人档案号：PC10057)的美国临时专利申请60/084058也涉及到潮霉素A类似物，并且该文献内容在此引作参考。

发明概述

本发明涉及下式化合物及其可药用盐、前药和溶剂化物：其中：

R¹为H和R²为-NR³R⁴,-NR⁴C(O)R³,-OC(O)NR³R⁴或-OR³；

或者R¹与R²一起形成=O,=N-OR³,=CR⁴R³,=CR⁴C(O)R³,=CR⁴C(O)OR³或=CR⁴C(O)NR³R⁴；

R³各自独立地选自H,C₁-C₁₀烷基，C₂-C₁₀链烯基，-(CH₂)_t(C₃-C₁₀环烷基)，-(CH₂)_t(C₆-C₁₀芳基)和-(CH₂)_t(4-10元杂环)，其中t为整数0-5，所述烷基任选含有1或2个选自O、-S(O)_j-(其中j为整数0-2)和-N(R⁷)-的杂原子部分，但条件是两个O原子、两个S原子或O和S原子彼此不能直接键连；所述环烷基、芳基和杂环R³基团任选与苯环、C₅-C₈饱和环状基团或4-10元杂环基稠合；前述R³基团的-(CH₂)_t-部分当t为整数2-5时其任选包含碳-碳双键或三键；除H之外但包括任何上述任选的稠合环在内的前述R³基团任选地被1-5个R⁵基团取代；

R⁴各自独立地为H或C₁-C₁₀烷基；

R⁵各自独立地选自C₁-C₁₀烷基，C₃-C₁₀环烷基，卤素，氰基，硝基，三氟甲基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，叠氮基，-OR⁶,-C(O)R⁶,-C(O)OR⁶,-NR⁷C(O)OR⁹,-OC(O)R⁶,-NR⁷SO₂R⁹,-SO₂NR⁶R⁷,-NR⁷C(O)R⁶,-C(O)NR⁶R⁷,-NR⁶R⁷,-S(O)_j(CH₂)_m(C₆-C₁₀芳基),-S(O)_j(C₁-C₆烷基)，其中j为整数0-2,-(CH₂)_m(C₆-C₁₀芳基),-O(CH₂)_m(C₆-C₁₀芳基),-NR⁷(CH₂)_m(C₆-C₁₀芳基)和-(CH₂)_m(4-10元杂环)，其中m为整数0-4；所述烷基任选含有1或2个选自O、-S(O)_j-(其中j为整数0-2)和-N(R⁷)-的杂原子部分，但条件是两个O原子、两个S原子或O和S原子彼此不能直接键连；所述环烷基、芳基和杂环R⁵基团任选与C₆-C₁₀芳基、C₅-C₈饱和环状基团或4-10元杂环基稠合；并且所述烷基、环烷基、芳基和杂环R⁵基团任选地被1-5个独立选自如下的取代基取代：卤素、氰基、硝基、二氟甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、叠氮基、-NR⁷SO₂R⁹、-SO₂NR⁶R⁷、-C(O)R⁶、-C(O)OR⁶、-OC(O)R⁶、-NR⁷C(O)OR⁹、-NR⁷C(O)R⁶、-C(O)NR⁶R⁷、-NR⁶R⁷、-OR⁶、C₁-C₁₀烷基、-(CH₂)_m(C₆-C₁₀芳基)和-(CH₂)_m(4-10元杂环)，其中m为整数0-4；

R⁶各自独立地选自H、C₁-C₁₀烷基、C₃-C₁₀环烷基、-(CH₂)_m(C₆-C₁₀芳基)和-(CH₂)_m(4-10元杂环)，其中m为整数0-4；所述烷基任选含有1或2个选自O、-S(O)_j-(其中j为整数0-2)和-N(R⁷)-的杂原子部分，但条件是两个O原子、两个S原子或O和S原子彼此不能直接键连；所述环烷基、芳基和杂环R⁶基团任选地与C₆-C₁₀芳基、C₅-C₈饱和环状基团或4-10元杂环基稠合；并且除H之外的前述R⁶取代基任选地被1-5个独立选自如下的取代基取代：卤素、氰基、硝基、二氟甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、叠氮基、-C(O)R⁷、-C(O)OR⁷、-OC(O)R⁷、-NR⁷C(O)R⁸、-C(O)NR⁷R⁸、-NR⁷R⁸、羟基、C₁-C₆烷基和C₁-C₆烷氧基；

R⁷和R⁸各自独立地为H或C₁-C₆烷基；和

R⁹选自R⁶定义中的取代基，但不为H。

优选的式1化合物包括这样一些，其中R¹和R²一起形成=N-OR³,并且R³为C₁-C₄烷基,C₂-C₄链烯基,-(CH₂)_t(C₆-C₁₀芳基)或-(CH₂)_t(4-10元杂环)，其中t为整数0-3，所述杂环基任选地与苯环稠合，所述芳基任选地与5或6元杂环基稠合，而且包括所述任选稠合的部分在内的前述R³基团任选地被1-5个独立选自如下的取代基取代：硝基、卤素、C₁-C₃烷氧基、C₁-C₄烷基、三氟甲基、乙酰氨基、叔丁氧羰基氨基、叔丁氧羰基氨基甲基、叔丁氧羰基、-NR⁶R⁷、苯基、环己基、羧基、氨基甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氰基、哌啶基、吗啉代、苯氧基和苯硫基。

其它优选的式1化合物包括这样一些，其中R¹和R²一起形成=N-OR³，并且R³为-(CH₂)_t(C₆-C₁₀芳基)或-(CH₂)_t(4-10元杂环)，其中t为整数0-3，所述杂环基任选地与苯环稠合，所述芳基任选地与5或6元杂环基稠合，而且包括所述任选稠合的部分在内的前述R³基团任选地被1-5个独立选自如下的取代基取代：硝基、卤素、C₁-C₃烷氧基、C₁-C₄烷基、二氟甲氧基、三氟甲基、乙酰氨基、叔丁氧羰基、叔丁氧羰基氨基、-NR⁶R⁷、苯基、环己基、羧基、叔丁氧羰基氨基甲基、氨基甲基、三氟甲氧基、氰基、哌啶基、吗啉代、苯氧基和苯硫基。

其它优选的式1化合物包括这样一些，其中R¹为H,R²为-NR³R⁴,R⁴为H或甲基，以及R³为-(CH₂)_t(C₆-C₁₀芳基)或-(CH₂)_t(4-10元杂环)，其中t为整数0-2，并且R³基团任选地被1-5个独立选自卤素、C₁-C₃烷氧基、C₁-C₄烷基和三氟甲基的取代基取代。

其它优选的式1化合物包括这样一些，其中R¹为H,R²为-NR⁴C(O)R³,R⁴为H，以及R³为C₃-C₆环烷基、-(CH₂)_t(C₆-C₁₀芳基)或-(CH₂)_t(4-10元杂环)，其中t为整数0-2，所述芳基任选地与5或6元杂环基稠合，所述杂环基任选地与苯环稠合，并且包括所述任选稠合的部分在内的前述R³基团任选地被1-5个独立选自卤素、C₁-C₃烷氧基、C₁-C₄烷基和三氟甲基的取代基取代。

其它优选的式1化合物包括这样-些，其中R¹和R²一起形成=CR⁴C(O)OR³或=CR⁴C(O)NR³R⁴,R⁴为H，以及R³为H、C₁-C₆烷基、C₃-C₆环烷基、-(CH₂)_t(4-10元杂环)或-(CH₂)_t(C₆-C₁₀芳基)，其中t为整数0-2，所述芳基任选地与5或6元杂环基稠合，所述杂环基任选地与苯环稠合，并且除H之外但包括所述任选稠合的部分在内的前述R³基团任选地被1-5个独立选自卤素、C₁-C₃烷氧基、C₁-C₄烷基、-NR⁶R⁷和三氟甲基的取代基取代。

其它优选的式1化合物包括这样一些，其中R¹为H,R²为-OR³，且R³为C₁-C₄烷基、-(CH₂)_t(4-10元杂环)或-(CH₂)_t(C₆-C₁₀芳基)，其中t为整数1-2，所述芳基任选地与5或6元杂环基稠合，所述杂环基任选地与苯环稠合，并且包括所述任选稠合的部分在内的前述R³基团任选地被1-5个独立选自卤素、C₁-C₃烷氧基、C₁-C₄烷基、环己基、氰基、三氟甲基、苄氧基和三氟甲基的取代基取代。

其它优选的式1化合物包括这样一些，其中R¹为H,R²为-OC(O)NR³R⁴,R⁴为H，以及R³为-(CH₂)_t(C₆-C₁₀芳基)，其中t为整数0-2，并且R³基团任选地被1-5个独立选自卤素、C₁-C₃烷氧基、C₁-C₄烷基和三氟甲基的取代基取代。

具体优选的式1化合物包括选自如下的化合物：

5-脱氧-5-[[3-[4-[(2,6-二脱氧-β-D-赤藓-呋喃己-5-酮糖-1-基(erythro-hexofuranos-5-ulos-1-yl))氧基]-3-羟基苯基]-2-甲基-1-氧代-2-(E)-丙烯基]氨基]-1,2-O-亚甲基-D-新肌醇，(Z)-O-[(3-氟苯基)甲基]肟；

5-脱氧-5-[[3-[4-[(2,6-二脱氧-β-D-赤藓-呋喃己-5-酮糖-1-基)氧基]-3-羟基苯基]-2-甲基-1-氧代-2-(E)-丙烯基]氨基]-1,2-O-亚甲基-D-新肌醇，(E)-O-[(3-氟苯基)甲基]肟；

5-脱氧-5-[[3-[4-[(2,6-二脱氧-β-D-赤藓-呋喃己-5-酮糖-1-基)氧基]-3-羟基苯基]-2-甲基-1-氧代-2-(E)-丙烯基]氨基]-1,2-O-亚甲基-D-新肌醇，(E)-O-[(苯并呋喃-2-基)甲基]肟；

5-脱氧-5-[[3-[4-[(2,6-二脱氧-β-D-赤藓-呋喃己-5-酮糖-1-基)氧基]-3-羟基苯基]-2-甲基-1-氧代-2-(E)-丙烯基]氨基]-1,2-O-亚甲基-D-新肌醇，(Z)-O-[(苯并呋喃-2-基)甲基]肟；

5-脱氧-5-[[3-[4-[(2,6-二脱氧-β-D-赤藓-呋喃己-5-酮糖-1-基)氧基]-3-羟基苯基]-2-甲基-1-氧代-2-(E)-丙烯基]氨基]-1,2-O-亚甲基-D-新肌醇，(Z)-O-苯基甲基肟；

5-脱氧-5-[[3-[4-[(2,6-二脱氧-β-D-赤藓-呋喃己-5-酮糖-1-基)氧基]-3-羟基苯基]-2-甲基-1-氧代-2-(E)-丙烯基]氨基]-1,2-O-亚甲基-D-新肌醇，(E)-O-苯基甲基肟；

5-脱氧-5-[[3-[4-[(2,6-二脱氧-β-D-赤藓-呋喃己-5-酮糖-1-基)氧基]-3-羟基苯基]-2-甲基-1-氧代-2-(E)-丙烯基]氨基]-1,2-O-亚甲基-D-新肌醇，(Z)-O-[(4-氯苯基)甲基]肟；

5-脱氧-5-[[3-[4-[(2,6-二脱氧-β-D-赤藓-呋喃己-5-酮糖-1-基)氧基]-3-羟基苯基]-2-甲基-1-氧代-2-(E)-丙烯基]氨基]-1,2-O-亚甲基-D-新肌醇，(E)-O-[(4-氯苯基)甲基]肟；

5-脱氧-5-[[3-[4-[(2,6-二脱氧-β-D-赤藓-呋喃己-5-酮糖-1-基)氧基]-3-羟基苯基]-2-甲基-1-氧代-2-(E)-丙烯基]氨基]-1,2-O-亚甲基-D-新肌醇，(Z)-O-[(3,4-二氯苯基)甲基]肟；

5-脱氧-5-[[3-[4-[(2,6-二脱氧-β-D-赤藓-呋喃己-5-酮糖-1-基)氧基]-3-羟基苯基]-2-甲基-1-氧代-2-(E)-丙烯基]氨基]-1,2-O-亚甲基-D-新肌醇，(E)-O-[(3,4-二氯苯基)甲基]肟；

5-脱氧-5-[[3-[4-[(2,6-二脱氧-β-D-赤藓-呋喃己-5-酮糖-1-基)氧基]-3-羟基苯基]-2-甲基-1-氧代-2-(E)-丙烯基]氨基]-1,2-O-亚甲基-D-新肌醇，(E)-O-[(4-吡啶基)甲基]肟；

5-脱氧-5-[[3-[4-[(2,6-二脱氧-β-D-赤藓-呋喃己-5-酮糖-1-基)氧基]-3-羟基苯基]-2-甲基-1-氧代-2-(E)-丙烯基]氨基]-1,2-O-亚甲基-D-新肌醇，(Z)-O-[(4-(4-吗啉基)苯基)甲基]肟；

5-脱氧-5-[[3-[4-[(2,6-二脱氧-β-D-赤藓-呋喃己-5-酮糖-1-基)氧基]-3-羟基苯基]-2-甲基-1-氧代-2-(E)-丙烯基]氨基]-1,2-O-亚甲基-D-新肌醇，(E)-O-[环己基甲基]肟；

5-脱氧-5-[[3-[4-[(2,6-二脱氧-β-D-赤藓-呋喃己-5-酮糖-1-基)氧基]-3-羟基苯基]-2-甲基-1-氧代-2-(E)-丙烯基]氨基]-1,2-O-亚甲基-D-新肌醇，(Z)-O-[(4-氟苯基)甲基]肟；

5-脱氧-5-[[3-[4-[(2,6-二脱氧-β-D-赤藓-呋喃己-5-酮糖-1-基)氧基]-3-羟基苯基]-2-甲基-1-氧代-2-(E)-丙烯基]氨基]-1,2-O-亚甲基-D-新肌醇，(E)-O-[(4-氟苯基)甲基]肟；

5-脱氧-5-[[3-[4-[(2,6-二脱氧-β-D-赤藓-呋喃己-5-酮糖-1-基)氧基]-3-羟基苯基]-2-甲基-1-氧代-2-(E)-丙烯基]氨基]-1,2-O-亚甲基-D-新肌醇，(E)-O-[(2,4-二氯苯基)甲基]肟；

5-脱氧-5-[[3-[4-[(2,6-二脱氧-β-D-赤藓-呋喃己-5-酮糖-1-基)氧基]-3-羟基苯基]-2-甲基-1-氧代-2-(E)-丙烯基]氨基]-1,2-O-亚甲基-D-新肌醇，(E)-O-[(3,4-二氟苯基)甲基]肟；

5-脱氧-5-[[3-[4-[(2,6-二脱氧-β-D-赤藓-呋喃己-5-酮糖-1-基)氧基]-3-羟基苯基]-2-甲基-1-氧代-2-(E)-丙烯基]氨基]-1,2-O-亚甲基-D-新肌醇，(Z)-O-[(3,4-二氟苯基)甲基]肟；

5-脱氧-5-[[3-[4-[(2,6-二脱氧-β-D-赤藓-呋喃己-5-酮糖-1-基)氧基]-3-羟基苯基]-2-甲基-1-氧代-2-(E)-丙烯基]氨基]-1,2-O-亚甲基-D-新肌醇，(E)-O-[(呋喃-3-基)甲基]肟；

5-脱氧-5-[[3-[4-[(2,6-二脱氧-β-D-赤藓-呋喃己-5-酮糖-1-基)氧基]-3-羟基苯基]-2-甲基-1-氧代-2-(E)-丙烯基]氨基]-1,2-O-亚甲基-D-新肌醇，(Z)-O-[(呋喃-3-基)甲基]肟；

5-脱氧-5-[[3-[4-[(2,6-二脱氧-β-D-赤藓-呋喃己-5-酮糖-1-基)氧基]-3-羟基苯基]-2-甲基-1-氧代-2-(E)-丙烯基]氨基]-1,2-O-亚甲基-D-新肌醇，(Z)-O-[(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)甲基]肟；

5-脱氧-5-[[3-[4-[(2,6-二脱氧-β-D-赤藓-呋喃己-5-酮糖-1-基)氧基]-3-羟基苯基]-2-甲基-1-氧代-2-(E)-丙烯基]氨基]-1,2-O-亚甲基-D-新肌醇，(E)-O-[(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)甲基]肟；

5-脱氧-5-[[3-[4-[(2,6-二脱氧-β-D-赤藓-呋喃己-5-酮糖-1-基)氧基]-3-羟基苯基]-2-甲基-1-氧代-2-(E)-丙烯基]氨基]-1,2-O-亚甲基-D-新肌醇，(E)-O-[(3-氯苯基)甲基]肟；

5-脱氧-5-[[3-[4-[(2,6-二脱氧-β-D-赤藓-呋喃己-5-酮糖-1-基)氧基]-3-羟基苯基]-2-甲基-1-氧代-2-(E)-丙烯基]氨基]-1,2-O-亚甲基-D-新肌醇，(E)-O-[(4-环己基苯基)甲基]肟；

5-脱氧-5-[[3-[4-[(2,6-二脱氧-β-D-赤藓-呋喃己-5-酮糖-1-基)氧基]-3-羟基苯基]-2-甲基-1-氧代-2-(E)-丙烯基]氨基]-1,2-O-亚甲基-D-新肌醇，(E)-O-[(3-氨基苯基)甲基]肟；

