GR1009980B - Κρυσταλλικες μορφες αλατων της ν1-ν12-δι(all-trans-ρετινοϋλο)σπερμινης, διεργασιες για την παραγωγη τους, και φαρμακευτικες συνθεσεις αυτων - Google Patents
Κρυσταλλικες μορφες αλατων της ν1-ν12-δι(all-trans-ρετινοϋλο)σπερμινης, διεργασιες για την παραγωγη τους, και φαρμακευτικες συνθεσεις αυτων Download PDFInfo
- Publication number
- GR1009980B GR1009980B GR20200100131A GR20200100131A GR1009980B GR 1009980 B GR1009980 B GR 1009980B GR 20200100131 A GR20200100131 A GR 20200100131A GR 20200100131 A GR20200100131 A GR 20200100131A GR 1009980 B GR1009980 B GR 1009980B
- Authority
- GR
- Greece
- Prior art keywords
- spermine
- trans
- salt
- retinoyl
- crystalline
- Prior art date
Links
- PFNFFQXMRSDOHW-UHFFFAOYSA-N spermine Chemical compound NCCCNCCCCNCCCN PFNFFQXMRSDOHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 114
- 229940063675 spermine Drugs 0.000 title claims abstract description 58
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 31
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 29
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims abstract description 18
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 16
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims abstract description 15
- KOXHAQWPXIGGPZ-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypyrrolidine-2,5-dione;hydrochloride Chemical class Cl.OC1CC(=O)NC1=O KOXHAQWPXIGGPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 16
- -1 dihydroxysuccinimidyl Chemical group 0.000 claims abstract description 15
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 14
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims abstract description 13
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 12
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 11
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 claims abstract description 10
- 206010000496 acne Diseases 0.000 claims abstract description 10
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 claims abstract description 8
- 230000003712 anti-aging effect Effects 0.000 claims abstract description 5
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 90
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 32
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 30
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 claims description 26
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- MPTQLFFTNNKMRP-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydroxypyrrolidine-2,5-dione Chemical class OC1C(O)C(=O)NC1=O MPTQLFFTNNKMRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 16
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 14
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 12
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 12
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 11
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 11
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 10
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 claims description 9
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 claims description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 8
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 8
- 229930002330 retinoic acid Natural products 0.000 claims description 6
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 claims description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 2
- KBDDIZRDKLGWGW-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(3-aminopropylamino)butylamino]propylazanium;chloride Chemical compound [Cl-].NCCCNCCCCNCCC[NH3+] KBDDIZRDKLGWGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 claims 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 abstract description 5
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 abstract description 5
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 abstract description 5
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 abstract 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 29
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 29
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 16
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 14
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 13
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 8
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 8
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 8
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 8
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 7
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 7
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 7
- 230000003780 keratinization Effects 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 6
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 6
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N all-trans-retinoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N 0.000 description 5
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 5
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 5
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 4
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 4
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 4
- 238000000119 electrospray ionisation mass spectrum Methods 0.000 description 4
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 4
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 4
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 4
- 229920000768 polyamine Polymers 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 4
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 4
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 4
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 3
- 239000004166 Lanolin Substances 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 3
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 3
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 3
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 3
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 3
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 3
- 210000005175 epidermal keratinocyte Anatomy 0.000 description 3
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 3
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 229940039717 lanolin Drugs 0.000 description 3
- 235000019388 lanolin Nutrition 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 3
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 3
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 3
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 3
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 3
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 3
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 2
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 2
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 description 2
- 206010013786 Dry skin Diseases 0.000 description 2
- 239000004097 EU approved flavor enhancer Substances 0.000 description 2
- 208000010201 Exanthema Diseases 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Natural products OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100037850 Interferon gamma Human genes 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010033554 Palmoplantar keratoderma Diseases 0.000 description 2
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 2
- 206010039793 Seborrhoeic dermatitis Diseases 0.000 description 2
- 206010040844 Skin exfoliation Diseases 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 2
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 2
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 2
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N benzyl benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013060 biological fluid Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000020411 cell activation Effects 0.000 description 2
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 2
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- MWKFXSUHUHTGQN-UHFFFAOYSA-N decan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCO MWKFXSUHUHTGQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 2
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 2
- 201000005884 exanthem Diseases 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 2
- 235000019264 food flavour enhancer Nutrition 0.000 description 2
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 206010021198 ichthyosis Diseases 0.000 description 2
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 201000008743 palmoplantar keratosis Diseases 0.000 description 2
- 229940056211 paraffin Drugs 0.000 description 2
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 2
- 229940066842 petrolatum Drugs 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 2
- 206010037844 rash Diseases 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 2
- 201000004700 rosacea Diseases 0.000 description 2
- 208000008742 seborrheic dermatitis Diseases 0.000 description 2
- 230000009759 skin aging Effects 0.000 description 2
- 231100000046 skin rash Toxicity 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- ATHGHQPFGPMSJY-UHFFFAOYSA-N spermidine Chemical compound NCCCCNCCCN ATHGHQPFGPMSJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N succinimide Chemical class O=C1CCC(=O)N1 KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 2
- 239000012049 topical pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 102000003390 tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 2
- PJVXUVWGSCCGHT-ZPYZYFCMSA-N (2r,3s,4r,5r)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;(3s,4r,5r)-1,3,4,5,6-pentahydroxyhexan-2-one Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C(=O)CO PJVXUVWGSCCGHT-ZPYZYFCMSA-N 0.000 description 1
- ALSTYHKOOCGGFT-KTKRTIGZSA-N (9Z)-octadecen-1-ol Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCO ALSTYHKOOCGGFT-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 229940058015 1,3-butylene glycol Drugs 0.000 description 1
- AXTGDCSMTYGJND-UHFFFAOYSA-N 1-dodecylazepan-2-one Chemical compound CCCCCCCCCCCCN1CCCCCC1=O AXTGDCSMTYGJND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JNODDICFTDYODH-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxytetrahydrofuran Chemical compound OC1CCCO1 JNODDICFTDYODH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YWXCJZIFFYMJGQ-UHFFFAOYSA-N 3,3,4-trihydroxypyrrolidine-2,5-dione Chemical class OC1C(C(=O)NC1=O)(O)O YWXCJZIFFYMJGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JDXQWYKOKYUQDN-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypyrrolidine-2,5-dione Chemical class OC1CC(=O)NC1=O JDXQWYKOKYUQDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-piperidin-4-ylpyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CC(O)CN1C1CCNCC1 HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030090 Acute Disease Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-DCSYEGIMSA-N Beta-Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-DCSYEGIMSA-N 0.000 description 1
- 210000001266 CD8-positive T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- 102000029816 Collagenase Human genes 0.000 description 1
- 108060005980 Collagenase Proteins 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 241000168726 Dictyostelium discoideum Species 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 102000008070 Interferon-gamma Human genes 0.000 description 1
- SHGAZHPCJJPHSC-NUEINMDLSA-N Isotretinoin Chemical compound OC(=O)C=C(C)/C=C/C=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-NUEINMDLSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SHGAZHPCJJPHSC-UHFFFAOYSA-N Panrexin Chemical compound OC(=O)C=C(C)C=CC=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010050808 Procollagen Proteins 0.000 description 1
- 241000186429 Propionibacterium Species 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 102000004167 Ribonuclease P Human genes 0.000 description 1
- 108090000621 Ribonuclease P Proteins 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010040799 Skin atrophy Diseases 0.000 description 1
- HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N Sorbitan monostearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000031320 Teratogenesis Diseases 0.000 description 1
- 102000040945 Transcription factor Human genes 0.000 description 1
- 108091023040 Transcription factor Proteins 0.000 description 1
- 102000004887 Transforming Growth Factor beta Human genes 0.000 description 1
- 108090001012 Transforming Growth Factor beta Proteins 0.000 description 1
- 239000006096 absorbing agent Substances 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 229960005339 acitretin Drugs 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 229960001445 alitretinoin Drugs 0.000 description 1
- 125000005360 alkyl sulfoxide group Chemical group 0.000 description 1
- IHUNBGSDBOWDMA-AQFIFDHZSA-N all-trans-acitretin Chemical compound COC1=CC(C)=C(\C=C\C(\C)=C\C=C\C(\C)=C\C(O)=O)C(C)=C1C IHUNBGSDBOWDMA-AQFIFDHZSA-N 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003945 anionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000002682 anti-psoriatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 1
- 239000013011 aqueous formulation Substances 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000003899 bactericide agent Substances 0.000 description 1
- OGBUMNBNEWYMNJ-UHFFFAOYSA-N batilol Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCCCOCC(O)CO OGBUMNBNEWYMNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 229960002903 benzyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- BMRWNKZVCUKKSR-UHFFFAOYSA-N butane-1,2-diol Chemical compound CCC(O)CO BMRWNKZVCUKKSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019437 butane-1,3-diol Nutrition 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003093 cationic surfactant Substances 0.000 description 1
- 230000006369 cell cycle progression Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- ALSTYHKOOCGGFT-UHFFFAOYSA-N cis-oleyl alcohol Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCCO ALSTYHKOOCGGFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000701 coagulant Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229920001688 coating polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000037319 collagen production Effects 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000011461 current therapy Methods 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 1
- 239000002781 deodorant agent Substances 0.000 description 1
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- XXJWXESWEXIICW-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol monoethyl ether Chemical compound CCOCCOCCO XXJWXESWEXIICW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SZXQTJUDPRGNJN-UHFFFAOYSA-N dipropylene glycol Chemical compound OCCCOCCCO SZXQTJUDPRGNJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 239000012156 elution solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003974 emollient agent Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- SFNALCNOMXIBKG-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol monododecyl ether Chemical compound CCCCCCCCCCCCOCCO SFNALCNOMXIBKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000013265 extended release Methods 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 230000009969 flowable effect Effects 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 239000003979 granulating agent Substances 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 210000004209 hair Anatomy 0.000 description 1
- 210000003780 hair follicle Anatomy 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- ZCTXEAQXZGPWFG-UHFFFAOYSA-N imidurea Chemical compound O=C1NC(=O)N(CO)C1NC(=O)NCNC(=O)NC1C(=O)NC(=O)N1CO ZCTXEAQXZGPWFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 239000003978 infusion fluid Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 229960003130 interferon gamma Drugs 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007917 intracranial administration Methods 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 239000002563 ionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 229940074928 isopropyl myristate Drugs 0.000 description 1
- 229960005280 isotretinoin Drugs 0.000 description 1
- 210000002510 keratinocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 1
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 description 1
- 210000001161 mammalian embryo Anatomy 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 1
- 230000003020 moisturizing effect Effects 0.000 description 1
- 230000006654 negative regulation of apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000956 nontoxicity Toxicity 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002895 organic esters Chemical class 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 1
- 239000006201 parenteral dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003182 parenteral nutrition solution Substances 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 239000002304 perfume Substances 0.000 description 1
- 210000003819 peripheral blood mononuclear cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 229920000191 poly(N-vinyl pyrrolidone) Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 239000003223 protective agent Substances 0.000 description 1
- 150000004040 pyrrolidinones Chemical class 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000003014 reinforcing effect Effects 0.000 description 1
- 230000008439 repair process Effects 0.000 description 1
- 230000001850 reproductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 150000004492 retinoid derivatives Chemical group 0.000 description 1
- 210000002374 sebum Anatomy 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 230000008591 skin barrier function Effects 0.000 description 1
- 210000004927 skin cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000037394 skin elasticity Effects 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001467 sodium calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000001587 sorbitan monostearate Substances 0.000 description 1
- 235000011076 sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035048 sorbitan monostearate Drugs 0.000 description 1
- 229940063673 spermidine Drugs 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 230000000475 sunscreen effect Effects 0.000 description 1
- 239000000516 sunscreening agent Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000010301 surface-oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 150000003505 terpenes Chemical class 0.000 description 1
- 235000007586 terpenes Nutrition 0.000 description 1
- WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N tfa trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N tgfbeta Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCSC)C(C)C)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000005924 transacylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000037317 transdermal delivery Effects 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 238000000825 ultraviolet detection Methods 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 230000037303 wrinkles Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/164—Amides, e.g. hydroxamic acids of a carboxylic acid with an aminoalcohol, e.g. ceramides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C403/00—Derivatives of cyclohexane or of a cyclohexene or of cyclohexadiene, having a side-chain containing an acyclic unsaturated part of at least four carbon atoms, this part being directly attached to the cyclohexane or cyclohexene or cyclohexadiene rings, e.g. vitamin A, beta-carotene, beta-ionone
- C07C403/20—Derivatives of cyclohexane or of a cyclohexene or of cyclohexadiene, having a side-chain containing an acyclic unsaturated part of at least four carbon atoms, this part being directly attached to the cyclohexane or cyclohexene or cyclohexadiene rings, e.g. vitamin A, beta-carotene, beta-ionone having side-chains substituted by carboxyl groups or halides, anhydrides, or (thio)esters thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/36—Oxygen or sulfur atoms
- C07D207/40—2,5-Pyrrolidine-diones
- C07D207/404—2,5-Pyrrolidine-diones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms, e.g. succinimide
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
- C07C2601/14—The ring being saturated
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Η παρούσα εφεύρεση παρέχει κρυσταλλικές μορφές αλάτων της Λ/1 ,A/12-δι(all-trans-ρετινοϋλο)σπερμίνης και συγκεκριμένα του διυδροξυηλεκτριμιδικού και του υδροχλωρικού-υδροξυηλεκτριμιδικού άλατος της Λ/1,Λ/12-δι(all-trans--ρετινοϋλο)σπερμίνης καθώς και φαρμακευτικές συνθέσεις (φαρμακευτικά σκευάσματα) για τοπική, παρεντερική και από του στόματος χορήγηση του διυδροξυηλεκτριμιδικού ή του υδροχλωρικού-υδροξυηλεκτριμιδικού άλατος της Λ1,Λ12-δι(all-trans-ρετινοϋλο)σπερμίνης. Παρέχει επίσης διεργασίες για την παραγωγή κρυσταλλικού διυδροξυηλεκτριμιδικού άλατος του συζεύγματος Λ/1,Λ/12-δι(all-trans-ρετινοϋλο)σπερμίνης και του αντίστοιχου κρυσταλλικού μικτού υδροχλωρικού-υδροξυηλεκτριμιδικού άλατος του συζεύγματος Λ1,Λ12-δι(all-trans-ρετινοϋλο)σπερμίνης. Οι κρυσταλλικές αυτές μορφές είναι χρήσιμες για τη θεραπεία ασθενειών όπως νεοπλασιών, δερματολογικών παθήσεων όπως η ψωρίαση, φλεγμονών και ακμής, καθώς και στην κοσμητολογία όπως για παράδειγμα στην αντιγήρανση.
