GR1009513B - Drinkable pharmaceutical carbocysteine-containing solutions - Google Patents
Drinkable pharmaceutical carbocysteine-containing solutions Download PDFInfo
- Publication number
- GR1009513B GR1009513B GR20170100460A GR20170100460A GR1009513B GR 1009513 B GR1009513 B GR 1009513B GR 20170100460 A GR20170100460 A GR 20170100460A GR 20170100460 A GR20170100460 A GR 20170100460A GR 1009513 B GR1009513 B GR 1009513B
- Authority
- GR
- Greece
- Prior art keywords
- carbocysteine
- solution
- glycerol
- sodium
- oral
- Prior art date
Links
- GBFLZEXEOZUWRN-VKHMYHEASA-N S-carboxymethyl-L-cysteine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CSCC(O)=O GBFLZEXEOZUWRN-VKHMYHEASA-N 0.000 title claims abstract description 110
- 229960004399 carbocisteine Drugs 0.000 title claims abstract description 110
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 95
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims abstract description 73
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 claims abstract description 31
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 claims abstract description 31
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 claims abstract description 31
- 239000003186 pharmaceutical solution Substances 0.000 claims abstract description 25
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 22
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 18
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims abstract description 10
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims abstract description 10
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims abstract description 9
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims abstract description 9
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims abstract description 8
- -1 copolyvidone Chemical compound 0.000 claims abstract description 7
- XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-n,2-n-diethylpyrimidine-2,4-diamine Chemical compound CCN(CC)C1=NC(N)=CC(Cl)=N1 XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 239000004376 Sucralose Substances 0.000 claims abstract description 5
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 claims abstract description 5
- 229940035044 sorbitan monolaurate Drugs 0.000 claims abstract description 5
- 235000019408 sucralose Nutrition 0.000 claims abstract description 5
- BAQAVOSOZGMPRM-QBMZZYIRSA-N sucralose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](Cl)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@]1(CCl)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CCl)O1 BAQAVOSOZGMPRM-QBMZZYIRSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 claims abstract description 5
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 69
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 58
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 claims description 30
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 claims description 30
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 claims description 30
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 claims description 30
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 claims description 30
- 239000008213 purified water Substances 0.000 claims description 26
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 claims description 21
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 claims description 17
- 235000010268 sodium methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 claims description 11
- 239000004290 sodium methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 claims description 11
- PESXGULMKCKJCC-UHFFFAOYSA-M sodium;4-methoxycarbonylphenolate Chemical compound [Na+].COC(=O)C1=CC=C([O-])C=C1 PESXGULMKCKJCC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 11
- FTLYMKDSHNWQKD-UHFFFAOYSA-N (2,4,5-trichlorophenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC(Cl)=C(Cl)C=C1Cl FTLYMKDSHNWQKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229940085605 saccharin sodium Drugs 0.000 claims description 9
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 claims description 7
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 claims description 7
- 235000011034 Rubus glaucus Nutrition 0.000 claims description 6
- 235000009122 Rubus idaeus Nutrition 0.000 claims description 6
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 claims description 6
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 claims description 6
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 claims description 6
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 claims description 6
- 240000007651 Rubus glaucus Species 0.000 claims description 5
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 claims description 5
- 239000000940 FEMA 2235 Substances 0.000 claims description 4
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 claims description 4
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 claims description 3
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 claims description 3
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 claims 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 claims 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 abstract description 17
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 abstract description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 abstract 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 37
- 235000019640 taste Nutrition 0.000 description 23
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 18
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 16
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 12
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 11
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 11
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 10
- 235000019658 bitter taste Nutrition 0.000 description 9
- 235000019629 palatability Nutrition 0.000 description 9
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 9
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 9
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 description 8
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 7
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 7
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 6
- 239000006068 taste-masking agent Substances 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- MIDXCONKKJTLDX-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethylcyclopentane-1,2-dione Chemical compound CC1CC(C)C(=O)C1=O MIDXCONKKJTLDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 4
- UDIPTWFVPPPURJ-UHFFFAOYSA-M Cyclamate Chemical compound [Na+].[O-]S(=O)(=O)NC1CCCCC1 UDIPTWFVPPPURJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 235000016623 Fragaria vesca Nutrition 0.000 description 4
- 240000009088 Fragaria x ananassa Species 0.000 description 4
- 235000011363 Fragaria x ananassa Nutrition 0.000 description 4
- 235000013736 caramel Nutrition 0.000 description 4