5-脱氧-5-[[3-[4-[(2,6-二脱氧-β-D-赤藓-呋喃己-5-酮糖-1-基)氧基]-3-羟基苯基]-2-甲基-1-氧代-2-(E)-丙烯基]氨基]-1,2-O-亚甲基-D-新肌醇，(E)-O-[[(4-氨基甲基)苯基]甲基]肟；

5-脱氧-5-[[3-[4-[(2,6-二脱氧-β-D-赤藓-呋喃己-5-酮糖-1-基)氧基]-3-羟基苯基]-2-甲基-1-氧代-2-(E)-丙烯基]氨基]-1,2-O-亚甲基-D-新肌醇，(Z)-O-[3-(4-氯苯基)丙基]肟；

5-脱氧-5-[[3-[4-[(2,6-二脱氧-β-D-赤藓-呋喃己-5-酮糖-1-基)氧基]-3-羟基苯基]-2-甲基-1-氧代-2-(E)-丙烯基]氨基]-1,2-O-亚甲基-D-新肌醇，(E)-O-[3-(4-氯苯基)丙基]肟；

5-脱氧-5-[[3-[4-[(2,6-二脱氧-β-D-赤藓-呋喃己-5-酮糖-1-基)氧基]-3-羟基苯基]-2-甲基-1-氧代-2-(E)-丙烯基]氨基]-1,2-O-亚甲基-D-新肌醇，(Z)-O-[(3-(三氟甲氧基)苯基)甲基]肟；

5-脱氧-5-[[3-[4-[(2,6-二脱氧-β-D-赤藓-呋喃己-5-酮糖-1-基)氧基]-3-羟基苯基]-2-甲基-1-氧代-2-(E)-丙烯基]氨基]-1,2-O-亚甲基-D-新肌醇，(E)-O-[(4-(1-哌啶基)苯基)甲基]肟；

5-脱氧-5-[[3-[4-[(2,6-二脱氧-β-D-赤藓-呋喃己-5-酮糖-1-基)氧基]-3-羟基苯基]-2-甲基-1-氧代-2-(E)-丙烯基]氨基]-1,2-O-亚甲基-D-新肌醇，(E)-O-[(2-氟苯基)甲基]肟；

5-脱氧-5-[[3-[4-[(2,6-二脱氧-β-D-赤藓-呋喃己-5-酮糖-1-基)氧基]-3-羟基苯基]-2-甲基-1-氧代-2-(E)-丙烯基]氨基]-1,2-O-亚甲基-D-新肌醇，(Z)-O-[(2-氟苯基)甲基]肟；

5-脱氧-5-[[3-[4-[(2,6-二脱氧-β-D-赤藓-呋喃己-5-酮糖-1-基)氧基]-3-羟基苯基]-2-甲基-1-氧代-2-(E)-丙烯基]氨基]-1,2-O-亚甲基-D-新肌醇，(E)-O-[2-(苯硫基)乙基]肟；

5-脱氧-5-[[3-[4-[(2,6-二脱氧-β-D-赤藓-呋喃己-5-酮糖-1-基)氧基]-3-羟基苯基]-2-甲基-1-氧代-2-(E)-丙烯基]氨基]-1,2-O-亚甲基-D-新肌醇，(E)-O-[(苯并呋喃-5-基)甲基]肟；

5-脱氧-5-[[3-[4-[(2,6-二脱氧-β-D-赤藓-呋喃己-5-酮糖-1-基)氧基]-3-羟基苯基]-2-甲基-1-氧代-2-(E)-丙烯基]氨基]-1,2-O-亚甲基-D-新肌醇，(Z)-O-[(苯并呋喃-5-基)甲基]肟；

5-脱氧-5-[[3-[4-[(2,6-二脱氧-β-D-赤藓-呋喃己-5-酮糖-1-基)氧基]-3-羟基苯基]-2-甲基-1-氧代-2-(E)-丙烯基]氨基]-1,2-O-亚甲基-D-新肌醇，(E)-O-[(2-苯基嘧啶-5-基)甲基]肟；

5-脱氧-5-[[3-[4-[(2,6-二脱氧-β-D-赤藓-呋喃己-5-酮糖-1-基)氧基]-3-羟基苯基]-2-甲基-1-氧代-2-(E)-丙烯基]氨基]-1,2-O-亚甲基-D-新肌醇，(E)-O-[(3-氟-4-甲氧基苯基)甲基]肟；

5-脱氧-5-[[3-[4-[(2,6-二脱氧-β-D-赤藓-呋喃己-5-酮糖-1-基)氧基]-3-羟基苯基]-2-甲基-1-氧代-2-(E)-丙烯基]氨基]-1,2-O-亚甲基-D-新肌醇，(E)-O-[(3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-4-基)甲基]肟；

5-脱氧-5-[[3-[4-[(5,6-二脱氧-5-(甲基(苯甲基)氨基-α-L-呋喃半乳糖-1-基)氧基]-3-羟基苯基]-2-甲基-1-氧代-2-(E)-丙烯基]氨基]-1,2-O-亚甲基-D-新肌醇；

5-脱氧-5-[[3-[4-[(5,6-二脱氧-5-苯基氨基-α-L-呋喃半乳糖-1-基)氧基]-3-羟基苯基]-2-甲基-1-氧代-2-(E)-丙烯基]氨基]-1,2-O-亚甲基-D-新肌醇；

5-脱氧-5-[[3-[4-[(2,6-二脱氧-5-O-[(3,4-二氯苯基)甲基]-β-D-呋喃核糖-1-基)氧基]-3-羟基苯基]-2-甲基-1-氧代-2-(E)-丙烯基]氨基]-1,2-O-亚甲基-D-新肌醇；

5-脱氧-5-[[3-[4-[(2,6-二脱氧-β-D-赤藓-呋喃己-5-酮糖-1-基)氧基]-3-羟基苯基]-2-甲基-1-氧代-2-(E)-丙烯基]氨基]-1,2-O-亚甲基-D-新肌醇,(E)-O-[(呋喃-2-基)甲基]肟；

5-脱氧-5-[[3-[4-[(5-甲基-β-D-赤藓-呋喃庚-5-(E)-烯糖-1-基醛酸)氧基]-3-羟基苯基]-2-甲基-1-氧代-2-(E)-丙烯基]氨基]-1,2-O-亚甲基-D-新肌醇，乙基酯；

5-脱氧-5-[[3-[4-[[N-(呋喃-2-基)甲基]-(5-甲基-β-D-赤藓-呋喃庚-5-(E)-烯糖醛酸-1-基-酰胺)氧基]-3-羟基苯基]-2-甲基-1-氧代-2-(E)-丙烯基]氨基]-1,2-O-亚甲基-D-新肌醇；

5-脱氧-5-[[3-[4-[(2,6-二脱氧-β-D-赤藓-呋喃己-5-酮糖-1-基)氧基]-3-羟基苯基]-2-甲基-1-氧代-2-(E)-丙烯基]氨基]-1,2-O-亚甲基-D-新肌醇，(E)-O-[3-(苯基)丙基]肟；

5-脱氧-5-[[3-[4-[(2,6-二脱氧-β-D-赤藓-呋喃己-5-酮糖-1-基)氧基]-3-羟基苯基]-2-甲基-1-氧代-2-(E)-丙烯基]氨基]-1,2-O-亚甲基-D-新肌醇，(Z)-O-(2-丙烯-1-基)肟；

5-脱氧-5-[[3-[4-[(2,6-二脱氧-β-D-赤藓-呋喃己-5-酮糖-1-基)氧基]-3-羟基苯基]-2-甲基-1-氧代-2-(E)-丙烯基]氨基]-1,2-O-亚甲基-D-新肌醇，(E)-O-(2-丙烯-1-基)肟；

5-脱氧-5-[[3-[4-[(2,6-二脱氧-β-D-赤藓-呋喃己-5-酮糖-1-基)氧基]-3-羟基苯基]-2-甲基-1-氧代-2-(E)-丙烯基]氨基]-1,2-O-亚甲基-D-新肌醇，(E)-O-[(4-甲基苯基)甲基]肟；

5-脱氧-5-[[3-[4-[(2,6-二脱氧-β-D-赤藓-呋喃己-5-酮糖-1-基)氧基]-3-羟基苯基]-2-甲基-1-氧代-2-(E)-丙烯基]氨基]-1,2-O-亚甲基-D-新肌醇，(E)-O-[(4-甲氧基苯基)甲基]肟；

5-脱氧-5-[[3-[4-[(2,6-二脱氧-β-D-赤藓-呋喃己-5-酮糖-1-基)氧基]-3-羟基苯基]-2-甲基-1-氧代-2-(E)-丙烯基]氨基]-1,2-O-亚甲基-D-新肌醇，(E)-O-[(3-(三氟甲基)苯基)甲基]肟；

5-脱氧-5-[[3-[4-[(2,6-二脱氧-5-O-[(4-氯苯基)甲基]-β-D-呋喃核糖-1-基)氧基]-3-羟基苯基]-2-甲基-1-氧代-2-(E)-丙烯基]氨基]-1,2-O-亚甲基-D-新肌醇；

5-脱氧-5-[[3-[4-[(2,6-二脱氧-β-D-赤藓-呋喃己-5-酮糖-1-基)氧基]-3-羟基苯基]-2-甲基-1-氧代-2-(E)-丙烯基]氨基]-1,2-O-亚甲基-D-新肌醇，(E)-O-[二苯甲基]肟；

5-脱氧-5-[[3-[4-[(2,6-二脱氧-5-苯基氨基甲酸酯-β-D-呋喃核糖-1-基)氧基]-3-羟基苯基]-2-甲基-1-氧代-2-(E)-丙烯基]氨基]-1,2-O-亚甲基-D-新肌醇；

5-脱氧-5-[[3-[4-[(2,6-二脱氧-5-[(3,4-二氯苯基)甲基]氨基甲酸酯-β-D-呋喃核糖-1-基)氧基]-3-羟基苯基]-2-甲基-1-氧代-2-(E)-丙烯基]氨基]-1,2-O-亚甲基-D-新肌醇；

5-脱氧-5-[[3-[4-[(2,6-二脱氧-β-D-赤藓-呋喃己-5-酮糖-1-基)氧基]-3-羟基苯基]-2-甲基-1-氧代-2-(E)-丙烯基]氨基]-1,2-O-亚甲基-D-新肌醇，(Z)-O-[(3-氯苯基)甲基]肟；

5-脱氧-5-[[3-[4-[(2,6-二脱氧-β-D-赤藓-呋喃己-5-酮糖-1-基)氧基]-3-羟基苯基]-2-甲基-1-氧代-2-(E)-丙烯基]氨基]-1,2-O-亚甲基-D-新肌醇，(Z)-O-[(3-氯-2-氟苯基)甲基]肟；

5-脱氧-5-[[3-[4-[(2,6-二脱氧-β-D-赤藓-呋喃己-5-酮糖-1-基)氧基]-3-羟基苯基]-2-甲基-1-氧代-2-(E)-丙烯基]氨基]-1,2-O-亚甲基-D-新肌醇，(E)-O-[(3-氯-2-氟苯基)甲基]肟；

5-脱氧-5-[[3-[4-[(2,6-二脱氧-β-D-赤藓-呋喃己-5-酮糖-1-基)氧基]-3-羟基苯基]-2-甲基-1-氧代-2-(E)-丙烯基]氨基]-1,2-O-亚甲基-D-新肌醇，(Z)-O-[(3-氯-4-氟苯基)甲基]肟；

5-脱氧-5-[[3-[4-[(2,6-二脱氧-β-D-赤藓-呋喃己-5-酮糖-1-基)氧基]-3-羟基苯基]-2-甲基-1-氧代-2-(E)-丙烯基]氨基]-1,2-O-亚甲基-D-新肌醇，(E)-O-[(3-氯-4-氟苯基)甲基]肟；

5-脱氧-5-[[3-[4-[(2,6-二脱氧-β-D-赤藓-呋喃己-5-酮糖-1-基)氧基]-3-羟基苯基]-2-甲基-1-氧代-2-(E)-丙烯基]氨基]-1,2-O-亚甲基-D-新肌醇，(Z)-O-[(3-氯-5-氟苯基)甲基]肟；

5-脱氧-5-[[3-[4-[(2,6-二脱氧-β-D-赤藓-呋喃己-5-酮糖-1-基)氧基]-3-羟基苯基]-2-甲基-1-氧代-2-(E)-丙烯基]氨基]-1,2-O-亚甲基-D-新肌醇，(E)-O-[(3-氯-5-氟苯基)甲基]肟；

5-脱氧-5-[[3-[4-[(2,6-二脱氧-β-D-赤藓-呋喃己-5-酮糖-1-基)氧基]-3-羟基苯基]-2-甲基-1-氧代-2-(E)-丙烯基]氨基]-1,2-O-亚甲基-D-新肌醇，(Z)-O-[(5-氯-2-氟苯基)甲基]肟；

5-脱氧-5-[[3-[4-[(2,6-二脱氧-β-D-赤藓-呋喃己-5-酮糖-1-基)氧基]-3-羟基苯基]-2-甲基-1-氧代-2-(E)-丙烯基]氨基]-1,2-O-亚甲基-D-新肌醇，(E)-O-[(5-氯-2-氟苯基)甲基]肟；

5-脱氧-5-[[3-[4-[(2,6-二脱氧-β-D-赤藓-呋喃己-5-酮糖-1-基)氧基]-3-羟基苯基]-2-甲基-1-氧代-2-(E)-丙烯基]氨基]-1,2-O-亚甲基-D-新肌醇，(Z)-O-[(3,5-二氟苯基)甲基]肟；

5-脱氧-5-[[3-[4-[(2,6-二脱氧-β-D-赤藓-呋喃己-5-酮糖-1-基)氧基]-3-羟基苯基]-2-甲基-1-氧代-2-(E)-丙烯基]氨基]-1,2-O-亚甲基-D-新肌醇，(E)-O-[(3,5-二氟苯基)甲基]肟；

5-脱氧-5-[[3-[4-[(2,6-二脱氧-β-D-赤藓-呋喃己-5-酮糖-1-基)氧基]-3-羟基苯基]-2-甲基-1-氧代-2-(E)-丙烯基]氨基]-1,2-O-亚甲基-D-新肌醇，(Z)-O-[(4-氯-3-氟苯基)甲基]肟；

5-脱氧-5-[[3-[4-[(2,6-二脱氧-β-D-赤藓-呋喃己-5-酮糖-1-基)氧基]-3-羟基苯基]-2-甲基-1-氧代-2-(E)-丙烯基]氨基]-1,2-O-亚甲基-D-新肌醇，(E)-O-[(4-氯-3-氟苯基)甲基]肟；

5-脱氧-5-[[3-[4-[(2,6-二脱氧-β-D-赤藓-呋喃己-5-酮糖-1-基)氧基]-3-羟基苯基]-2-甲基-1-氧代-2-(E)-丙烯基]氨基]-1,2-O-亚甲基-D-新肌醇，(E)-O-[(4-氯-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-6-基)甲基]肟；

5-脱氧-5-[[3-[4-[(2,6-二脱氧-β-D-赤藓-呋喃己-5-酮糖-1-基)氧基]-3-羟基苯基]-2-甲基-1-氧代-2-(E)-丙烯基]氨基]-1,2-O-亚甲基-D-新肌醇，(Z)-O-[(4-氯-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-6-基)甲基]肟；

5-脱氧-5-[[3-[4-[(2,6-二脱氧-β-D-赤藓-呋喃己-5-酮糖-1-基)氧基]-3-羟基苯基]-2-甲基-1-氧代-2-(E)-丙烯基]氨基]-1,2-O-亚甲基-D-新肌醇，(E)-O-[(5-氯-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-6-基)甲基]肟；

5-脱氧-5-[[3-[4-[(2,6-二脱氧-β-D-赤藓-呋喃己-5-酮糖-1-基)氧基]-3-羟基苯基]-2-甲基-1-氧代-2-(E)-丙烯基]氨基]-1,2-O-亚甲基-D-新肌醇，(Z)-O-[(5-氯-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-6-基)甲基]肟；

5-脱氧-5-[[3-[4-[(2,6-二脱氧-β-D-赤藓-呋喃己-5-酮糖-1-基)氧基]-3-羟基苯基]-2-甲基-1-氧代-2-(E)-丙烯基]氨基]-1,2-O-亚甲基-D-新肌醇，(E)-O-[(4-氯-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)甲基]肟；

5-脱氧-5-[[3-[4-[(2,6-二脱氧-β-D-赤藓-呋喃己-5-酮糖-1-基)氧基]-3-羟基苯基]-2-甲基-1-氧代-2-(E)-丙烯基]氨基]-1,2-O-亚甲基-D-新肌醇，(Z)-O-[(4-氯-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)甲基]肟；

5-脱氧-5-[[3-[4-[(2,6-二脱氧-β-D-赤藓-呋喃己-5-酮糖-1-基)氧基]-3-羟基苯基]-2-甲基-1-氧代-2-(E)-丙烯基]氨基]-1,2-O-亚甲基-D-新肌醇，(E)-O-[(2,3-二氢苯并呋喃-6-基)甲基]肟；

5-脱氧-5-[[3-[4-[(2,6-二脱氧-β-D-赤藓-呋喃己-5-酮糖-1-基)氧基]-3-羟基苯基]-2-甲基-1-氧代-2-(E)-丙烯基]氨基]-1,2-O-亚甲基-D-新肌醇，(Z)-O-[(2,3-二氢苯并呋喃-6-基)甲基]肟；