Description
ΚΡΥΣΤΑΛΛΙΚΕΣ ΜΟΡΦΕΣ ΑΛΑΤΩΝ ΤΗΣ N<1>,N<2>-ΔΙ(all-trans-ΡΕΤΙΝ0ΫΛ0)ΣΠΕΡΜΙΝΗΣ, ΔΙΕΡΓΑΣΙΕΣ ΓΙΑ ΤΗΝ ΠΑΡΑΓΩΓΗ ΤΟΥΣ, ΚΑΙ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΣΥΝΘΕΣΕΙΣ ΑΥΤΩΝ
ΤΕΧΝΙΚΟ ΠΕΔΙΟ
Η εφεύρεση παρέχει κρυσταλλικές μορφές αλάτων της Ν<1>,Ν<12>-δι(all-transρετινοϋλο)σπερμίνης και διεργασίες για την παραγωγή τους. Οι κρυσταλλικές αυτές μορφές είναι χρήσιμες για την αντιμετώπιση δερματολογικών παθήσεων όπως η ψωρίαση, φλεγμονών και ακμής, καθώς και για κοσμητολογική χρήση όπως στην αντιγήρανση.
ΠΡΟΗΓΟΥΜΕΝΗ ΣΤΑΘΜΗ ΤΗΣ ΤΕΧΝΙΚΗΣ
Πρόσφατα έχει περιγράφει η σύνθεση μιας μεγάλης ποικιλίας συζευγμάτων φυσικώς απαντωμένων πολυαμινών, π.χ. σπερμίνης, σπερμιδίνης, αλλά και συνθετικών πολυαμινών (γραμμικών, διακλαδισμένων και κυκλικών), με ρετινοειδή οξέα [π.χ. το alltrans-ρετινοικο οξύ (RA) και χαμηλότερα ομόλογό του, το 9- και το 13-cis-ρετινοϊκό οξύ, η ασιτρετίνη], τα οποία επέδειξαν ισχυρότερη αναστολή της RNase Ρ, προερχομένης από το D. discoideum και από ανθρώπινα επιδερμικά κερατινοκύτταρα, σε σχέση με τα μητρικά ρετινοειδή ή τον απλό συνδυασμό των αντίστοιχων ελεύθερων πολυαμινών και ρετινοειδών. Οι ίδιες μελέτες έδειξαν ότι η ισχύς της αναστολής σχετίζεται με τον αριθμό (α) των ελεύθερων αμινομάδων και (β) των ρετινοειδικών δομών στο σύζευγμα. Επιπλέον, τα συζεύγματα αυτά επέδειξαν και ανασταλτική δράση in vitro στην παραγωγή της ιντερλευκίνης-2 (IL-2) και της ιντερφερόνης-γ (IFN-γ) από τα περιφερικά μονοπύρηνα κύτταρα του αίματος υγιών ανθρώπινων δειγμάτων. Τα αποτελέσματα υπέδειξαν ότι τα συζεύγματα αυτά έχουν σημαντική δυνητική κλινική εφαρμογή στην αντιμετώπιση ανωμαλιών στην κερατινοποίηση και φλεγμονών [WO 2004018001 Α1; Magoulas et al, Eur Med. Chem., 44:2689-2695 (2009)].
To πλέον ενδιαφέρον εκ των συζευγμάτων αυτών, η Ν<1>,Ν<12>-δι(all-trans-ρετινοϋλο)σπερμίνη, υπό τη μορφή του διυδροξυηλεκτριμιδικού άλατος της (το οποίο συντμείται εδώ ως RASP, Εικόνα 1), αναστέλλει την αγγειογένεση σε χοριοαλλαντική μεβράνη εμβρύου κότας, διαθέτει αντικαρκινική δραστικότητα σε καρκινικά κύτταρα προστάτη, καθώς και αντιοξειδωτική και αντιφλεγμονώδη δράση in vitro και in vivo, ενώ δεν παρουσιάζει τοξικότητα και τερατογένεση (μια τυπική παρενέργεια των ρετινοειδών που χρησιμοποιούνται στην τρέχουσα θεραπευτική) σε αναπαραγωγική μελέτη σε δύο γενιές αρουραίων.
Πρόσφατα αποτελέσματα των εφευρετών έδειξαν ότι η RASP αυξάνει την έκφραση του μεταγραφικού παράγοντα TGF-β με αποτέλεσμα την αναστολή του υπέρπολλαπλασιασμού και της ανώμαλης διαφοροποίησης των επιδερμικών κερατινοκυττάρων (ο υπερ-πολλαπλασιασμός και η ανώμαλη διαφοροποίηση των επιδερμικών κερατινοκυττάρων είναι χαρακτηριστικό της ψωρίασης), καθώς και την αναστολή της έκφρασης των κολλαγονασών που έχει ως αποτέλεσμα την προστασία του κολλαγόνου από αποικοδόμηση (η καταστροφή του κολλαγόνου είναι χαρακτηριστικό της γήρανσης της επιδερμίδας). Επίσης, αυξάνει την έκφραση του TNF (tumor necrosis factor) και των υποδοχέων του, και την αλληλεπίδραση της σηματοδότησής του μέσω μιας ρ53 ανεξάρτητης αύξησης της ρ21, η οποία προκαλεί αναστολή της προόδου του κυτταρικού κύκλου και επάγει την απόπτωση (η αναστολή της απόπτωσης είναι χαρακτηριστικό τόσο της ψωρίασης όσο και της γήρανσης). Αυτό έχει ως αποτέλεσμα την μείωση του αριθμού των κερατινοκυττάρων (ψωρίαση) καθώς και των γερασμένων κυττάρων της επιδερμίδας (γήρανση). Επίσης η RASP αναστέλλει την αγγειογένεση (βλέπε παραπάνω). Αύξηση της αγγειογένεσης παρατηρείται τόσο στην ψωρίαση όσο και στη γήρανση της επιδερμίδας. Περαιτέρω, σημαντικά αναστέλλει την παραγωγή IL-2 και IFN-γ από κύτταρα CD4+ και CD8+. Η IL-2 και η INF-γ προάγουν τη φλεγμονή και είναι κυτταροκίνες τύπου Th 1 που εμπλέκονται στην παθογένεση της ψωρίασης. Τα αποτελέσματα αυτά δείχνουν ότι η RASP δυνητικά έχει ισχυρή αντιψωριακή και ανπγηραντική δράση (η ανανέωση της επιδερμίδας γίνεται μέσω της απομάκρυνσης των γερασμένων κυττάρων). Για τους ίδιους λόγους, η RASP έχει ισχυρή δράση για τη θεραπεία της ακμής (η ακμή χαρακτηρίζεται από αυξημένη παραγωγή σμήγματος, ανώμαλη κερατινοποίηση της χοάνης των θυλακίων της τρίχας, αποκρίσεις στο βακτήριο Propionibacterium aeries, και φλεγμονή).
Η σύνθεση των συζευγμάτων αυτών επιτυγχάνεται μέσω της συμπύκνωσης των ελεύθερων πολυαμινών (π.χ. της σπερμίνης, Spm, Εικόνα 1) με τους απομονώσιμους, κρυσταλλικούς, ηλεκτριμιδικούς εστέρες των ρετινοειδών οξέων όπως ο ηλεκριμιδυλεστέρας του all-transρετινοϊκού οξέος (RAOSu, Εικόνα 1). Οι ως άνω ηλεκτριμιδικοί εστέρες παρασκευάζονται εύκολα με τη συμπύκνωση των ρετινοειδών οξέων (π.χ. του all-trans-ρετινοικου οξέος, RA, Εικόνα 1) με Ν-υδροξυηλεκτριμίδιο (HOSu) παρουσία ενός αφυδατικού μέσου, όπως είναι π.χ. το N,N-δικυκλοεξυλοκαρβοδιιμίδιο (DCC). Με τον τρόπο αυτό παρασκευάζεται και η N<1>,N<12>-δι(all-trans-ρετινοϋλο)σπερμίνη, η οποία παραλαμβάνεται υπό τη μορφή του αντίστοιχου διάλατός της (RASP) με το N-υδροξυηλεκτριμίδιο το οποίο συμπαράγεται από την αντίδραση συμπύκνωσης, με απλή διήθηση από το μίγμα αντίδρασης επί το πλείστον ως άμορφο κίτρινο στερεό [WO 2004018001 Α1; Magoulas et al, Eur Med. Chem., 44:2689-2695 (2009)].
Έχει παρατηρηθεί ότι το τοιουτοτρόπως παραγόμενο προϊόν (RASP) συνήθως συνοδεύεται από μια μικρή και ποικίλλουσα (ανάλογα με την κλίμακα της αντίδρασης) ποσότητα N<1>-(alltrans-ρετινοϋλο)σπερμίνης, υπό τη μορφή του τρισυδροξυηλεκτριμιδικού άλατος της, προερχομένη από την ατελή διακυλίωση της σπερμίνης, αλλά μπορεί να καθαριστεί περαιτέρω, αν αυτό είναι απαραίτητο, με Χρωματογραφία Στήλης Ταχείας Ανάπτυξης (FCC). Εξάλλου, ο λεπτόκοκκος χαρακτήρας του προϊόντος μπορεί να προκαλέσει προβλήματα ειδικότερα σε παρασκευές μεγάλης κλίμακας στην παραλαβή του από το μίγμα αντίδρασης με διήθηση υπό κενό (απαιτεί μεγάλους χρόνους). Αυτό έχει ως αποτέλεσμα την επιφανειακή οξείδωσή του λόγω και της ταυτόχρονης εξάτμισης του πτητικού διαλύτη της αντίδρασης (διχλωρομεθάνιο) και τον συνακόλουθο ποικίλλοντα χρωματισμό (βαθύ κίτρινο έως καφέ) των διαφόρων παρτίδων (batches) του λαμβανόμενου προϊόντος.
