GR1009815B - Orally-administrated non-alcoholic preservative-free levothyroxine formulation treating hypothyroidism - Google Patents
Orally-administrated non-alcoholic preservative-free levothyroxine formulation treating hypothyroidism Download PDFInfo
- Publication number
- GR1009815B GR1009815B GR20190100317A GR20190100317A GR1009815B GR 1009815 B GR1009815 B GR 1009815B GR 20190100317 A GR20190100317 A GR 20190100317A GR 20190100317 A GR20190100317 A GR 20190100317A GR 1009815 B GR1009815 B GR 1009815B
- Authority
- GR
- Greece
- Prior art keywords
- levothyroxine
- solution
- hypothyroidism
- present
- free
- Prior art date
Links
- XUIIKFGFIJCVMT-LBPRGKRZSA-N L-thyroxine Chemical compound IC1=CC(C[C@H]([NH3+])C([O-])=O)=CC(I)=C1OC1=CC(I)=C(O)C(I)=C1 XUIIKFGFIJCVMT-LBPRGKRZSA-N 0.000 title claims abstract description 64
- XUIIKFGFIJCVMT-UHFFFAOYSA-N thyroxine-binding globulin Natural products IC1=CC(CC([NH3+])C([O-])=O)=CC(I)=C1OC1=CC(I)=C(O)C(I)=C1 XUIIKFGFIJCVMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 61
- 229950008325 levothyroxine Drugs 0.000 title claims abstract description 60
- 208000003532 hypothyroidism Diseases 0.000 title claims abstract description 14
- 230000002989 hypothyroidism Effects 0.000 title claims abstract description 13
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 title abstract description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title description 17
- 238000009472 formulation Methods 0.000 title description 8
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 24
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims abstract description 16
- 239000011521 glass Substances 0.000 claims abstract description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 39
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 claims description 17
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 claims description 6
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 claims description 5
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 claims description 4
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 claims description 4
- 235000005979 Citrus limon Nutrition 0.000 claims description 3
- 244000131522 Citrus pyriformis Species 0.000 claims description 3
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 claims description 3
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 claims description 3
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- MIDXCONKKJTLDX-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethylcyclopentane-1,2-dione Chemical compound CC1CC(C)C(=O)C1=O MIDXCONKKJTLDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 241000167854 Bourreria succulenta Species 0.000 claims description 2
- 235000016623 Fragaria vesca Nutrition 0.000 claims description 2
- 240000009088 Fragaria x ananassa Species 0.000 claims description 2
- 235000011363 Fragaria x ananassa Nutrition 0.000 claims description 2
- 240000008790 Musa x paradisiaca Species 0.000 claims description 2
- 235000018290 Musa x paradisiaca Nutrition 0.000 claims description 2
- 244000018633 Prunus armeniaca Species 0.000 claims description 2
- 235000009827 Prunus armeniaca Nutrition 0.000 claims description 2
- 235000013736 caramel Nutrition 0.000 claims description 2
- 235000019693 cherries Nutrition 0.000 claims description 2
- 229910000000 metal hydroxide Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000004692 metal hydroxides Chemical class 0.000 claims description 2
- 229940100688 oral solution Drugs 0.000 claims description 2
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 claims description 2
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 claims description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000007789 sealing Methods 0.000 claims description 2
- 230000035622 drinking Effects 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 47
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 23
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 8
- 206010010510 Congenital hypothyroidism Diseases 0.000 description 6
- -1 liothyronine (T3) Chemical class 0.000 description 5
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 5
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 4
- AUYYCJSJGJYCDS-LBPRGKRZSA-N Thyrolar Chemical compound IC1=CC(C[C@H](N)C(O)=O)=CC(I)=C1OC1=CC=C(O)C(I)=C1 AUYYCJSJGJYCDS-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 description 3
- 229940036555 thyroid hormone Drugs 0.000 description 3
- 239000005495 thyroid hormone Substances 0.000 description 3
- PPJYSSNKSXAVDB-UHFFFAOYSA-N 3,3',5,5'-tetraiodothyroacetic acid Chemical compound IC1=CC(CC(=O)O)=CC(I)=C1OC1=CC(I)=C(O)C(I)=C1 PPJYSSNKSXAVDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 2
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 229960003918 levothyroxine sodium Drugs 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- 229920001684 low density polyethylene Polymers 0.000 description 2
- 239000004702 low-density polyethylene Substances 0.000 description 2
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 2
- 239000005020 polyethylene terephthalate Substances 0.000 description 2
- 229920000139 polyethylene terephthalate Polymers 0.000 description 2
- 238000009516 primary packaging Methods 0.000 description 2
- CMDGQTVYVAKDNA-UHFFFAOYSA-N propane-1,2,3-triol;hydrate Chemical compound O.OCC(O)CO CMDGQTVYVAKDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009517 secondary packaging Methods 0.000 description 2
- 230000035807 sensation Effects 0.000 description 2
- 235000019615 sensations Nutrition 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- 229940035722 triiodothyronine Drugs 0.000 description 2
- HKJUOMPYMPXLFS-UHFFFAOYSA-N 4-(4-hydroxy-3,5-diiodophenoxy)-3,5-diiodobenzoic acid Chemical compound IC1=CC(C(=O)O)=CC(I)=C1OC1=CC(I)=C(O)C(I)=C1 HKJUOMPYMPXLFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000015943 Coeliac disease Diseases 0.000 description 1
- XUIIKFGFIJCVMT-GFCCVEGCSA-N D-thyroxine Chemical compound IC1=CC(C[C@@H](N)C(O)=O)=CC(I)=C1OC1=CC(I)=C(O)C(I)=C1 XUIIKFGFIJCVMT-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- 239000004267 EU approved acidity regulator Substances 0.000 description 1
- 239000004097 EU approved flavor enhancer Substances 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 208000004155 Malabsorption Syndromes Diseases 0.000 description 1
- 208000036626 Mental retardation Diseases 0.000 description 1
- 208000032140 Sleepiness Diseases 0.000 description 1
- 206010041349 Somnolence Diseases 0.000 description 1
- 102000011923 Thyrotropin Human genes 0.000 description 1
- 108010061174 Thyrotropin Proteins 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 1
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 239000003518 caustics Substances 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 239000003974 emollient agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 210000003372 endocrine gland Anatomy 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 210000003754 fetus Anatomy 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000019264 food flavour enhancer Nutrition 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 239000000960 hypophysis hormone Substances 0.000 description 1
- 210000003405 ileum Anatomy 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000031891 intestinal absorption Effects 0.000 description 1
- 210000004347 intestinal mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- 210000001630 jejunum Anatomy 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 230000036630 mental development Effects 0.000 description 1
- 230000007102 metabolic function Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000003020 moisturizing effect Effects 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 229940098462 oral drops Drugs 0.000 description 1
- 239000005022 packaging material Substances 0.000 description 1
- 239000003186 pharmaceutical solution Substances 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 230000008132 psychomotor development Effects 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 238000009256 replacement therapy Methods 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 230000037321 sleepiness Effects 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 229960000874 thyrotropin Drugs 0.000 description 1
- 230000001748 thyrotropin Effects 0.000 description 1
- 229940034208 thyroxine Drugs 0.000 description 1
- HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K trisodium citrate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038773 trisodium citrate Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
- A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
- A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
- A61K31/198—Alpha-amino acids, e.g. alanine or edetic acid [EDTA]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/08—Solutions
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Description
Μη αλκοολοϋχο, ελεύθερο από συντηρητικά και κατάλληλο για από του στόματος χορήγηση πολυδοσικό διάλυμα λεβοθυροξϊνης για την αντιμετώπιση του υποθυρεοειδισμού. Non-alcoholic, preservative-free and suitable for oral multidose levothyroxine solution for the treatment of hypothyroidism.