5-脱氧-5-[[3-[4-[(2,6-二脱氧-β-D-赤藓-呋喃己-5-酮糖-1-基)氧基]-3-羟基苯基]-2-甲基-1-氧代-2-(E)-丙烯基]氨基]-1,2-O-亚甲基-D-新肌醇，(E)-O-[(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)甲基]肟；

5-脱氧-5-[[3-[4-[(2,6-二脱氧-β-D-赤藓-呋喃己-5-酮糖-1-基)氧基]-3-羟基苯基]-2-甲基-1-氧代-2-(E)-丙烯基]氨基]-1,2-O-亚甲基-D-新肌醇，(Z)-O-[(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)甲基]肟；

5-脱氧-5-[[3-[4-[(2,6-二脱氧-β-D-赤藓-呋喃己-5-酮糖-1-基)氧基]-3-羟基苯基]-2-甲基-1-氧代-2-(E)-丙烯基]氨基]-1,2-O-亚甲基-D-新肌醇，(E)-O-(1,2,3,4-四氢萘-1-基)肟；

5-脱氧-5-[[3-[4-[(2,6-二脱氧-β-D-赤藓-呋喃己-5-酮糖-1-基)氧基]-3-羟基苯基]-2-甲基-1-氧代-2-(E)-丙烯基]氨基]-1,2-O-亚甲基-D-新肌醇，(Z)-O-(1,2,3,4-四氢萘-1-基)肟；

5-脱氧-5-[[3-[4-[(2,6-二脱氧-β-D-赤藓-呋喃己-5-酮糖-1-基)氧基]-3-羟基苯基]-2-甲基-1-氧代-2-(E)-丙烯基]氨基]-1,2-O-亚甲基-D-新肌醇，(E)-O-(7-氯-1,2,3,4-四氢萘-1-基)肟；

5-脱氧-5-[[3-[4-[(2,6-二脱氧-β-D-赤藓-呋喃己-5-酮糖-1-基)氧基]-3-羟基苯基]-2-甲基-1-氧代-2-(E)-丙烯基]氨基]-1,2-O-亚甲基-D-新肌醇，(Z)-O-(7-氯-1,2,3,4-四氢萘-1-基)肟；

5-脱氧-5-[[3-[4-[(2,6-二脱氧-β-D-赤藓-呋喃己-5-酮糖-1-基)氧基]-3-羟基苯基]-2-甲基-1-氧代-2-(E)-丙烯基]氨基]-1,2-O-亚甲基-D-新肌醇，(E)-O-(7-氟-1,2,3,4-四氢萘-1-基)肟；

5-脱氧-5-[[3-[4-[(2,6-二脱氧-β-D-赤藓-呋喃己-5-酮糖-1-基)氧基]-3-羟基苯基]-2-甲基-1-氧代-2-(E)-丙烯基]氨基]-1,2-O-亚甲基-D-新肌醇，(Z)-O-(7-氟-1,2,3,4-四氢萘-1-基)肟；

5-脱氧-5-[[3-[4-[(2,6-二脱氧-β-D-赤藓-呋喃己-5-酮糖-1-基)氧基]-3-羟基苯基]-2-甲基-1-氧代-2-(E)-丙烯基]氨基]-1,2-O-亚甲基-D-新肌醇，(E)-O-(8-氯-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-4-基)肟；

5-脱氧-5-[[3-[4-[(2,6-二脱氧-β-D-赤藓-呋喃己-5-酮糖-1-基)氧基]-3-羟基苯基]-2-甲基-1-氧代-2-(E)-丙烯基]氨基]-1,2-O-亚甲基-D-新肌醇，(Z)-O-(8-氯-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-4-基)肟；

5-脱氧-5-[[3-[4-[(2,6-二脱氧-β-D-赤藓-呋喃己-5-酮糖-1-基)氧基]-3-羟基苯基]-2-甲基-1-氧代-2-(E)-丙烯基]氨基]-1,2-O-亚甲基-D-新肌醇，(E)-O-(6-氯-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-4-基)肟；

5-脱氧-5-[[3-[4-[(2,6-二脱氧-β-D-赤藓-呋喃己-5-酮糖-1-基)氧基]-3-羟基苯基]-2-甲基-1-氧代-2-(E)-丙烯基]氨基]-1,2-O-亚甲基-D-新肌醇，(Z)-O-(6-氯-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-4-基)肟；

5-脱氧-5-[[3-[4-[(2,6-二脱氧-β-D-赤藓-呋喃己-5-酮糖-1-基)氧基]-3-羟基苯基]-2-甲基-1-氧代-2-(E)-丙烯基]氨基]-1,2-O-亚甲基-D-新肌醇，(E)-O-(8-氟-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-4-基)肟；

5-脱氧-5-[[3-[4-[(2,6-二脱氧-β-D-赤藓-呋喃己-5-酮糖-1-基)氧基]-3-羟基苯基]-2-甲基-1-氧代-2-(E)-丙烯基]氨基]-1,2-O-亚甲基-D-新肌醇，(Z)-O-(8-氟-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-4-基)肟；

5-脱氧-5-[[3-[4-[(2,6-二脱氧-β-D-赤藓-呋喃己-5-酮糖-1-基)氧基]-3-羟基苯基]-2-甲基-1-氧代-2-(E)-丙烯基]氨基]-1,2-O-亚甲基-D-新肌醇，(E)-O-(6-氟-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-4-基)肟；

5-脱氧-5-[[3-[4-[(2,6-二脱氧-β-D-赤藓-呋喃己-5-酮糖-1-基)氧基]-3-羟基苯基]-2-甲基-1-氧代-2-(E)-丙烯基]氨基]-1,2-O-亚甲基-D-新肌醇，(Z)-O-(6-氟-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-4-基)肟；

5-脱氧-5-[[3-[4-[(2,6-二脱氧-β-D-赤藓-呋喃己-5-酮糖-1-基)氧基]-3-羟基苯基]-2-甲基-1-氧代-2-(E)-丙烯基]氨基]-1,2-O-亚甲基-D-新肌醇，(E)-O-[(喹啉-2-基)甲基]肟；

5-脱氧-5-[[3-[4-[(2,6-二脱氧-β-D-赤藓-呋喃己-5-酮糖-1-基)氧基]-3-羟基苯基]-2-甲基-1-氧代-2-(E)-丙烯基]氨基]-1,2-O-亚甲基-D-新肌醇，(Z)-O-[(喹啉-2-基)甲基]肟；

5-脱氧-5-[[3-[4-[(2,6-二脱氧-β-D-赤藓-呋喃己-5-酮糖-1-基)氧基]-3-羟基苯基]-2-甲基-1-氧代-2-(E)-丙烯基]氨基]-1,2-O-亚甲基-D-新肌醇，(E)-O-[(喹啉-3-基)甲基]肟；

5-脱氧-5-[[3-[4-[(2,6-二脱氧-β-D-赤藓-呋喃己-5-酮糖-1-基)氧基]-3-羟基苯基]-2-甲基-1-氧代-2-(E)-丙烯基]氨基]-1,2-O-亚甲基-D-新肌醇，(Z)-O-[(喹啉-3-基)甲基]肟；

5-脱氧-5-[[3-[4-[(2,6-二脱氧-β-D-赤藓-呋喃己-5-酮糖-1-基)氧基]-3-羟基苯基]-2-甲基-1-氧代-2-(E)-丙烯基]氨基]-1,2-O-亚甲基-D-新肌醇，(E)-O-[4-(苯甲基)苯基甲基]肟；

5-脱氧-5-[[3-[4-[(2,6-二脱氧-β-D-赤藓-呋喃己-5-酮糖-1-基)氧基]-3-羟基苯基]-2-甲基-1-氧代-2-(E)-丙烯基]氨基]-1,2-O-亚甲基-D-新肌醇，(Z)-O-[4-(苯甲基)苯基甲基]肟；

5-脱氧-5-[[3-[4-[(2,6-二脱氧-β-D-赤藓-呋喃己-5-酮糖-1-基)氧基]-3-羟基苯基]-2-甲基-1-氧代-2-(E)-丙烯基]氨基]-1,2-O-亚甲基-D-新肌醇，(E)-O-[4-(苯氧基)苯基甲基]肟；

5-脱氧-5-[[3-[4-[(2,6-二脱氧-β-D-赤藓-呋喃己-5-酮糖-1-基)氧基]-3-羟基苯基]-2-甲基-1-氧代-2-(E)-丙烯基]氨基]-1,2-O-亚甲基-D-新肌醇，(Z)-O-[4-(苯氧基)苯基甲基]肟；

5-脱氧-5-[[3-[4-[(2,6-二脱氧-β-D-赤藓-呋喃己-5-酮糖-1-基)氧基]-3-羟基苯基]-2-甲基-1-氧代-2-(E)-丙烯基]氨基]-1,2-O-亚甲基-D-新肌醇，(Z)-O-[(4-苯基噻唑-2-基)甲基]肟；

5-脱氧-5-[[3-[4-[(2,6-二脱氧-β-D-赤藓-呋喃己-5-酮糖-1-基)氧基]-3-羟基苯基]-2-甲基-1-氧代-2-(E)-丙烯基]氨基]-1,2-O-亚甲基-D-新肌醇，(E)-O-[(4-苯基噻唑-2-基)甲基]肟；

5-脱氧-5-[[3-[4-[(2,6-二脱氧-β-D-赤藓-呋喃己-5-酮糖-1-基)氧基]-3-羟基苯基]-2-甲基-1-氧代-2-(E)-丙烯基]氨基]-1,2-O-亚甲基-D-新肌醇，(Z)-O-[1-(2,4-二氟苯基)丙基]肟；

5-脱氧-5-[[3-[4-[(2,6-二脱氧-β-D-赤藓-呋喃己-5-酮糖-1-基)氧基]-3-羟基苯基]-2-甲基-1-氧代-2-(E)-丙烯基]氨基]-1,2-O-亚甲基-D-新肌醇，(E)-O-[1-(2,4-二氟苯基)丙基]肟；

5-脱氧-5-[[3-[4-[(2,6-二脱氧-β-D-赤藓-呋喃己-5-酮糖-1-基)氧基]-3-羟基苯基]-2-甲基-1-氧代-2-(E)-丙烯基]氨基]-1,2-O-亚甲基-D-新肌醇，(Z)-O-[1-(3,4-二氟苯基)乙基]肟；

5-脱氧-5-[[3-[4-[(2,6-二脱氧-β-D-赤藓-呋喃己-5-酮糖-1-基)氧基]-3-羟基苯基]-2-甲基-1-氧代-2-(E)-丙烯基]氨基]-1,2-O-亚甲基-D-新肌醇，(E)-O-[1-(3,4-二氟苯基)乙基]肟；

5-脱氧-5-[[3-[4-[(2,6-二脱氧-β-D-赤藓-呋喃己-5-酮糖-1-基)氧基]-3-羟基苯基]-2-甲基-1-氧代-2-(E)-丙烯基]氨基]-1,2-O-亚甲基-D-新肌醇，(Z)-O-[1-(2,4-二氟苯基)乙基]肟；

5-脱氧-5-[[3-[4-[(2,6-二脱氧-β-D-赤藓-呋喃己-5-酮糖-1-基)氧基]-3-羟基苯基]-2-甲基-1-氧代-2-(E)-丙烯基]氨基]-1,2-O-亚甲基-D-新肌醇，(E)-O-[1-(2,4-二氟苯基)乙基]肟；

5-脱氧-5-[[3-[4-[(2,6-二脱氧-β-D-赤藓-呋喃己-5-酮糖-1-基)氧基]-3-羟基苯基]-2-甲基-1-氧代-2-(E)-丙烯基]氨基]-1,2-O-亚甲基-D-新肌醇，(Z)-O-[1-(3,5-二氟苯基)乙基]肟；

5-脱氧-5-[[3-[4-[(2,6-二脱氧-β-D-赤藓-呋喃己-5-酮糖-1-基)氧基]-3-羟基苯基]-2-甲基-1-氧代-2-(E)-丙烯基]氨基]-1,2-O-亚甲基-D-新肌醇，(E)-O-[1-(3,5-二氟苯基)乙基]肟；

5-脱氧-5-[[3-[4-[(2,6-二脱氧-β-D-赤藓-呋喃己-5-酮糖-1-基)氧基]-3-羟基苯基]-2-甲基-1-氧代-2-(E)-丙烯基]氨基]-1,2-O-亚甲基-D-新肌醇，(Z)-O-[1-(3-氯-2,6-二氟苯基)乙基]肟；

5-脱氧-5-[[3-[4-[(2,6-二脱氧-β-D-赤藓-呋喃己-5-酮糖-1-基)氧基]-3-羟基苯基]-2-甲基-1-氧代-2-(E)-丙烯基]氨基]-1,2-O-亚甲基-D-新肌醇，(E)-O-[1-(3-氯-2,6-二氟苯基)乙基]肟；

5-脱氧-5-[[3-[4-[(2,6-二脱氧-β-D-赤藓-呋喃己-5-酮糖-1-基)氧基]-3-羟基苯基]-2-甲基-1-氧代-2-(E)-丙烯基]氨基]-1,2-O-亚甲基-D-新肌醇，(E)-O-[(3-氯-2,6-二氟苯基)甲基]肟；

5-脱氧-5-[[3-[4-[(2,6-二脱氧-β-D-赤藓-呋喃己-5-酮糖-1-基)氧基]-3-羟基苯基]-2-甲基-1-氧代-2-(E)-丙烯基]氨基]-1,2-O-亚甲基-D-新肌醇，(Z)-O-[(3-氯-2,6-二氟苯基)甲基]肟；

5-脱氧-5-[[3-[4-[(2,6-二脱氧-β-D-赤藓-呋喃己-5-酮糖-1-基)氧基]-3-羟基苯基]-2-甲基-1-氧代-2-(E)-丙烯基]氨基]-1,2-O-亚甲基-D-新肌醇，(E)-O-[(2,4-二氟苯基)甲基]肟；

5-脱氧-5-[[3-[4-[(2,6-二脱氧-β-D-赤藓-呋喃己-5-酮糖-1-基)氧基]-3-羟基苯基]-2-甲基-1-氧代-2-(E)-丙烯基]氨基]-1,2-O-亚甲基-D-新肌醇，(Z)-O-[(2,4-二氟苯基)甲基]肟；

5-脱氧-5-[[3-[4-[(6-脱氧-β-D-阿-呋喃己-5-酮糖-1-基(arabino-hexofuranos-5-ulos-1-yl))氧基]-3-羟基苯基]-2-甲基-1-氧代-2-(E)-丙烯基]氨基]-1,2-O-亚甲基-D-新肌醇，(Z)-O-[(3,5-二氯苯基)]肟；

5-脱氧-5-[[3-[4-[(6-脱氧-β-D-阿-呋喃己-5-酮糖-1-基)氧基]-3-羟基苯基]-2-甲基-1-氧代-2-(E)-丙烯基]氨基]-1,2-O-亚甲基-D-新肌醇，(E)-O-[(3,5-二氯苯基)]肟；

5-脱氧-5-[[3-[4-[(6-脱氧-β-D-阿-呋喃己-5-酮糖-1-基)氧基]-3-羟基苯基]-2-甲基-1-氧代-2-(E)-丙烯基]氨基]-1,2-O-亚甲基-D-新肌醇，(E)-O-[(3-氯苯基)]肟；

5-脱氧-5-[[3-[4-[(6-脱氧-β-D-阿-呋喃己-5-酮糖-1-基)氧基]-3-羟基苯基]-2-甲基-1-氧代-2-(E)-丙烯基]氨基]-1,2-O-亚甲基-D-新肌醇，(E)-O-[(3-氟苯基)]肟；

5-脱氧-5[4-[(2,6-二脱氧-β-D-赤藓-呋喃己-5-酮糖-1-基)氧基]-3-羟基苯基]-2-甲基-1-氧代-2-(E)-丙烯基]氨基]-1,2-O-亚甲基-D-新肌醇，(Z)-O-[(3,5-二氯苯基)甲基]肟；

5-脱氧-5[4-[(2,6-二脱氧-β-D-赤藓-呋喃己-5-酮糖-1-基)氧基]-3-羟基苯基]-2-甲基-1-氧代-2-(E)-丙烯基]氨基]-1,2-O-亚甲基-D-新肌醇，(E)-O-[(3,5-二氯苯基)甲基]肟；

5-脱氧-5[4-[(2,6-二脱氧-β-D-赤藓-呋喃己-5-酮糖-1-基)氧基]-3-羟基苯基]-2-甲基-1-氧代-2-(E)-丙烯基]氨基]-1,2-O-亚甲基-D-新肌醇，(Z)-O-(苯基)肟；

5-脱氧-5[4-[(2,6-二脱氧-β-D-赤藓-呋喃己-5-酮糖-1-基)氧基]-3-羟基苯基]-2-甲基-1-氧代-2-(E)-丙烯基]氨基]-1,2-O-亚甲基-D-新肌醇，(E)-O-(苯基)肟；

5-脱氧-5[4-[(2,6-二脱氧-β-D-赤藓-呋喃己-5-酮糖-1-基)氧基]-3-羟基苯基]-2-甲基-1-氧代-2-(E)-丙烯基]氨基]-1,2-O-亚甲基-D-新肌醇，(Z)-O-(3-氯-4-氟苯基)肟；

5-脱氧-5[4-[(2,6-二脱氧-β-D-赤藓-呋喃己-5-酮糖-1-基)氧基]-3-羟基苯基]-2-甲基-1-氧代-2-(E)-丙烯基]氨基]-1,2-O-亚甲基-D-新肌醇，(E)-O-(3-氯-4-氟苯基)肟；