Έτσι γίνεται εμφανές ότι υπάρχει ανάγκη για (α) την παρασκευή προϊόντος RASP σταθερής σύστασης και μεγίστης δυνατής καθαρότητας, ελεύθερου του παραπροϊόντος N<1>-(all-transρετινοϋλο)σπερμίνης χωρίς την προσφυγή σε κοστοβόρες χρωματογραφικές μεθόδους, και σε τέτοια μορφή (π.χ. κρυσταλλική μορφή) που να διευκολύνει την παραλαβή του χωρίς τα προαναφερθέντα προβλήματα, ιδιαίτερα κατά την παρασκευή του προϊόντος RASP σε μεγάλες κλίμακες, ή (β) την παρασκευή εναλλακτικών, πιθανώς κρυσταλλικών, αλάτων της Ν<1>,Ν<12>-δι(all-trans-ρετινοϋλο)σπερμίνης με φαρμακευτικώς αποδεκτά οξέα, π.χ. του διυδροχλωρικού άλατος της. Η παρούσα εφεύρεση αντιμετωπίζει όλες αυτές τις ανάγκες.
ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΤΗΣ ΕΦΕΥΡΕΣΗΣ
Τα ανωτέρω προβλήματα, οδήγησαν τους παρόντες εφευρέτες να διερευνήσουν τη δυνατότητα παραγωγής της RASP σε εναλλακτικές μορφές, για παράδειγμα σε καθαρή κρυσταλλική μορφή.
Έτσι, η παρούσα εφεύρεση παρέχει διεργασίες για την παραγωγή κρυσταλλικού διυδροξυηλεκτριμιδικού άλατος της Ν<1>,Ν<12>-δι(all-trans-ρετινοϋλο)σπερμίνης.
Παρέχεται επίσης μία κρυσταλλική μορφή του διυδροξυηλεκτριμιδικού άλατος της N<1>,N<12>-δι(all-trans-ρετινοϋλο)σπερμίνης η οποία χαρακτηρίζεται από ένα φάσμα περίθλασης ακτινών X κόνεως (XRD) όπως περιγράφεται στην παρούσα εφεύρεση.
Σύμφωνα με μια άλλη ενσωμάτωση, η παρούσα εφεύρεση παρέχει διεργασίες για την παρασκευή του κρυσταλλικού μικτού υδροχλωρικού-υδροξυηλεκτριμιδικού άλατος της Ν<1>,Ν<12>-δι(all-trans-ρετινοϋλο)σπερμίνης.
Μια περαιτέρω ενσωμάτωση κατευθύνεται σε μια κρυσταλλική μορφή του μικτού υδροχλωρικού-υδροξυηλεκτριμιδικού άλατος της Ν<1>,Ν<12>-δι(all-trans-ρετινοϋλο)σπερμίνης (mcrRASP) η οποία χαρακτηρίζεται από ένα φάσμα XRD κόνεως όπως περιγράφεται στην παρούσα εφεύρεση.
Τα κρυσταλλικά άλατα της παρούσας εφεύρεσης είναι χρήσιμα στην ιατρική. Σύμφωνα με κάποιες προτιμώμενες ενσωματώσεις, οι ως άνω κρυσταλλικές μορφές είναι χρήσιμες στην αντιμετώπιση δερματολογικών παθήσεων όπως η ψωρίαση, των δερματικών φλεγμονών και της ακμής.
Παρέχονται επίσης φαρμακευτικές συνθέσεις για τη θεραπεία δερματολογικών παθήσεων που προκαλούνται από ανωμαλίες στην κερατινοποίηση όπως η ψωρίαση, ως επίσης για τη θεραπεία της φλεγμονής του δέρματος και την αντιμετώπιση της ακμής.
Παρέχονται επίσης κοσμητικές συνθέσεις για χρήση στο δέρμα και κυρίως για την βελτίωση ανεπιθύμητων δερματικών παθήσεων.
Άλλες πτυχές και περαιτέρω πεδία εφαρμογής της παρούσας εφεύρεσης θα γίνουν εμφανή από την λεπτομερή περιγραφή που ακολουθεί.
ΣΥΝΤΟΜΗ ΠΕΡΙΓΡΑΦΗ ΤΩΝ ΣΧΗΜΑΤΩΝ
Η παρούσα εφεύρεση θα περιγράφει τώρα με αναφορά σε ορισμένες ενσωματώσεις της που επεξηγούνται στα επισυναπτόμενα σχέδια. Πρέπει να σημειωθεί ότι τα επισυναπτόμενα σχέδια επεξηγούν προτιμώμενες ενσωματώσεις της εφεύρεσης, επομένως δεν θα πρέπει να θεωρηθούν περιοριστικά του πεδίου της εφεύρεσης.
Η Εικόνα 1 απεικονίζει τις δομές του all-trans-ρετινοικου οξέος, του ενεργού του εστέρα RAOSu με HOSu, της σπερμίνης, των αλάτων RASP/crRASP και mcrRASP και της Ν<1>,Ν<12>-δι(all-trans-ρετινοϋλο)σπερμίνης (fbRASP).
Η Εικόνα 2 παρουσιάζει HPLC χρωματογράφημα του άλατος RASP.
Η Εικόνα 3 παρουσιάζει ένα φάσμα XRD του RASP.
Η Εικόνα 4 παρουσιάζει A) HPLC χρωματογράφημα του άλατος crRASP και Β) ESI-MS φάσμα του άλατος crRASP.
Η Εικόνα 5 παρουσιάζει το 600 MHz<1>H-NMR φάσμα του άλατος crRASP.
Η Εικόνα 6 παρουσιάζει στο Α) το 150 MHz<13>C-NMR φάσμα του άλατος crRASP, καθώς και περιοχές του φάσματος της εικόνας 6Α με Β) δ= 177 - 120 ppm και Γ) δ= 52 - 10 ppm.
Η Εικόνα 7 παρουσιάζει το φάσμα XRD του άλατος crRASP.
Η Εικόνα 8 παρουσιάζει τα HPLC χρωματογραφήματα Α) του κρυσταλλικού προϊόντος από την αντίδραση σπερμίνης (Spm) και RAOSu σε διαλύτη μεθανόλη και Β) του διηθήματος του κρυσταλλικού προϊόντος από την αντίδραση Spm και RAOSu σε διαλύτη μεθανόλη.
Η Εικόνα 9 παρουσιάζει το HPLC χρωματογράφημα του άλατος crRASP από την αντίδραση σπερμίνης και RAOSu σε διαλύτη χλωροφόρμιο και κρυστάλλωση από μεθανόλη.
Η Εικόνα 10 δείχνει ένα HPLC χρωματογράφημα του μικτού άλατος mcrRASP.
Η Εικόνα 11 δείχνει το 600 MHz<1>H-NMR φάσμα του μικτού άλατος mcrRASP.
Η Εικόνα 12 παρουσιάζει στο Α) το 150 MHz<13>C-NMR φάσμα του μικτού άλατος mcrRASP, καθώς και περιοχές του φάσματος της εικόνας 12Α με Β) δ = 178 - 118 ppm και Γ) δ = 52 - 10 ppm.
Η Εικόνα 13 παρουσιάζει το φάσμα XRD του μικτού άλατος mcrRASP.
ΛΕΠΤΟΜΕΡΗΣ ΠΕΡΙΓΡΑΦΗ ΤΗΣ ΕΦΕΥΡΕΣΗΣ
Σε όρους για τους οποίους δεν δίνεται συγκεκριμένος προσδιορισμός στο παρόν, θα πρέπει να αποδίδονται οι έννοιες που θα τους δίνονταν από κάποιον έμπειρο στην τέχνη υπό το πρίσμα της παρούσας αποκάλυψης και του γενικότερου πλαισίου.
Τα προβλήματα που εμφανίζονται στην παραγωγή της RASP σύμφωνα με την στάθμη της τεχνικής οδήγησαν τους παρόντες εφευρέτες να διερευνήσουν τη δυνατότητα παραγωγής της RASP σε εναλλακτικές μορφές, για παράδειγμα σε καθαρή κρυσταλλική μορφή. Μετά από εκτεταμένες μελέτες, που περιλάμβαναν μια μεγάλη ποικιλία διαλυτών, μιγμάτων αυτών και συνθηκών κρυστάλλωσης, δεν κατέστη δυνατή η κρυστάλλωση του προϊόντος RASP. Έτσι, διερευνήθηκε η δυνατότητα μετατροπής της RASP σε άλλα φαρμακευτικώς αποδεκτά άλατά της, όπως είναι για παράδειγμα το διυδροχλωρικό άλας. Με δεδομένη την ευπάθεια των ρετινοειδών σε ισχυρά οξέα όπως είναι το υδροχλώριο, επιχειρήθηκε η μετατροπή του προϊόντος RASP στο αντίστοιχο διυδροχλωρικό άλας του με χρήση χλωριούχου αμμωνίου. Μετά από εκτεταμένες μελέτες οι εφευρέτες ανακάλυψαν απρόσμενα ότι η RASP μπορεί απευθείας να μετατραπεί στο αντίστοιχο κρυσταλλικό μικτό υδροχλωρικό-υδροξυηλεκτριμιδικό άλας (συντμείται εδώ ως mcrRASP) αλλά όχι και στο αντίστοιχο διυδροχλωρικό άλας, με χλωριούχο αμμώνιο σε ζέουσα μεθανόλη και στη συνέχεια ολονύκτια ψύξη του διαλύματος αντίδρασης στους 4-8 °C. Το τελευταίο δεν μπορεί να ληφθεί ούτε από την ελεύθερη βάση RASP (συντμείται εδώ ως fbRASP), η οποία παράγεται σε καθαρή μορφή με τον τρόπο που έχει περιγράφει στην πρότερη τεχνική [WO 2004018001 Α1; Magoulas et al, Eur Med. Chem., 44:2689-2695 (2009)]. Με αυτά τα δεδομένα, οι εφευρέτες επανήλθαν στις προσπάθειες κρυστάλλωσης του προϊόντος RASP, αυτή τη φορά με χρήση της μεθανόλης ως διαλύτη. Πράγματι, διάλυση του ακαθάριστου προϊόντος, όπως αυτό λαμβάνεται από την αντίδραση του RAOSu με Spm σε διαλύτη διχλωρομεθάνιο (CH2CI2) [WO 2004018001 Α1; Magoulas et al, Eur Med. Chem., 44:2689-2695 (2009)], σε ζέουσα μεθανόλη και στη συνέχεια ολονύκτια ψύξη, οδήγησε στη λήψη καθαρού κρυσταλλικού προϊόντος RASP (συντμείται εδώ ως crRASP).
Τοιουτοτρόπως, ένα αντικείμενο της παρούσας εφεύρεσης είναι η παροχή μιας διεργασίας για την παραγωγή κρυσταλλικού διυδροξυηλεκτριμιδικού άλατος της Ν<1>,N<12>-δι{all-transρετινοϋλο)σπερμίνης, η οποία περιλαμβάνει το στάδιο της κρυστάλλωσης παρουσία ενός οργανικού διαλύτη.
Σύμφωνα με μια ενσωμάτωση, ο ως άνω οργανικός διαλύτης είναι μια αλκοόλη χαμηλού σημείου ζέσεως, κατά προτίμηση η μεθανόλη. Η RASP αναμιγνύεται με διαλύτη μια αλκοόλη με σημείο ζέσεως μικρότερο των 100 °C, κατά προτίμηση μεθανόλη, και το μίγμα φέρεται σε βρασμό κατ' αντιρροή μέχρι πλήρους διαλύσεως. Η RASP μπορεί να παραχθεί με οποιαδήποτε μέθοδο γνωστή στην τεχνική, όπως για παράδειγμα υπό τη μορφή λεπτόκκοκου κίτρινου στερεού με τη μέθοδο που έχει περιγράφει [WO 2004018001 Α1 ; Magoulas et al, Eur Med. Chem., 44:2689-2695 (2009)].