- 239000000625 cyclamic acid and its Na and Ca salt Substances 0.000 description 4
- 230000000873 masking effect Effects 0.000 description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 4
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960001462 sodium cyclamate Drugs 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 3
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 3
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 3
- 230000035622 drinking Effects 0.000 description 3
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 3
- 229940100688 oral solution Drugs 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 3
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 description 3
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 3
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N Propyl gallate Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001290151 Prunus avium subsp. avium Species 0.000 description 2
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 2
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940042266 carbocysteine oral solution Drugs 0.000 description 2
- 235000019693 cherries Nutrition 0.000 description 2
- 239000000084 colloidal system Substances 0.000 description 2
- HSPYGHDTVQJUDE-LURJTMIESA-N dacisteine Chemical compound CC(=O)N[C@H](C(O)=O)CSC(C)=O HSPYGHDTVQJUDE-LURJTMIESA-N 0.000 description 2
- 229950007177 dacisteine Drugs 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 235000013399 edible fruits Nutrition 0.000 description 2
- NUVBSKCKDOMJSU-UHFFFAOYSA-N ethylparaben Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 NUVBSKCKDOMJSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000510 mucolytic effect Effects 0.000 description 2
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 2
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 229960004016 sucrose syrup Drugs 0.000 description 2
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 2
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 2
- NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N (+)-Neomenthol Chemical compound CC(C)[C@@H]1CC[C@@H](C)C[C@@H]1O NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N 0.000 description 1
- PINYGDXZZCVHEC-RUCXOUQFSA-N (2r)-2-amino-3-(carboxymethylsulfanyl)propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CSCC(O)=O.OC(=O)[C@@H](N)CSCC(O)=O PINYGDXZZCVHEC-RUCXOUQFSA-N 0.000 description 1
- 239000001096 (4-ethenyl-1-azabicyclo[2.2.2]octan-7-yl)-(6-methoxyquinolin-4-yl)methanol hydrochloride Substances 0.000 description 1
- NNKXWRRDHYTHFP-HZQSTTLBSA-N (r)-[(2s,4s,5r)-5-ethenyl-1-azabicyclo[2.2.2]octan-2-yl]-(6-methoxyquinolin-4-yl)methanol;hydron;dichloride Chemical compound Cl.Cl.C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)CN1[C@@H]2[C@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 NNKXWRRDHYTHFP-HZQSTTLBSA-N 0.000 description 1
- WBZFUFAFFUEMEI-UHFFFAOYSA-M Acesulfame k Chemical compound [K+].CC1=CC(=O)[N-]S(=O)(=O)O1 WBZFUFAFFUEMEI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 239000004255 Butylated hydroxyanisole Substances 0.000 description 1
- 239000004322 Butylated hydroxytoluene Substances 0.000 description 1
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 1
- 244000223760 Cinnamomum zeylanicum Species 0.000 description 1
- YASYEJJMZJALEJ-UHFFFAOYSA-N Citric acid monohydrate Chemical compound O.OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O YASYEJJMZJALEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N DL-menthol Natural products CC(C)C1CCC(C)CC1O NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 240000002943 Elettaria cardamomum Species 0.000 description 1
- 239000004378 Glycyrrhizin Substances 0.000 description 1
- 101000801619 Homo sapiens Long-chain-fatty-acid-CoA ligase ACSBG1 Proteins 0.000 description 1
- 102100033564 Long-chain-fatty-acid-CoA ligase ACSBG1 Human genes 0.000 description 1
- 244000246386 Mentha pulegium Species 0.000 description 1
- 235000016257 Mentha pulegium Nutrition 0.000 description 1
- 235000004357 Mentha x piperita Nutrition 0.000 description 1
- ILRKKHJEINIICQ-OOFFSTKBSA-N Monoammonium glycyrrhizinate Chemical compound N.O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O[C@@H]1O[C@H]1CC[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C=C4[C@@H]5C[C@](C)(CC[C@@]5(CC[C@@]4(C)[C@]3(C)CC[C@H]2C1(C)C)C)C(O)=O)C(O)=O)[C@@H]1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O ILRKKHJEINIICQ-OOFFSTKBSA-N 0.000 description 1
- 240000008790 Musa x paradisiaca Species 0.000 description 1
- 235000018290 Musa x paradisiaca Nutrition 0.000 description 1
- 235000007265 Myrrhis odorata Nutrition 0.000 description 1
- 240000004760 Pimpinella anisum Species 0.000 description 1
- 235000012550 Pimpinella anisum Nutrition 0.000 description 1
- 244000236480 Podophyllum peltatum Species 0.000 description 1
- 235000008562 Podophyllum peltatum Nutrition 0.000 description 1
- 206010036790 Productive cough Diseases 0.000 description 1
- 244000007021 Prunus avium Species 0.000 description 1
- 235000010401 Prunus avium Nutrition 0.000 description 1
- 235000014441 Prunus serotina Nutrition 0.000 description 1
- 244000235659 Rubus idaeus Species 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010358 acesulfame potassium Nutrition 0.000 description 1
- 229960004998 acesulfame potassium Drugs 0.000 description 1
- 239000000619 acesulfame-K Substances 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 229960004543 anhydrous citric acid Drugs 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000008122 artificial sweetener Substances 0.000 description 1
- 235000021311 artificial sweeteners Nutrition 0.000 description 1
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 1
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 1
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 1
- 235000010338 boric acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000010634 bubble gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000008372 bubblegum flavor Substances 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 235000019282 butylated hydroxyanisole Nutrition 0.000 description 1
- 229940043253 butylated hydroxyanisole Drugs 0.000 description 1
- CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N butylated hydroxyanisole Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(C)(C)C)=C1.COC1=CC=C(O)C=C1C(C)(C)C CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 description 1
- 229940095259 butylated hydroxytoluene Drugs 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- KBQXDPRNSDVNLB-UHFFFAOYSA-L calcium;carbonic acid;hydrogen phosphate Chemical compound [Ca+2].OC(O)=O.OP([O-])([O-])=O KBQXDPRNSDVNLB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000005300 cardamomo Nutrition 0.000 description 1
- 235000017803 cinnamon Nutrition 0.000 description 1
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 1
- 229960002303 citric acid monohydrate Drugs 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 235000009508 confectionery Nutrition 0.000 description 1