5-脱氧-5[4-[(2,6-二脱氧-β-D-赤藓-呋喃己-5-酮糖-1-基)氧基]-3-羟基苯基]-2-甲基-1-氧代-2-(E)-丙烯基]氨基]-1,2-O-亚甲基-D-新肌醇，(Z)-O-[(2,1,3-苯并噁二唑-5-基)甲基]肟；

5-脱氧-5[4-[(2,6-二脱氧-β-D-赤藓-呋喃己-5-酮糖-1-基)氧基]-3-羟基苯基]-2-甲基-1-氧代-2-(E)-丙烯基]氨基]-1,2-O-亚甲基-D-新肌醇，(E)-O-[(2,1,3-苯并噁二唑-5-基)甲基]肟；

5-脱氧-5[4-[(2,6-二脱氧-β-D-赤藓-呋喃己-5-酮糖-1-基)氧基]-3-羟基苯基]-2-甲基-1-氧代-2-(E)-丙烯基]氨基]-1,2-O-亚甲基-D-新肌醇，(E)-O-[(2,3,5,6-四氟苯基)甲基]肟；

5-脱氧-5[4-[(2,6-二脱氧-β-D-赤藓-呋喃己-5-酮糖-1-基)氧基]-3-羟基苯基]-2-甲基-1-氧代-2-(E)-丙烯基]氨基]-1,2-O-亚甲基-D-新肌醇，(Z)-O-[(2,3,5,6-四氟苯基)甲基]肟；

5-脱氧-5[4-[(2,6-二脱氧-β-D-赤藓-呋喃己-5-酮糖-1-基)氧基]-3-羟基苯基]-2-甲基-1-氧代-2-(E)-丙烯基]氨基]-1,2-O-亚甲基-D-新肌醇，(E)-O-[(2,3-二氟苯基)甲基]肟；

5-脱氧-5[4-[(2,6-二脱氧-β-D-赤藓-呋喃己-5-酮糖-1-基)氧基]-3-羟基苯基]-2-甲基-1-氧代-2-(E)-丙烯基]氨基]-1,2-O-亚甲基-D-新肌醇，(Z)-O-[(2,3-二氟苯基)甲基]肟；

5-脱氧-5[4-[(2,6-二脱氧-β-D-赤藓-呋喃己-5-酮糖-1-基)氧基]-3-羟基苯基]-2-甲基-1-氧代-2-(E)-丙烯基]氨基]-1,2-O-亚甲基-D-新肌醇，(E)-O-[(4-苯基呋喃-3-基)甲基]肟；

5-脱氧-5[4-[(2,6-二脱氧-β-D-赤藓-呋喃己-5-酮糖-1-基)氧基]-3-羟基苯基]-2-甲基-1-氧代-2-(E)-丙烯基]氨基]-1,2-O-亚甲基-D-新肌醇，(Z)-O-[(4-苯基呋喃-3-基)甲基]肟；

5-脱氧-5[4-[(2,6-二脱氧-β-D-赤藓-呋喃己-5-酮糖-1-基)氧基]-3-羟基苯基]-2-甲基-1-氧代-2-(E)-丙烯基]氨基]-1,2-O-亚甲基-D-新肌醇，(E)-O-[(4-苯基呋喃-2-基)甲基]肟；

5-脱氧-5[4-[(2,6-二脱氧-β-D-赤藓-呋喃己-5-酮糖-1-基)氧基]-3-羟基苯基]-2-甲基-1-氧代-2-(E)-丙烯基]氨基]-1,2-O-亚甲基-D-新肌醇，(Z)-O-[(4-苯基呋喃-2-基)甲基]肟；

5-脱氧-5[4-[(2,6-二脱氧-β-D-赤藓-呋喃己-5-酮糖-1-基)氧基]-3-羟基苯基]-2-甲基-1-氧代-2-(E)-丙烯基]氨基]-1,2-O-亚甲基-D-新肌醇，(E)-O-[(2,3-二氟-6-甲氧基苯基)甲基]肟；

5-脱氧-5[4-[(2,6-二脱氧-β-D-赤藓-呋喃己-5-酮糖-1-基)氧基]-3-羟基苯基]-2-甲基-1-氧代-2-(E)-丙烯基]氨基]-1,2-O-亚甲基-D-新肌醇，(Z)-O-[(2,3-二氟-6-甲氧基苯基)甲基]肟；

5-脱氧-5[4-[(2,6-二脱氧-β-D-赤藓-呋喃己-5-酮糖-1-基)氧基]-3-羟基苯基]-2-甲基-1-氧代-2-(E)-丙烯基]氨基]-1,2-O-亚甲基-D-新肌醇，(E)-O-[(3-氯-噻吩-2-基)甲基]肟；

5-脱氧-5[4-[(2,6-二脱氧-β-D-赤藓-呋喃己-5-酮糖-1-基)氧基]-3-羟基苯基]-2-甲基-1-氧代-2-(E)-丙烯基]氨基]-1,2-O-亚甲基-D-新肌醇，(Z)-O-[(3-氯-噻吩-2-基)甲基]肟；

5-脱氧-5[4-[(2,6-二脱氧-β-D-赤藓-呋喃己-5-酮糖-1-基)氧基]-3-羟基苯基]-2-甲基-1-氧代-2-(E)-丙烯基]氨基]-1,2-O-亚甲基-D-新肌醇，(E)-O-[(5-氯-噻吩-2-基)甲基]肟；

5-脱氧-5[4-[(2,6-二脱氧-β-D-赤藓-呋喃己-5-酮糖-1-基)氧基]-3-羟基苯基]-2-甲基-1-氧代-2-(E)-丙烯基]氨基]-1,2-O-亚甲基-D-新肌醇，(Z)-O-[(5-氯-噻吩-2-基)甲基]肟；以及所述化合物的可药用盐、前药和溶剂化物。

在更具体的实施方案中，本发明包括下列化合物：

5-脱氧-5[4-[(2,6-二脱氧-β-D-赤藓-呋喃己-5-酮糖-1-基)氧基]-3-羟基苯基]-2-甲基-1-氧代-2-(E)-丙烯基]氨基]-1,2-O-亚甲基-D-新肌醇，(Z)-O-[(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)甲基]肟；

5-脱氧-5[4-[(2,6-二脱氧-β-D-赤藓-呋喃己-5-酮糖-1-基)氧基]-3-羟基苯基]-2-甲基-1-氧代-2-(E)-丙烯基]氨基]-1,2-O-亚甲基-D-新肌醇，(E)-O-[(3-氯苯基)甲基]肟；

5-脱氧-5[4-[(2,6-二脱氧-β-D-赤藓-呋喃己-5-酮糖-1-基)氧基]-3-羟基苯基]-2-甲基-1-氧代-2-(E)-丙烯基]氨基]-1,2-O-亚甲基-D-新肌醇，(Z)-O-[(3-氯苯基)甲基]肟；

5-脱氧-5[4-[(2,6-二脱氧-β-D-赤藓-呋喃己-5-酮糖-1-基)氧基]-3-羟基苯基]-2-甲基-1-氧代-2-(E)-丙烯基]氨基]-1,2-O-亚甲基-D-新肌醇，(E)-O-[(3-氟苯基)甲基]肟；

5-脱氧-5[4-[(2,6-二脱氧-β-D-赤藓-呋喃己-5-酮糖-1-基)氧基]-3-羟基苯基]-2-甲基-1-氧代-2-(E)-丙烯基]氨基]-1,2-O-亚甲基-D-新肌醇，(Z)-O-[(3-氟苯基)甲基]肟；

5-脱氧-5[4-[(2,6-二脱氧-β-D-赤藓-呋喃己-5-酮糖-1-基)氧基]-3-羟基苯基]-2-甲基-1-氧代-2-(E)-丙烯基]氨基]-1,2-O-亚甲基-D-新肌醇，(Z)-O-[(苯并呋喃-2-基)甲基]肟；

5-脱氧-5[4-[(2,6-二脱氧-β-D-赤藓-呋喃己-5-酮糖-1-基)氧基]-3-羟基苯基]-2-甲基-1-氧代-2-(E)-丙烯基]氨基]-1,2-O-亚甲基-D-新肌醇，(Z)-O-[(3,5-二氟苯基)甲基]肟；

5-脱氧-5[4-[(2,6-二脱氧-β-D-赤藓-呋喃己-5-酮糖-1-基)氧基]-3-羟基苯基]-2-甲基-1-氧代-2-(E)-丙烯基]氨基]-1,2-O-亚甲基-D-新肌醇，(E)-O-[(3,5-二氟苯基)甲基]肟；

5-脱氧-5[4-[(2,6-二脱氧-β-D-赤藓-呋喃己-5-酮糖-1-基)氧基]-3-羟基苯基]-2-甲基-1-氧代-2-(E)-丙烯基]氨基]-1,2-O-亚甲基-D-新肌醇，(Z)-O-[(3-氯-2-氟苯基)甲基]肟；

5-脱氧-5[4-[(2,6-二脱氧-β-D-赤藓-呋喃己-5-酮糖-1-基)氧基]-3-羟基苯基]-2-甲基-1-氧代-2-(E)-丙烯基]氨基]-1,2-O-亚甲基-D-新肌醇，(E)-O-[(3-氯-2-氟苯基)甲基]肟；

5-脱氧-5[4-[(2,6-二脱氧-β-D-赤藓-呋喃己-5-酮糖-1-基)氧基]-3-羟基苯基]-2-甲基-1-氧代-2-(E)-丙烯基]氨基]-1,2-O-亚甲基-D-新肌醇，(Z)-O-[(3-氯-4-氟苯基)甲基]肟；

5-脱氧-5[4-[(2,6-二脱氧-β-D-赤藓-呋喃己-5-酮糖-1-基)氧基]-3-羟基苯基]-2-甲基-1-氧代-2-(E)-丙烯基]氨基]-1,2-O-亚甲基-D-新肌醇，(E)-O-[(3-氯-4-氟苯基)甲基]肟；

5-脱氧-5[4-[(2,6-二脱氧-β-D-赤藓-呋喃己-5-酮糖-1-基)氧基]-3-羟基苯基]-2-甲基-1-氧代-2-(E)-丙烯基]氨基]-1,2-O-亚甲基-D-新肌醇，(Z)-O-[(4-氯-3-氟苯基)甲基]肟；

5-脱氧-5[4-[(2,6-二脱氧-β-D-赤藓-呋喃己-5-酮糖-1-基)氧基]-3-羟基苯基]-2-甲基-1-氧代-2-(E)-丙烯基]氨基]-1,2-O-亚甲基-D-新肌醇，(E)-O-[(4-氯-3-氟苯基)甲基]肟；

5-脱氧-5[4-[(2,6-二脱氧-β-D-赤藓-呋喃己-5-酮糖-1-基)氧基]-3-羟基苯基]-2-甲基-1-氧代-2-(E)-丙烯基]氨基]-1,2-O-亚甲基-D-新肌醇，(Z)-O-[(4-氟苯基)甲基]肟；

5-脱氧-5[4-[(2,6-二脱氧-β-D-赤藓-呋喃己-5-酮糖-1-基)氧基]-3-羟基苯基]-2-甲基-1-氧代-2-(E)-丙烯基]氨基]-1,2-O-亚甲基-D-新肌醇，(E)-O-[(4-氟苯基)甲基]肟；

5-脱氧-5[4-[(2,6-二脱氧-β-D-赤藓-呋喃己-5-酮糖-1-基)氧基]-3-羟基苯基]-2-甲基-1-氧代-2-(E)-丙烯基]氨基]-1,2-O-亚甲基-D-新肌醇，(Z)-O-[(4-氯苯基)甲基]肟；

5-脱氧-5[4-[(2,6-二脱氧-β-D-赤藓-呋喃己-5-酮糖-1-基)氧基]-3-羟基苯基]-2-甲基-1-氧代-2-(E)-丙烯基]氨基]-1,2-O-亚甲基-D-新肌醇，(E)-O-[(4-氯苯基)甲基]肟；

5-脱氧-5[4-[(2,6-二脱氧-β-D-赤藓-呋喃己-5-酮糖-1-基)氧基]-3-羟基苯基]-2-甲基-1-氧代-2-(E)-丙烯基]氨基]-1,2-O-亚甲基-D-新肌醇，(Z)-O-[(4-苯基-呋喃-2-基)甲基]肟；

5-脱氧-5[4-[(2,6-二脱氧-β-D-赤藓-呋喃己-5-酮糖-1-基)氧基]-3-羟基苯基]-2-甲基-1-氧代-2-(E)-丙烯基]氨基]-1,2-O-亚甲基-D-新肌醇，(Z)-O-[(3-氯-5-氟苯基)甲基]肟；

5-脱氧-5[4-[(2,6-二脱氧-β-D-赤藓-呋喃己-5-酮糖-1-基)氧基]-3-羟基苯基]-2-甲基-1-氧代-2-(E)-丙烯基]氨基]-1,2-O-亚甲基-D-新肌醇，(E)-O-[(3,4-二氟苯基)甲基]肟；

5-脱氧-5[4-[(2,6-二脱氧-β-D-赤藓-呋喃己-5-酮糖-1-基)氧基]-3-羟基苯基]-2-甲基-1-氧代-2-(E)-丙烯基]氨基]-1,2-O-亚甲基-D-新肌醇，(Z)-O-[(3,4-二氟苯基)甲基]肟；

5-脱氧-5-[[3-[4-[(6-脱氧-β-D-阿-呋喃己-5-酮糖-1-基)氧基]-3-羟基苯基]-2-甲基-1-氧代-2-(E)-丙烯基]氨基]-1,2-O-亚甲基-D-新肌醇，(Z)-O-(3-氯-4-氟苯基)肟；

5-脱氧-5-[[3-[4-[(6-脱氧-β-D-阿-呋喃己-5-酮糖-1-基)氧基]-3-羟基苯基]-2-甲基-1-氧代-2-(E)-丙烯基]氨基]-1,2-O-亚甲基-D-新肌醇，(E)-O-(3-氯-4-氟苯基)肟；

5-脱氧-5-[[3-[4-[(6-脱氧-β-D-阿-呋喃己-5-酮糖-1-基)氧基]-3-羟基苯基]-2-甲基-1-氧代-2-(E)-丙烯基]氨基]-1,2-O-亚甲基-D-新肌醇，(Z)-O-[(5-氯-噻吩-2-基)甲基]肟；

5-脱氧-5-[[3-[4-[(2,6-二脱氧-β-D-赤藓-呋喃己-5-酮糖-1-基)氧基]-3-羟基苯基]-2-甲基-1-氧代-2-(E)-丙烯基]氨基]-1,2-O-亚甲基-D-新肌醇，(Z)-O-[(2,4-二氟苯基)甲基]肟；以及所述化合物的可药用盐、前药和溶剂化物。

本发明还涉及用于治疗哺乳动物、鱼或鸟类的细菌感染、原生动物感染或者与细菌感染或原生动物感染有关的疾病的药物组合物，其包括治疗有效量的式1化合物或其可药用盐，以及可药用载体。

本发明还涉及治疗哺乳动物、鱼或鸟类的细菌感染、原生动物感染或者与细菌感染或原生动物感染有关的疾病的方法，该方法包括对所述哺乳动物、鱼或鸟给予治疗有效量的式1化合物或其可药用盐。

除非另有说明，这里所用的术语“治疗”是指使该术语所适用的疾病或这种疾病的一种或多种症状得到逆转、缓解、其进程受到抑制、或得以预防。本文所用的术语“治疗作用”是指方才定义的“治疗”的作用。