Περιγραφή της εφεύρεσης Description of the invention
Η παρούσα εφεύρεση αφορά ένα φαρμακευτικό σκεύασμα λεβοθυροξϊνης ή φαρμακευτικά αποδεκτού άλατος αυτής, σε μορφή μη αλκοολούχου και ελεύθερου από συντηρητικά πολυδοσικού πόσιμου διαλύματος, το οποίο χαρακτηρίζεται από το γεγονός ότι έχει μέση πυκνότητα που κυμαίνεται από 1.18 έως 1.23 γραμμάρια ανό χιλιοστόλιτρο (g/mL), ιξώδες από 20 έως 60 cps στους 25 °C, pH μεταξύ 8.1 και 8.7. Το φαρμακευτικό σκεύασμα της παρούσας εφεύρεσης φυλάσσεται σε υάλινα φιαλίδια εφοδιασμένα με κάθετο σταγονόμετρο και βιδωτό πώμα ασφάλισης και είναι κατάλληλο για από του στόματος σταγονομετρική χορήγηση και μπορεί να χρησιμοποιηθεί για την αντιμετώπιση του υποθυρεοειδισμού. The present invention relates to a pharmaceutical preparation of levothyroxine or a pharmaceutically acceptable salt thereof, in the form of a non-alcoholic and preservative-free multi-dose oral solution, which is characterized by the fact that it has an average density ranging from 1.18 to 1.23 grams per milliliter (g/mL) , viscosity from 20 to 60 cps at 25 °C, pH between 8.1 and 8.7. The pharmaceutical preparation of the present invention is stored in glass vials equipped with a vertical dropper and screw cap and is suitable for oral dropper administration and can be used to treat hypothyroidism.
Ο θυρεοειδής αδένας είναι από τους πιο σημαντικούς ενδοκρινείς αδένες του ανθρώπινου σώματος καθώς ρυθμίζει τις διάφορες μεταβολικές λειτουργίες του. Ο θυρεοειδής αδένας εκκρίνει τις ορμόνες λιοθυρονίνη (Τ3) και λεβοθυροξίνη (Τ4) οι οποίες είναι ζωτικής σημασίας για το μεταβολισμό και τη φυσιολογική σωματική και νοητική ανάπτυξη του ανθρώπου υπό τον έλεγχο της υποφυσιακής ορμόνης θυρεοτροπίνης (TSH). Ειδικά στο έμβρυο και στο νεογνό, οι θυρεοειδικές ορμόνες έχουν καθοριστικό ρόλο στη φυσιολογική ανάπτυξη του κεντρικού νευρικού συστήματος. Η υπολειτουργία του θυρεοειδούς αναφέρεται ως υποθυρεοειδισμός. Στον υποθυρεοειδισμό παρατηρείται ανεπάρκεια Τ3 και Τ4 και αύξηση των επιπέδων της TSH. Η συχνότητα εμφάνισης υποθυρεοειδισμού εκ γενετής, που ονομάζεται συγγενής υποθυρεοειδισμός φθάνει έως 1:4000 νεογνά, με μεγαλύτερη συχνότητα στα κορίτσια όπου εμφανίζεται σε αναλογία 2:1 σε σχέση με τα αγόρια. Η μη έγκαιρη ανίχνευση του συγγενούς υποθυρεοειδισμού είναι δυνατόν να οδηγήσει σε μη αναστρέψιμες βλάβες στο νευρικό σύστημα του νεογνού και σε μόνιμη νοητική καθυστέρηση. Στην παιδική ηλικία, οι επιπτώσεις της υπολειτουργίας του θυρεοειδούς αδένα (π.χ. λόγω υποθεραπείας του ασθενούς) είναι δυνατόν να οδηγήσουν σε διαταραχές της ψυχοκινητικής εξέλιξης διαταραχές της ανάπτυξης και της απόδοσης του παιδιού, αναιμία κλπ. Αλλά ακόμα και στους ενήλικες όλο και συχνότερα συναντώνται διαταραχές στη λειτουργία του θυρεοειδούς αδένα, οι οποίες έχουν άμεση συνέπεια τόσο στην καθημερινότητα του ανθρώπου (κόπωση, αδυναμία, υπνηλία, αυξομειώσεις σωματικού βάρους, κ.α.) όσο και μακροχρόνια αφού μπορεί να επιφέρουν αύξηση καρδιαγγειακής νοσηρότητας και θνητότητας. The thyroid gland is one of the most important endocrine glands of the human body as it regulates its various metabolic functions. The thyroid gland secretes the hormones liothyronine (T3) and levothyroxine (T4) which are vital for the metabolism and normal physical and mental development of humans under the control of the pituitary hormone thyrotropin (TSH). Especially in the fetus and the newborn, thyroid hormones have a decisive role in the normal development of the central nervous system. Underactive thyroid is referred to as hypothyroidism. In hypothyroidism there is a deficiency of T3 and T4 and an increase in TSH levels. The incidence of congenital hypothyroidism, called congenital hypothyroidism, is up to 1:4000 newborns, with a higher incidence in girls where it occurs in a ratio of 2:1 compared to boys. Untimely detection of congenital hypothyroidism can lead to irreversible damage to the newborn's nervous system and permanent mental retardation. In childhood, the effects of hypofunction of the thyroid gland (e.g. due to undertreatment of the patient) can lead to disorders of psychomotor development, disorders of the child's growth and performance, anemia, etc. But even in adults more and more often disturbances in the functioning of the thyroid gland are encountered, which have immediate consequences both in the daily life of the person (fatigue, weakness, sleepiness, fluctuations in body weight, etc.) and in the long term since they may cause an increase in cardiovascular morbidity and mortality.