- 229940061607 dibasic sodium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 229960001484 edetic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000010228 ethyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004403 ethyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 108010054561 gastric mucus glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- LPLVUJXQOOQHMX-UHFFFAOYSA-N glycyrrhetinic acid glycoside Natural products C1CC(C2C(C3(CCC4(C)CCC(C)(CC4C3=CC2=O)C(O)=O)C)(C)CC2)(C)C2C(C)(C)C1OC1OC(C(O)=O)C(O)C(O)C1OC1OC(C(O)=O)C(O)C(O)C1O LPLVUJXQOOQHMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004949 glycyrrhizic acid Drugs 0.000 description 1
- UYRUBYNTXSDKQT-UHFFFAOYSA-N glycyrrhizic acid Natural products CC1(C)C(CCC2(C)C1CCC3(C)C2C(=O)C=C4C5CC(C)(CCC5(C)CCC34C)C(=O)O)OC6OC(C(O)C(O)C6OC7OC(O)C(O)C(O)C7C(=O)O)C(=O)O UYRUBYNTXSDKQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019410 glycyrrhizin Nutrition 0.000 description 1
- LPLVUJXQOOQHMX-QWBHMCJMSA-N glycyrrhizinic acid Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O[C@@H]1O[C@@H]1C([C@H]2[C@]([C@@H]3[C@@]([C@@]4(CC[C@@]5(C)CC[C@@](C)(C[C@H]5C4=CC3=O)C(O)=O)C)(C)CC2)(C)CC1)(C)C)C(O)=O)[C@@H]1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O LPLVUJXQOOQHMX-QWBHMCJMSA-N 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 235000001050 hortel pimenta Nutrition 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229940071826 hydroxyethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N iron(III) oxide Inorganic materials O=[Fe]O[Fe]=O JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000845 maltitol Substances 0.000 description 1
- VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N maltitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N 0.000 description 1
- 235000010449 maltitol Nutrition 0.000 description 1
- 229940035436 maltitol Drugs 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 229940041616 menthol Drugs 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000003097 mucus Anatomy 0.000 description 1
- 229940126701 oral medication Drugs 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000008447 perception Effects 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 239000001508 potassium citrate Substances 0.000 description 1
- 229960002635 potassium citrate Drugs 0.000 description 1
- QEEAPRPFLLJWCF-UHFFFAOYSA-K potassium citrate (anhydrous) Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O QEEAPRPFLLJWCF-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000011082 potassium citrates Nutrition 0.000 description 1
- 239000000473 propyl gallate Substances 0.000 description 1
- 235000010388 propyl gallate Nutrition 0.000 description 1
- 229940075579 propyl gallate Drugs 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 229960001811 quinine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 229940049703 saccharin sodium dihydrate Drugs 0.000 description 1
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 1
- 230000035807 sensation Effects 0.000 description 1
- 235000019615 sensations Nutrition 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000011083 sodium citrates Nutrition 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940083608 sodium hydroxide Drugs 0.000 description 1
- 229940001584 sodium metabisulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012064 sodium phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 235000011008 sodium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- WRZYGPIFICWRCG-OOFFSTKBSA-M sodium;(2s,3s,4s,5r,6r)-6-[(2s,3r,4s,5s,6s)-2-[[(3s,4ar,6ar,6bs,8as,11s,12ar,14ar,14bs)-11-carboxylato-4,4,6a,6b,8a,11,14b-heptamethyl-14-oxo-2,3,4a,5,6,7,8,9,10,12,12a,14a-dodecahydro-1h-picen-3-yl]oxy]-6-carboxylato-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-3,4,5-trih Chemical compound [Na+].O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O[C@@H]1O[C@H]1CC[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C=C4[C@@H]5C[C@](C)(CC[C@@]5(CC[C@@]4(C)[C@]3(C)CC[C@H]2C1(C)C)C)C(O)=O)C([O-])=O)[C@@H]1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WRZYGPIFICWRCG-OOFFSTKBSA-M 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000892 thaumatin Substances 0.000 description 1
- 235000010436 thaumatin Nutrition 0.000 description 1
- 230000008719 thickening Effects 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- AURFVNDXGLQSNN-UHFFFAOYSA-K trisodium 2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylic acid phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O.OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O AURFVNDXGLQSNN-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000008371 vanilla flavor Substances 0.000 description 1
- MWOOGOJBHIARFG-UHFFFAOYSA-N vanillin Chemical compound COC1=CC(C=O)=CC=C1O MWOOGOJBHIARFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGQOOHJZONJGDT-UHFFFAOYSA-N vanillin Natural products COC1=CC(O)=CC(C=O)=C1 FGQOOHJZONJGDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012141 vanillin Nutrition 0.000 description 1
- 239000012905 visible particle Substances 0.000 description 1
- 229920003169 water-soluble polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
- A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
- A61K31/198—Alpha-amino acids, e.g. alanine or edetic acid [EDTA]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
- A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/08—Solutions
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Description
ΠΕΡΙΓΡΑΦΗ DESCRIPTION
ΠΟΣΙΜΑ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΑ ΔΙΑΛΥΜΑΤΑ ΠΟΥ ΠΕΡΙΛΑΜΒΑΝΟΥΝ ΚΑΡΒΟΚΥΣΤΕΪΝΗ ORAL MEDICINAL SOLUTIONS CONTAINING CARBOCYSTEINE
ΤΕΧΝΙΚΟ ΠΕΔΙΟ ΤΗΣ ΕΦΕΥΡΕΣΗΣ TECHNICAL FIELD OF THE INVENTION
Η παρούσα εφεύρεση σχετίζεται με πόσιμα φαρμακευτικά διαλύματα που περιέχουν καρβοκυστεινη. The present invention relates to oral pharmaceutical solutions containing carbocysteine.
ΥΠΟΒΑΘΡΟ ΤΗΣ ΕΦΕΥΡΕΣΗΣ BACKGROUND OF THE INVENTION
Η καρβοκυστεΤνη ή S-καρβοξυμεθυλ L-κυστεϊνη ((R) -2-αμινο-3-(καρβοξυμεθυλ σουλφανυλ) προπανοϊκό οξύ) είναι ένα βλεννολυτικό που συντέθηκε για πρώτη φορά στη δεκαετία του 1930. Η καρβοκυστεινη έχει μια ιδιαίτερα πικρή γεύση, και είναι πρακτικά αδιάλυτη σε νερό, σε αλκοόλη και σε αιθέρα. Διαλύεται σε αραιά ανόργανα οξέα και σε αραιά διαλύματα αλκαλικών υδροξειδίων. Carbocysteine or S-carboxymethyl L-cysteine ((R)-2-amino-3-(carboxymethyl sulfanyl)propanoic acid) is a mucolytic first synthesized in the 1930s. Carbocysteine has a particularly bitter taste, and is practically insoluble in water, alcohol and ether. It dissolves in dilute inorganic acids and in dilute solutions of alkaline hydroxides.
Φαρμακευτικές συνθέσεις καρβοκυστεινης με βλεννολυτική, βρογχοεκκριματολυτική και αντιβρογχοσπαστική δράση, αποκαλύφθηκαν για πρώτη φορά στο δίπλωμα IT 1 ,130,972. Pharmaceutical compositions of carbocysteine with mucolytic, bronchosecretory and antibronchospasm activity were first disclosed in patent IT 1,130,972.