除另有说明外，本文所用的术语或短语“细菌感染”、“原生动物感染”和“与细菌感染或原生动物感染有关的病症”包括下列：与肺炎链霉菌、流感嗜血菌、卡特莫拉菌、金黄色葡萄球菌、粪链球菌、屎肠球菌、铅黄肠球菌、表皮葡萄球菌、溶血性葡萄球菌或消化链球菌属感染有关的肺炎、中耳炎、鼻窦炎、支气管炎、扁桃体炎和乳突炎；与化脓链球菌、C和G组链球菌、白喉杆菌或溶血放线杆菌感染有关的咽炎、风湿性热和肾小球性肾炎；与肺炎枝原体、侵肺军团菌、肺炎链球菌、流感嗜血菌或肺炎衣原体感染有关的呼吸道感染；由金黄色葡萄球菌、溶血性葡萄球菌、粪链球菌、屎肠球菌、坚忍链球菌(包括对已知抗菌药具有抗性的菌株在内，这些已知抗菌药例如但不限于β-内酰胺、万古霉素、氨基苷类、喹诺酮类、氯霉素、四环素和大环内酯)所致的包括心内膜炎和骨髓炎在内的血液和组织感染；与金黄色葡萄球菌、凝固酶阴性葡萄球菌(亦即表皮葡萄球菌、溶血葡萄球菌等)、化脓链球菌、无乳链球菌、C-F组链球菌(微小菌落链球菌)、草绿色链球菌、微小棒球杆菌、梭状芽孢杆菌属或汉氏巴尔通氏体感染有关的无并发症的皮肤和软组织感染和脓肿以及产褥热；与金黄色葡萄球菌、凝固酶阴性葡萄球菌或肠球菌属感染有关的无并发症的急性尿道感染；尿道炎和宫颈炎；由沙眼衣原体、杜氏嗜血杆菌、苍白密螺旋体、尿素分解尿素原体或淋病奈瑟氏球菌感染有关的性传播疾病；与金黄色葡萄球菌(食物中毒和中毒性休克综合症)或A、B和C族链球菌感染有关的毒素性疾病；与幽门螺旋杆菌感染有关的溃疡；与欧洲回归热疏螺旋体感染有关的全身性发热综合症；与博氏疏螺旋体感染有关的莱姆病；与沙眼衣原体、淋病奈瑟氏球菌、金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌、化脓链球菌、流感嗜血菌或利斯特氏菌属感染有关的结膜炎、角膜炎和泪囊炎；与鸟分枝杆菌或胞内分枝杆菌感染有关的弥散性鸟分枝杆菌综合症(MAC)；由结核分枝杆菌、麻疯分枝杆菌、副结核分枝杆菌、堪萨斯氏分枝杆菌或龟分枝杆菌所致的感染；与空肠弯曲杆菌感染有关的胃肠炎；与隐孢子虫属感染有关的原生动物性肠炎；与草绿色链球菌感染有关的牙原性感染；与百日咳博德特氏杆菌有关的持续性咳嗽；与产气荚膜梭状芽孢杆菌或拟杆菌属感染有关的气性坏疽；以及与幽门螺旋杆菌或肺炎衣原体感染有关的动脉粥样硬化或心血管病。可以被治疗或预防的动物的细菌感染和原生动物感染以及与这些感染有关的病症包括下列：与溶血性巴斯德氏菌、出血败血性巴斯德氏菌、牛枝原体或博代氏杆菌属有关的牛呼吸道疾病；与原生动物(即球虫类、隐孢子虫类等)感染有关的牛肠道性疾病；与金黄色葡萄球菌、乳房链球菌、无乳链球菌、停乳链球菌、棒状杆菌属或肠球菌属感染有关的奶牛乳腺炎；与大叶性放线菌、出血败血性巴斯德氏菌或枝原体属感染有关的猪呼吸道疾病；与Lawsoniaintracellularis、沙门氏菌属或猪痢疾小蛇菌感染有关的猪肠道疾病；与梭杆菌属感染有关的牛烂蹄；与坏死梭杆菌或节瘤拟杆菌有关的牛毛状疣；与牛莫拉氏菌有关的牛红眼病；与原生动物(即新孢子)感染有关的牛早产性流产；与表皮葡萄球菌、中间葡萄球菌、凝固酶阴性葡萄球菌或出血败血性巴斯德氏菌有关的狗和猫的皮肤和软组织感染；以及与产碱杆菌属、梭状芽孢杆菌属、肠杆菌属、真杆菌属、消化链球菌属、卟啉单胞菌属或普雷沃氏菌感染有关的狗和猫的牙齿或口腔感染。可按照本发明方法治疗或预防的其它细菌感染和原生动物感染以及与这些感染有关的疾病参见J.P.Sanford等人的“TheSanford Guide To Antimicrobial Therapy”，第26版，(AntimicrobialTherapy,Inc.,1996)。

除非另有说明，本文所用的术语“卤素”包括氟、氯、溴或碘。优选的卤素基团为氟、氯和溴。

除另有说明外，本文所用的术语“烷基”包括含有直链或支链部分的一价饱和烃基。所述烷基可以包含一个或两个双键或三键。应当理解，对于含有碳-碳双键或三键的所述烷基而言，所述烷基至少需要两个碳原子。

除另有说明外，本文所用的术语“芳基”包括通过除去一个氢而由芳烃衍生得到的有机基团，如苯基或萘基。

除另有说明外，本文所用的术语“4-10元杂环”包括含有一个或多个各自选自O、S和N的杂原子的芳族及非芳族杂环基，其中每一杂环基在其环系中含有4-10个原子。非芳族杂环基包括其环系中仅含有4个原子的基团，但芳族杂芳基的环系中必须含有至少5个原子。杂环基包括苯并稠合环系以及被一个或多个氧代基团取代的环系。4元杂环基的实例是氮杂环丁烷基(衍生自氮杂环丁烷)。5元杂环基的实例为噻唑基，而10元杂环基的实例为喹啉基。非芳族杂环基的实例有吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶子基、吗啉代、硫代吗啉代、噻噁烷基、哌嗪基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、高哌啶基、氧杂环庚烷基、硫杂环庚烷基、氧杂吖庚因基、二氮杂基、硫杂吖庚因基、1,2,3,6-四氢吡啶基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、二氢吲哚基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、二噁烷基、1,3-二氧戊环基、吡唑啉基、二噻烷基、二硫戊环基、二氢吡喃基、二氢噻吩基、二氢呋喃基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、3-氮杂二环[3.1.0]己烷基、3-氮杂二环[4.1.0]庚烷基、3H-吲哚基和喹嗪基。芳族杂环基的实例有吡啶基、咪唑基、嘧啶基、吡唑基、三唑基、吡嗪基、四唑基、呋喃基、噻吩基、异噁唑基、噻唑基、噁唑基、异噻唑基、吡咯基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、噌啉基、吲唑基、中氮茚基、2,3-二氮杂萘基、哒嗪基、三嗪基、异吲哚基、喋啶基、嘌呤基、噁二唑基、噻二唑基、呋咱基、苯并呋咱基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、喹喔啉基、1,5-二氮杂萘基和呋喃并吡啶基。衍生自1述化合物的前述基团可以是C-连接的或者可能的话通过N连接。例如，衍生自吡咯的基团可以是吡咯-1-基(N-连接)或吡咯-3-基(C-连接)。

除非另有说明，本文所用的术语“可药用盐”包括本发明化合物中可能存在的酸性或碱性基团的盐。呈碱性的本发明化合物能与各种无机和有机酸形成多种不同的盐。可用于制备这些碱性化合物的可药用酸加成盐的酸是能形成无毒酸加成盐的酸。所谓的无毒酸加成盐亦即为含有可药用阴离子的盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、异烟酸盐、乙酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、柠檬酸盐、酸式柠檬酸盐、酒石酸盐、泛酸盐、酒石酸氢盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、龙胆酸盐、富马酸盐、葡糖酸盐、葡萄糖醛酸盐、糖质酸盐、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对-甲苯磺酸盐和扑酸盐(pamoate)[亦即1,1′-亚甲基-双(2-羟基-3-萘甲酸盐)]。包含碱性基团(如氨基)的本发明化合物除能与上述酸形成可药用盐外，还可以与各种氨基酸形成可药用盐。

呈酸性的本发明化合物能与各种可药用阳离子形成碱加成盐。这种盐包括本发明化合物的碱金属或碱土金属盐，特别是钙、镁、钠和钾盐。

本发明化合物具有不对称中心，因此可以以不同的对映体和非对映体形式存在。本发明涉及本发明化合物的所有旋光异构体和立体异构体及其混合物的应用，还涉及所有使用或含有它们的药物组合物和治疗方法。就此而言，本发明还包括在R¹和R²一起形成式=N-OR³肟基团时连接在氮上的-OR³基团的E和Z构型物。式1化合物也可以互变异构体存在。本发明涉及所有这些互变异构体及其混合物的用途。

本发明还包括同位素标记化合物及其可药用盐，它们与式1所示化合物等同，只是其中的一个或多个原子被原子量或质量数不同于自然界常见原子量或质量数的原子取代。可引入到本发明化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，如分别为²H、³H、¹³C、¹⁴C、¹⁵N、¹⁸O、¹⁷O、³⁵S、¹⁸F和³⁶Cl。本发明化合物、其前药以及含有上述同位素和/或其它原子的其它同位素的所述化合物或所述前药的可药用盐均在本发明范围之内。某些同位素标记的本发明化合物，例如引入放射性同位素如³H和¹⁴C的化合物，在药物和/或底物组织分配试验中是有用的。氚化(即³H)和碳-14(即¹⁴C)同位素因易于制备和检测而特别优选。进一步地，用较重同位素如氘(即²H)取代能产生更高代谢稳定性从而可获得某些治疗优点，例如延长体内半衰期或降低所需剂量，因此在某些情况下优选这种同位素取代。同位素标记的本发明式1化合物及其前药的制备一般可按照下述反应方案和/或实施例及制备例中所述方法，通过用易获得的同位素标记试剂替换非同位素标记试剂来进行。

本发明还包括药物组合物以及通过给予式1化合物的前药治疗细菌感染的方法。具有游离氨基、酰氨基、羟基或羧基的式1化合物可转化为前药。前药包括其中氨基酸残基，或两个或多个(例如两个、三个或四个)氨基酸残基的多肽链通过酰胺或酯键共价连接于式1化合物的游离氨基、羟基或羧基上的化合物。氨基酸残基包括但不限于通常由三个字母符号表示的20个天然氨基酸，而还包括4-羟基脯氨酸，羟基赖氨酸，锁链素(demosine)、异锁链素、3-甲基组氨酸，正缬氨酸，β-丙氨酸，γ-氨基丁酸，瓜氨酸，高半胱氨酸，高丝氨酸，鸟氨酸和甲硫氨酸砜。

本发明还包括其它类型前药。例如，游离羧基可以衍生成酰胺或烷基酯。酰胺和酯部分可引入到包括但不限于醚、胺和羧酸官能团的基团中。游离羟基可以利用D.Fleisher,R.Bong,B.H.Stewart,Advanced Drug Delivery Reviews(1996)19,115中所述的基团加以衍生，这些基团包括但不限于半琥珀酸酯、磷酸酯、二甲氨基乙酸酯和磷酰氧基甲氧基羰基。象羟基的碳酸酯前药和硫酸酯一样，本发明还包括羟基和氨基的氨基甲酸酯前药。本发明也包括衍生为(酰氧基)甲基和(酰氧基)乙基醚的羟基衍生物，其中的酰基可以为被包括但不限于醚、胺和羧酸官能团的基团任选取代的烷基酯，或者其中的酰基为上述氨基酸酯。有关这类前药的介绍参见R.P.Robinson等人的J.Medicinal Chemistry(1996)39,10。

前药侧链的选择性导入可以在潮霉素A母核的羟基上进行。例如，可以用叔丁基二甲基甲硅烷基氯对潮霉素A的六个羟基进行彻底甲硅烷基化。室温下，在甲醇中用碳酸钾作用于六甲硅烷基衍生物，能够选择性除去酚甲硅烷基，从而允许在相应位置上进行进一步的选择性修饰。发明祥述

本发明化合物的制备用下列反应方案举例说明。

反应方案1反应方案1(续)反应方案2

本发明化合物能够很简便地制得。参照上述反应方案1，式2起始化合物为潮霉素A，它可按照本领域公知的方法例如通过发酵吸水链霉菌NRRL 2388制得。潮霉素A分子呋喃糖上的甲基酮相对于呋喃糖可以以S构型(潮霉素A)或R构型(表潮霉素)存在。当使用已知方案作为发酵和回收潮霉素A的模型时(美国专利3,100,176；Antibiotic Chemotherapy(1953)3：1268-1278,1279-1282),潮霉素产物为呋喃糖上具有如上所示β-取向甲基酮的潮霉素A(4″-(S)差向异构体)与表潮霉素的混合物(大约3∶1)。由文献(Journal ofAntibiotics 33(7),695-704,1980)可知纯净的潮霉素A在碱性溶液中将会转化为表潮霉素。通过细心控制发酵过程中的pH低于6.9,并控制提纯过程中的pH、温度和所用溶剂，可以改进最终回收产物中潮霉素A与表潮霉素的比例，达到14∶1。采用这种物料，可以制得衍生自4″-(S)潮霉素的基本单一的异构体，并用作进一步合成修饰的模板。

富含4″-(S)差向异构体的潮霉素A是通过在培养基中发酵吸水链霉菌NRRL 2388或其突变株而制得，并且在整个发酵过程中要始终控制培养基的pH低于6.9，优选为6.2-6.7。这种培养基含有本领域技术人员公知的可同化的碳、氮和痕量元素源。发酵在大约25-35℃(优选大约29℃)的温度下进行，并利用色谱(例如高压液相色谱)进行监测。温育过程一直进行到化合物产率达到最大值为止，通常大约3-10天，优选大约4-6天。

在提纯过程中，使用含水缓冲液(而不是未缓冲的水)并控制活性物流的pH大约为6.0，可以将表潮霉素的形成降至最低程度。通过尽可能缩短回收物质在高温下的时间也可以最大程度降低表潮霉素的形成。因此，在需要降低溶剂浓度时，优选用含水缓冲液稀释活性物流，而避免使用高温旋转蒸发。还有，作为避免高温的方法，为了降低需要沸腾的溶液体积，在最终提纯步骤之前可以先使用树脂柱来浓缩活性溶液。提纯过程的最终纯化步骤是利用真空和大约35-50℃的浴温将活性馏分浓缩为固体。通过分级沸腾可以最大程度缩短溶液在高温下的时间。

式1化合物可以由式4化合物制备。在这一方法中，式3化合物(其中X为下述保护基)是通过利用合适试剂如三乙基甲硅烷基氯(TESCl)、三甲基甲硅烷基氯(TMSCl)或叔丁基二甲基甲硅烷基氯(TBDMSCl)将潮霉素A的所有羟基(但2″碳(C-2″)位的羟基除外)保护成其甲硅烷基醚形式而制得的。优选的方法是利用10eq TBDMSCl和咪唑在N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中于25-40℃进行12-36小时。然后利用Barton等人的方法[J.Chem.Soc.,Perkin Trans.I1975,1574]除去羟基制得式4化合物。这种情形下的优选方法为Génu-Dellac等人公开的方法[Carbohydrate Res.1991,216,249]。

用式R³ONH₂的羟胺(可以使用游离碱或盐形式的这种羟胺，但优选使用游离碱形式)处理式4化合物，可以制得式1中R¹和R²一起形成式=NOR³的肟(其中R³如上定义)的化合物。此反应优选在惰性溶剂(如甲醇)中进行，当使用羟胺盐(例如HCl盐)时，还需加入碱如碳酸钾，并且反应温度通常为大约0℃-65℃，优选0℃-25℃。随后用酸(如乙酸、氟化氢、氟化氢-吡啶配合物)或氟化物源如四丁基氟化铵(TBAF)除去保护基。式R³ONH₂的羟胺可以采用一种或多种下述文献的方法制备：Bioconjugate Chemistry(1990),2,96；Journal ofPharmaceutical Science(1969)58,138；和Chem.Pharm.Bull(1967)15,345。

用酸如乙酸、氟化氢、氟化氢-吡啶配合物或氟化物源如四丁基氟化铵(TBAF)(优选使用氟化氢-吡啶配合物)处理式4化合物，可以制得其中R¹和R²一起形成式=O的酮的式1化合物。

式1中R¹为H且R²为-NR³R⁴(其中R³和R⁴如上定义)的化合物可以通过还原性胺化式4化合物的C-5″酮部位而合成得到。在惰性溶剂中混合R⁴NH₂与式4化合物，并用还原剂如NaBH₄、NaBH(OAc)₃(Ac为乙酰基)或NaCNBH₃处理，产生R³=H的产物。为了将R³转化为非H的基团，可以采用合适的式R³C(O)H的醛(或酮)进行再次还原性胺化。可以采用Eschweiler-Clark反应引入作为R³取代基的甲基。为了提供酰氨基如其中R¹为H和R²为-NR⁴C(O)R³，可以如上所述引入式-NHR⁴的胺，然后将此中间体用活化形式的羧酸(如R³COCl或R³C(O)OC(O)R³)处理，或使用酰胺偶联剂如2-乙氧基-1-乙氧基羰基-1,2-二氢喹啉(EEDQ)、1,1′羰基二咪唑(CDI)，或碳化二亚胺(如1,3-二环己基碳化二亚胺(DCC))处理，可以引入式-C(O)R³的酰基部分。对于上述所有方法，其中的保护基都可以在最后步骤中借助酸(如乙酸、氟化氢、氟化氢-吡啶配合物)或氟化物源(如TBAF)除去。

式1中R¹为H和R²为-NR⁴C(O)R³(其中R⁴为H且R³如上定义)的化合物可以利用伯胺制备，而这种伯胺则是通过用氨等效物(例如应用乙酸铵和氰基硼氢化钠或三乙酰氧基硼氢化钠)还原性胺化式4化合物得到。另一方面，上述伯胺也可以经由相应的叠氮化物制备：(1)还原(例如采用硼氢化钠)式4化合物的C-5″酮；2)将所得醇转化为甲磺酸酯，例如通过与甲磺酰氯和三乙胺反应；3)用叠氮化物置换甲磺酸酯，例如用叠氮化钠在DMF中进行；和4)使用例如三苯膦接着水解将叠氮化物还原为伯胺。

伯胺与活化形式的R³C(O)OH(例如R³C(O)Cl或R³C(O)OC(O)R³)反应能产生相应的酰胺。另一方面，还可以一同使用R³C(O)OH与酰胺偶联剂，如1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺(EDC)、二乙基磷酰氰化物(DEPC)、DCC、CDI或EEDQ。最后，使用酸(如乙酸、氟化氢、氟化氢-吡啶配合物)或氟离子如TBAF脱除任何保护基。

为了引入非H的R⁴基团，可以在对上述酰胺的游离羟基加以保护(例如保护成甲硅烷基醚形式)之后进行烷基化。烷基化可以采用碱和烷基化剂(如氢化钠和合适的式R⁴-Br溴化物)来进行。然后借助酸(如乙酸、氟化氢、氟化氢-吡啶配合物)或氟离子如TBAF脱保护羟基。

另一方面，还原性胺化可以借助三乙酰氧基硼氢化钠或氰基硼氢化钠的催化由R⁴NH₂在式4化合物上进行。所得仲胺可如上所述用活性形式的R³C(O)OH酰化，或者利用酰胺偶联剂与R³C(O)OH反应。然后如上所述进行羟基的脱保护。