Η σύγχρονη θεραπευτική αγωγή του υποθυρεοειδισμού συνίσταται στην από του στόματος χορήγηση συνθετικής λεβοθυροξίνης, συνήθως το μετά νατρίου άλας αυτής, υπό μορφή δισκίου. Η αποτελεσματική δόση καθορίζεται μετά τη διενέργεια τακτικών κλινικών εξετάσεων και ισοδυναμεί με περίπου 1.7 μg/kg ημερησίως, που για ένα μέσο άνθρωπο αντιστοιχεί σε περίπου 80-150 μg την ημέρα. Το δισκίο διαλύεται στο όξινο pH του γαστρικού υγρού και η λεβοθυροξίνη μεταφέρεται στο έντερο όπου και απορροφάται από το εντερικό επιθήλιο τις τρεις πρώτες ώρες μετά τη λήψη σε ποσοστό περίπου 70 %, είτε στο ανώτερο τμήμα της νήστιδας, είτε στο κατώτερο τμήμα του λεπτού εντέρου, στον ειλεό [Hays ΜΤ. Localization of human thyroxine absorption. Thyroid 1991, 1, 241-248]. Διαταραχές της εντερικής απορρόφησης σε σύνδρομα δυσαπορρόφησης (π.χ. κοιλιοκάκη), τροφές πλούσιες σε φυτικές ίνες όπως και η συγχορήγηση άλλων φαρμακευτικών σκευασμάτων (π.χ. σιδήρου, ασβεστίου) μπορεί να μειώσουν την απορρόφηση της λεβοθυροξίνης ενώ αντίθετα η νηστεία την αυξάνει. Για τους λόγους αυτούς συνιστάται η λήψη της λεβοθυροξίνης να πραγματοποιείται με άδειο στομάχι και σε διαφορετικούς χρόνους από άλλα φάρμακα. Η θεραπεία υποκατάστασης του συγγενούς υποθυρεοειδισμού σε βρέφη, νήπια και παιδιά μικρών ηλικιών πραγματοποιείται με δισκία λεβοθυροξίνης τα οποία διαλύονται σε νερό και δίδονται είτε μέσω σύριγγας (βρέφη) είτε με κουταλάκι προς κατάποση (μεγαλύτερες ηλικίες). Ωστόσο, οι ισχύουσες κατευθυντήριες οδηγίες (consensus guidelines) για τον συγγενή υποθυρεοειδισμό απαγορεύουν τη δημιουργία εναιωρημάτων πολλαπλής χρήσης από τα δισκία λόγω της ευαισθησίας της λεβοθυροξίνης στην υγρασία και το φως και της τάσης αυτής να αποσυντίθενται προς άλλες ενώσεις όπως λιοθυρονίνη (Τ3), 2-(4-(4-υδροξυ-3,5-διιωδοφαινοξυ)-3,5-διιωδοφαινυλ)οξικό οξύ (TETRAC), (4-(4-υδροξυ-3,5-διιωδοφαινοξυ)-3,5-διιωδοβενζοϊκό οξύ (TETRAFA) και άλλες. Modern treatment of hypothyroidism consists in the oral administration of synthetic levothyroxine, usually its sodium salt, in tablet form. The effective dose is determined after regular clinical examinations and is equivalent to about 1.7 µg/kg per day, which for an average person corresponds to about 80-150 µg per day. The tablet dissolves in the acidic pH of the gastric juice and levothyroxine is transported to the intestine where it is absorbed by the intestinal epithelium in the first three hours after taking at a rate of approximately 70%, either in the upper part of the jejunum or in the lower part of the small intestine, in the ileum [Hays MT. Localization of human thyroxine absorption. Thyroid 1991, 1, 241-248]. Disturbances of intestinal absorption in malabsorption syndromes (e.g. celiac disease), foods rich in plant fibers as well as the co-administration of other pharmaceuticals (e.g. iron, calcium) may reduce the absorption of levothyroxine, while fasting increases it. For these reasons, it is recommended that levothyroxine be taken on an empty stomach and at different times than other medications. Replacement therapy for congenital hypothyroidism in infants, toddlers and young children is carried out with levothyroxine tablets which are dissolved in water and given either by syringe (infants) or with a spoon to swallow (older ages). However, the current consensus guidelines for congenital hypothyroidism prohibit the creation of multiple-use suspensions from the tablets due to the sensitivity of levothyroxine to moisture and light and its tendency to decompose to other compounds such as liothyronine (T3), 2- (4-(4-hydroxy-3,5-diiodophenoxy)-3,5-diiodophenyl)acetic acid (TETRAC), (4-(4-hydroxy-3,5-diiodophenoxy)-3,5-diiodobenzoic acid (TETRAFA ) and others.
Ως εκ τούτου, κρίνεται αναγκαία η ανάπτυξη σταθερών υγρών σκευασμάτων λεβοθυροξίνης των οποίων η χρήση αφενός θα αντιμετωπίσει τα πρακτικά και τεχνικό προβλήματα τα οποία προέρχονται από την ανάγκη για καθημερινή διάλυση των δισκίων και αφετέρου θα διευκολύνει τη χορήγηση στα νεογνά, βρέφη και παιδιά. Επίσης, είναι αναγκαίο να εξασφαλιστεί η ακρίβεια της χορηγούμενης δόσης καθώς στις πολύ μικρές ηλικίες υπάρχει πάντοτε η ανησυχία ότι η μορφή δισκίου μπορεί να μην διαλυθεί επαρκώς και ισομερώς σε νερό και συνεπώς να μην λαμβάνεται πάντοτε η κατάλληλη δόση. Therefore, it is deemed necessary to develop stable liquid preparations of levothyroxine whose use will, on the one hand, address the practical and technical problems arising from the need for daily dissolution of the tablets and, on the other hand, will facilitate administration to newborns, infants and children. Also, it is necessary to ensure the accuracy of the administered dose as at very young ages there is always the concern that the tablet form may not dissolve sufficiently and isomerically in water and therefore the appropriate dose may not always be taken.
Στη στάθμη της τεχνικής έχουν αναφερθεί διάφορα διαλύματα λεβοθυροξίνης. Various solutions of levothyroxine have been reported in the art.
Το έγγραφο W02013072304 αναφέρεται σε μονοδοσικές συνθέσεις θυρεοειδικών ορμονών σε αλκοολικά-υδατικά διαλύματα. Οι συνθέσεις αυτές φυλάσσονται σε περιέκτες από χαμηλής πυκνότητα πολυαιθυλένιο οι οποίοι στη συνέχεια κλείνονται δευτερογενώς σε φάκελο από πολυστρωματικό υλικό που αποτελείται από πολυαιθυλένιο, αλουμίνιο και τερεφθαλικό πολυαιθυλένιο ή εναλλακτικά σε πολυστρωματικούς περιέκτες. Οι συγκεκριμένοι περιέκτες εμποδίζουν την εξάτμιση της αιθανόλης και κατ' επέκταση την αλλοίωση της σύστασης του διαλύματος. Ωστόσο, οι συγκεκριμένες συνθέσεις δεν ενδείκνυται για παιδιατρικούς ασθενείς λόγω της παρουσίας της αιθανόλης. Document WO2013072304 relates to single-dose compositions of thyroid hormones in alcoholic-aqueous solutions. These compositions are stored in low density polyethylene containers which are then secondarily sealed in a laminated envelope consisting of polyethylene, aluminum and polyethylene terephthalate or alternatively in laminated containers. The specific containers prevent the evaporation of the ethanol and, by extension, the alteration of the composition of the solution. However, these formulations are not indicated for pediatric patients due to the presence of ethanol.
Το έγγραφο W02018073209 αναφέρεται σε μονοδοσικές συνθέσεις θυρεοειδικών ορμονών σε διαλύματα γλυκερίνης-νερού τα οποία φυλάσσονται σε περιέκτες από χαμηλής πυκνότητα πολυαιθυλένιο οι οποίοι στη συνέχεια κλείνονται δευτερογενώς σε φάκελο από πολυστρωματικό υλικό που αποτελείται από πολυαιθυλένιο, αλουμίνιο και τερεφθαλικό πολυαιθυλένιο, ώστε να εξασφαλίζεται η σταθερότητα του διαλύματος. Document W02018073209 relates to single-dose formulations of thyroid hormones in glycerol-water solutions which are stored in low density polyethylene containers which are then secondarily sealed in a laminate envelope consisting of polyethylene, aluminum and polyethylene terephthalate to ensure its stability solution.
Το έγγραφο GR20100100508 αναφέρεται σε διαλύματα λεβοθυροξίνης στο συνδυασμό αιθανόλης, προπυλενογλυκόλης και νερού. Τα διαλύματα αυτά μπορούν να μορφοποιηθούν σε σταγόνες και παραμένουν σταθερά για τρεις μήνες σε συνθήκες κανονικής φύλαξης δηλαδή σε θερμοκρασία 25 °C και υγρασία 60 %. Οι συγκεκριμένες συνθέσεις περιέχουν επίσης αιθανόλη σε ποσοστό 15 - 30 % και αντενδείκνυνται για χορήγηση σε παιδιατρικούς και γηριατρικούς ασθενείς. Document GR20100100508 refers to solutions of levothyroxine in the combination of ethanol, propylene glycol and water. These solutions can be formed into drops and remain stable for three months under normal storage conditions, i.e. at a temperature of 25 °C and a humidity of 60 %. These formulations also contain 15-30% ethanol and are contraindicated for use in pediatric and geriatric patients.