To διάλυμα αφήνεται να έλθει στη θερμοκρασία δωματίου και στη συνέχεια τοποθετείται στο ψυγείο (θερμοκρασία 4-8 °C) ολονύκτια. Το λαμβανόμενο κρυσταλλικό στερεό (συντμείται εδώ ως crRASP) μπορεί να παραλαμβάνεται με μια κατάλληλη μέθοδο γνωστή στην τεχνική. Για παράδειγμα, το καθαρό crRASP μπορεί να ληφθεί με διήθηση υπό κενό, πλύσεις του στερεού επί του ηθμού με παγωμένη μεθανόλη και διαιθυλαιθέρα και τέλος ξήρανση υπό κενό υπεράνω κατάλληλου ξηραντικού μέσου. Από τις Εικόνες 2 και 4 και τη μελέτη των ESI-MS φασμάτων των διαφόρων κλασμάτων, προκύπτει ότι η RASP (χρόνος κατακράτησης: ca 16.1 min) λαμβάνεται με καθαρότητα 90.9% και περιέχει σε ποσοστό 7.4% την μονο-ρετινοϋλωμένη-σπερμίνη (χρόνος κατακράτησης: περίπου 2.3 min). Το υπόλοιπο κατά πάσα πιθανότητα συνίσταται σε ισομερές μονο-ρετινοϋλομένης σπερμίνης (χρόνος κατακράτησης: περίπου 3.1 min) και τρι-ρετινοϋλωμένη σπερμίνη (χρόνος κατακράτησης: περίπου 24.1 min). Κρυστάλλωση της RASP από μεθανόλη οδηγεί πάντως σε προϊόν (crRASP) με μεγαλύτερη από 98% καθαρότητα (Εικόνα 4Α).
Σε μια άλλη προτιμητέα ενσωμάτωση της εφεύρεσης, η σπερμίνη (Spm) αντιδρά με σχεδόν διπλάσια γραμμομοριακή ποσότητα RAOSu σε διαλύτη άνυδρο χλωροφόρμιο (CHCI3), που έχει πρόσφατα αποσταχθεί, όπως έχει περιγράφει στην πρότερη τεχνική [WO 2004018001 Α1; Magoulas et al, Eur Med. Chem., 44:2689-2695 (2009)] για την παραγωγή της RASP. Μετά την ολοκλήρωση της αντίδρασης, ο διαλύτης εξατμίζεται υπό κενό σε ένα περιστρεφόμενο εξατμιστή (Rotavapor) και το προκύπτον υπόλειμμα διαλύεται με θέρμανση στον ελάχιστο όγκο μιας αλκοόλης με σημείο ζέσεως μικρότερο των 100 °C, κατά προτίμηση μεθανόλης. Ολονύκτια ψύξη οδηγεί στην κατακρήμνιση του προϊόντος, οπότε παραλαμβάνεται crRASP με διήθηση υπό κενό, πλύσεις του στερεού επί του ηθμού με παγωμένη μεθανόλη και διαιθυλαιθέρα και τέλος ξήρανση υπό κενό υπεράνω κατάλληλου ξηραντικού μέσου. To HPLC χρωματογράφημα του προϊόντος παρέχεται στην Εικόνα 9 και δείχνει την παραλαβή του συζεύγματος crRASP με 92.6% καθαρότητα.
Σε μια άλλη όψη της παρούσας εφεύρεσης παρέχεται μια κρυσταλλική μορφή του διυδροξυηλεκτριμιδικού άλατος της Ν<1>,Ν<12>-δι(all-trans-ρετινοϋλο)σπερμίνης (crRASP), η οποία χαρακτηρίζεται από ένα φάσμα περίθλασης ακτινών X κόνεως (XRD), με κύριες κορυφές σε 11.43, 13.33, 16.11, 19.44, 22.40 και 22.72 ±0.20 βαθμούς 2 θήτα, όπως ουσιαστικά απεικονίζεται στην Εικόνα 7. Ένα HPLC χρωματογράφημα του κρυσταλλικού άλατος crRASP, όπως επίσης φάσματά του ESI-MS,<1>Η- και<13>C-NMR και περίθλασης ακτινών X (XRD) απεικονίζονται στις Εικόνες 4Α, 4Β, 5, 6Α (και 6Β και 6Γ) και 7, αντίστοιχα. Για λόγους σύγκρισης, στις Εικόνες 2 και 3 παρέχονται ένα αντιπροσωπευτικό HPLC χρωματογράφημα και το φάσμα XRD του άλατος RASP, αντίστοιχα.
Σε μια άλλη ενσωμάτωση της εφεύρεσης, παρέχεται μια διεργασία για την παρασκευή του κρυσταλλικού μικτού υδροχλωρικού-υδροξυηλεκτριμιδικού άλατος της Ν<1>,Ν<12>-δι(all-transρετινοϋλο)σπερμίνης (mcrRASP). Η εν λόγω διεργασία περιλαμβάνει ένα πρώτο στάδιο όπου το διυδροξυηλεκτριμιδικό άλας της Ν<1>,Ν<12>-δι(all-trans-ρετινοϋλο)σπερμίνης (RASP) αντιδρά με χλωριούχο αμμώνιο σε ζέοντα διαλύτη. Ο εν λόγω διαλύτης είναι μια αλκοόλη με σημείο ζέσεως μικρότερο των 100 °C, κατά προτίμηση μεθανόλη. Το δεύτερο στάδιο της διεργασίας περιλαμβάνει την απευθείας κρυστάλλωση της mcrRASP από τον εν λόγω διαλύτη. Για παράδειγμα, η RASP ή η crRASP και χλωριούχο αμμώνιο (NH4CI) σε γραμμομοριακή αναλογία 1:2.2 λαμβάνονται σε διαλύτη μεθανόλη και φέρονται σε ζωηρό βρασμό για 30 min. Το κίτρινο διάλυμα που προκύπτει ψύχεται στους 4-8 °C ολονύκτια οπότε καθιζάνει η mcrRASP, η οποία παραλαμβάνεται με διήθηση υπό κενό, πλύσιμο με παγωμένη μεθανόλη και διαιθυλαιθέρα και τέλος ξήρανση υπό κενό. To HPLC χρωματογράφημα του προϊόντος (Εικόνα 10) δείχνει πολύ υψηλή καθαρότητα (ca. 98.8%). Το φάσμα<1>H-NMR της ένωσης (Εικόνα 11) πράγματι δείχνει απώλεια ενός εκ των δύο υδροξυηλεκτριμιδίων. Τα<13>C-NMR και XRD φάσματα του προϊόντος mcrRASP παρέχονται στις Εικόνες 12Α (και 12Β και 12Γ) και 13, αντίστοιχα. Σημειωτέον ότι παρατεταμένη θέρμανση ή θέρμανση με μεγαλύτερη περίσσεια NH4CI δεν επιφέρει καμία περαιτέρω αλλαγή ή οδηγεί στην εμφάνιση προϊόντος με πολυπλοκότερο φάσμα<1>H-NMR. Παρόμοια αποτελέσματα (πολύπλοκο<1>H-NMR φάσμα και HPLC χρωματογράφημα) λαμβάνονται και κατά την απόπειρα να παρασκευαστεί το αντίστοιχο διυδροχλωρικό άλας από καθαρή fbRASP (Εικόνα 1) και NH4CI σε αναλογία 1:2.2 σε διαλύτη μεθανόλη μετά από ζωηρό βρασμό για 30 min.
Μια περαιτέρω ενσωμάτωση κατευθύνεται σε μια κρυσταλλική μορφή του μικτού υδροχλωρικού-υδροξυηλεκτριμιδικού άλατος της Ν<1>,Ν<12>-δι(all-trans-ρετινοϋλο)σπερμίνης (mcrRASP) η οποία χαρακτηρίζεται από ένα φάσμα περίθλασης ακτινών X κόνεως (XRD) με κύριες κορυφές σε 9.02, 11.29, 11.39, 13.49, 17.92, 22.36, 22.66, 23.00, 23.62, 23.76, 23.84, 24.42, 24.58 και 25.38 ±0.20 βαθμούς 2 θήτα, όπως ουσιαστικά απεικονίζεται στην Εικόνα 13. Ένα HPLC χρωματογράφημα του κρυσταλλικού άλατος mcrRASP, όπως επίσης φάσματά του<1>Η- και<13>C-NMR και περίθλασης ακτινών X (XRD) απεικονίζονται στις Εικόνες 10, 11 και 12, αντίστοιχα.
Σε μια περαιτέρω ενσωμάτωση, παρέχονται οι κρυσταλλικές μορφές του διυδροξυηλεκτριμιδικού άλατος της Ν<1>,Ν<12>-δι(all-trans-ρετινοϋλο)σπερμίνης (crRASP) και του μικτού υδροχλωρικού-υδροξυηλεκτριμιδικού άλατος της Ν<1>,Ν<12>-δι(all-transρετινοϋλο)σπερμίνης (mcrRASP) της παρούσας εφεύρεσης για χρήση στην ιατρική. Ιδιαίτερα, η χρήση των παραπάνω κρυσταλλικών μορφών ενδείκνυται για χρήση σε ασθένειες, σύνδρομα ή συμπτώματα που συνδέονται με αυξημένο ή ανεξέλεγκτο κυτταρικό πολλαπλασιασμό και/ή ενεργοποίηση της φλεγμονώδους απόκρισης. Παραδείγματα τέτοιων ασθενειών, συνδρόμων ή συμπτωμάτων περιλαμβάνουν τις ανωμαλίες στην κερατινοποίηση, τις δερματικές φλεγμονές, την ακμή ή άλλη ανεπιθύμητη κατάσταση του δέρματος. Παραδείγματα ανωμαλιών στην κερατινοποίηση περιλαμβάνουν τις ιχθυώσεις, την ψωρίαση, την ατοπική δερματίτιδα, την ροδόχρου ακμή (acne rosacea), και τη παλαμοπελματιαία κερατοδερμία (palmoplantar keratosis). Η εν λόγω ανεπιθύμητη κατάσταση του δέρματος μπορεί να περιλαμβάνει, χωρίς περιορισμό, το έκζεμα, όπως το σμηγματορροϊκό έκζεμα, τα δερματικά εξανθήματα, το ξηρό ή φολιδωτό δέρμα για να αναφέρουμε μερικά.
Η εφεύρεση επίσης παρέχει φαρμακευτικές συνθέσεις που περιλαμβάνουν τις κρυσταλλικές μορφές του διυδροξυηλεκτριμιδικού άλατος της Ν<1>,Ν<12>-δι(all-trans-ρετινοϋλο)σπερμίνης (crRASP) και του μικτού υδροχλωρικού-υδροξυηλεκτριμιδικού άλατος της N<1>,N<12>-δι(alltrans-ρετινοϋλο)σπερμίνης (mcrRASP) που αξιώνονται εδώ και τουλάχιστον ένα φαρμακευτικούς αποδεκτό φορέα, βοηθητική ουσία ή έκδοχο. Αυτές οι ουσίες που μπορούν να προστεθούν σε θεραπευτικούς παράγοντες είναι γνωστές στον εμπειρογνώμονα και περιλαμβάνουν συντηρητικά, παράγοντες διαβροχής, γαλακτωματοποιητές, παράγοντες ρύθμισης του pH, σταθεροποιητές, παράγοντες απαιώρησης, απορρυπαντικά, αντιοξειδωτικά, ελαιώδεις φορείς, υδρογονανθρακούχες βάσεις, αρωματικές ουσίες, φωσφολιπίδια, αραιωτικά (πληρωτικά), αποσαθρωτικά, συνδετικά, λιπαντικά, σταθεροποιητές, γλυκαντικές ουσίες, χρωστικές, πηκτικά μέσα, διαλύτες, διαλυτοποιητές, πλαστικοποιητές, παράγοντες για την δημιουργία δισκίων παρατεταμένης αποδέσμευσης, άλατα για μεταβολή της οσμωτικής πίεσης, πολυμερή επικάλυψης και άλλους παράγοντες.