Η καρβοκυστεινη δρα μειώνοντας τη συγκέντρωση της γλυκοπρωτεΐνης της βλέννας, η οποία μειώνει το ιξώδες της βλέννας διευκολύνοντας κατ' αυτόν τον τρόπο την απόχρεμψη. Επίσης έχει αντιφλεγμονώδη δράση και μπορεί να επηρεάσει ευνοϊκά ασθενείς με χρόνια αποφρακτική πνευμονοπάθεια Carbocysteine works by reducing the concentration of mucus glycoprotein, which reduces the viscosity of mucus thereby facilitating expectoration. It also has an anti-inflammatory effect and can favorably affect patients with chronic obstructive pulmonary disease
Η καρβοκυστεινη έχει την ακόλουθη δομή. Carbocysteine has the following structure.
Ένας μεγάλος αριθμός υγρών φαρμακευτικών προϊόντων που περιλαμβάνουν καρβοκυστεΐνη διατίθεται στο εμπόριο σε πολλές χώρες. Παραδείγματα εμπορικά διαθέσιμων προϊόντων παρουσιάζονται παρακάτω. A large number of liquid pharmaceutical products containing carbocysteine are commercially available in many countries. Examples of commercially available products are shown below.
Το εμπορικά διαθέσιμο σιρόπι "Mucodyne® 250 mg/ 5 ml " και το παιδιατρικό σιρόπι "Mucodyne 250 mg/ 5 ml " τα οποία διατίθενται στο Ηνωμένο Βασίλειο από την Aventis Pharma Ltd, περιέχουν 50 mg καρβοκυστεΐνης ανά 1 ml διαλύματος. Τα σιρόπια Mucodyne® περιέχουν επίσης ως έκδοχα 400 mg/ml σουκρόζη, σκόνη καραμέλας, αρωματικό ελιξίριο (που περιέχει αιθανόλη), γεύση κανέλας, παραϋδροξυβενζοϊκό μεθύλιο, υδροξείδιο του νατρίου και κεκαθαρμένο νερό. Commercially available "Mucodyne® 250 mg/ 5 ml" syrup and "Mucodyne 250 mg/ 5 ml" pediatric syrup available in the UK from Aventis Pharma Ltd contain 50 mg of carbocysteine per 1 ml of solution. Mucodyne® syrups also contain as excipients sucrose 400 mg/ml, caramel powder, flavoring elixir (containing ethanol), cinnamon flavor, methyl parahydroxybenzoate, sodium hydroxide and purified water.
Το εμπορικά διαθέσιμο σιρόπι “Mucothiol® 250 mg/ 5 ml” που διατίθεται στην Ελλάδα από την Sanofi-Aventis Α.Ε.Β.Ε., περιέχει 50 mg καρβοκυστεΐνης ανά 1 ml διαλύματος. To Mucothiol® περιέχει επίσης ως έκδοχα γλυκερόλη, διυδρική νατριούχα σακχαρίνη, σκόνη καραμέλας, παραϋδροξυβενζοϊκό μεθύλιο, υδροξυαιθυλο κυτταρίνη, υδροξείδιο του νατρίου, κόκκινο οξείδιο του σιδήρου και κεκαθαρμένο νερό. The commercially available syrup "Mucothiol® 250 mg/ 5 ml" available in Greece by Sanofi-Aventis SA, contains 50 mg of carbocysteine per 1 ml of solution. Mucothiol® also contains as excipients glycerol, saccharin sodium dihydrate, caramel powder, methyl parahydroxybenzoate, hydroxyethyl cellulose, sodium hydroxide, red iron oxide and purified water.
Το εμπορικά διαθέσιμο πόσιμο διάλυμα χωρίς ζάχαρη σε σακουλάκι “Carbocisteine 750 mg/ 10 ml” που διατίθεται στο Ηνωμένο Βασίλειο από την Intrapharm Ltd., περιέχει 75 mg καρβοκυστεΐνης ανά 1 ml διαλύματος. Το προϊόν αυτό περιέχει επίσης ως έκδοχα νατριούχα σακχαρίνη, γεύση καραμέλας / βανίλιας (που περιέχει αιθανόλη), υγρή σορβιτόλη (μη κρυσταλλική), υγρή μαλτιτόλη, μεθυλο παραϋδροξυβενζοϊκό νάτριο, υδροξυαιθυλο κυτταρίνη, υδροξείδιο του νατρίου και κεκαθαρμένο νερό. The commercially available sugar-free oral solution in sachet “Carbocisteine 750 mg/ 10 ml” available in the United Kingdom from Intrapharm Ltd. contains 75 mg of carbocisteine per 1 ml of solution. This product also contains as excipients saccharin sodium, caramel/vanilla flavor (containing ethanol), liquid sorbitol (non-crystalline), liquid maltitol, sodium methyl parahydroxybenzoate, hydroxyethyl cellulose, sodium hydroxide and purified water.
Τα εμπορικά διαθέσιμα παιδιατρικά σιρόπια “Solmux® 100 mg/ 5 ml” και “Solmux® 200 mg/ 5 ml" που διατίθενται στην αγορά, σε αρκετές χώρες, από την Westmont Pharmaceuticals, περιέχουν 20 mg ή 40 mg καρβοκυστεΐνης ανά 1 ml διαλύματος αντίστοιχα. Για αυτά τα προϊόντα, υιοθετήθηκε η τεχνολογία TasteRite® για τη βελτίωση της γεύσης των σιροπιών. Η τεχνολογία TasteRite® βασίζεται στις αποκαλύψεις της αίτησης WO 2003/047502. Αυτό το έγγραφο περιγράφει υγρές συνθέσεις, κυρίως πόσιμα εναιωρήματα, που περιλαμβάνουν τουλάχιστον ένα φάρμακο με δυσάρεστη γεύση, πολυαιθυλενογλυκόλη μοριακού βάρους τουλάχιστον 900 και πολυβινυλο πυρρολιδόνη ή / και συμπολυβιδόνη. The commercially available pediatric syrups "Solmux® 100 mg/ 5 ml" and "Solmux® 200 mg/ 5 ml" marketed in several countries by Westmont Pharmaceuticals contain 20 mg or 40 mg of carbocysteine per 1 ml of solution respectively . For these products, the TasteRite® technology was adopted to improve the taste of the syrups. The TasteRite® technology is based on the disclosures of the application WO 2003/047502. This document describes liquid compositions, mainly oral suspensions, comprising at least one drug with unpleasant taste, polyethylene glycol with a molecular weight of at least 900 and polyvinyl pyrrolidone and / or copolyvidone.