参照反应方案2，其中R¹为H以及R²为-OR³(其中R³为烷基或取代烷基)的式1化合物可通过烷基化相应的式5中R¹为羟基和R²为氢的醇化合物而制得(其中X为如上所述的保护基)。在这一方法中，先用合适的还原剂如硼氢化钠还原式4化合物的C-5″酮部分，然后在碱如氢化钠或叔丁醇钾存在下用R³-Z(其中Z为离去基团，如Cl、Br、I或甲磺酸酯)烷基化所产生的C-5″醇，随后再用酸(如乙酸、氟化氢、氟化氢-吡啶配合物)或氟化物源(如TBAF)除去保护基。

其中R¹为H以及R²为-OR³(其中R³为芳基或杂环基)的式1化合物可通过Mitsunobu反应制备。在三苯膦和偶氮二羧酸二乙酯的存在下，使按上所述制得的C-5″醇与R³OH进行Mitsunobu反应。随后将所得醚按上所述进行脱保护。

另一方面，当R¹为H和R²为-OR³时(其中R³为芳基或杂环基)，衍生自式4化合物的C-5″醇可转化为离去基团，如溴化物或甲磺酸酯衍生物。这类离去基团随后可利用碱如氢化钠、叔丁醇钾或碳酸钾由R³OH进行置换。

在40℃-110℃(优选50-80℃)下，使按上所述由式5化合物制得的C-5″醇与异氰酸酯R³NCO在甲苯中反应，可以制得其中R¹为H且R²为-OC(O)NR³R⁴的式1化合物。向反应中加入二甲氨基吡啶和三乙胺可能比较有利。使用碱如氢化钠和烷基化剂如式R⁴-Br的溴化物，可以将上述反应产物(即其中R⁴等于H)加以烷基化，生成R⁴等于C₁-C₁₀烷基的产物。羟基的脱保护随后可利用氟离子(如TBAF)完成。

其中R¹和R²一起形成=CR⁴C(O)R³，=CR⁴C(O)OR³或=CR⁴C(O)NR³R⁴(其中R³和R⁴如上定义)的式1化合物可由相应的α,β-不饱和酯中间体制备，而这类不饱和酯中间体则是通过式4化合物中C-5″酮的Wittig或Horner-Emmons Wittig烯化反应而得。例如，为了得到不饱和的乙基酯，可以使(乙氧羰基亚甲基)三苯基正膦或(乙氧羰基亚乙基)三苯基正膦与式4化合物反应。水解该酯(例如用氢氧化钠水解)能够得到相应的羧酸(其中R¹和R²一起形成=CHC(O)OH的式5化合物)。此时，可以将前一步骤中释出的羟基保护，例如保护成其TES或TBDMS醚。为了制备上述酯，例如可以通过DCC和4-二甲氨基吡啶(DMAP)，或CDI和催化碱如乙醇钠的作用，用R³OH酯化这种羧酸。然后利用酸(如乙酸、氟化氢、氟化氢-吡啶配合物)或氟离子(如TBAF)进行羟基的脱保护。

借助于酰胺偶联剂如DCC、CDI、EEDQ、DEPC或EDC，用式R³NH₂的胺处理上述羧酸中间体(其中R¹和R²一起形成=CHC(O)OH的式5化合物)，可以生成其中R¹和R²一起形成=CR⁴C(O)NR³R⁴的式1化合物。对于这种被保护衍生物，可以通过烷基化反应引入R⁴，例如使用碱如氢化钠或叔丁醇钾以及烷基化剂如R⁴-X(其中X为Br,Cl或甲磺酸酯)进行。随后如上所述进行羟基的脱保护。

通过式4化合物与例如相应的R³C(O)CHR⁴-PPh₃(Ph为苯基)或R³C(O)CHR⁴-p=O(OEt)₂(Et为乙基)试剂的直接Wittig或Horner-Emmons反应，可以制得式1酮(R¹和R²一起形成=CR⁴C(O)R³)。另一方面，其中R¹和R²一起形成=CHC(O)OH的式5化合物通过例如用CDI和N,O-二甲基羟胺处理可以转化为Weinreb酰胺。这种酰胺随后可与R³-M(其中M为金属离子如Li)或MgBr反应生成酮。而醛(其中R³为H的酮结构)则可通过这种Weinreb酰胺与氢化物源如二异丁基氢化铝(DIBAL)或LiAlH₄反应制得。

通过R⁴-CH(PPh₃)-R³或R⁴-CH(P=O(OEt)₂)-R³的叶立德与式4化合物进行Wittig或Hormer-Emmons反应，可以制得式1中R¹和R²一起形成=CR⁴R³的化合物，其中的R³和R⁴如上定义。随后可如上所述除去保护基。

另一方面，其中R¹和R²一起分别形成=CR⁴C(O)R³和=CR⁴C(O)H的式5酮或醛可用作中间体。这些化合物可通过Wittig或Horner-Emmons反应与含氧三苯鏻盐或正膦如Ph₃P-C(R³)OMe(Me为甲基)反应得到。所产生的烯醇醚可用温和酸如乙酸或稀盐酸水解形成醛或酮。这种醛或酮随后可与有机金属衍生物R⁴-M(其中M为例如Li)或MgBr反应，产生相应的醇，进而在甲磺酰氯作用下脱水，得到相应的烯烃。然后如上所述进行脱保护，得到其中R¹和R²一起形成=CR⁴R³的式1化合物。

其中R¹和R²一起形成=CR⁴R³，且R⁴为芳基或杂芳基和R³不为氢的式1化合物可采用钯催化法制备。将其中R³为-CH(COR³)的式5化合物转化为活化烯醇醚(例如烯醇三氟甲磺酸酯)，所得的这种中间体进而可在Suzuki或Stille型钯催化方法中与芳基或杂芳基硼酸R⁴B(OH)₂或芳基锡化合物例如R⁴SnMe₃或R⁴SnBu₃(Bu为丁基)发生偶联，产生不饱和的芳基衍生物。随后如上所述脱保护得到最终化合物。

本发明化合物具有不对称碳原子。因此根据其物理化学性质的差异，使用本领域技术人员已知的方法，例如，层析或分级结晶，可以将这种非对映体混合物分离为其单一的非对映体。包括非对映体混合物在内的所有这些异构体都认作是本发明的一部分。

呈碱性的本发明化合物能与各种无机及有机酸形成不同的盐。尽管就对动物给药而言这些盐应必须是可药用的，但实践中通常可取的做法是先以非药用盐形式将本发明化合物从反应混合物中分离出来，然后用碱性试剂处理使后者能够很简单地再转化为游离碱化合物，随后再将这种游离碱转化为可药用的酸加成盐。本发明碱性化合物的酸加成盐的制备很容易按如下所述进行：在含水溶剂介质或合适的有机溶剂如甲醇或乙醇中，用基本等量的选定无机酸或有机酸处理碱性化合物。通过细心蒸发溶剂，可以很容易地得到所需固体盐。通过向游离碱/有机溶剂的溶液内加入合适的无机或有机酸，也可以从中沉淀出所需的酸加成盐。

呈酸性的本发明化合物能与各种不同的可药用阳离子形成碱盐。这些盐的实例包括碱金属或碱土金属盐，特别是钠盐和钾盐。这些盐均可通过常规方法制备。在制备本发明可药用碱加成盐时用作试剂的化学碱能与本发明的酸性化合物形成无毒碱加成盐。这类无毒碱加成盐包括由药学上可接受的阳离子如钠，钾，钙和镁等衍生得到的盐。通过用含所需碱金属醇盐或碱金属氢化物的水溶液处理相应的酸性化合物，然后蒸发所得溶液至干(优选在减压下进行)，可容易地制得这些盐。另一方面，通过将酸性化合物的低级链烷醇溶液与所需的碱金属醇盐或碱金属氢氧化物一同混合，然后以前述相同方式蒸发溶液至干，也可以制得上述盐。在上述任一种情况下，为了确保反应完全和以最大产率获得所需最终产物，优选使用化学计算量的试剂。

本发明化合物对细菌性病原体的抗菌活性由其抑制特定病原体的确定菌株的能力说明。

测定

下述测定采用常规方法学和数据处理方式，目的是提供进行化学结构修饰的指导说明，这种修饰可能会产生对敏感性及抗药性微生物(包括但不限于对β-内酰胺、大环内酯和万古霉素具有抗药性的微生物)具有抗菌活性的化合物。在测定时，首先建立包括各种目标病原菌的细菌菌株组，其中包括代表性的抗生素耐药性细菌。采用该组菌株能就活性效力及作用谱测定化学结构/活性的关系。测定在微量滴定盘中进行，实验结果根据国家临床实验标准委员会(The NationalCommittee for Clinical Laboratory Standards)(NCCLS)公布的Perforrmance Standards for Antimicrobial Disk SusceptibilityTests-第6版；Approved Standard指南加以整理；最小抑制浓度(MIC)用于比较菌株。化合物最初溶于二甲亚砜(DMSO)，作为储备溶液。

本发明化合物的活性还可以根据Steers复制基因技术测定，这是一种由Steers等人[Antibiotics and Chemotherapy 1959,9,307]公开的标准体外细菌测试方法。

本发明化合物的体内活性可按照本领域技术人员公知的常规动物保护研究测定，并且通常在啮齿动物体内进行。

根据一个体内模型，用小鼠急性细菌感染模型评价本发明化合物。下文提供了一个这种体内系统的实例。将所得到的小鼠(CF1小鼠，雌雄混合；18-20g)分配到笼内，研究前先适应水土1-2天。通过腹膜内接种悬浮在5％无菌猪胃粘蛋白内的细菌(金黄色葡萄球菌菌株01A1095)产生急性感染。接种物按如下所述制备：使培养物在血琼脂中于37℃生长过夜，用无菌含脑心浸渍肉汤收获所产生表面生长物，并调整此悬浮液至下述浊度，即当以1∶10稀释到5％无菌猪胃粘蛋白内时能产生100％的致死率。

感染后0.5和4小时，皮下处理小鼠(每组10只)。每次研究中都包括适当的未处理对照组(感染但未加处理)和阳性对照组(万古霉素或米诺环素等)。4天观测期后记录存活百分率；用概率法求出PD₅₀(mg/kg，保护50％感染动物的计算剂量)。

在治疗细菌和原生动物感染时，本发明化合物及其可药用盐(以下称为“活性化合物’)可通过口服、非肠道、局部或直肠途径给药。尽管给药剂量必然随所治疗对象的种类，体重和健康状况、特别是所选择的给药途径而变，但一般说来，这些化合物最适当的给药剂量是每天每千克体重约O.2mg(mg/kg/天)-约200mg/kg/天，以单剂量或分剂量形式<即每天1到4个剂量>给药。最可取的剂量水平为约3mg/kg/天-约60mg/kg/天。虽然如此，但剂量仍随被治疗的动物、鱼或鸟的种类，治疗个体对所述药物的反应，以及所选择的药剂类型和给药的时间与间隔不同而变化。在一些情况下，使用低于上述范圈低限的剂量就已满足治疗的需要，而在另-些情况下，使用更大的剂量也不会产生严重副作用，但前提是这种大剂量首先要分成数个小剂量在一天内给药。

活性化合物可以单独或与可药用载体或稀释剂结合的形式通过上述途径给药，并且这种给药可以以单剂量或分剂量形式进行。更具体讲，活性化合物可以各种不同的剂型给药，亦即它们可与各种可药用的惰性载体结合成片剂、胶囊剂、锭剂、糖锭、硬糖果剂、粉剂、喷雾剂、霜剂、油膏剂、栓剂、胶冻剂、凝胶剂、糊剂、洗剂、软膏剂、水悬液、注射液、酏剂、糖浆等。这类载体包括固体稀释剂或填料、无菌含水介质和各种无毒有机溶剂等。此外，口服药物组合物还可适当加以增甜和/或调味。一般来说，这些剂型中活性化合物的浓度为约5.0％-约70％重量。

对于口服给药，含各种赋型剂如微晶纤维素、柠檬酸钠、碳酸钙、磷酸二钙和甘氨酸的片剂可以与各种崩解剂如淀粉(优选玉米，土豆或木薯淀粉)、藻酸和某些复合硅酸盐，以及颗粒粘合剂如聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、明胶和阿拉伯胶一同使用。另外，就压片而言，润滑剂如硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠和滑石往往是非常有用的。明胶胶囊中也可使用类似固体组分作为添加剂；这类优选物质还包括乳糖以及高分子量的聚乙二醇。当需要使用含水悬浮液和/或酏剂进行口服给药时，可以将活性化合物与各种甜味剂或调味剂，着色剂或染料混合，并且如果需要的话，还可加入乳化剂和/或悬浮剂，以及诸如水、乙醇、丙二醇、甘油及其各种混合物的此类稀释剂。

对于非肠道给药，可使用活性化合物在芝麻或花生油中或在含水乙醇或含水丙二醇中形成的溶液。使用环糊精衍生物如β-环糊精磺基丁基醚，钠盐(参见美国专利5134127)可能也比较有利。如有必要，水溶液应适当加以缓冲，并且液体稀释剂首先应是等渗的。这些水溶液适合于静脉注射，而油性溶液则适合于关节内、肌内和皮下注射。所有这些溶液均可按照本领域技术人员已知的标准制药技术在无菌条件下简便地制得。

另外，本发明活性化合物还可以局部施用。这种施用方式可根据常规药物实践利用霜剂、胶冻、凝胶剂、糊剂、贴剂、软膏剂等制剂实现。

对于非人类动物如牛或家畜的给药，可以将活性化合物拌入动物饲料内给药，或者以兽用灌服药组合物形式给药。

本发明活性化合物还可以以脂质体给药体系给药，如小单层脂质体微囊、大单层脂质体微囊和多层脂质体微囊。脂质体可由各种磷脂，如胆固醇，硬脂酰胺或磷脂酰胆碱形成。

活性化合物也可以与作为靶向药物载体的可溶性聚合物联结。这类聚合物可包括聚乙烯吡咯烷酮，吡喃共聚物，聚羟丙基异丁烯酰胺苯基，聚羟乙基天冬酰胺-苯酚，或棕榈酰残基取代的聚环氧乙烷-聚赖氨酸。另外，活性化合物还可以偶联到用于控制药物释放的生物降解聚合物上，这类聚合物如聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸与聚乙醇酸的共聚物、聚ε-己内酯、聚羟基丁酸、聚原酸酯、聚缩醛、聚二氢吡喃、聚氰基丙烯酸酯以及水凝胶的交联或两亲性嵌段共聚物。

本发明用下述制备例和实施例进一步举例说明。在这些制备例及实施例中，“rt”是指室温，即大约20-25℃范围的温度。

制备例1

在2.8L Fernbach烧瓶中，使用5ml冰冻批量吸水链霉菌NRRL2388培养物(-80℃贮藏，20％甘油/80％接种物培养基)接种1L潮霉素接种物培养基(Corn Products Corp.工业葡萄糖13g/L,Hubinger淀粉7g/L,Roquette玉米浸膏3g/L,Sheffield Brand Products NZAmine YTT 7g/L,Baker CoCl₂·6H₂O 0.002g/L,KH₂PO₄ 0.7g/L,MgSO₄·7H₂O 1.3g/L,硫酸铵0.7g/L,Dow Chemical P2000去泡剂1滴/烧瓶，Colfax豆油2滴/烧瓶，高压灭菌前调节pH至7.0)。在200rpm搅拌下，在2英寸摆幅摇瓶上于29℃使培养物生长3天。在配置有两个相互间隔3.75英寸的4.75英寸Rushton叶轮的14升发酵罐(New Brunswick Microferm,New Brunswick,New Jersey)内，使用上述生长培养物接种8L无菌潮霉素发酵培养基(Albaglos碳酸钙1g/L,Sheffield Brand Products NZ Amine YTT 5g/L,Hubinger淀粉20g/L,Archer Daniels Midland Nutrisoy麦粉10g/L,DowChemical P2000去泡剂1ml/L,Backer CoCl₂·6H₂O 0.002g/L,Colfax豆油2ml/L，工业葡萄糖10g/L,NaCl 5g/L，高压灭菌前调节pH至7.0)。以8L/分钟速率通气，在800rpm搅拌下29℃温育此肉汤。为了最低限度减少表潮霉素的形成，维持pH在6.5-6.9之间126小时，然后在剩余的试验期内用H₂SO₄(15％)调节pH保持6.2-6.6。143小时总培养期后，收获发酵物。此时潮霉素A与表潮霉素之比为31∶1。

取6升上述发酵肉汤，以8000rpm离心大约15分钟。离心后，弃去沉淀物，将上清液(pH6.4,HPLC测得含有大约4.12gms潮霉素A活性物)装到填充有500gms XAD-16树脂(Rohm and Haas(Philadelphia,Pennsylvania))的柱内。树脂预先用两柱床体积25mMpH为6.0的磷酸二钠(“缓冲液”)平衡。上柱后，将柱用2柱床体积缓冲液和2柱床体积80/20缓冲液/甲醇洗涤，活性物用5柱床体积50/50缓冲液/甲醇洗脱。通过HPLC监测馏份，并合并含有活性物的馏份(2.730gms潮霉素A)。

取部分这种XAD-16洗脱物(大约800mg潮霉素A)加1.8升缓冲液稀释至10％甲醇，再上到预先用4柱床体积90/10缓冲液/甲醇平衡过的100ml CG-161柱内(TosoHaas(Montgomeryville,Pennsylvania))。产物用6柱床体积50/50缓冲液/甲醇洗脱。馏份用HPLC测定并合并活性馏份。蒸发合并的馏份至干，并测得固体物纯度大约为65％重量。取少量这些固体物用于试验。