Το έγγραφο WO2016137969 αναφέρεται σε διαλύματα λεβοθυροξίνης σε γλυκερίνη και νερό όπου το ποσοστό της γλυκερίνης είναι τουλάχιστον 70%. Επιπλέον τα διαλύματα αυτά περιέχουν, ως αντιοξειδωτικό παράγοντα, αιθυλενοδιαμινοτετραοξικό οξύ (EDTA) σε ποσοστό έως 1.5 % ώστε να επιτευχθεί η απαιτούμενη σταθερότητα του διαλύματος. Document WO2016137969 refers to solutions of levothyroxine in glycerol and water where the percentage of glycerol is at least 70%. In addition, these solutions contain, as an antioxidant agent, ethylenediaminetetraacetic acid (EDTA) at a rate of up to 1.5% in order to achieve the required stability of the solution.
Το έγγραφο EP2683361 αναφέρεται σε μία μέθοδο παρασκευής διαλυμάτων λεβοθυροξίνης σε γλυκερίνη και νερό τα οποία έχουν ένα τελικό pH μεταξύ 5-6 και τα οποία οφείλουν τη σταθερότητά τους στην παρουσία συντηρητικών ουσιών μεταξύ των οποίων το μετά νατρίου άλας του p-υδροξυβενζοϊκού μεθυλεστέρα. Document EP2683361 refers to a method of preparing solutions of levothyroxine in glycerol and water which have a final pH between 5-6 and which owe their stability to the presence of preservatives including the sodium salt of methyl p-hydroxybenzoate.
Όλες οι παραπάνω συνθέσεις που αναφέρονται σε διαλύματα λεβοθυροξίνης είτε χρησιμοποιούν διαλύτες μη συμβατούς για χρήση σε παιδιατρικούς και γηριατρικούς πληθυσμούς (π.χ. αιθανόλη σε υψηλά ποσοστά, προπυλενογλυκόλη), είτε χρησιμοποιούν συντηρητικές (π.χ. p-υδροξυβενζοϊκός μεθυλεστέρας) και αντιοξειδωτικές (π.χ. αιθυλενοδιαμινοτετραοξικό οξύ) ουσίες, είτε χρησιμοποιούν ειδικά υλικά συσκευασϊας (π.χ πολυστρωματικές πρωτογενείς ή/και δευτερογενείς συσκευασίες), έτσι ώστε να επιτύχουν τη μακροχρόνια συντήρηση αυτών. All of the above formulations of levothyroxine solutions either use solvents incompatible for use in pediatric and geriatric populations (eg, high ethanol, propylene glycol), or use preservatives (eg, methyl p-hydroxybenzoate) and antioxidants ( e.g. ethylenediaminetetraacetic acid) substances, or use special packaging materials (e.g. multilayer primary and/or secondary packaging), so as to achieve their long-term preservation.
Η παρούσα εφεύρεση έρχεται να αντιμετωπίσει το πρόβλημα του υποθυρεοειδισμού προτείνοντας ένα σταθερό υγρό φαρμακευτικό σκεύασμα λεβοθυροξίνης σε γλυκερίνη και νερό, το οποίο δεν περιέχει αιθανόλη, προπυλενογλυκόλη, ζάχαρη, ούτε επιπλέον αντιοξειδωτικά και συντηρητικά. Το φαρμακευτικό σκεύασμα της παρούσας εφεύρεσης έχει κατάλληλο ιξώδες και πυκνότητα ώστε να χορηγείται σταγονομετρικά με ευκολία και ακρίβεια και έχει ως επιπλέον συστατικό ένα φαρμακευτικά αποδεκτό άρωμα το οποίο του δίνει ευχάριστη γεύση. Με βάση τα παραπάνω, το φαρμακευτικό σκεύασμα της παρούσας εφεύρεσης είναι ιδανικό για χορήγηση, εκτός από ενήλικες ασθενείς, σε νεογνά, παιδιατρικούς και γηριατρικούς ασθενείς με υποθυρεοειδισμό. The present invention addresses the problem of hypothyroidism by proposing a stable liquid pharmaceutical preparation of levothyroxine in glycerin and water, which does not contain ethanol, propylene glycol, sugar, nor additional antioxidants and preservatives. The pharmaceutical preparation of the present invention has a suitable viscosity and density to be administered dropwise with ease and precision and has as an additional ingredient a pharmaceutically acceptable aroma which gives it a pleasant taste. Based on the above, the pharmaceutical formulation of the present invention is ideal for administration, in addition to adult patients, to neonates, pediatric and geriatric patients with hypothyroidism.
Διαπιστώθηκε με έκπληξη ότι το διάλυμα λεβοθυροξίνης σε συνδυασμό γλυκερίνης και νερού, όπου το ποσοστό της γλυκερίνης είναι τουλάχιστον 85 % βάρος κατ' όγκο του συνολικού διαλύματος, παραμένει σταθερό σε κανονικές συνθήκες φύλαξης (θερμοκρασία 25 °C και σχετική υγρασία 60 %) για τουλάχιστον 6 μήνες και σε συνθήκες επιταχυνόμενης γήρανσης (θερμοκρασία 40 °C και σχετική υγρασία 75 %) για τουλάχιστον 3 μήνες απουσία ειδικών αντιοξειδωτικών όπως για παράδειγμα αιθυλενοδιαμινοτετραοξικό οξύ (EDTA) ή/και συντηρητικών ουσιών όπως για παράδειγμα p-υδροξυβενζοϊκού μεθυλ- ή προπυλεστέρα, ή χρήση ειδικών πολυστρωματικών υλικών πρωτογενούς και δευτερογενούς συσκευασϊας. It was surprisingly found that the solution of levothyroxine in a combination of glycerin and water, where the percentage of glycerin is at least 85 % weight by volume of the total solution, remains stable under normal storage conditions (temperature 25 °C and relative humidity 60 %) for at least 6 months and in accelerated aging conditions (temperature 40 °C and relative humidity 75 %) for at least 3 months in the absence of specific antioxidants such as ethylenediaminetetraacetic acid (EDTA) and/or preservatives such as methyl or propyl p-hydroxybenzoate, or use special multilayer materials of primary and secondary packaging.
Σύμφωνα με την παρούσα εφεύρεση, η περιεκτικότητα της λεβοθυροξίνης στο υγρό φαρμακευτικό σκεύασμα κυμαίνεται σε ποσοστό από 0.01 % έως 0.2 % βάρος κατ' όγκο (w/v) τελικού διαλύματος. According to the present invention, the content of levothyroxine in the liquid pharmaceutical preparation ranges from 0.01% to 0.2% weight by volume (w/v) of the final solution.
Σύμφωνα με την παρούσα εφεύρεση, η περιεκτικότητα της λεβοθυροξίνης στο υγρό φαρμακευτικό σκεύασμα κυμαίνεται από 100 μg έως 2 mg ανά 1 mL τελικού διαλύματος. According to the present invention, the content of levothyroxine in the liquid pharmaceutical preparation ranges from 100 µg to 2 mg per 1 mL of final solution.
Σύμφωνα με την παρούσα εφεύρεση, η περιεκτικότητα της λεβοθυροξίνης στο υγρό φαρμακευτικό σκεύασμα κυμαίνεται από 5 μg έως 100 μg ανά σταγόνα τελικού διαλύματος, λαμβάνοντας υπόψιν ότι κάθε σταγόνα αντιστοιχεί σε 0.05 mL διαλύματος. According to the present invention, the content of levothyroxine in the liquid pharmaceutical preparation ranges from 5 μg to 100 μg per drop of final solution, taking into account that each drop corresponds to 0.05 mL of solution.
Σύμφωνα με την παρούσα εφεύρεση, το υγρό φαρμακευτικό σκεύασμα λεβοθυροξίνης περιέχει επιπλέον διαλύτες ρυθμιστές pH και ένα φαρμακευτικά αποδεκτό άρωμα. According to the present invention, the levothyroxine liquid pharmaceutical formulation additionally contains pH adjusting solvents and a pharmaceutically acceptable fragrance.