Τα εμπορικά διαθέσιμα πόσιμα διαλύματα “Pectox® 50 mg/ml” και “Pectox® 100 mg/ml” που διατίθενται στην Ισπανία από την Italfarmaco S.A., περιέχουν 50 mg ή 100 mg καρβοκυστεΐνης ανά 1 ml διαλύματος αντίστοιχα. Τα προϊόντα αυτά περιέχουν επίσης ως έκδοχα: νατριούχα σακχαρίνη, κυκλαμικό νάτριο, γεύση φράουλας, μεθυλο παραϋδροξυβενζοϊκό νάτριο, υδροξυαιθυλο κυτταρίνη, διβασικό φωσφορικό νάτριο, κιτρικό οξύ, υδροξείδιο του νατρίου, χρωστική και κεκαθαρμένο νερό. The commercially available oral solutions “Pectox® 50 mg/ml” and “Pectox® 100 mg/ml” available in Spain by Italfarmaco S.A. contain 50 mg or 100 mg of carbocysteine per 1 ml of solution respectively. These products also contain as excipients: sodium saccharin, sodium cyclamate, strawberry flavor, sodium methyl parahydroxybenzoate, hydroxyethyl cellulose, dibasic sodium phosphate, citric acid, sodium hydroxide, color and purified water.
Η αίτηση US 2010/120776 περιγράφει ένα παράδειγμα μίας υγρής φαρμακευτικής μορφής στην οποία η δραστική ουσία δεν διαλύεται, αλλά βρίσκεται σε εναιώρηση. Το εναιώρημα που περιγράφεται στο εν λόγω έγγραφο περιέχει 250 mg/ml καρβοκυστεΐνη, 741 .5 mg/ml γλυκερόλη, 4 mg/ml ξανθανικό κόμμι, 2.5 mg/ml γεύση τσιχλόφουσκα κεράσι και 2 mg/ml μεθυλο παραϋδροξυβενζοϊκό νάτριο. The application US 2010/120776 describes an example of a liquid pharmaceutical form in which the active substance is not dissolved, but is in suspension. The suspension described in that document contains 250 mg/ml carbocysteine, 741.5 mg/ml glycerol, 4 mg/ml xanthan gum, 2.5 mg/ml cherry bubble gum flavor and 2 mg/ml sodium methyl parahydroxybenzoate.
To FR 2,660,553 αποκαλύπτει υγρά σκευάσματα που περιλαμβάνουν 50 mg/ml καρβοκυστεΐνη, 400 mg/ml ή 700 mg/ml ζάχαρη, 1.5 mg/ml από έναν σταθεροποιητή που επιλέγεται από το παραϋδροξυβενζοϊκό μεθύλιο και το παραϋδροξυβενζοϊκό αιθύλιο, όπου το pH των υγρών σκευασμάτων ρυθμίζεται στο 7 με υδροξείδιο του νατρίου. FR 2,660,553 discloses liquid formulations comprising 50 mg/ml carbocysteine, 400 mg/ml or 700 mg/ml sugar, 1.5 mg/ml of a stabilizer selected from methyl parahydroxybenzoate and ethyl parahydroxybenzoate, wherein the pH of the liquid formulations is adjusted at 7 with sodium hydroxide.
To JP 63,156,719 αποκαλύπτει υγρά σκευάσματα που περιέχουν από 20 mg/ml έως 100 mg/ml καρβοκυστεΐνη, μία σακχαροαλκοόλη (κατά προτίμηση D-σορβιτόλη ή ξυλιτόλη), ένα συντηρητικό, μία χρωστική, μία γεύση, έναν σταθεροποιητή, έναν τροποποιητή του pH και το pH των σκευασμάτων είναι από 6.0 έως 7.5. JP 63,156,719 discloses liquid formulations containing from 20 mg/ml to 100 mg/ml carbocysteine, a saccharoalcohol (preferably D-sorbitol or xylitol), a preservative, a colorant, a flavor, a stabilizer, a pH modifier and the pH of the preparations is from 6.0 to 7.5.
Η αίτηση WO 2014/096497 αποκαλύπτει ένα πόσιμο διάλυμα καρβοκυστεΐνης που περιλαμβάνει 50 mg/ml καρβοκυστεΐνη μαζί με διβασικό φωσφορικό νάτριο, νατριούχα σακχαρίνη, κυκλαμικό νάτριο, μεθυλο παραϋδροξυβενζοϊκό νάτριο, γεύση βατόμουρο, κόκκινο χρώμα, υδροξείδιο του νατρίου, άνυδρο κιτρικό οξύ, υδροξυαιθυλο κυτταρίνη και κεκαθαρμένο νερό. To pH του διαλύματος ρυθμίζεται στο εύρος 6.6 έως 7.0. Application WO 2014/096497 discloses a carbocysteine oral solution comprising 50 mg/ml carbocysteine together with sodium phosphate dibasic, sodium saccharin, sodium cyclamate, sodium methyl parahydroxybenzoate, raspberry flavor, red color, sodium hydroxide, anhydrous citric acid, hydroxyethyl cellulose and purified water. The pH of the solution is adjusted in the range 6.6 to 7.0.
Αν και ένας μεγάλος αριθμός πόσιμων διαλυμάτων ή εναιωρημάτων, είναι εμπορικά διαθέσιμος ή αποκαλύπτεται στη στάθμη της προηγούμενης τεχνικής, υπάρχουν αρκετές αναφορές ασθενών ότι τα εμπορικά διαθέσιμα προϊόντα καρβοκυστεΐνης σε υγρή μορφή που περιέχουν έναν ή περισσότερους παράγοντες συγκάλυψης της γεύσης, σε σχετικά υψηλές συγκεντρώσεις, καθίστανται κάπως βαριά κατά την πόση τους, μεταφέροντας μια μάλλον δυσάρεστη γλυκιά αίσθηση. Although a large number of oral solutions or suspensions are commercially available or disclosed in the prior art, there are several patient reports that commercially available liquid carbocysteine products containing one or more taste masking agents in relatively high concentrations become somewhat heavy when drinking them, conveying a rather unpleasant sweet sensation.