将大约500mg固体物与500ml水和500ml乙酸乙酯混合，搅拌20分钟后分离成两层，然后干燥含水层部分，得到一固体物，并测得其纯度为大约52％重量。用NMR和TLC测定这两种固体物(#34945-280-1和281-1)，发现均含有潮霉素A活性物。另外，NMR还显示潮霉素A/表潮霉素之比大约为15∶1。

制备例2

在2.8L Fernbach烧瓶中，使用5ml冰冻批量吸水链霉菌NRRL2388培养物(-80℃贮藏，20％甘油/80％接种物培养基)接种1L潮霉素接种物培养基(CPC International Inc.工业葡萄糖13g/L,Hubinger淀粉7g/L,Roquette玉米浸膏3g/L,NZ Amine YTT 7g/L,Baker CoCl₂·6H₂O 0.002g/L,KH₂PO₄ 0.7g/L,MgSO₄·7H₂O 1.3g/L,硫酸铵0.7g/L,Dow Chemical P2000去泡剂1滴/烧瓶，Colfax豆油2滴/烧瓶，高压灭菌前调节pH至7.0)。在200rpm搅拌下，在2英寸摆幅摇瓶上于29℃使培养物生长2-3天。在两个500加仑不锈钢发酵罐内装入380-500加仑潮霉素发酵培养基(Mineral Technologies碳酸钙1g/L,Sheffield Brand Products NZ Amine YTT 5g/L,Hubinger淀粉20g/L,Archer Daniels Midland Co.,豆粉10g/L,Dow Chemical P2000去泡剂1ml/L,Backer CoCl₂·6H₂O 0.002g/L,Colfax豆油2ml/L,CPC International Inc.工业葡萄糖10g/L,Cargill Inc.NaCl 5 g/L)。用20psig蒸汽在发酵罐内灭菌培养基60分钟。在发酵罐内使用冷却蛇管冷却培养基后，调节pH至6.5-6.7。设置发酵罐条件，使气流流速为20标准立方英尺/分钟，温度为28℃，排气压力为5psig，并用25％氢氧化钠和98％硫酸维持pH介于6.5-6.7。改变两个发酵罐的搅拌速率，以保持溶氧量大于接种前在肉汤中测得的饱和量的20％。通过设置发酵罐的控制条件，以无菌方式将五个Fernbach接种物瓶合并到8L吸气瓶内。然后使用这种接种物接种上述单个标称500加仑的发酵罐。使用4升接种物重复此步骤，使其中一个发酵罐接受4升接种物，另一个发酵罐接受5升接种物。使每一发酵罐发酵大约114小时，然后停止发酵。用98％硫酸调节肉汤pH至6.3，并从发酵罐内移出回收。

通过陶瓷过滤系统过滤上述两个发酵罐内的发酵物(pH=6.3，潮霉素A与表潮霉素之比大约为51∶1)。将滤液(1450gmsA，506加仑)上到70加仑XAD-16树脂柱内。该柱预先用4柱床pH为6.0的磷酸三钠缓冲液(“缓冲液”)平衡。待上完柱后，将柱用2柱床体积缓冲液和2柱床体积80/20缓冲液/甲醇洗涤。随后用10个馏份(每一馏份大约50加仑)50/50缓冲液/甲醇的溶液从柱中洗脱出活性物。合并活性馏份(大约1240gmsA)，加1200加仑缓冲液稀释至10％甲醇最终浓度。使用降低甲醇浓度的稀释法(非旋转蒸发)要使用低温，以便将表潮霉素量降至最低程度(高温下表潮霉素含量往往会增高)。取一半这种溶液上到40升CG-161柱内(预先用4柱床体积90/10缓冲液/甲醇溶液平衡)。上柱后，将柱用4柱床体积80/20缓冲液/甲醇洗涤，并用5.5柱床体积50/50缓冲液/甲醇洗脱。经对柱再生和再平衡后，将另一半活性物上柱，并如上所述进行洗脱。合并这两次走柱所得馏份(120升，大约1051gmsA)，加缓冲液稀释至10％甲醇。将其再装到经再生和再平衡过的CG-161树脂柱内。一旦活性物在柱内被吸收，开始用4柱床体积甲醇洗脱。该步骤用于在最终蒸发前降低盐量并提高样品浓度。合并最后CG-161柱所得馏份，蒸发至干，共得到总共大约1kgA潮霉素A活性物。最终固体中潮霉素A与表潮霉素之比大约14.5∶1。

实施例的实验方法

式3化合物的制备：

35℃下用咪唑(10eq.)和叔丁基二甲基甲硅烷基氯(10eq)处理潮霉素A(1eq)的二甲基甲酰胺溶液(DMF，0.1M)14-16小时。然后将反应物倒入水中，用乙酸乙酯(EtOAc)萃取。以硫酸镁干燥合并的萃取液，随后浓缩。层析(5-15％EtOAc/己烷)后得到产物。

式5化合物的制备：

在室温下，用硫羰氯甲酸苯酯(3eq.)、吡啶(5eq)和二甲基氨基吡啶(0.05eq.)处理式3化合物(1eq.)的二氯乙烷溶液2-3天。随后用二氯甲烷稀释反应液，并依次用0.5N HCl、饱和碳酸氢钠和盐水洗涤。以硫酸镁干燥有机物并进行浓缩。层析(5-10％EtOAc/己烷)后得到所需的2″-硫羰碳酸酯。

将上述2″-硫羰碳酸酯(1eq.)的甲苯溶液(0.1M)在90℃下用α,α′-偶氮二(异丁腈)(1eq.)和三正丁基氢化锡(3eq.)处理2小时。浓缩反应物并进行层析(5-10％EtOAc/己烷)，得到所需的式5的2″-脱氧化合物。

肟醚的制备，实施例1-30

将式4化合物(1eq.)的甲醇溶液(0.1M)在60℃下用合适的羟胺处理30分钟-1小时。浓缩反应混合物，层析(通常使用5-15％EtOAc/(甲苯或己烷))后得到所需肟。

在四氢呋喃中用四丁基氟化铵(10eq.)室温处理上述肟12-24小时，除去甲硅烷基。然后将浓缩后的反应混合物通过离子交换树脂床(Dowex 400，每克起始物质35g树脂)，层析(通常使用5-15％甲醇/氯仿)后得到所需肟，为E与Z异构体混合物。

另一方面，甲硅烷基的除去还可以通过在室温下向上述肟(6mmol)的四氢呋喃(98ml)溶液中加入四氢呋喃、吡啶、氟化氢-吡啶配合物的溶液(分别为65ml、16.5ml、8.25ml)完成。反应继续进行24-96小时，然后加入固体碳酸氢钠终止反应。层析(通常使用5-15％甲醇/氯仿)后得到主要为E异构体的所需肟。

就实施例10而言，式4化合物的脱保护采用上述氟化氢-吡啶方法。

合成实施例1-30肟醚用羟胺试剂的制备

所用的大部分羟胺试剂为市售品(通常为酸盐形式)，或者按照下述方法由相应的醇或卤化物制备：

1)制备邻苯二甲酰亚胺保护的羟胺：

由醇制备：

根据E.Grochowski和J.Jurczak，《合成》(1976)682的方法，利用采用偶氮二羧酸二乙酯和三苯膦的Mitsunobu反应，偶联N-羟基邻苯二甲酰亚胺与醇起始物质。

由溴化物或氯化物制备：

使用碳酸钾(0.6-2当量)作为碱，在二甲亚砜(DMSO)溶液中进行N-羟基邻苯二甲酰亚胺(1当量)与卤化物起始物质(1.2-2当量)的反应。反应在室温下进行，通常搅拌过夜。将反应混合物倒入冷水内，有沉淀物形成，过滤后得到邻苯二甲酰亚胺保护的羟胺。在许多情形下，该物质会直接脱保护；也可以使用乙酸乙酯-己烷混合物通过硅胶色谱来纯化邻苯二甲酰亚胺保护的羟胺。

2)除去邻苯二甲酰亚胺保护基得到羟胺：

在室温-回流温度下，于乙醇溶液中与水合肼(1-2当量)反应30分钟至过夜，脱保护邻苯二甲酰亚胺保护的羟胺。过滤反应混合物，并浓缩滤液。该粗产物可以以所得原始形式直接用于下步反应，也可以进一步加以纯化。通过混合粗产物与氯仿、滤出固体物并除去滤液中的溶剂，可以另外除去邻苯二甲酰肼。另一方面，将粗产物溶于1N盐酸，用乙醚或乙酸乙酯洗涤。水层用饱和碳酸钾溶液碱化，然后用乙醚或乙酸乙酯提取。干燥最终有机层，除去溶剂得到羟胺产物。

3)4-苯基-氯甲基噻唑的制备

4-苯基-噻唑-2-甲醛按照K.Inami和T.Shiba.日本化学会学报(Bull.Chem.Soc.Jpn),1985,58,352的类似方法制备。在乙醇中使用硼氢化钠将醛还原为相应的醇。相应的氯甲基噻唑则通过在室温下将醇在二氯甲烷中用亚硫酰氯(4当量)处理2-5小时而得。

4)制备α-取代的苄醇

室温下，在THF中用甲基溴化镁(1当量)处理相应的苯甲醛制备1-(3-氯-2,6-二氟-苯基)-乙醇和其它苯乙醇衍生物(实施例11、14、15、17、18)。然后通过用48％HBr处理1-4小时将这些化合物转化为相应的苄基溴。

按照A.S.Cantrell等[J.Medicinal Chemistry 1996,21,4261]的类似方法，由3-氯-2,6-二氟苯与二异丙基氨基锂和N,N-二甲基甲酰胺制备1-(3-氯-2,6-二氟-苯基)-甲醛。

在乙醇中利用硼氢化钠将2,6-二氟苯基乙基酮(2,4-difluoroproiophenone)(实施例16)还原为相应的醇。

5)O-芳基羟胺的制备：

如Y.Endo.K.Shudo和T.Okamoto,《合成》1980,461所述，利用1,3,5-三甲基苯磺酰基羟胺将取代苯酚转化为相应的O-芳基羟胺。

下表中列出了按照上述方法制备的具体化合物。表中的“Ex”表示实施例，“Stereo”表示肟立体化学，“Mol Wt”表示分子量，而“Mass Spec”表示质谱。

表

Ex.	Y	Stereo	MolWt	Massspec
Ex.	Y	Stereo	MolWt	Massspec		1	4-(氯苯基)甲基	E	635	635.1	δ=7.34-7.24(m,5H),7.00(d,J=8.3Hz,1H),6.91(s,1H),6.83(d,J=8.2Hz,1H),5.06(s,2H),2.57-2.52(m,1H),2.29-2.11(m,1H),2.11(d,J=1.3Hz,3H),1.80(s,3H).
2	苯甲基	E和Z	600.63	601.1	δ=7.36-7.24(m,6H),7.09(d,J=2.3Hz,1H),6.91(d,J.3Hz,1H),6.83(d,J=8.5Hz,1H),5.84-5.83(m,1H),5.07(s,2H),2.56-2.52(m,1H),2.29-2.24(m,1H),2.11(s,3H),1.78(s,3H).	1	4-(氯苯基)甲基	E	635	635.1

Ex.	Y	Stereo	Mol Wt	Massspec
Ex.	Y	Stereo	Mol Wt	Massspec		9	(2,4-二甲氧基苯基)甲基	E	660.7	661.2	δ=7.22(brs,1H).7.07-7.16(m,2H),6.88(d,J=2.3Hz,1H),6.81(dd,J=8.3和2.1Hz,1H),6.41-5.47(m,2H)5.82(dd,j5.2和1.6Hz,1H),2.50-2.60(m,1H),2.21-2.28(m,1H),2.09(d,J=1.3Hz,3H),1.73(s,3H).
10	2″-脱氧-潮霉素A	E	495.49	496.2	δ=7.22(brs,1H),7.16(d,J=8.5Hz,1H),6.89(d,J=2.1Hz,1H),6.84(dd,J=8.3和2.1Hz,1H),5.89(dd,J=5.2和2.3Hz,1H),2.44-2.50(m,1H),2.22-2.28(m,1H),2.11(s,3H),2.09(d,J=1.5Hz,3H)	9	(2,4-二甲氧基苯基)甲基	E	660.7	661.2
10	2″-脱氧-潮霉素A	E	495.49	496.2		11	(3-氟苯基)乙基	E	632.65	633.2	δ=7.24-7.31(m,2H),6.81-7.11(m,6H),5.80-5.83(m,1H),5.19-5.26(m,2H),2.46-2.53(m,1H),2.20-2.62(m,1H),2.12(s,3H),1.83(s,3H),1.46-1.49(m,3H).
13	(4-苯基噻唑基)甲基	E	683	684.2	δ=7.85-7.89(m,2H),7.74(s,1H),7.41-7.37(m,2H),7.28-7.32(m,1H),7.23(brs,1H),7.10(d,J=8.3Hz,1H),6.90(d,1.9Hz,1H),6.82(dd,J=8.5and1.9Hz,1H),5.39(m,2H),5.03(s,2H),2.55-2.60(m,1 H),2.23-2.29(m,1H),2.10(s,3H),1.86	11	(3-氟苯基)乙基	E	632.65	633.2
13	(4-苯基噻唑基)甲基	E	683	684.2		14	(2,4-二氟苯基)乙基	E	650.64	651.0	δ=7.27-7.38(m,1H)7.22(brs,1H),7.07(dd,J=12.2和8.5Hz,1H),6.79-6.88(m,4H)5.81-5.77(m,1H),5.27-5.46(m,1H),2.43-2.50(m,1H),2.16-2.23(m,1H),2.09(s,3H),1.80(2s,3H),1.45-1.47(m,3H).
15	(3,4-二氟苯基)乙基	E	650.64	651.1	δ=7.24(brs,1H),7.06-7.19(m,4H),6.90(d,J=1.9Hz,1H)	14	(2,4-二氟苯基)乙基	E	650.64	651.0

Ex.	Y	Stereo	Mol Wt	Massspec
Ex.	Y	Stereo	Mol Wt	Massspec							6.81-6.84(m,1H)5.79-5.83(m,1H),5.18-5.22(m,2H),2.45-2.53(m,1H),2.18-2.26(m,1H),2.12(s,3H),1.82(2s,3H),1.45-1.48(m,3H).
16	1-(2,4-二氟苯基)丙基	E	664.66	665.0	δ=7.25-7.29(m,1H)7.22(brs,1H),7.06(dd,J=14.8和8.3Hz,1H),6.78-6.88(m,4H),5.76-5.80(m,1H),5.24-5.30(m,1H),2.42-2.49(m,1H),2.16-2.23(m,1H),2.10(d,J=1.2Hz,3H),1.81(2s,3H),1.70-1.92(m,2H),0.85-0.91(m,3H).
16	1-(2,4-二氟苯基)丙基	E	664.66	665.0		17	(3,5-二氟苯基)乙基	E	650.64	651.1	δ=7.22(brs,1H),7.04-7.07(m,1H),6.74-6.88(m,5H)5.76-5.81(m,1H),5.1 7-5.21(m,2H),2.44-2.53(m,1 H),2.16-2.24(m,1H),2.08(d,J=1.4Hz,3H),1.82(2s,3H),1.43-1.45(m,3H).
18	(3-氯-2,6-二氟苯基)乙基	E	685.08	684.9,687.0	δ=7.31-7.39(m,1H)7.24(brs,1H),7.02-7.06(m,1H),6.79-6.94(m,4H),5.74-5.79(m,1 H),5.58-5.66(m,1H),2.40-2.49(m,1H),2.18-2.24(m,1H),2.11(s,3H),1.79(s,3H),1.59(d,J=6.8Hz,3H).	17	(3,5-二氟苯基)乙基	E	650.64	651.1
18	(3-氯-2,6-二氟苯基)乙基	E	685.08	684.9,687.0		19	(3,4-二氟苯基)甲基	E	636.6	635.0	δ=7.08-7.24(m,5H),6.90(d,J=2.0 Hz,1H),5.83-5.85(m,1H),5.04(brs,1H)2.51-2.56(m,1H),2.22-2.29(m,1H),2.11(d,J=1.4Hz,3H),1.80(s,3H).
20	(3,5-二氟苯基)甲基	E	636.6	636.9	δ=7.23(brs,1H),7.09(d,J=8.3Hz,1H),6.90-6.94(m,3H),6.78-6.84(m,2H),5.83(dd,J=5.2 amd 1.8Hz,1H),2.52-2.57(m,1H),5.07(s,2H),2.24-2.29(m,1H),2.11(d,J=1.3Hz,3H),1.82(s,3H)	19	(3,4-二氟苯基)甲基	E	636.6	635.0