Σύμφωνα με την παρούσα εφεύρεση, το υγρό φαρμακευτικό σκεύασμα λεβοθυροξίνης περιέχει ως διαλύτες γλυκερίνη και νερό. Η γλυκερίνη χρησιμοποιείται σε ευρεία ποικιλία φαρμακευτικών σκευασμάτων που περιλαμβάνουν στοματικά, ωτικά, οφθαλμικά, τοπικά και παρεντερικά παρασκευάσματα. Σε τοπικά φαρμακευτικά σκευάσματα και καλλυντικά όπως κρέμες και γαλακτώματα, η γλυκερίνη χρησιμοποιείται κυρίως για τις υγραντικές και μαλακτικές της ιδιότητες. Σε διαλύματα για από του στόματος χορήγηση, η γλυκερίνη χρησιμοποιείται κυρίως ως διαλύτης ή συν-διαλύτης. According to the present invention, the levothyroxine liquid pharmaceutical formulation contains glycerin and water as solvents. Glycerin is used in a wide variety of pharmaceutical formulations including oral, otic, ophthalmic, topical and parenteral preparations. In topical pharmaceutical preparations and cosmetics such as creams and emulsions, glycerin is used primarily for its moisturizing and emollient properties. In solutions for oral administration, glycerin is mainly used as a solvent or co-solvent.
Σύμφωνα με την παρούσα εφεύρεση, το υγρό φαρμακευτικό σκεύασμα λεβοθυροξίνης περιέχει γλυκερίνη σε ποσοστό από 85 % έως 95 % βάρος κατ' όγκο (% w/v) τελικού διαλύματος. According to the present invention, the levothyroxine liquid pharmaceutical formulation contains glycerol in a proportion of from 85% to 95% weight by volume (% w/v) of the final solution.
Σύμφωνα με την παρούσα εφεύρεση, το υγρό φαρμακευτικό σκεύασμα λεβοθυροξίνης περιέχει επιπλέον ένα φαρμακευτικό αποδεκτό άρωμα επιλεγμένο από φράουλα, μπανάνα, βερίκοκο, κεράσι, πορτοκάλι, λεμόνι, καραμέλα ή/και καφέ, έτσι ώστε το τελικό διάλυμα να έχει ευχάριστη αίσθηση κατά τη λήψη του από τους ασθενείς. According to the present invention, the levothyroxine liquid pharmaceutical formulation additionally contains a pharmaceutically acceptable flavor selected from strawberry, banana, apricot, cherry, orange, lemon, caramel and/or coffee so that the final solution has a pleasant sensation when taken from the patients.
Σύμφωνα με την παρούσα εφεύρεση, το υγρό φαρμακευτικό σκεύασμα λεβοθυροξίνης περιέχει επιπλέον ρυθμιστές pH οι οποίοι καθορίζουν το pH του τελικού διαλύματος ώστε να κυμαίνεται μεταξύ 8.1 και 8.7. Το συγκεκριμένο εύρος τιμών pH αφενός είναι συμβατό για από του στόματος χορήγηση φαρμακευτικών σκευασμάτων, αφετέρου είναι ιδανικό για την πλήρη διάλυση της δραστικής ουσίας. According to the present invention, the levothyroxine liquid pharmaceutical formulation additionally contains pH regulators which determine the pH of the final solution to be between 8.1 and 8.7. The specific pH value range is on the one hand compatible for oral administration of pharmaceutical preparations, on the other hand it is ideal for the complete dissolution of the active substance.
Σύμφωνα με την παρούσα εφεύρεση, οι ρυθμιστές pH επιλέγονται ανάμεσα από υδροξείδια μετάλλων ή/και κιτρικό οξύ και τα άλατα αυτού. Το κιτρικό οξύ και τα άλατα αυτού εκτός από ρυθμιστές οξύτητας λειτουργούν και ως αρωματικά συστατικά και ενισχυτικά γεύσης προσδίδοντας μία ευχάριστη αίσθηση λεμονιού στο τελικό διάλυμα. According to the present invention, the pH adjusters are selected from metal hydroxides and/or citric acid and its salts. Citric acid and its salts, in addition to acidity regulators, also function as aromatic components and flavor enhancers, imparting a pleasant lemony sensation to the final solution.
Το υγρό φαρμακευτικό σκεύασμα λεβοθυροξίνης της παρούσας εφεύρεσης παρασκευάζεται χρησιμοποιώντας απλές τεχνικές ανάμιξης διαλυτών, διασποράς και διάλυσης της δραστικής ουσίας στο μίγμα διαλυτών και ρύθμισης του pH του διαλύματος. Οι τεχνικές αυτές είναι εύκολα αναβαθμίσιμες σε βιομηχανική κλίμακα. Το υγρό φαρμακευτικό σκεύασμα λεβοθυροξίνης της παρούσας εφεύρεσης φυλάσσεται σε σκουρόχρωμα υάλινα φιαλίδια φαρμακευτικής κλάσης III, τα οποία πληρούν τις προδιαγραφές της Ευρωπαϊκής Φαρμακοποιίας που αφορούν υάλινους περιέκτες για φαρμακευτική χρήση. Τα φιαλίδια αυτά μπορεί να έχουν χωρητικότητα από 10 έως 40 mL και είναι εφοδιασμένα με κάθετο σταγονόμετρο το οποίο επιτρέπει την ακριβή μέτρηση της χορηγούμενης δόσης. Επιπλέον το φιαλίδιο είναι εφοδιασμένο με κατάλληλο βιδωτό πώμα σφράγισης το οποίο προφυλάσσει το φαρμακευτικό σκεύασμα από εξωτερικούς παράγοντες όπως η υγρασία και επιτρέπει τη χρησιμοποίησή του για παραπάνω από μία φορές. Τόσο το σταγονόμετρο όσο και το πώμα του περιέκτη πληρούν τις αντίστοιχες προδιαγραφές της Ευρωπαϊκής Φαρμακοποιίας. The levothyroxine liquid pharmaceutical formulation of the present invention is prepared using simple techniques of mixing solvents, dispersing and dissolving the active substance in the solvent mixture and adjusting the pH of the solution. These techniques are easily scalable on an industrial scale. The liquid pharmaceutical formulation of levothyroxine of the present invention is stored in dark glass pharmaceutical class III vials, which meet the specifications of the European Pharmacopoeia regarding glass containers for pharmaceutical use. These vials can have a capacity of 10 to 40 mL and are equipped with a vertical dropper that allows accurate measurement of the administered dose. In addition, the vial is equipped with a suitable screw sealing cap which protects the pharmaceutical preparation from external factors such as moisture and allows it to be used more than once. Both the dropper and the cap of the container meet the corresponding specifications of the European Pharmacopoeia.
Το υγρό φαρμακευτικό σκεύασμα λεβοθυροξίνης της παρούσας εφεύρεσης έχει κατάλληλη πυκνότητα και ιξώδες ώστε να μπορεί να χορηγηθεί σταγονομετρικά με ακρίβεια. Είναι σημαντικό να σημειωθεί ότι το ιξώδες του διαλύματος επηρεάζει τόσο το χρονικό διάστημα μεταξύ δύο διαδοχικών σταγόνων όσο και τη διάρκεια σχηματισμού και πτώσης μιας σταγόνας. Γενικό, τα διαλύματα τα οποία έχουν υψηλό ιξώδες έχουν την τάση να οδηγούν σε σχηματισμό μεγάλων σταγόνων, σε αντίθεση με τα διαλύματα τα οποία παρουσιάζουν μικρό ιξώδες και τα οποία οδηγούν σε μικρές σταγόνες και σε μικρό χρονικό διάστημα μεταξύ της πτώσης δύο διαδοχικών σταγόνων. Το υγρό φαρμακευτικό σκεύασμα λεβοθυροξίνης της παρούσας εφεύρεσης έχει μέση πυκνότητα που κυμαίνεται από 1.18 έως 1.23 γραμμάρια ανά χιλιοστόλσρο (g/mL) και ιξώδες από 20 έως 60 cps στους 25 °C και σε συνδυασμό με το χρησιμοποιούμενο περιέκτη με σταγονόμετρο πληροί τις προϋποθέσεις όπου 20 σταγόνες αντιστοιχούν σε 1 mL διαλύματος. The levothyroxine liquid pharmaceutical formulation of the present invention has a suitable density and viscosity so that it can be accurately administered dropwise. It is important to note that the viscosity of the solution affects both the time interval between two consecutive drops and the duration of formation and fall of a drop. In general, solutions which have a high viscosity tend to lead to the formation of large drops, in contrast to solutions which exhibit a low viscosity which lead to small drops and a short time between the fall of two successive drops. The levothyroxine liquid pharmaceutical formulation of the present invention has an average density ranging from 1.18 to 1.23 grams per milliliter (g/mL) and a viscosity of 20 to 60 cps at 25 °C and in combination with the dropper container used meets the conditions where 20 drops correspond to 1 mL of solution.