Οι ως άνω φαρμακευτικές συνθέσεις είναι χρήσιμες για χρήση στην ιατρική. Ιδιαίτερα, η χρήση των παραπάνω φαρμακευτικών συνθέσεων ενδείκνυται για χρήση σε ασθένειες, σύνδρομα ή συμπτώματα που συνδέονται με αυξημένο ή ανεξέλεγκτο κυτταρικό πολλαπλασιασμό και/ή ενεργοποίηση της φλεγμονώδους απόκρισης. Παραδείγματα τέτοιων ασθενειών, συνδρόμων ή συμπτωμάτων περιλαμβάνουν τις ανωμαλίες στην κερατινοποίηση, τις δερματικές φλεγμονές, την ακμή ή άλλη ανεπιθύμητη κατάσταση του δέρματος. Παραδείγματα ανωμαλιών στην κερατινοποίηση περιλαμβάνουν τις ιχθυώσεις, την ψωρίαση, την ατοπική δερματίτιδα, την ροδόχρου ακμή (acne rosacea), και τη παλαμοπελματιαία κερατοδερμία (palmoplantar keratosis). Η εν λόγω ανεπιθύμητη κατάσταση του δέρματος μπορεί να περιλαμβάνει, χωρίς περιορισμό, το έκζεμα, όπως το σμηγματορροϊκό έκζεμα, τα δερματικά εξανθήματα, το ξηρό ή φολιδωτό δέρμα για να αναφέρουμε μερικά.
Η φαρμακευτική μορφή της συγκεκριμένης σύνθεσης γενικά εξαρτάται από τη συγκεκριμένη ένδειξη που θεραπεύεται και από την μέθοδο με την οποία η σύνθεση χορηγείται σε έναν ασθενή. Τα σκευάσματα που περιγράφονται στην παρούσα εφεύρεση μορφοποιούνται για τη χορήγηση στο υποκείμενο μέσω οποιουδήποτε συμβατικού τρόπου που περιλαμβάνει αλλά δεν περιορίζεται σε παρεντερική, διαδερμική, από του στόματος και τοπική χορήγηση. Ο όρος «παρεντερική» όπως χρησιμοποιείται εδώ περιλαμβάνει υποδόρια, ενδοφλέβια, ενδοαρτηριακή, ενδομυϊκή, ενδοπεριτονιακή, ενδορραχιαία, ενδοκοιλιακή, ενδοστερνική (intrasternal), ενδοκρανιακή και ενδοοστική ένεση και τεχνικές έγχυσης. Για παράδειγμα τα φαρμακευτικά σκευάσματα μπορεί να χορηγηθούν παρεντερικά όπως ενδοφλέβια, ενδομυϊκά ή υποδόρια σε μορφή ενέσιμων διαλυμάτων ή διαλυμάτων έγχυσης, μικροκαψουλών ή (ενδομυϊκών ή υποδόριων) εμφυτευμάτων.
Οι παρεντερικές δοσολογικές μορφές μπορεί να χορηγηθούν με τη μορφή αποστειρωμένων ή αποστειρώσιμων ενέσιμων παρασκευασμάτων όπως ενέσιμα διαλύματα, εναιωρήματα, ξηρά ή λυοφιλοποιημένα προϊόντα έτοιμα για διάλυση ή απαιώρηση σε φαρμακευτικώς αποδεκτούς φορείς για ένεση (κάνεις ανασύστασης) και γαλακτώματα. Ανάμεσα στους αποδεκτούς φορείς και διαλύτες που μπορεί να χρησιμοποιηθούν είναι το νερό, η δεξτρόζη, το διάλυμα Ringer, το ισότονο χλωριούχο νάτριο, φορείς που είναι αναμείξιμοι με νερό όπως, χωρίς περιορισμό του εύρους των επιλογών, η αιθυλική αλκοόλη, η προπυλενογλυκόλη, η πολυαιθυλενογλυκόλη, η πολυπροπυλενογλυκόλη; και μη υδατικούς φορείς όπως, χωρίς περιορισμό του εύρους των επιλογών, τα φυτικά έλαια (π.χ. καλαμποκέλαιο, βαμβακέλαιο, σησαμέλαιο), ενέσιμοι οργανικοί εστέρες όπως ο ελαϊκός αιθυλεστέρας, ο μυριστικός ισοπροπυλεστέρας και ο βενζοϊκός βενζυλεστέρας.
Η χορήγηση μπορεί επίσης να πραγματοποιηθεί από το στόμα για παράδειγμα με τη μορφή χαπιών, δισκίων, επικαλυμμένων δισκίων, εντεροδιαλυτών δισκίων, κοκκίων, πυκνών κοκκίων (pellets), σκληρών και μαλακών καψακίων ζελατίνης, διαλυμάτων, σιροπιών, γαλακτωμάτων, ή εναιωρημάτων. Σκευάσματα για χορήγηση από του στόματος σε στερεή ή υγρή μορφή μπορούν να παραχθούν με οποιαδήποτε μέθοδο γνωστή στην παραγωγή φαρμακευτικών σκευασμάτων και τέτοια σκευάσματα μπορεί να περιέχουν έναν ή περισσότερους παράγοντες που επιλέγονται από τις ομάδες που περιλαμβάνουν αραιωτικά, συνδετικά, αποσαρθρωτικά, λιπαντικά, διαλύτες, καθώς και γλυκαντικά, γλυκαντικούς παράγοντες και χρωστικές με σκοπό να παρέχουν εύγεστα και καλαίσθητα σκευάσματα. Χρήσιμα έκδοχα μπορεί να είναι για παράδειγμα, αδρανή αραιωτικά όπως η μικροκρυσταλλική κυτταρίνη, παράγωγα κυτταρίνης, το άμυλο και παράγωγα αυτού, το ανθρακικό ασβέστιο, το ανθρακικό νάτριο, η λακτόζη, το φωσφορικό ασβέστιο ή φωσφορικό νάτριο, παράγοντες κοκκοποίησης και αποσαθρωτικοί παράγοντες, καθώς και άλλα μη τοξικά συμβατά πληρωτικά, συνδετικά, μη ιονικοί, κατιονικοί, ανιονικοί ή αμφολυτικοί επιφανειοδραστικοί παράγοντες, ρυθμιστικά διαλύματα, αντιοξειδωτικά, λιπαντικά, συντηρητικά ή σταθεροποιητές και άλλοι παράγοντες που συνήθως χρησιμοποιούνται στις φαρμακευτικές μορφές. Τα δισκία μπορεί να είναι μη επικαλυμμένα ή μπορεί να έχουν επικαλυφθεί με υμένιο ή σουκρόζη με γνωστές τεχνικές. Σε μερικές περιπτώσεις οι επικαλύψεις μπορεί να παραχθούν με γνωστές τεχνικές για να καθυστερούν την διάσπαση και απορρόφηση από το γαστρεντερικό σωλήνα και έτσι να παρέχουν σταθερή δράση για μεγάλες χρονικές περιόδους. Για παράδειγμα, υλικά για χρονοκαθυστέρηση που μπορεί να χρησιμοποιηθούν είναι ευαίσθητα και μη στο pH πολυμερή καθώς και λιπαρές και κηρώδεις ουσίες όπως τα μονογλυκερίδια ή διγλυκερίδια του στεατικού οξέος. Κατάλληλα έκδοχα για την παραγωγή διαλυμάτων ή εναιωρημάτων ή σιροπιών είναι για παράδειγμα το νερό, το αλατόνερο, αλκοόλες, γλυκερόλη, πολυόλες, σακχαρόζη, ιμβερτοζάχαρο, γλυκόζη, φυτικά έλαια, παράγοντες απαιώρησης και άλλα. Κατάλληλα έκδοχα για μικροκάψουλες ή εμφυτεύματα είναι για παράδειγμα τα συμπολυμερή του γλυκολικού και του γαλακτικού οξέος.
Στα τοπικά σκευάσματα περιλαμβάνονται υδατικά ή μη-υδατικά σκευάσματα όπως για παράδειγμα, διάλυμα, αερόλυμα, κρέμα, αλοιφή, πήκτωμα (γέλη), πάστα ή λοσιόν. Κατάλληλες βάσεις για τοπικά ημιστερεά και υγρά σκευάσματα είναι για παράδειγμα οι λιπαρές αλκοόλες, λιπαρά οξέα, εστέρες λιπαρών αλκοολών, η λανολίνη, βαζελίνη, παραφίνη, πολυαιθυλενογλυκόλη, οι γαλακτοματοποιητές, αντιοξειδωτικά, ουσίες που βοηθούν την διαπέραση, και ελαιώδεις φορείς όπως είναι τα φυτικά και ορυκτά έλαια. Στα διαδερμικά συστήματα μεταφοράς ανήκουν οι φαρμακευτικές μορφές επιδέσμου, έμπλαστρου ή μεμβράνης και, όπως και τα τοπικά σκευάσματα, μπορεί να περιλαμβάνουν ουσίες που ενισχύουν τη διαπέραση ώστε να βοηθείται η μεταφορά των δραστικών συστατικών μέσα στον ιστό. Τέτοιοι ενισχυτές διαπέρασης περιλαμβάνουν, χωρίς περιορισμό, την ακετόνη, διάφορες αλκοόλες όπως η αιθανόλη, ισοπροπανόλη, δεκανόλη, ελαϊκή αλκοόλη, η τετραυδροφουρανόλη, διπροπυλενογλυκόλη, προπυλενογλυκόλη, 1,2 βουτυλενογλυκόλη, 1,3 βουτυλενογλυκόλη, η ουρία, αλκυλοσουλφοξείδια όπως διμεθυλοσουλφοξείδιο, πυρρολιδόνες όπως πολυβινυλοπυρρολιδόνη, διμεθυλοακεταμίδιο, διμεθυλοφορμαμίδιο, πολυαιθυλενογλυκόλη, Kollidon (ποβιδόνη, πολυβιδόνη), Azone, Transcutol και επιφανειοδραστικοί παράγοντες όπως το πολυσορβικό 80 (polysorbate 80), το λαουροθειϊκό νάτριο, η 2-δωδεκυλοξυαιθανόλη (Brij 36Τ), η μονοστεατική σορβιτάνη και τερπένια. Τα διαδερμικά έμπλαστρα τυπικά αποτελούνται από ίνες ή χαρτί εμβαπτισμένο με την κατάλληλη δόση φαρμάκου για διαδερμική χορήγηση.
Τα φαρμακευτικά σκευάσματα τυπικά περιέχουν από περίπου 0.5% ως 90% κατά βάρος των κρυσταλλικών ενώσεων της παρούσας εφεύρεσης. Η ποσότητα του ενεργού συστατικού στο φαρμακευτικό σκεύασμα τυπικά είναι μεταξύ των 0.5 mg ως 1000 mg, κατά προτίμηση από περίπου 1 mg μέχρι περίπου 500 mg.
Η φαρμακευτική σύνθεση χορηγείται στον ασθενή σε μια θεραπευτικώς αποτελεσματική δόση ή σε μια προφυλακτικώς αποτελεσματική δόση. Μια “θεραπευτικώς αποτελεσματική δόση" μιας φαρμακευτικής σύνθεσης είναι μια ποσότητα ικανή να σταματήσει, αναστρέψει ή ελαττώσει την εξέλιξη της διαταραχής. Μια "προφυλακτικώς αποτελεσματική δόση" μιας φαρμακευτικής σύνθεσης είναι μια ποσότητα ικανή να αποτρέψει την εκδήλωση μιας διαταραχής, για παράδειγμα να εξελείψει, βελτιώσει και/ή καθυστερήσει την εκδήλωση της διαταραχής. Η δόση μπορεί να ποικίλλει εντός ευρέων ορίων και, όπως συνηθίζεται και είναι γνωστό στον ιατρό, θα είναι προσαρμοσμένη στις ειδικές συνθήκες σε κάθε μεμονωμένη περίπτωση. Η δόση εξαρτάται, για παράδειγμα, από την συγκεκριμένη ένωση που χρησιμοποιείται, από τη φύση και τη σοβαρότητα της ασθένειας που πρόκειται να θεραπευτεί, από τον τρόπο και το χρονοδιάγραμμα της χορήγησης, ή από το εάν χρησιμοποιείται για οξεία ή χρόνια ασθένεια ή σαν προφύλαξη. Η κατάλληλη δοσολογία μπορεί να καθιερωθεί με χρήση κλινικών προσεγγίσεων πολύ γνωστών στην ιατρική τεχνική. Σε γενικές γραμμές, η ημερήσια δόση για την επίτευξη των επιθυμητών αποτελεσμάτων σε έναν ενήλικα που ζυγίζει περίπου 75 kg είναι από 0,01 mg/kg έως 100 mg/kg, κατά προτίμηση από 0,1 mg/kg έως 50 mg/kg, συγκεκριμένα από 0,1 mg/kg έως 10 mg/kg (σε κάθε περίπτωση σε mg ανά kg σωματικού βάρους). Η ημερήσια δόση μπορεί να διαιρεθεί, ιδίως στην περίπτωση της χορήγησης σχετικά μεγάλων ποσοτήτων, σε αρκετές, για παράδειγμα 2, 3 ή 4 επιμέρους χορηγήσεις. Ως συνήθως, ανάλογα με την αντίδραση του κάθε ασθενούς μπορεί να είναι απαραίτητο να αποκλίνει προς τα πάνω ή προς τα κάτω από την ενδεικνυόμενη ημερήσια δόση.