Ex.	Y	Stereo	Mol Wt	Massspec
Ex.	Y	Stereo	Mol Wt	Massspec		21	(2,4-二氟苯基)甲基	E	636.6	636.9	δ=7.37-7.43(m,1H),7.22(brs,1H),7.07(d,J=8.3Hz,1H),6.86-6.91(m,3H),6.81(dd,J=8.7和2.3Hz,1H),5.81-5.83(m,1H),5.08(brs,2H),2.40-2.54(m,1H),2.20-2.27(m,1H),2.09(d,J=1.4Hz,3H),1.75(s,3H).
22	(3-氯-2,6-二氟苯基)甲基	E	671.05	670.9.673.0	δ=7.38-7.44(m,1H),7.21(s,1H),7.03(d,J=3.3Hz,1H),6.92-6.97(m,1H),6.87(d,J=2.1Hz,1H),6.78(dd,J=8.5和1.8Hz,1H),5.80(dd,J=5.3和1.8Hz,1H),5.13(m,2H),2.48-2.53(m,1H),2.19-2.26(m,1H),(d,J=1.5Hz,3H),1.70(s,3H).	21	(2,4-二氟苯基)甲基	E	636.6	636.9
22	(3-氯-2,6-二氟苯基)甲基	E	671.05	670.9.673.0		23	3-氯苯基	E	621.04	620.9.622.2	δ=7.14-7.24(m,4H),7.01-7.08(m,1H),6.92-6.97(m,1H),6.90(d,J=1.9Hz,1H),6.84(dd,J=8.3和1.7Hz,1H),5.92(d,J=4.5Hz,1H),2.62-2.68(m,1H),2.28-2.35(m,1H),2.11(d,J=1.1 Hz,3H),1.97(s,3H).
24	3-氟苯基	E	604.59	605.0	δ=7.13-7.26(m,3H),6.83-6.95(m,4H),6.67-6.71(m,1H),5.92(d,J=5.0Hz,1H),2.63-2.68(m,1H),2.30-2.35(m,1H),2.11(s,3H),1.96(s,3H).	23	3-氯苯基	E	621.04	620.9.622.2
24	3-氟苯基	E	604.59	605.0		25	3,5-二氯苯基	E	655.49	654.9,657.0,659.0	δ=7.11-7.21(m,4H),6.99-7.01(m,1H),6.81-6.89(m,1H),5.89-5.91(m,1H),2.61-2.66(m,1H),2.27-2.34(m,1H),2.09(d,J=1.4Hz,3H),1.95(s,3H).
26	(3,5-二氯苯基)甲基	E	669.51	668.9,670.8,672.0	δ=7.24-7.32(m,4H),7.08(d,J=8.3Hz,1H),6.90(d,J=1.7Hz,1H),6.83(d,J=8.5Hz,1H),5.83(d,J=5.2Hz,1H),	25	3,5-二氯苯基	E	655.49	654.9,657.0,659.0

Ex.	Y	Stereo	Mol Wt	Massspec
Ex.	Y	Stereo	Mol Wt	Massspec							2.51-2.56(m,1H),5.05(s,2H),2.22-2.29(m,1H),2.11(S,3H),1.82(s,3H).
27	(3-氯-4-氟苯基)甲基	E	653.06	652.9,655.1	δ=7.41(dd J=7.3 and5.2Hz,1H),7.24-7.26(m,1H),7.22(d,J=1.3Hz,1H),7.14(dd,J=8.5和7.1Hz,1H),7.06(d,J=8.3Hz,1H),6.88(d,1.9Hz,1H),6.79-6.82(m,1H),5.80(m,1H),5.02(s,2H),2.48-2.5(m,1H),2.24-2.25(m,1H),2.09(d,
27	(3-氯-4-氟苯基)甲基	E	653.06	652.9,655.1		28	(3,4-二氯苯基)甲基	E	669.51	668.9.670.9672.1	δ=7.44(d,J=1.8Hz,1H),7.41(d,J=8.3Hz,1H),7.20-7.23(m,2H),7.06(d,J=1.7Hz,1H),6.88(d,J=2.1Hz,1H),6.80(dd,J=8.7和1.8Hz,1H),5.81(dd,J=5.2和1.7Hz,1H),5.03(s,2H),2.48-2.54(m,1H),2.20-2.27(m,1H),2.09(d,J=1.5Hz,1H),1.78(s,3H).
29	(3-氯-5-氟苯基)甲基	E	653.06	653.0,655.0	δ=7.21(brs,1H),7.15(brs,1H),7.04-7.08(m,2H),7.00(brd,1H),6.88(d,J=1.8Hz,1H),6.81(dd,J=8.6和1.8Hz,1H),5.81(dd J=5.2和1.8Hz,1H),5.05(s,2H),2.49-2.55(m,1H),2.09-2.27(m,1H),2.09(d,J=1.4Hz,3H),1.80(s,3H).	28	(3,4-二氯苯基)甲基	E	669.51	668.9.670.9672.1
29	(3-氯-5-氟苯基)甲基	E	653.06	653.0,655.0		30	(4-氯-5-氟苯基)甲基	E	653.06	653.0,654.9	δ=7.36(dd,J=8.1and 7.6Hz,1H),7.22(brs,1H),7.16(dd,J=10.0和2.0Hz,1H),7.08(brd,1H),7.05(d,J=10.5Hz,1H),6.88(d,J=1.8Hz,1H),6.80(dd,J=8.6和1.9Hz,1H),5.81(dd,1.7和5.2Hz,1H),5.03(s,2H2.20-2.27(m,1H).

下述合成方法也可以用于制备本发明化合物。羟胺合成中所用各种醇原料的制备：

醇原料通过还原高氧化态的市售化合物而得。在四氢呋喃中用氢化铝锂(2.3当量)还原4-环己基苯甲酸可以得到相应的醇。在0℃-室温下，在四氢呋喃中用二硼烷(diborane)(1.1当量)还原3-(4-氯苯基)丙酸5小时，可以生成相应的醇。3-三氟甲氧基苯甲醛、3-氰基苯甲酸、苯并呋喃-2-甲醛、1,4-苯并二噁烷-6-甲醛以及3-氟-4-甲氧基苯甲醛都可以在四氢呋喃中用硼氢化钠还原成相应的醇衍生物。

在二氯甲烷中，先用浓硫酸(1当量)、然后用4-氯甲基苯甲酸(1当量)和叔丁醇(5.1当量)处理硫酸镁(4当量)。室温搅拌过夜后得到叔丁基酯。

4-氨基-3,5-二氯苯甲酸的N-乙酰化可以通过在二甲基甲酰胺中用乙酰氯(1.2当量)90℃处理4小时来进行。将冷却后的反应混合物倒入冷水中，冰冻并过滤，得到乙酰胺衍生物。在四氢呋喃中，用氢化铝锂(2当量)0℃还原羧酸2小时，得到N-(2,6-二氯-4-羟甲基苯基)乙酰胺。

在回流状态下，在四氢呋喃(THF)中用二碳酸二叔丁酯(1.1当量)处理至起始氨基化合物完全耗尽，可以将3-氨基苄醇和4-氨基甲基苄醇的氨基保护成N-叔丁氧羰基衍生物形式。

4-氟苯甲酸乙酯与哌啶(3当量)在乙腈中的反应可以在回流状态下进行4天。用数倍体积量的水稀释冷却后的反应混合物，产生沉淀物，进而过滤得到4-(哌啶-1-基)苯甲酸乙酯。在四氢呋喃中用氢化铝锂(2当量)还原此酯，得到相应的醇。

5-羟甲基苯并呋喃可按照K.Hiroya,K.Hashimura和K.Ogasawara,Heterocycles(1994)38,2463的方法制备。

2-苯基嘧啶-5-甲醛可按照J.T.Gupton,J.E.Gall,S.W.Riesinger等人的方法制备[J.Heterocyclic Chemistry(1991)28,1281]。在甲醇中利用硼氢化钠可以将这种醛还原为相应的醇。

上述标题为“潮霉素A衍生物”的美国临时专利申请(代理人档案号：PC10057)描述了可用于制备本发明各种化合物的其它方法。

Claims

1．下式化合物或其可药用盐、前药或溶剂化物：其中：

R¹为H和R²为-NR³R⁴,-NR⁴C(O)R³,-OC(O)NR³R⁴或-OR³；

R³各自独立地选自H,C₁-C₁₀烷基，C₂-C₁₀链烯基，-(CH₂)_t(C₃-C₁₀环烷基)，-(CH₂)_t(C₆-C₁₀芳基)和-(CH₂)_t(4-10元杂环)，其中t为整数0-5，所述烷基任选地含有1或2个选自O、其中j为整数0-2的-S(O)_j-和-N(R⁷)-的杂原子部分，但条件是两个O原子、两个S原子或O和S原子彼此不能直接键连；所述环烷基、芳基和杂环R³基团任选与苯环、C₅-C₈饱和环状基团或4-10元杂环基稠合；前述R³基团的-(CH₂)_t-部分当t为整数2-5时其任选包含碳-碳双键或三键；除H之外但包括任何上述任选的稠合环在内的前述R³基团任选地被1-5个R⁵基团取代；

R⁴各自独立地为H或C₁-C₁₀烷基；

R⁵各自独立地选自C₁-C₁₀烷基，C₃-C₁₀环烷基，卤素，氰基，硝基，三氟甲基，三氟甲氧基，叠氮基，-OR⁶,-C(O)R⁶,-C(O)OR⁶,-NR⁷C(O)OR⁹,-OC(O)R⁶,-NR⁷SO₂R⁹,-SO₂NR⁶R⁷,-NR⁷C(O)R⁶,-C(O)NR⁶R⁷,-NR⁶R⁷,-S(O)_j(CH₂)_m(C₆-C₁₀芳基),-S(O)_j(C₁-C₆烷基),其中j为整数0-2,-(CH₂)_m(C₆-C₁₀芳基),-O(CH₂)_m(C₆-C₁₀芳基),-NR⁷(CH₂)_m(C₆-C₁₀芳基)和-(CH₂)_m(4-10元杂环)，其中m为整数0-4；所述烷基任选地含有1或2个选自O、其中j为整数0-2的-S(O)_j-和-N(R⁷)-的杂原子部分，但条件是两个O原子、两个S原子或O和S原子彼此不能直接键连；所述环烷基、芳基和杂环R⁵基团任选与C₆-C₁₀芳基、C₅-C₈饱和环状基团或4-10元杂环基稠合；并且所述烷基、环烷基、芳基和杂环R5基团任选地被1-5个独立选自如下的取代基取代：卤素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、叠氮基、-NR⁷SO₂R⁹、-SO₂NR⁶R⁷、-C(O)R⁶、-C(O)OR⁶、-OC(O)R⁶、-NR⁷C(O)OR⁹、-NR⁷C(O)R⁶、-C(O)NR⁶R⁷、-NR⁶R⁷、-OR⁶、C₁-C₁₀烷基、-(CH₂)_m(C₆-C₁₀芳基)和-(CH₂)_m(4-10元杂环)，其中m为整数0-4；

R⁶各自独立地选自H、C₁-C₁₀烷基、C₃-C₁₀环烷基、-(CH₂)_m(C₆-C₁₀芳基)和-(CH₂)_m(4-10元杂环)，其中m为整数0-4；所述烷基任选地含有1或2个选自O、其中j为整数0-2的-S(O)_j-和-N(R⁷)-的杂原子部分，但条件是两个O原子、两个S原子或O和S原子彼此不能直接键连；所述环烷基、芳基和杂环R⁶基团任选地与C₆-C₁₀芳基、C₅-C₈饱和环状基团或4-10元杂环基稠合；并且除H之外的前述R⁶取代基任选地被1-5个独立选自如下的取代基取代：卤素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、叠氮基、-C(O)R⁷、-C(O)OR⁷、-OC(O)R⁷、-NR⁷C(O)R⁸、-C(O)NR⁷R⁸、-NR⁷R⁸、羟基、C₁-C₆烷基和C₁-C₆烷氧基；

R⁷和R⁸各自独立地为H或C₁-C₆烷基；和

R⁹选自R⁶定义中的取代基，但不为H。

2．根据权利要求1的化合物，其中R¹和R²一起形成=N-OR³，并且R³为C₁-C₄烷基，C₂-C₄链烯基，-(CH₂)_t(C₆-C₁₀芳基)或-(CH₂)_t(4-10元杂环)，其中t为整数0-3，所述杂环基任选地与苯环稠合，所述芳基任选地与5或6元杂环基稠合，而且包括所述任选稠合的部分在内的前述R³基团任选地被1-5个独立选自如下的取代基取代：硝基、卤素、C₁-C₃烷氧基、C₁-C₄烷基、三氟甲基、乙酰氨基、叔丁氧羰基氨基、叔丁氧羰基氨基甲基、叔丁氧羰基、-NR⁶R⁷、苯基、环己基、羧基、氨基甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氰基、哌啶基、吗啉代、苯氧基和苯硫基。

3．根据权利要求1的化合物，其中R¹和R²-起形成=N-OR³，并且R³为-(CH₂)_t(C₆-C₁₀芳基)或-(CH₂)_t(4-10元杂环)，其中t为整数0-3，所述杂环基任选地与苯环稠合，所述芳基任选地与5或6元杂环基稠合，而且包括所述任选稠合的部分在内的前述R³基团任选地被1-5个独立选自如下的取代基取代：硝基、卤素、C₁-C₃烷氧基、C₁-C₄烷基、三氟甲基、乙酰氨基、叔丁氧羰基、叔丁氧羰基氨基、-NR⁶R⁷、苯基、环己基、羧基、叔丁氧羰基氨基甲基、氨基甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氰基、哌啶基、吗啉代、苯氧基和苯硫基。

4．根据权利要求1的化合物，其中R¹为H，R²为-NR³R⁴，R⁴为H或甲基，以及R³为-(CH₂)_t(C₆-C₁₀芳基)或-(CH₂)_t(4-10元杂环)，其中t为整数0-2，并且R³基团任选地被1-5个独立选自卤素、C₁-C₃烷氧基、C₁-C₄烷基和三氟甲基的取代基取代。

5．根据权利要求1的化合物，其中R¹为H,R²为-NR⁴C(O)R³,R⁴为H，以及R³为C₃-C₆环烷基、-(CH₂)_t(C₆-C₁₀芳基)或-(CH₂)_t(4-10元杂环)，其中t为整数0-2，所述芳基任选地与5或6元杂环基稠合，所述杂环基任选地与苯环稠合，而且包括所述任选稠合的部分在内的前述R³基团任选地被1-5个独立选自卤素、C₁-C₃烷氧基、C₁-C₄烷基和三氟甲基的取代基取代。

6．根据权利要求1的化合物，其中R¹和R²一起形成=CR⁴C(O)OR³或=CR⁴C(O)NR³R⁴,R⁴为H，以及R³为H、C₁-C₆烷基、C₃-C₆环烷基、-(CH₂)_t(4-10元杂环)或-(CH₂)_t(C₆-C₁₀芳基)，其中t为整数0-2，所述芳基任选地与5或6元杂环基稠合，所述杂环基任选地与苯环稠合，而且除H之外但包括所述任选稠合的部分在内的前述R³基团任选地被1-5个独立选自卤素、C₁-C₃烷氧基、C₁-C₄烷基、-NR⁶R⁷和三氟甲基的取代基取代。

7．根据权利要求1的化合物，其中R¹为H,R²为-OR³，且R³为C₁-C₄烷基、-(CH₂)_t(4-10元杂环)或-(CH₂)_t(C₆-C₁₀芳基)，其中t为整数1-2，所述芳基任选地与5或6元杂环基稠合，所述杂环基任选地与苯环稠合，而且包括所述任选稠合的部分在内的前述R³基团任选地被1-5个独立选自卤素、C₁-C₃烷氧基、C₁-C₄烷基、环己基、氰基、三氟甲基、苄氧基和三氟甲基的取代基取代。

8．根据权利要求1的化合物，其中R¹为H,R²为-OC(O)NR³R⁴,R⁴为H，以及R³为-(CH₂)_t(C₆-C₁₀芳基)，其中t为整数0-2，并且R³基团任选地被1-5个独立选自卤素、C₁-C₃烷氧基、C₁-C₄烷基和三氟甲基的取代基取代。

9．根据权利要求1的化合物，其中所述化合物选自：

5-脱氧-5-[[3-[4-[(2,6-二脱氧-β-D-赤藓-呋喃己-5-酮糖-1-基)氧基]-3-羟基苯基]-2-甲基-1-氧代-2-(E)-丙烯基]氨基]-1,2-O-亚甲基-D-新肌醇，(Z)-O-[(3-氟苯基)甲基]肟；

5-脱氧-5-[[3-[4-[(2,6-二脱氧-β-D-赤藓-呋喃己-5-酮糖-1-基)氧基]-3-羟基苯基]-2-甲基-1-氧代-2-(E)-丙烯基]氨基]-1,2-O-亚甲基-D-新肌醇，(E)-O-[(呋喃-2-基)甲基]肟；

5-脱氧-5-[[3-[4-[(6-脱氧-β-D-阿-呋喃己-5-酮糖-1-基)氧基]-3-羟基苯基]-2-甲基-1-氧代-2-(E)-丙烯基]氨基]-1,2-O-亚甲基-D-新肌醇，(Z)-O-[(3,5-二氯苯基)]肟；

10．用于治疗哺乳动物、鱼或鸟类细菌感染、原生动物感染或者与细菌感染或原生动物感染有关的疾病的药物组合物，其包括治疗有效量的权利要求1的化合物和可药用载体。

11．治疗哺乳动物、鱼或鸟类的细菌感染、原生动物感染或者与细菌感染或原生动物感染有关的疾病的方法，该方法包括对所述哺乳动物、鱼或鸟给予治疗有效量的权利要求1的化合物。

12．制备权利要求1中R¹和R²一起形成=N-OR³的化合物的方法，该方法包括在大约0℃-65℃下，在惰性溶剂中用式H₂N-OR³的羟胺或所述羟胺的盐，其中R³如上定义，处理式4化合物：其中X为保护基，其中当使用羟胺的盐时，任选加入碱来进行；随后利用氟化物源脱保护。

13．权利要求12的方法，其中所述惰性溶剂为甲醇、乙醇或吡啶，或者为前述溶剂的混合物，并且所述任选的碱为Na₂CO₃或K₂CO₃，所述温度为50℃-60℃，以及所述氟化物源为四丁基氟化铵或氟化氢-吡啶配合物。