Σύμφωνα με την παρούσα εφεύρεση, η μονάδα δόσης χορήγησης του υγρού φαρμακευτικού σκευάσματος λεβοθυροξίνης για την αντιμετώπιση του υποθυρεοειδισμού κυμαίνεται από 2 έως 20 σταγόνες διαλύματος ανά δόση και εξαρτάται τόσο από την περιεκτικότητα του διαλύματος στη δραστική ουσία λεβοθυροξίνη όσο και από τις εκόστοτε ανάγκες του ασθενούς. Για παράδειγμα, εάν ένας ασθενής χρειάζεται 100 μg λεβοθυροξίνης ημερησίως για τη ρύθμιση του υποθυρεοειδισμού τότε απαιτείται να καταναλώνει ημερησίως 20 σταγόνες από ένα διάλυμα λεβοθυροξίνης της παρούσας εφεύρεσης με περιεκτικότητα 100 μg/mL. Σύμφωνα με την παρούσα εφεύρεση, το υγρό παρασκεύασμα λεβοθυροξίνης σε γλυκερίνη και νερό, παρά την απουσία πρόσθετων συντηρητικών ουσιών και φυλασσόμενο σε υάλινο περιέκτη με κάθετο σταγονόμετρο και βιδωτό πώμα σφράγισης, επιδεικνύει απρόσμενη σταθερότητα σε κανονικές συνθήκες φύλαξης (θερμοκρασία 25 °C και σχετική υγρασία 60 %) για τουλάχιστον 6 μήνες και σε συνθήκες επιταχυνόμενης γήρανσης (θερμοκρασία 40 °C και σχετική υγρασία 75 %) για τουλάχιστον 3 μήνες. Επιπρόσθετα, το υγρό παρασκεύασμα λεβοθυροξίνης της παρούσας εφεύρεσης παραμένει σταθερό σε κανονικές συνθήκες φύλαξης (θερμοκρασία 25 °C και σχετική υγρασία 60 %) για χρονική περίοδο 30 ημερών μετά το αρχικό άνοιγμα και με καθημερινή χρήση που αναλογεί σε αφαίρεση μέσης ποσότητας 10 σταγόνων διαλύματος ημερησίως. According to the present invention, the dosage unit for administration of the liquid pharmaceutical formulation of levothyroxine for the treatment of hypothyroidism ranges from 2 to 20 drops of solution per dose and depends both on the content of the solution in the active substance levothyroxine and on the subsequent needs of the patient. For example, if a patient needs 100 µg of levothyroxine per day for the regulation of hypothyroidism then he is required to consume daily 20 drops of a levothyroxine solution of the present invention with a content of 100 µg/mL. According to the present invention, the liquid preparation of levothyroxine in glycerol and water, despite the absence of additional preservatives and stored in a glass container with a vertical dropper and a screw-cap, exhibits unexpected stability under normal storage conditions (temperature 25 °C and relative humidity 60 %) for at least 6 months and in accelerated aging conditions (temperature 40 °C and relative humidity 75 %) for at least 3 months. In addition, the levothyroxine liquid preparation of the present invention remains stable under normal storage conditions (temperature 25 °C and relative humidity 60%) for a period of 30 days after initial opening and with daily use corresponding to removal of an average amount of 10 drops of solution per day.
Συγκριτική κλινική μελέτη όσο αφορά τη θεραπεία του συγγενούς υποθυρεοειδισμού σε παιδιά, έδειξε ανάλογη αποτελεσματικότητα ανάμεσα στο υγρό φαρμακευτικό σκεύασμα λεβοθυροξίνης της παρούσας εφεύρεσης και σε αντίστοιχης περιεκτικότητας δισκία λεβοθυροξίνης. Η ίδια μελέτη ανέδειξε ότι η βιοδιαθεσιμότητα του υγρού φαρμακευτικού σκευάσματος λεβοθυροξίνης της παρούσας εφεύρεσης είναι όμοια με εκείνη των δισκίων λεβοθυροξίνης. Εντούτοις, πρέπει να τονιστεί ότι οι παιδιατρικοί ασθενείς επέδειξαν καλύτερη ανεκτικότητα στο υγρό φαρμακευτικό σκεύασμα λεβοθυροξίνης της παρούσας εφεύρεσης αφού μόνο το 47 % των παιδιών απαιτήθηκε να πραγματοποιήσουν ρύθμιση της χορηγούμενης δόσης κατά τη διάρκεια του εξαμήνου της μελέτης ενώ το αντίστοιχο ποσοστό παιδιών στα οποία χορηγούνταν δισκία λεβοθυροξίνης και χρειάστηκε να αλλάξουν δόση κατά τη διάρκεια του εξαμήνου ανήλθε στο 70,5 %. Επιπρόσθετα, δεν αναφέρθηκαν σοβαρές ή μέτριες ανεπιθύμητες ενέργειες από τη χορήγηση της υγρής λεβοθυροξίνης της παρούσας εφεύρεσης ενώ κανένα παιδί δεν έφερε αντίρρηση στη λήψη της αγωγής λόγω δυσάρεστης γεύσης του φαρμακευτικού σκευάσματος. A comparative clinical study regarding the treatment of congenital hypothyroidism in children, showed comparable efficacy between the liquid levothyroxine formulation of the present invention and levothyroxine tablets of the same content. The same study showed that the bioavailability of the levothyroxine liquid pharmaceutical formulation of the present invention is similar to that of levothyroxine tablets. However, it should be emphasized that pediatric patients demonstrated better tolerability of the levothyroxine liquid formulation of the present invention since only 47% of children required dose adjustment during the six-month study while the corresponding percentage of children receiving tablets of levothyroxine and needed to change dose during the semester amounted to 70.5%. In addition, no serious or moderate adverse effects were reported from the administration of the liquid levothyroxine of the present invention, while no child objected to receiving the treatment due to an unpleasant taste of the medicinal preparation.
Η παρούσα εφεύρεση περιγράφεται περαιτέρω με τα παρακάτω ενδεικτικά και μη περιοριστικά παραδείγματα. The present invention is further described by the following illustrative and non-limiting examples.
Σε μία προτιμώμενη ενσωμάτωση, το φαρμακευτικό σκεύασμα λεβοθυροξίνης της παρούσας εφεύρεσης έχει τη σύνθεση του Πίνακα 1. In a preferred embodiment, the levothyroxine pharmaceutical formulation of the present invention has the composition of Table 1.