Επιπλέον, αν και αρκετά πόσιμα διαλύματα ή εναιωρήματα, με συγκέντρωση καρβοκυστεΐνης από 20 mg/ml έως 100 mg/ml είναι εμπορικά διαθέσιμα ή αποκαλύπτονται στη στάθμη της προηγούμενης τεχνικής, δεν υπάρχει αναφορά σε πολύ συμπυκνωμένα πόσιμα διαλύματα καρβοκυστεΐνης. Furthermore, although several oral solutions or suspensions with a carbocysteine concentration of 20 mg/ml to 100 mg/ml are commercially available or disclosed in the prior art, there is no reference to highly concentrated carbocysteine oral solutions.
Ωστόσο, σύμφωνα με το Φύλλο Οδηγιών για τον Ασθενή (PIL) των εμπορικά διαθέσιμων προϊόντων καρβοκυστεΐνης, η εξαιρετικά υψηλή αρχική ημερήσια δόση των 2250 mg καρβοκυστεΐνης πρέπει να λαμβάνεται σε τρεις δόσεις των 750 mg η κάθε μία. Ως εκ τούτου, όταν χρησιμοποιείται μια τυπική σύριγγα των 5 ml για τη χορήγηση διαλυμάτων που περιγράφονται στη στάθμη της προηγούμενης τεχνικής, δηλαδή διαλυμάτων με συγκέντρωση καρβοκυστεΐνης έως 100 mg/ml, τότε αυτή θα πρέπει να χρησιμοποιηθεί τουλάχιστον δύο φορές από τον ασθενή. Αυτή η έλλειψη ευκολίας μπορεί να οδηγήσει σε υψηλή συχνότητα μη συμμόρφωσης και αναποτελεσματική θεραπεία. However, according to the Patient Information Leaflet (PIL) of commercially available carbocysteine products, the extremely high initial daily dose of 2250 mg of carbocysteine should be taken in three doses of 750 mg each. Therefore, when a standard 5 ml syringe is used to administer solutions described in the prior art, i.e. solutions with a carbocysteine concentration of up to 100 mg/ml, then this should be used at least twice by the patient. This lack of convenience can lead to a high incidence of non-adherence and ineffective treatment.
Έτσι, ως μέσο τόσο για την εξασφάλιση ευελιξίας στην τιτλοδότηση της δόσης όσο και για την προηγμένη συμμόρφωση του ασθενούς, η ανάπτυξη πόσιμων φαρμακευτικών διαλυμάτων με ακόμα υψηλότερες συγκεντρώσεις καρβοκυστεΐνης που να επιτρέπουν τη χορήγηση μικρότερων ποσοτήτων δόσης και να παρέχουν ευέλικτες δοσολογικές διακυμάνσεις είναι σίγουρα μια υπάρχουσα ανάγκη. Thus, as a means of both ensuring flexibility in dose titration and advanced patient compliance, the development of oral pharmaceutical solutions with even higher concentrations of carbocysteine that allow administration of smaller dose amounts and provide flexible dosage variations is certainly an existing need.
Ωστόσο, είναι πρόκληση η ανάπτυξη εύγευστων διαλυμάτων καρβοκυστεΐνης από τη στιγμή που η καρβοκυστεΐνη είναι μια ουσία πρακτικά αδιάλυτη στο νερό. Ιδιαίτερα είναι πρόκληση η ανάπτυξη εύγευστων διαλυμάτων καρβοκυστεΐνης σε υψηλές συγκεντρώσεις, αφού γενικά θεωρείται δύσκολη η αποτελεσματική συγκάλυψη της πικρότητας σε υγρές συμπυκνωμένες δοσολογικές μορφές. However, it is challenging to develop palatable carbocysteine solutions since carbocysteine is a practically insoluble substance in water. The development of palatable carbocysteine solutions at high concentrations is particularly challenging, since it is generally considered difficult to effectively mask bitterness in liquid concentrated dosage forms.
Σε αυτές τις περιπτώσεις η στάθμη της προηγούμενης τεχνικής υποδεικνύει ότι για τη συγκάλυψη της γεύσης της καρβοκυστεΐνης είναι απαραίτητες υψηλές συγκεντρώσεις παραγόντων συγκάλυψης της γεύσης όπως γλυκαντικών ουσιών, σακχαροαλκοολών και γεύσεων. Αλλά τέτοιες υψηλές ποσότητες έχει αποδειχθεί ότι προκαλούν αρνητική επίδραση στη διαλυτότητα, οδηγώντας στο σχηματισμό εναιωρημάτων ή κολλοειδών, με παρουσία ορατών σωματιδίων τα οποία γίνονται εμφανή αμέσως μετά την παρασκευή ή μακροπρόθεσμα, μετά από αποθήκευση. In these cases the prior art indicates that high concentrations of taste masking agents such as sweeteners, sugar alcohols and flavors are necessary to mask the taste of carbocysteine. But such high amounts have been shown to cause a negative effect on solubility, leading to the formation of suspensions or colloids, with the presence of visible particles that become apparent immediately after preparation or in the long term, after storage.