Οι ενώσεις της εφεύρεσης είναι ιδιαίτερα κατάλληλες για καλλυντική χρήση. Κατά προτίμηση, οι εν λόγω ενώσεις χρησιμοποιούνται για τη διατήρηση της καλής κατάστασης του δέρματος και/ή για την αντιγήρανση. Τα ως άνω οφέλη περιλαμβάνουν, χωρίς περιορισμό, τη θεραπεία, τη μείωση ή/και την πρόληψη λεπτών γραμμών ή ρυτίδων, τη βελτίωση της παραγωγής προκολλαγόνου ή/και κολλαγόνου, βελτίωση της επιδιόρθωσης ή/και λειτουργίας του φραγμού του δέρματος, βελτίωση της ενυδάτωσης, τη βελτίωση της ελαστικότητας και/ή της ανθεκτικότητας του δέρματος, την πρόληψη και/ή θεραπεία της ατροφίας του δέρματος, ανάμεσα σε άλλα. Σύμφωνα με αυτή την ενσωμάτωση, οι συνθέσεις μπορούν να μορφοποιηθούν σε όλες τις φαρμακευτικές μορφές που χρησιμοποιούνται συνήθως για τοπική εφαρμογή, συγκεκριμένα με τη μορφή υδατικών, υδατικών/αλκοολικών ή ελαιωδών διαλυμάτων, εναιωρημάτων ή διασπορών τύπου λοσιόν ή τύπου ορού (serum), άνυδρης ή λιπόφιλης γέλης, αλοιφής, γαλακτωμάτων υγρής ή ημιστερεής σύστασης, που λαμβάνονται με διασπορά μιας λιπαρής φάσης σε μια υδατική φάση (έλαιο σε νερό) ή αντίστροφα (νερό σε έλαιο) ή εναιωρήματα ή γαλακτώματα ρέουσας, ημι-στερεής ή στερεής σύστασης τύπου κρέμας ή γέλης ή εναλλακτικά μικρογαλακτώματα, μικροκάψουλες ή μικροσωματίδια ή διασπορές κυστιδίων ιοντικού και/ή μη ιονικού τύπου. Αυτές οι συνθέσεις μορφοποιούνται σύμφωνα με συμβατικές τεχνικές.
Οι ενώσεις μπορούν επίσης να χρησιμοποιηθούν για τα μαλλιά με τη μορφή υδατικών, αλκοολικών ή υδατικών/αλκοολικών διαλυμάτων ή με τη μορφή κρεμών, πηκτωμάτων, γαλακτωμάτων ή αφρών ή εναλλακτικά με τη μορφή συνθέσεων αερολύματος που περιέχουν επίσης προωθητικό αέριο υπό πίεση.
Οι καλλυντικές συνθέσεις της εφεύρεσης μπορούν επίσης να περιέχουν πρόσθετα και ενισχυτικές ουσίες που είναι συνήθεις στον χώρο των καλλυντικών, των φαρμάκων ή της δερματολογίας, όπως βαζελίνη, παραφίνη, φυτικά ή ορυκτά έλαια, λανολίνη, αλκοόλες και εστέρες λανολίνης, λιπαρές αλκοόλες, λιπαρά οξέα, εστέρες λιπαρών αλκοολών, ενυδατικοί παράγοντες, μαλακτικοί παράγοντες, γαλακτωματοποιητές, αποσμητικές και αντιδρωτικές ουσίες, αντιηλιακά φίλτρα, υδρόφιλοι ή λιπόφιλοι πηκτικοί παράγοντες, συντηρητικά, αντιοξειδωτικά, διαλύτες, αρώματα, πληρωτικά, προστατευτικοί παράγοντες, βακτηριοκτόνο, απορροφητικά οσμών, χρωστικές και βαφές. Οι ποσότητες αυτών των διαφόρων προσθέτων και ενισχυτικών ουσιών είναι εκείνες που χρησιμοποιούνται συνήθως στον τομέα των καλλυντικών.
Σε μία προτιμώμενη ενσωμάτωση, η συγκέντρωση των ενώσεων σύμφωνα με την εφεύρεση είναι μεταξύ 0,001% και 10% κατά βάρος σε σχέση με ολόκληρη τη σύνθεση. Κατά προτίμηση, η εν λόγω συγκέντρωση είναι μεταξύ 0,01% και 4%, κατά μέγιστη προτίμηση από 0,1% έως 2% κατά βάρος σε σχέση με ολόκληρη τη σύνθεση.
ΠΑΡΑΔΕΙΓΜΑΤΑ
Στη συνέχεια, παρατίθενται παραδείγματα για την λεπτομερέστερη περιγραφή της εφεύρεσης. Είναι προφανές ότι τα παραδείγματα αυτά παρατίθενται μόνο για επεξηγηματικούς σκοπούς και δεν πρέπει να θεωρηθεί ότι το πεδίο της παρούσας εφεύρεσης περιορίζεται μόνο σε αυτές τις περιπτώσεις που περιγράφονται.
ΠΑΡΑΔΕΙΓΜΑ 1
Γενικό πειραματικό
Τα σημεία τήξεως ελήφθησαν σε μια συσκευή Buchi SMP-20 και δεν είναι διορθωμένα. Τα φάσματα<1>H-NMR και<13>C-NMR ελήφθησαν στα 600.13 και 150.91 MHz, σε ένα φασματόμετρο Bruker ASCEND 600 σε διαλύτη d6-DMSO. Φάσματα μαζών με ιονισμό με ηλεκτροψεκασμό [Electron-Spray Ionization (ESI)] ελήφθησαν σε ένα φασματόμετρο BRUKER amaZon SL για διαλύματα των ενώσεων σε μεθανόλη. Οι στοιχειακές αναλύσεις έλαβαν χώρα σε έναν στοιχειακό αναλυτή Carlo Erba ΕΑ 1108. Όλα τα πειράματα έλαβαν χώρα κάτω από μια ατμόσφαιρα αργού με προστασία από το φως.
Η Υγρή Χρωματογραφία Υψηλής Επίδοσης ανάστροφης φάσης (RP-HPLC) έλαβε χώρα στο σύστημα της εταιρείας Agilent Technologies, 1260 Afinity, Quaternary Pump VL, με λειτουργικό σύστημα Microsoft Windows 7 και ανιχνευτή υπεριώδους με συστοιχία διόδων Agilent 1260 DAD VL. Η καθαρότητα των τελικών προϊόντων καθορίστηκε με χρήση ανίχνευσης υπεριώδους σε μήκος κύματος 360 nm. Η στήλη που χρησιμοποιήθηκε ήταν η Agilent ZORBAX Eclipse Plus C18 (100 χ 4,6mm) με διάμετρο σωματιδίων 3,5 μm. Οι αναλύσεις πραγματοποιήθηκαν με χρήση διαλυτών έκλουσης μεταβαλλόμενης σύστασης και ταχύτητα ροής 1 ml/min. Οι διαλύτες έκλουσης που χρησιμοποιήθηκαν ήταν: Α) διάλυμα τριφθοροξικού οξέος (TFA) σε Η2O 0,08 % (ν/ν) και Β) διάλυμα TFA σε ακετονιτρίλιο (ACN) 0,08 % (ό/ό). Βαθμιδωτή έκλουση από 50% έως 100% Β σε 20 λεπτά και μετά 100% Β από 20 έως 30 λεπτά. Όγκος ένεσης 20 μL. Το δείγμα παρασκευάστηκε με διάλυση σε DMSO και προσθήκη στη συνέχεια 4 σταγόνων TFA.
Τα φάσματα περίθλασης ακτινών X (XRD) πραγματοποιήθηκαν στο περιθλασίμετρο BrukerAXSD8 Advance, που εφαρμόζει γεωμετρία Bragg-Brentano και έχει ανιχνευτή LynxEyer. Ως πηγή ακτινοβολίας χρησιμοποιήθηκε η μετάπτωση Ka του Cu που παράγει ακτινοβολία με μήκος κύματος λ=1 ,54 Å. Για την καταγραφή των φασμάτων, η ένταση του ρεύματος λειτουργίας του οργάνου καθορίστηκε στα 40mA ενώ η τάση στα 40 kV. Το βήμα σάρωσης ήταν 0.02° και η ταχύτητα σάρωσης ήταν 0.25°/min. Το εύρος ρυθμίστηκε από 5° έως 40°, η σχισμή της πηγής ήταν 0.6 mm και η σχισμή του ανιχνευτή ήταν 8mm.
ΠΑΡΑΔΕΙΓΜΑ 2
Παρασκευή κρυσταλλικού διυδροξυηλεκτριμιδικού άλατος N<1>,N<12>-δι(all-transρετιvoϋλo)σπερμίvnς (crRASP)
Σε ένα παγωμένο (0 °C) διάλυμα σπερμίνης (1,01 γρ, 5 mmol) σε 50 ml άνυδρο διχλωρομεθάνιο (DCM) προστίθεται ο ενεργός εστέρας RAOSu (3,78 γρ, 9,5 mmol). Το διάλυμα που προκύπτει αναδεύεται για 2 ώρες στους 0 °C και θερμοκρασία δωματίου ολονύκτια. Το προϊόν που έχει καθιζήσει διηθείται, εκπλένεται επί του ηθμού με DCM και διαιθυλαιθέρα και ξηραίνεται υπό ελαττωμένη πίεση δίνοντας 3,79 γρ (80% απόδοση) του συζεύγματος RASP υπό τη μορφή κίτρινου άμορφου λεπτόκοκκου στερεού. HPLC χρωματογράφημα και φάσμα περίθλασης ακτινών X κόνεως (XRD) του προϊόντος RASP παρέχονται στις εικόνες 2 και 3, αντίστοιχα.
Το προϊόν (3,79 γρ) διαλύεται στον ελάχιστο όγκο μεθανόλης (90 mL) υπό συνθήκες βρασμού κατ<'>αντιρροή, κάτω από μια ατμόσφαιρα αργού, και το προκύπτον διάλυμα (αν χρειάζεται διηθείται καυτό με πτυχωτό ηθμό) αφήνεται να επανέλθει στη θερμοκρασία δωματίου και στη συνέχεια διατηρείται στο ψυγείο (4-8 °C) ολονύκτια. Το λαμβανόμενο κρυσταλλικό ίζημα διηθείται υπό κενό, πλένεται επί του ηθμού διαδοχικά με παγωμένη μεθανόλη και διαιθυλαιθέρα και στη συνέχεια ξηραίνεται ολονύκτια υπό κενό υπεράνω κατάλληλου ξηραντικού μέσου (π.χ. Ρ2Ο5). Με τον τρόπο αυτό παραλαμβάνονται 3,11 γρ καθαρής crRASP με σ.τ. 135.5-138 °C.
Στοιχειακή ανάλυση υπολογισμένη με βάση τον μοριακό τύπο C58H88N6O8[(υπολογίσθηκε) βρέθηκε] : C (69.85) 69.66; Η (8.89) 8.98; Ν (8.43) 8.57.
HPLC χρωματογράφημα και ESI-MS φάσμα,<1>H-NMR και<13>C-NMR φάσματα και φάσμα περίθλασης ακτινών X κόνεως (XRD) του προϊόντος crRASP παρέχονται στις Εικόνες 4Α, 4Β, 5, 6Α (και 6Β και 6Γ) και 7, αντίστοιχα.