Πίνακας 1. Σύνθεση φαρμακευτικού διαλύματος λεβοθυροξίνης Table 1. Composition of pharmaceutical solution of levothyroxine
Σε μία προτιμώμενη ενσωμάτωση, η παραγωγική διαδικασία παρασκευής του φαρμακευτικού σκευάσματος της παρούσας εφεύρεσης περιλαμβάνει τα παρακάτω στάδια. Αρχικά, πραγματοποιείται η διασπορά της νατριούχου λεβοθυροξίνης σε μία ποσότητα γλυκερίνης ίσης με το 50 % της χρησιμοποιούμενης ποσότητας γλυκερίνης στο τελικό διάλυμα. Παράλληλα, το κιτρικό τρινάτριο διαλύεται σε 20 mL μίγματος γλυκερίνης-νερού με αναλογία 1:4. Ακολουθεί ανάμιξη των δύο ανωτέρω μιγμάτων, προσθήκη της υπόλοιπης ποσότητας γλυκερίνης και ανάδευση του τελικού μίγματος μέχρι την πλήρη διάλυση της δραστικής ουσίας. Στη συνέχεια ρυθμίζεται το pH με χρήση καυστικού νατρίου και τέλος προστίθεται η υπόλοιπη ποσότητα κεκαθαρμένου ύδατος έως πλήρωσης του τελικού όγκου. Το τελικό διάλυμα, το οποίο έχει ευχάριστη γεύση λεμονιού, αποθηκεύεται σε σκουρόχρωμα υάλινα φιαλίδια κλάσης ΠΙ τα οποία είναι εφοδιασμένα με κάθετο σταγονόμετρο και βιδωτό πώμα σφράγισης και είναι κατάλληλα για πολυδοσική χρήση και σταγονομετρική χορήγηση. In a preferred embodiment, the production process for preparing the pharmaceutical formulation of the present invention includes the following steps. Initially, levothyroxine sodium is dispersed in an amount of glycerin equal to 50% of the amount of glycerin used in the final solution. At the same time, trisodium citrate is dissolved in 20 mL of a 1:4 glycerin-water mixture. This is followed by mixing the two above mixtures, adding the remaining amount of glycerin and stirring the final mixture until the active substance is completely dissolved. Then the pH is adjusted using sodium caustic and finally the remaining amount of purified water is added until the final volume is filled. The final solution, which has a pleasant lemon flavor, is stored in dark glass class PI vials which are fitted with a vertical dropper and a screw cap and are suitable for multi-dose use and dropper administration.
Σε μία προτιμώμενη ενσωμάτωση, το υγρό φαρμακευτικό σκεύασμα λεβοθυροξίνης της παρούσας εφεύρεσης περιέχει 20 mg λεβοθυροξίνης ανά 100 mL διαλύματος ή 200 μg λεβοθυροξίνης ανά 1 mL διαλύματος. Λαμβάνοντας υπόψιν ότι κατά μέσο όρο, κάθε σταγόνα αντιστοιχεί σε 0.05 mL διαλύματος, τότε θεωρούμε ότι κάθε σταγόνα του διαλύματος της συγκεκριμένης ενσωμάτωσης αντιστοιχεί σε 10 μg νατριούχου λεβοθυροξίνης. Ο συλλογισμός αυτός επιβεβαιώθηκε από τις μετρήσεις δόσης και ομοιογένειας δόσης των πόσιμων σταγόνων του φαρμακευτικού σκευάσματος της παρούσας εφεύρεσης, οι οποίες πραγματοποιήθηκαν βάσει της Ευρωπαϊκής Φαρμακοποιίας, Σύμφωνα με αυτές, το υγρό φαρμακευτικό σκεύασμα λεβοθυροξίνης της συγκεκριμένης ενσωμάτωσης, το οποίο έχει πυκνότητα 1.2118 g/mL, σε συνδυασμό με τον περιέκτη που φυλάσσεται (υάλινο φιαλίδιο και κάθετο σταγονόμετρο) παρέχει μέχρι 2 σταγόνες διαλύματος ανά δευτερόλεπτο. Επίσης μετρήθηκαν, η απόκλιση της μάζας κάθε δόσης από τη μέση μάζα (± 10%), καθώς και η απόκλιση της μέσης μάζας από την ονομαστική μάζα (± 15%) σε σύνολο δέκα δοσομετρικών μονάδων. Καμία από τις μάζες δεν είχε απόκλιση περισσότερο από 10% από τη μέση μάζα. Το σύνολο των 10 μαζών δεν είχε απόκλιση περισσότερο από 15% από την ονομαστική μάζα των 10 δόσεων. Επιπρόσθετα, μετρήθηκε και ο συνολικός όγκος 10 δόσεων. O όγκος αυτός δεν είχε απόκλιση περισσότερο από 15% από τον ονομαστικό όγκο των 10 δόσεων. Τα αποτελέσματα των ανωτέρω μετρήσεων συνοψίζονται στον Πίνακα 2 και επιβεβαιώνουν ότι όλες οι παράμετροι που αφορούν τη σταθερότητα και την ομοιομορφία της σταγονομετρικής δόσης του φαρμακευτικού σκευάσματος λεβοθυροξίνης της παρούσας εφεύρεσης είναι εντός προδιαγραφών που έχει θέσει η Ευρωπαϊκή Φαρμακοποιία. In a preferred embodiment, the levothyroxine liquid pharmaceutical formulation of the present invention contains 20 mg of levothyroxine per 100 mL of solution or 200 µg of levothyroxine per 1 mL of solution. Considering that on average, each drop corresponds to 0.05 mL of solution, then we consider that each drop of the solution of this embodiment corresponds to 10 µg of levothyroxine sodium. This reasoning was confirmed by the dose and dose homogeneity measurements of the oral drops of the pharmaceutical formulation of the present invention, which were performed based on the European Pharmacopoeia. According to them, the levothyroxine liquid pharmaceutical formulation of this embodiment, which has a density of 1.2118 g/mL , combined with the stored container (glass vial and vertical dropper) delivers up to 2 drops of solution per second. The deviation of the mass of each dose from the average mass (± 10%), as well as the deviation of the average mass from the nominal mass (± 15%) in a total of ten dosage units, were also measured. None of the masses deviated more than 10% from the mean mass. The total of the 10 masses did not deviate by more than 15% from the nominal mass of the 10 doses. In addition, the total volume of 10 doses was also measured. This volume did not deviate more than 15% from the nominal volume of 10 doses. The results of the above measurements are summarized in Table 2 and confirm that all the parameters concerning the stability and uniformity of the dropper dose of the levothyroxine pharmaceutical preparation of the present invention are within the specifications set by the European Pharmacopoeia.
Πίνακας 2. Μετρήσεις μαζών διαλύματος λεβοθυροξίνης ανά σταγόνα. Table 2. Measurements of masses of levothyroxine solution per drop.
Σε μία προτιμώμενη ενσωμάτωση της παρούσας εφεύρεσης παρασκευάσθηκαν διαλύματα λεβοθυροξίνης περιεκτικότητας 100 μg/mL και αποθηκεύτηκαν σε σκουρόχρωμα υάλινα φιαλίδια κλάσης III, χωρητικότητας 30 mL, εφοδιασμένα με κάθετο σταγονόμετρο και βιδωτό πώμα σφράγισης. Μελετήθηκε η σταθερότητα των διαλυμάτων αυτών σε συνθήκες φύλαξης 25 °C ± 2 °C / 60 % σχετική υγρασία (RH) ± 5 % για 6 μήνες (Πίνακας 3) και σε συνθήκες φύλαξης 40 °C ± 2 °C / 75 % RH ± 5 % για 3 μήνες (Πίνακας 4). In a preferred embodiment of the present invention, 100 µg/mL levothyroxine solutions were prepared and stored in Class III dark glass vials of 30 mL capacity, fitted with a vertical dropper and a screw cap. The stability of these solutions was studied in storage conditions of 25 °C ± 2 °C / 60 % relative humidity (RH) ± 5 % for 6 months (Table 3) and in storage conditions of 40 °C ± 2 °C / 75 % RH ± 5 % for 3 months (Table 4).