Ωστόσο, είναι γενικά προτιμητέο να χορηγούνται υγρές φαρμακευτικές μορφές στις οποίες η δραστική ουσία είναι πλήρως διαλυμένη; οι φαρμακευτικές μορφές στις οποίες η δραστική ουσία είναι σε μορφή εναιωρήματος παρουσιάζουν διάφορα μειονεκτήματα που συνδέονται κυρίως με καθίζηση της φάσης διασποράς με την πάροδο του χρόνου και με την αστάθεια της εν λόγω διασποράς. Η καθίζηση προκαλεί μεταβολή της συγκέντρωσης της δραστικής ουσίας εντός του εναιωρήματος. Αυτό οδηγεί σε δυσκολία και αβεβαιότητα στη χορήγηση της σωστής δόσης δραστικής ουσίας, ιδιαίτερα λαμβάνοντας υπόψη ότι οι τελικοί χρήστες, ιδίως στην περίπτωση των ηλικιωμένων ασθενών, δεν φροντίζουν ή δεν είναι σε θέση να ανακινήσουν επαρκώς τον περιέκτη πριν τη χρήση, για την αποκατάσταση μιας ομοιογενούς κατανομής της δραστικής ουσίας στο εναιώρημα. However, is it generally preferable to administer liquid pharmaceutical forms in which the active substance is completely dissolved? the pharmaceutical forms in which the active substance is in the form of a suspension present several disadvantages mainly linked to precipitation of the dispersion phase over time and to the instability of said dispersion. Sedimentation causes a change in the concentration of the active substance within the suspension. This leads to difficulty and uncertainty in administering the correct dose of active substance, especially considering that end users, especially in the case of elderly patients, do not care or are not able to adequately shake the container before use, to restore a homogeneous distribution of the active substance in the suspension.
Η παρούσα εφεύρεση αντιμετωπίζει επωφελώς τα προβλήματα της προηγούμενης τεχνικής γνώσης παρέχοντας ένα πόσιμο φαρμακευτικό διάλυμα καρβοκυστεΐνης με συγκαλυμμένη γεύση στο οποίο τα φυσικοχημικά χαρακτηριστικά όπως η γεύση και η διαλυτότητα παραμένουν αμετάβλητα για μεγάλο χρονικό διάστημα. The present invention advantageously addresses the problems of the prior art by providing a taste masked oral carbocysteine pharmaceutical solution in which the physicochemical characteristics such as taste and solubility remain unchanged for a long time.
ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΤΗΣ ΕΦΕΥΡΕΣΗΣ SUMMARY OF THE INVENTION
Η παρούσα εφεύρεση παρέχει ένα πόσιμο φαρμακευτικό διάλυμα που περιλαμβάνει καρβοκυστεΐνη. The present invention provides an oral pharmaceutical solution comprising carbocysteine.
Επωφελώς η παρούσα εφεύρεση παρέχει ένα πόσιμο φαρμακευτικό διάλυμα που περιλαμβάνει καρβοκυστεΐνη, το οποίο ουσιαστικά συγκαλύπτει την πολύ πικρή και κατά τα άλλα δυσάρεστη γεύση της καρβοκυστεΐνης. Επιπλέον, η παρούσα εφεύρεση παρέχει ένα πόσιμο φαρμακευτικό διάλυμα που περιλαμβάνει καρβοκυστεΐνη στο οποίο τα φυσικοχημικά χαρακτηριστικά όπως η γεύση, το χρώμα και η διαλυτότητα παραμένουν αμετάβλητα για μεγάλο χρονικό διάστημα. Advantageously, the present invention provides an oral pharmaceutical solution comprising carbocysteine which substantially masks the very bitter and otherwise unpleasant taste of carbocysteine. Furthermore, the present invention provides an oral pharmaceutical solution comprising carbocysteine in which the physicochemical characteristics such as taste, color and solubility remain unchanged for a long time.
Το πόσιμο φαρμακευτικό διάλυμα, σύμφωνα με την εφεύρεση, περιλαμβάνει καρβοκυστεΐνη και έναν υγρό φορέα που περιλαμβάνει υδροξυαιθυλο κυτταρίνη, ξανθανικό κόμμι και γλυκερόλη, όπου το pH του διαλύματος είναι 5.5 έως 7.5 . The oral medicinal solution according to the invention comprises carbocysteine and a liquid carrier comprising hydroxyethyl cellulose, xanthan gum and glycerol, wherein the pH of the solution is 5.5 to 7.5.
Το πόσιμο φαρμακευτικό διάλυμα καρβοκυστεΐνης σύμφωνα με την εφεύρεση μπορεί επίσης προαιρετικά να περιέχει επιπλέον έκδοχα που χρησιμοποιούνται συνήθως στην παρασκευή πόσιμων υγρών φαρμακευτικών συνθέσεων, όπως αντιμικροβιακά συντηρητικά, αντιοξειδωτικά, παράγοντες ρύθμισης του pH, γλυκαντικά και παράγοντες γεύσης. The carbocysteine oral pharmaceutical solution according to the invention may also optionally contain additional excipients commonly used in the preparation of oral liquid pharmaceutical compositions, such as antimicrobial preservatives, antioxidants, pH adjusting agents, sweeteners and flavoring agents.
Το πόσιμο φαρμακευτικό διάλυμα καρβοκυστεΐνης σύμφωνα με την εφεύρεση παρουσιάζει εξαιρετική επίδραση συγκάλυψης της γεύσης ενώ ταυτόχρονα επιτρέπει τη βέλτιστη επιλογή της συγκέντρωσης των εκδόχων που συγκαλύπτουν τη γεύση στο χαμηλότερο εφικτό επίπεδο. The oral pharmaceutical carbocysteine solution according to the invention exhibits an excellent taste-masking effect while at the same time allowing the optimal selection of the concentration of the taste-masking excipients at the lowest possible level.
Επιπλέον, το πόσιμο φαρμακευτικό διάλυμα καρβοκυστεΐνης σύμφωνα με την εφεύρεση παρέχει επίσης βέλτιστα χαρακτηριστικά διαλυτότητας που επιτρέπουν το διάλυμα προαιρετικά να περιέχει συγκεντρώσεις καρβοκυστεΐνης πολύ υψηλότερες από τις συγκεντρώσεις καρβοκυστεΐνης στα διαλύματα που περιγράφονται στη στάθμη της προηγούμενης τεχνικής. In addition, the carbocysteine oral pharmaceutical solution according to the invention also provides optimal solubility characteristics that allow the solution to optionally contain carbocysteine concentrations much higher than the carbocysteine concentrations in the solutions described in the prior art.