ΠΑΡΑΔΕΙΓΜΑ 3
Δεύτερη μέθοδος παρασκευής κρυσταλλικού διυδροξυηλεκτριμιδικού άλατος N<1>,N<12>-δι(alltrans-ρετιvoϋλo)σπερμίvnς
Σε ένα διάλυμα σπερμίνης (0,5 γρ, 2,5 mmol) σε 30 ml. μεθανόλη προστίθεται ο ενεργός εστέρας RAOSu (1 ,89 γρ, 4,75 mmol), σε θερμοκρασία δωματίου. Τ ο μίγμα της αντίδρασης αναδεύεται ισχυρά για 4 ώρες στην ίδια θερμοκρασία. Το κίτρινο διάλυμα που προκύπτει τοποθετείται στη συνέχεια στο ψυγείο (4-8 °C) ολονύκτια. Το προϊόν που έχει καθιζήσει διηθείται, εκπλένεται επί του ηθμού με παγωμένη μεθανόλη και διαιθυλαιθέρα και ξηραίνεται υπό ελαττωμένη πίεση δίνοντας 0,71 γρ (30% απόδοση) κρυσταλλικού συζεύγματος crRASP.
HPLC χρωματογράφημα του προϊόντος crRASP όπως λαμβάνεται με τη μέθοδο αυτή παρέχεται στην Εικόνα 8Α.
ΠΑΡΑΔΕΙΓΜΑ 4
Τρίτη μέθοδος παρασκευής κρυσταλλικού διυδοοξυηλεκτριμιδικού άλατος N<1>,N<12>-δι(a//-trans-ρετινοϋλο)σπερμίνης (crRASP)
Σε ένα παγωμένο (0 °C) διάλυμα σπερμίνης (1,01 γρ, 5 mmol) σε 50 mL άνυδρο φρεσκοαποσταγμένο χλωροφόρμιο προστίθεται ο ενεργός εστέρας RAOSu (3,78 γρ, 9,5 mmol). Το μίγμα της αντίδρασης αναδεύεται για μισή ώρα στους 0 °C και μισή ώρα στη θερμοκρασία δωματίου, κάτω από μια ατμόσφαιρα αργού και αποκλεισμό φωτός. Το κίτρινο διάλυμα που προκύπτει εξατμίζεται στον περιστρεφόμενο εξατμιστή και το κίτρινο ελαιώδες υπόλειμμα που λαμβάνεται διαλύεται με μεθανόλη (50 mL) στο σημείο βρασμού της. Ακολούθως αφήνεται να έλθει στη θερμοκρασία δωματίου και μετά τοποθετείται στο ψυγείο ολονύκτια. Το προϊόν που έχει καθιζήσει διηθείται, εκπλένεται επί του ηθμού με παγωμένη μεθανόλη και διαιθυλαιθέρα και ξηραίνεται υπό ελαττωμένη πίεση δίνοντας 3,32 γρ (70% απόδοση) κρυσταλλικού συζεύγματος crRASP.
To HPLC χρωματογράφημα του προϊόντος crRASP όπως λαμβάνεται με τη μέθοδο αυτή παρέχεται στην Εικόνα 9.
ΠΑΡΑΔΕΙΓΜΑ 5
Nαρασκευή κρυσταλλικού μικτού υδροχλωρικού-υδροξυηλεκτριμιδικού άλατος N<1>,N<12>-δι(all-trans-ρετιvoϋλo)σπεριμίvnς (mcrRASP)
Ένα μίγμα RASP ή crRASP (2 γρ, 2 mmol) and NH4CI (0,24, 4,4 mmol) σε MeOH (40 mL) φέρεται σε βρασμό για 30 λεπτά. Το κίτρινο διάλυμα που προκύπτει αφήνεται να έλθει στη θερμοκρασία δωματίου και μετά τοποθετείται στο ψυγείο ολονύκτια. Το προϊόν που έχει καθιζήσει διηθείται, εκπλένεται επί του ηθμού με παγωμένη μεθανόλη και διαιθυλαιθέρα και ξηραίνεται υπό ελαττωμένη πίεση δίνοντας 1.25 γρ (68% απόδοση) κρυσταλλικού άλατος mcrRASP με σ.τ. 155-157 °C.
Στοιχειακή ανάλυση υπολογισμένη με βάση τον μοριακό τύπο C54H84CIN5O5[(υπολογίσθηκε) βρέθηκε] : C (70.60) 70.86; Η (9.22) 8.97; Ν (7.62) 7.45.
HPLC χρωματογράφημα,<1>H-NMR και<13>C-NMR φάσματα, και φάσμα περίθλασης ακτινών X κόνεως (XRD) του προϊόντος mcrRASP παρέχονται στις εικόνες 10, 11, 12Α (και 12Β και 12Γ) και 13, αντίστοιχα.
ΠΑΡΑΔΕΙΓΜΑ 6
Διαλύματα crRASP ή mcrRASP νια χορήγηση από το στόμα
Παραδείγματα συνθέσεων διαλυμάτων της crRASP και της mcrRASP δίνονται στον Πίνακα 1. Για την παρασκευή των διαλυμάτων όλα τα συστατικά πλην της δραστικής ουσίας (crRASP ή mcrRASP) και των βελτιωτικών γεύσης μεταφέρονται υπό ανάδευση σε καθαρό νερό (περίπου 80% της απαιτούμενης ποσότητας). Αφού διαλυθούν πλήρως, προστίθεται η δραστική ουσία (crRASP ή mcrRASP) υπό ανάμιξη και ελαφριά θέρμανση. Τέλος προστίθενται τα βελτιωτικά γεύσης και ρυθμίζεται ο τελικός όγκος του διαλύματος με προσθήκη καθαρού νερού.
Πίνακας 1. Παραδείγματα συνθέσεων διαλυμάτων της crRASP και της mcrRASP για χορήγηση από το στόμα
ΠΑΡΑΔΕΙΓΜΑ 7
Διαλύματα crRASP η mcrRASP νια παρεντερική χορήγηση
Για την παρασκευή διαλύματος για παρεντερική χορήγηση (ενδοφλέβια, ενδομυϊκή ή υποδόρια ένεση ή ενδοφλέβια έγχυση) αποστειρωμένη δραστική ουσία (crRASP ή mcrRASP) διαλύεται σε εμπορικά διαθέσιμους στείρους υδατικούς διαλύτες, ισότονους με τα βιολογικά υγρά (π.χ. ισότονο διάλυμα χλωριούχου νατρίου, ή ισότονο διάλυμα δεξτρόζης) υπό ασηπτικές συνθήκες. Παραδείγματα συνθέσεων δίνονται στον Πίνακα 2. Εναλλακτικά η δραστική ουσία αναμιγνύεται με κατάλληλο αραιωτικό έκδοχο, όπως άνυδρη λακτόζη, μονουδρική λακτόζη, μαννιτόλη, γλυκόζη, σουκρόζη, τριαλόζη, σε αναλογία δραστική/έκδοχο 1:1 ως 1 :10 β/β και στη συνέχεια διαλύεται σε επαρκή ποσότητα καθαρού ύδατος και λυοφιλοποιείται (freeze-dried). Η λυοφιλοποιημένη σκόνη ανασυστάται σε εμπορικά διαθέσιμους στείρους υδατικούς διαλύτες, ισότονους με τα βιολογικά υγρά (π.χ. ισότονο διάλυμα χλωριούχου νατρίου, ή ισότονο διάλυμα δεξτρόζης) υπό ασηπτικές συνθήκες λίγο πριν την χορήγηση.
Πίνακας 2. Παραδείγματα συνθέσεων παρεντερικών διαλυμάτων της crRASP και της mcrRASP
ΠΑΡΑΔΕΙΓΜΑ 8
Λοσιόν της crRASP η της mcrRASP νια τοπική χορήγηση
Στον Πίνακας 3 δίνονται παραδείγματα συνθέσεων λοσιόν της δραστικής ουσίας (crRASP ή mcrRASP) για τοπική εφαρμογή. Για την παρασκευή της λοσιόν η δραστική ουσία, η ελαιώδης ουσία και το άρωμα διασπείρονται στην αιθανόλη. Τα υπόλοιπα συστατικά διασπείρονται σε μέρος του νερού. Τέλος η αιθανόλη προστίθενται υπό ανάμιξη στην υδατική φάση και συμπληρώνεται ο όγκος του νερού μέχρι τα 100 ml.
Πίνακας 3. Παραδείγματα συνθέσεων λοσιόν της crRASP και της mcrRASP
ΠΑΡΑΔΕΙΓΜΑ 9
Κρέμα της crRASP ή της mcrRASP για τοπική χορήγηση
Στον Πίνακα 4 δίνονται παραδείγματα συνθέσεων κρέμας της δραστικής ουσίας (crRASP ή mcrRASP) για τοπική εφαρμογή. Για την παρασκευή της κρέμας η δραστική ουσία, το άρωμα και η ιμιδαζολιδινυλ-ουρία διασπείρονται στην αιθανόλη. Τα υδατοδιαλυτά συστατικά διαλύονται στο νερό υπό ανάδευση και θέρμανση (70-80 °C) και τα ελαιώδη/λιπαρά συστατικά αναμιγνύονται υπό θέρμανση (70-80 °C) μέχρι να ληφθεί ομοιογενές μίγμα. Η υδατική φάση προστίθεται υπό ανάδευση στην ελαιώδη και το γαλάκτωμα αφήνεται να ψυχθεί στους 30 °C, υπό ανάδευση και το γαλάκτωμα αφήνεται να Πίνακας 4. Παραδείγματα συνθέσεων κρέμας οπότε προστίθεται το διάλυμα της αιθανόλης ψυχθεί στη θερμοκρασία δωματίου.
της crRASP και της mcrRASP
ΠΑΡΑΔΕΙΓΜΑ 10
Δισκία crRASP η mcrRASP νια χορήγηση από το στόμα
Παραδείγματα συνθέσεων δισκίων της crRASP και της mcrRASP δίνονται στον Πίνακα 5. Τα δισκία της σύνθεσης Α παράγονται με απευθείας δισκιοποίηση ενώ τα δισκία της σύνθεσης Β παράγονται με δισκιοποίηση μετά από υγρή κοκκοποίηση.
Πίνακας 5. Παραδείγματα συνθέσεων δισκίων της crRASP και της mcrRASP για χορήγηση από το στόμα
*Δεν παραμένει στο τελικό προϊόν
Claims (14)
1. Μια διεργασία για την παραγωγή κρυσταλλικού διυδροξυηλεκτριμιδικού άλατος της Ν<1>,Ν<12>-δι(all-trans-ρετινοϋλο)σπερμίνης, η οποία περιλαμβάνει το στάδιο της κρυστάλλωσης παρουσία ενός οργανικού διαλύτη.
2. Η διεργασία σύμφωνα με την αξίωση 1 στην οποία ο διαλύτης κρυστάλλωσης είναι μια αλκοόλη με σημείο ζέσεως μικρότερο των 100 °C, κατά προτίμηση η μεθανόλη.
3. Η διεργασία σύμφωνα με την αξίωση 2, η οποία περιλαμβάνει τα στάδια α) της αντίδρασης της σπερμίνης και του ηλεκτριμιδυλεστέρα του all-trans-ρετινοικου οξέος σε διαλύτη διχλωρομεθάνιο, β) της διήθησης, και (γ) της κρυστάλλωσης του λαμβανόμενου στερεού ακατέργαστου διυδροξυηλεκτριμιδικού άλατος της Ν<1>, Ν<12>-δι(all-transρετινοϋλο)σπερμίνης παρουσία μιας αλκοόλης με σημείο ζέσεως μικρότερο των 100 °C, κατά προτίμηση μεθανόλης,
κατά την οποία διεργασία παράγεται το κρυσταλλικό διυδροξυηλεκτριμιδικό άλας της N<1>,N<12>-δι(all-trans-ρετινοϋλο)σπερμίνης με καθαρότητα ίση ή μεγαλύτερη από 98%.