Πίνακας 3. Αποτελέσματα σταθερότητας διαλυμάτων λεβοθυροξίνης περιεκτικότητας 100 μg/mL σε συνθήκες φύλαξης 25 °C ± 2 °C / 60 % RH ± 5 %. Table 3. Stability results of 100 μg/mL levothyroxine solutions under storage conditions of 25 °C ± 2 °C / 60 % RH ± 5 %.
Πίνακας 4. Αποτελέσματα σταθερό περιεκτικότητας 100 μg/mL σε συνθήκ 5 %. Table 4. Results of a fixed concentration of 100 μg/mL in 5% condition.
τητας διαλυμάτων λεβοθυροξίνης ες φύλαξης 40 °C ± 2 °C / 75 % RH ± of levothyroxine solutions storage 40 °C ± 2 °C / 75 % RH ±
Σε μια προτιμώμενη ενσωμάτωση της παρούσας εφεύρεσης, παρασκευάσθηκαν διαλύματα λεβοθυροξίνης περιεκτικότητας 100 μg/mL και αποθηκεύτηκαν σε σκουρόχρωμα υάλινα φιαλίδια κλάσης III, χωρητικότητας 30 mL, εφοδιασμένα με κάθετο σταγονόμετρο και βιδωτό πώμα σφράγισης. Στη συνέχεια, μελετήθηκε η σταθερότητα των διαλυμάτων αυτών σε συνθήκες προσομοίωσης πρακτικής χρήσης του σκευάσματος σε χρονική διάρκεια 30 ημερών. Πιο συγκεκριμένα, ο περιέκτης με το υγρό φαρμακευτικό σκεύασμα λεβοθυροξίνης της παρούσας εφεύρεσης φυλάσσεται σε θερμοκρασία δωματίου και ανοίγεται μία φόρα κάθε εικοσιτετράωρο από όπου αφαιρούνται 10 σταγόνες προϊόντος κάθε φορά. Πραγματοποιήθηκαν μετρήσεις σταθερότητας στις 15 και 30 ημέρες (Πίνακας 5) από τις οποίες επιβεβαιώνεται η σταθερότητα της σύνθεσης της παρούσας εφεύρεσης και η δυνατότητα ασφαλούς χρήσης της ως πολυδοσικό φαρμακευτικό σκεύασμα. In a preferred embodiment of the present invention, 100 µg/mL levothyroxine solutions were prepared and stored in Class III dark glass vials of 30 mL capacity, fitted with a vertical dropper and a screw cap. Then, the stability of these solutions was studied in simulated conditions of practical use of the formulation over a period of 30 days. More specifically, the container with the liquid levothyroxine formulation of the present invention is kept at room temperature and is opened once every twenty-four hours from which 10 drops of product are removed each time. Stability measurements were performed at 15 and 30 days (Table 5), which confirm the stability of the composition of the present invention and the possibility of its safe use as a multi-dose pharmaceutical preparation.
Πίνακας 5. Αποτελέσματα σταθερότητας διαλυμάτων λεβοθυροξίνης περιεκτικότητας 100 μg/mL σε συνθήκες προσομοίωσης πρακτικής χρήσης. Table 5. Stability results of 100 μg/mL levothyroxine solutions under conditions of simulated practical use.
Claims (8)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GR20190100317A GR1009815B (en) | 2019-07-25 | 2019-07-25 | Orally-administrated non-alcoholic preservative-free levothyroxine formulation treating hypothyroidism |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GR20190100317A GR1009815B (en) | 2019-07-25 | 2019-07-25 | Orally-administrated non-alcoholic preservative-free levothyroxine formulation treating hypothyroidism |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| GR1009815B true GR1009815B (en) | 2020-09-15 |
Family
ID=72884840
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| GR20190100317A GR1009815B (en) | 2019-07-25 | 2019-07-25 | Orally-administrated non-alcoholic preservative-free levothyroxine formulation treating hypothyroidism |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| GR (1) | GR1009815B (en) |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP2683361B1 (en) * | 2011-03-10 | 2015-11-25 | EMP Pharma GmbH | Method for the preparaton of a levothyroxine solution |
| WO2016137969A2 (en) * | 2015-02-27 | 2016-09-01 | Parikh Nilesh | Liquid levothyroxine formulations |
| WO2018073209A1 (en) * | 2016-10-18 | 2018-04-26 | Altergon Sa | High-stability packaged solutions of t4 thyroid hormone |
-
2019
- 2019-07-25 GR GR20190100317A patent/GR1009815B/en active IP Right Grant
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP2683361B1 (en) * | 2011-03-10 | 2015-11-25 | EMP Pharma GmbH | Method for the preparaton of a levothyroxine solution |
| WO2016137969A2 (en) * | 2015-02-27 | 2016-09-01 | Parikh Nilesh | Liquid levothyroxine formulations |
| WO2018073209A1 (en) * | 2016-10-18 | 2018-04-26 | Altergon Sa | High-stability packaged solutions of t4 thyroid hormone |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2211192T3 (en) | STABILIZED ANTIHISTAMINAL SYRUP CONTAINING AMINOPOLICARBOXILIC ACID AS A STABILIZER. | |
| NO169155B (en) | PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF IBUPROPHEN SUBSTANTIAL COPIES OF SOFT GELATIN | |
| US9050307B2 (en) | Method for the preparation of a levothyroxine solution | |
| KR101420315B1 (en) | Pharmaceutical liquid composition | |
| EA029478B1 (en) | Stable solutions of combined active pharmaceutical ingredients for oral administration | |
| US20240139131A1 (en) | Sotalol compositions and uses of the same | |
| US11633374B2 (en) | Compositions and methods for treating epilepsy, seizures and other conditions | |
| CA3002493A1 (en) | Methotrexate formulation | |
| US11957685B2 (en) | Pharmaceutical compositions of tofacitinib for oral administration | |
| JP2009256216A (en) | Liquid amlodipine besylate formulation for internal administration stable in solution state | |
| US20240016771A1 (en) | Stable oral suspensions of baclofen | |
| US5411993A (en) | Anti-inflammatory, stable aqueous preparation comprising azulene sodium sulfonate and polyhydric alcohol | |
| GR1009815B (en) | Orally-administrated non-alcoholic preservative-free levothyroxine formulation treating hypothyroidism | |
| GB2577363A (en) | Liquid pharmaceutical composition for oral administration comprising paracetamol and codeine phosphate | |
| US20140275151A1 (en) | Dye free liquid therapeutic solution | |
| US10245278B2 (en) | Liquid or semi-liquid pharmaceutical, dietary or food composition free of bitterness containing an arginine salt | |
| GR1009513B (en) | Drinkable pharmaceutical carbocysteine-containing solutions | |
| JP4195218B2 (en) | Pharmaceutical solution containing a drug stabilized by weak alkali | |
| US20240335501A1 (en) | Desmopressin oral compositions | |
| ES2389348B1 (en) | TRIFLUSAL COMPOSITE POWDER, USE OF THE SAME FOR GRANULATES, COMPRESSED OR ENVELOPES, PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF SUCH COMPOSITE POWDER AND USE OF ONE OR MORE CYCLODEXTRINES TO STABILIZE THE TRIFLUSAL. | |
| Haywood et al. | Solutions through compounding: Flavouring for children (Part 1) | |
| US20240173282A1 (en) | Stable oral baclofen compositions | |
| AU2773892A (en) | Trimethoprim oral liquid | |
| GR1009534B (en) | Drinkable pharmaceutical oxybutynin hydrochoride-containing solutions | |
| KR20220096719A (en) | Acetaminophen jelly preparation |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PG | Patent granted |
Effective date: 20201014 |