4. Η διεργασία σύμφωνα με την αξίωση 2, η οποία περιλαμβάνει τα στάδια α) της αντίδρασης της σπερμίνης και του ηλεκτριμιδυλεστέρα του all-trans-ρετινοικου οξέος σε διαλύτη χλωροφόρμιο, β) της εξάτμισης του διαλύτη, και (γ) κρυστάλλωσης του λαμβανόμενου υπολείμματος ακατέργαστου διυδροξυηλεκτριμιδικού άλατος της N<1>,N<12>-δι(all-trans-ρετινοϋλο)σπερμίνης παρουσία μιας αλκοόλης με σημείο ζέσεως μικρότερο των 100 °C, κατά προτίμηση μεθανόλης,
κατά την οποία διεργασία παράγεται το κρυσταλλικό διυδροξυηλεκτριμιδικό άλας της N<1>,N<12>-δι(all-trans-ρετινοϋλο)σπερμίνης με καθαρότητα ίση ή μεγαλύτερη από 92%.
5. Μια διεργασία για την παρασκευή του κρυσταλλικού μικτού υδροχλωρικούυδροξυηλεκτριμιδικού άλατος της N<1>,N<12>-δι(all-trans-ρετινοϋλο)σπερμίνης, η οποία περιλαμβάνει τα στάδια α) της αντίδρασης του διυδροξυηλεκτριμιδικού άλατος της N<1>,N<12>-δι(all-trans-ρετινοϋλο)σπερμίνης (RASP) με χλωριούχο αμμώνιο σε ζέοντα διαλύτη, όπου ο εν λόγω διαλύτης είναι μια αλκοόλη με σημείο ζέσεως μικρότερο των 100 °C, κατά προτίμηση μεθανόλη, και β) της απευθείας κρυστάλλωσης από τον εν λόγω διαλύτη.
6. Μια διεργασία για την παρασκευή του κρυσταλλικού μικτού υδροχλωρικούυδροξυηλεκτριμιδικού άλατος της Ν<1>,Ν<12>-δι(all-trans-ρετινοϋλο)σπερμίνης, η οποία περιλαμβάνει τα στάδια α) της αντίδρασης του κρυσταλλικού διυδροξυηλεκτριμιδικού άλατος της Ν<1>,Ν<12>-δι(all-trans-ρετινοϋλο)σπερμίνης (crRASP) με χλωριούχο αμμώνιο σε ζέοντα διαλύτη, όπου ο εν λόγω διαλύτης είναι μια αλκοόλη με σημείο ζέσεως μικρότερο των 100 °C, κατά προτίμηση μεθανόλη, και β) της απευθείας κρυστάλλωσης από τον εν λόγω διαλύτη.
7. Μια κρυσταλλική μορφή του διυδροξυηλεκτριμιδικού άλατος της Ν<1>,Ν<12>-δι(all-transρετινοϋλο)σπερμίνης η οποία χαρακτηρίζεται από ένα φάσμα περίθλασης ακτινών X κόνεως (XRD) με κύριες κορυφές σε 11.43, 13.33, 16.11 , 19.44, 22.40 και 22.72 ±0.20 βαθμούς 2 θήτα.
8. Μια κρυσταλλική μορφή του μικτού υδροχλωρικού-υδροξυηλεκτριμιδικού άλατος της Ν<1>,Ν<12>-δι(all-trans-ρετινοϋλο)σπερμίνης (mcrRASP) η οποία χαρακτηρίζεται από ένα φάσμα XRD κόνεως με κύριες κορυφές σε 9.02, 11.29, 11.39, 13.49, 17.92, 22.36, 22.66, 23.00, 23.62, 23.76, 23.84, 24.42, 24.58 και 25.38 ±0.20 βαθμούς 2 θήτα.
9. Το κρυσταλλικό διυδροξυηλεκτριμιδικό άλας της Ν<1>,Ν<12>-δι(all-transρετινοϋλο)σπερμίνης (crRASP) σύμφωνα με την αξίωση 7, ή το κρυσταλλικό μικτό υδροχλωρικό-υδροξυηλεκτριμιδικό άλας της Ν<1>,Ν<12>-δι(all-trans-ρετινοϋλο)σπερμίνης (mcrRASP) σύμφωνα με την αξίωση 8, για χρήση στην ιατρική.
10. Το κρυσταλλικό διυδροξυηλεκτριμιδικό άλας της Ν<1>,Ν<12>-δι(all-transρετινοϋλο)σπερμίνης (crRASP) σύμφωνα με την αξίωση 7, ή το κρυσταλλικό μικτό υδροχλωρικό-υδροξυηλεκτριμιδικό άλας της Ν<1>,Ν<12>-δι(all-trans-ρετινοϋλο)σπερμίνης (mcrRASP) σύμφωνα με την αξίωση 8, για χρήση στην αντιμετώπιση δερματολογικών παθήσεων, όπως η ψωρίαση, δερματικών φλεγμονών και ακμής.
11. Φαρμακευτικές συνθέσεις που περιλαμβάνουν το κρυσταλλικό διυδροξυηλεκτριμιδικό άλας της Ν<1>,Ν<12>-δι(all-trans-ρετινοϋλο)σπερμίνης (crRASP) σύμφωνα με την αξίωση 7, ή το κρυσταλλικό μικτό υδροχλωρικό-υδροξυηλεκτριμιδικό άλας της Ν<1>,Ν<12>-δι(all-trans-ρετινοϋλο)σπερμίνης (mcrRASP) σύμφωνα με την αξίωση 8, για χρήση στην ιατρική.
12. Φαρμακευτικές συνθέσεις που περιλαμβάνουν το κρυσταλλικό διυδροξυηλεκτριμιδικό άλας (crRASP) της Ν<1>,Ν<12>-δι(all-trans-ρετινοϋλο)σπερμίνης σύμφωνα με την αξίωση 7, ή το κρυσταλλικό μικτό υδροχλωρικό-υδροξυηλεκτριμιδικό άλας (mcrRASP) της Ν<1>,Ν<12>-δι(all-trans-ρετινοϋλο)σπερμίνης σύμφωνα με την αξίωση 8, για χρήση στην αντιμετώπιση δερματολογικών παθήσεων, όπως η ψωρίαση, δερματικών φλεγμονών και ακμής.
13. Φαρμακευτικές συνθέσεις που περιλαμβάνουν την crRASP ή την mcrRASP για χρήση σύμφωνα με την αξίωση 11 ή 12, για τοπική, παρεντερική ή από του στόματος χορήγηση αυτών.
14. Χρήση του κρυσταλλικού διυδροξυηλεκτριμιδικού άλατος (crRASP) ή του κρυσταλλικού μικτού υδροχλωρικού-υδροξυηλεκτριμιδικού άλατος (mcrRASP) της Ν<1>,Ν<12>-δι(all-trans-ρετινοϋλο)σπερμίνης στην παραγωγή καλλυντικών συνθέσεων για την περιποίηση και διατήρηση της καλής κατάστασης του δέρματος και/ή την αντιγήρανση, οι οποίες συνθέσεις προαιρετικώς περιλαμβάνουν έκδοχα κατάλληλα για καλλυντικές χρήσεις.
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GR20200100131A GR1009980B (el) | 2020-03-10 | 2020-03-10 | Κρυσταλλικες μορφες αλατων της ν1-ν12-δι(all-trans-ρετινοϋλο)σπερμινης, διεργασιες για την παραγωγη τους, και φαρμακευτικες συνθεσεις αυτων |
| EP21386019.0A EP3878840A1 (en) | 2020-03-10 | 2021-03-05 | Crystalline forms of salts of n1,n12-di (all-trans-retinoyl)spermine, processes for their production, and pharmaceutical compositions thereof |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GR20200100131A GR1009980B (el) | 2020-03-10 | 2020-03-10 | Κρυσταλλικες μορφες αλατων της ν1-ν12-δι(all-trans-ρετινοϋλο)σπερμινης, διεργασιες για την παραγωγη τους, και φαρμακευτικες συνθεσεις αυτων |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| GR1009980B true GR1009980B (el) | 2021-04-22 |
Family
ID=72644497
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| GR20200100131A GR1009980B (el) | 2020-03-10 | 2020-03-10 | Κρυσταλλικες μορφες αλατων της ν1-ν12-δι(all-trans-ρετινοϋλο)σπερμινης, διεργασιες για την παραγωγη τους, και φαρμακευτικες συνθεσεις αυτων |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP3878840A1 (el) |
| GR (1) | GR1009980B (el) |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2004018001A1 (en) * | 2002-08-22 | 2004-03-04 | Dionysios Papaioannou | Polyamine conjugates with acidic retinoids and preparation thereof |
-
2020
- 2020-03-10 GR GR20200100131A patent/GR1009980B/el active IP Right Grant
-
2021
- 2021-03-05 EP EP21386019.0A patent/EP3878840A1/en active Pending
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2004018001A1 (en) * | 2002-08-22 | 2004-03-04 | Dionysios Papaioannou | Polyamine conjugates with acidic retinoids and preparation thereof |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| MINO R. CAIRA: "Crystalline Polymorphism of Organic Compounds", TOPICS IN CURRENT CHEMISTRY., SPRINGER, BERLIN., DE, vol. 198, 1 January 1998 (1998-01-01), DE, pages 163 - 208, XP008166276, ISSN: 0340-1022, DOI: 10.1007/3-540-69178-2_5 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP3878840A1 (en) | 2021-09-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU675946B2 (en) | Cyclic adhesion inhibitors | |
| DE60213386T2 (de) | Geldanamycinderivate zur krebsbehandlung | |
| EP2527355B1 (en) | Polymorphic and amorphous salt forms of squalamine dilactate | |
| CN114269769A (zh) | 新型肽化合物或其药学上可接受的盐 | |
| HU187281B (en) | Process for preparing lincomycin derivatives | |
| GB1603904A (en) | Hydroxyurea derivatives | |
| JPS6126996B2 (el) | ||
| US4007268A (en) | Process for alleviating proliferative skin diseases | |
| GR1009980B (el) | Κρυσταλλικες μορφες αλατων της ν1-ν12-δι(all-trans-ρετινοϋλο)σπερμινης, διεργασιες για την παραγωγη τους, και φαρμακευτικες συνθεσεις αυτων | |
| US3920630A (en) | 2,2{40 -Anhydro-ara-cytidine compounds and process of preparation | |
| EP1963270B1 (en) | Quaternary 3 -amido, n-methylpyridinium salts as anti -inflammatory agents | |
| EP1394161B1 (en) | L-ascorbic acid-2-o-maleic acid-a-tocopherol diester 1-propanol adduct and process for producing the same | |
| US8791269B2 (en) | Complex of amorphous tomoxiprole and cyclodextrin with fast dissolution rate and process for the preparation thereof | |
| WO2020254484A1 (en) | Succinate prodrug, compositions containing the succinate prodrug and uses thereof | |
| CZ2019743A3 (cs) | Fenolické dihydrobenzofuranové deriváty, léčebné a kosmetické přípravky obsahující tyto deriváty a jejich použití | |
| US20240207419A1 (en) | SOLID FORM OF 2-CHLORO-2'-DEOXY-ADENOSINE COMPLEX WITH HPßCD | |
| JPS6144838A (ja) | １，８‐ジヒドロキシ‐１０‐フエニル‐９‐アントロンの製造方法及びこれを含有する新規化粧料及び医薬組成物 | |
| DE2853825A1 (de) | Pharmazeutisch wirksame dipeptide | |
| WO2022153101A1 (en) | Crystalline form i of bucillamine | |
| JPH0482837A (ja) | ネオリグナン誘導体と燐脂質との複合体、その使用法及び該複合体を含む製薬学的及び化粧品的製剤 | |
| CN111138282A (zh) | 绿原酸l-精氨酸盐及其用途 | |
| JP2019521967A (ja) | 白金を用いた結晶性化合物 | |
| CH683524A5 (de) | Oxazinon-substituierte Phosphoniumverbindungen und pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese enthalten. | |
| KR19980035382A (ko) | 신규한 비페닐 디카르복실산 유도체와 이의 제조방법 | |
| JPH09268197A (ja) | ヌクレオチドダイマー化合物及びそれを含有する医薬組成物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PG | Patent granted |
Effective date: 20210519 |