Το πόσιμο φαρμακευτικό διάλυμα καρβοκυστεΐνης σύμφωνα με την εφεύρεση επιτρέπει τη χρησιμοποίηση, για τη χορήγηση της εξαιρετικά υψηλής αρχικής ημερήσιας δοσολογίας καρβοκυστεΐνης, των φιλικών προς το χρήστη συριγγών των 5 ml αντί των δύσκολων και άβολων συριγγών των 10 ή 15 ml. Ως εκ τούτου, το πόσιμο φαρμακευτικό διάλυμα καρβοκυστεΐνης σύμφωνα με την εφεύρεση προσφέρει ένα μέσο τόσο για την εξασφάλιση ευελιξίας στην τιτλοδότηση της δόσης όσο και για την προηγμένη συμμόρφωση του ασθενούς. The carbocysteine oral pharmaceutical solution according to the invention allows the use of the user-friendly 5 ml syringes instead of the cumbersome and inconvenient 10 or 15 ml syringes for the administration of the extremely high initial daily dosage of carbocysteine. Therefore, the carbocysteine oral pharmaceutical solution according to the invention offers a means both to ensure flexibility in dose titration and to improve patient compliance.
ΛΕΠΤΟΜΕΡΗΣ ΠΕΡΙΓΡΑΦΗ ΤΗΣ ΕΦΕΥΡΕΣΗΣ DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
Η παρούσα εφεύρεση παρέχει ένα πόσιμο φαρμακευτικό διάλυμα που περιλαμβάνει καρβοκυστεΐνη σε συνδυασμό με έναν φαρμακευτικά αποδεκτό υγρό φορέα. The present invention provides an oral pharmaceutical solution comprising carbocysteine in combination with a pharmaceutically acceptable liquid carrier.
Όπως χρησιμοποιείται στην παρούσα περιγραφή και στις αξιώσεις, οι όροι "πόσιμο φαρμακευτικό διάλυμα" και "πόσιμο διάλυμα" αναφέρονται σε διαυγή και διαφανή ομοιογενή μίγματα μιας ή περισσοτέρων διαλυμένων ουσιών, οι οποίες είναι διαλυμένες σε κατάλληλο διαλύτη ή μίγμα αμοιβαία αναμίξιμων διαλυτών. Ένα διάλυμα είναι πάντα οπτικά διαφανές. Το φως διέρχεται χωρίς να διασκορπίζεται από τα σωματίδια της διαλυμένης ουσίας. Το διάλυμα είναι ομοιογενές και δεν καθιζάνει. As used in the present description and claims, the terms "drinking pharmaceutical solution" and "drinking solution" refer to clear and transparent homogeneous mixtures of one or more solutes, which are dissolved in a suitable solvent or mixture of mutually miscible solvents. A solution is always optically transparent. Light passes through without being scattered by the solute particles. The solution is homogeneous and does not settle.
Είναι γνωστό στη στάθμη της προηγούμενης τεχνικής ότι η καρβοκυστεΐνη έχει μια ιδιαίτερα πικρή γεύση ενώ συγχρόνως είναι πρακτικά αδιάλυτη στο νερό. It is known in the prior art that carbocysteine has a particularly bitter taste while at the same time being practically insoluble in water.
Τα συμβατικά υγρά σκευάσματα καρβοκυστεΐνης περιέχουν έναν ή περισσότερους παράγοντες συγκάλυψης της γεύσης, όπως γλυκαντικά, σακχαροαλκοόλες και / ή γεύσεις, σε σχετικά υψηλές συγκεντρώσεις προκειμένου να καλυφθεί ή να ελαχιστοποιηθεί η πικρή ή δυσάρεστη γεύση που σχετίζεται με την καρβοκυστεΐνη. Conventional liquid carbocysteine formulations contain one or more taste masking agents, such as sweeteners, sugar alcohols and/or flavors, in relatively high concentrations in order to mask or minimize the bitter or unpleasant taste associated with carbocysteine.
Η ανεπαρκής χρήση υψηλών ποσοτήτων παραγόντων συγκάλυψης της γεύσης στα υγρά σκευάσματα που περιγράφονται στη στάθμη της προηγούμενης τεχνικής έχει αποδειχθεί ότι όχι μόνο ελαττώνει τη διαλυτότητα της καρβοκυστεΐνης αλλά και επικαλύπτει την πικρότητα με μία δυσάρεστη γλυκύτητα. The insufficient use of high amounts of taste masking agents in the liquid formulations described in the prior art has been shown to not only reduce the solubility of carbocysteine but also mask the bitterness with an unpleasant sweetness.
Στο παρόν κείμενο αποκαλύπτεται το απροσδόκητο εύρημα ότι συγκεκριμένα έκδοχα, συγκεντρώσεις και pH διαλύματος μπορούν να παρέχουν ένα πόσιμο διάλυμα καρβοκυστεΐνης με ευχάριστη γεύση και φυσικοχημική σταθερότητα. Πιο συγκεκριμένα, αναπάντεχα βρήκαμε ότι το ξανθανικό κόμμι και η υδροξυαιθυλο κυτταρίνη μαζί με τη γλυκερόλη σε συγκεκριμένα εύρη συγκεντρώσεων παρέχουν πόσιμα φαρμακευτικά διαλύματα καρβοκυστεΐνης με συγκαλυμμένη γεύση στα οποία τα φυσικοχημικά χαρακτηριστικά όπως η γεύση, το χρώμα και η διαλυτότητα παραμένουν αμετάβλητα για μεγάλο χρονικό διάστημα. Disclosed herein is the unexpected finding that specific excipients, concentrations, and solution pH can provide an oral carbocysteine solution with pleasant taste and physicochemical stability. More specifically, we surprisingly found that xanthan gum and hydroxyethyl cellulose together with glycerol in specific concentration ranges provide oral drug solutions of carbocysteine with masked taste in which the physicochemical characteristics such as taste, color and solubility remain unchanged for a long time.
Το ξανθανικό κόμμι είναι ένα πολυσακχαριτικό κόμμι υψηλού μοριακού βάρους που χρησιμοποιείται ευρέως για την επίδρασή του στην πύκνωση και σταθεροποίηση γαλακτωμάτων και εναιωρημάτων. Το ξανθανικό κόμμι έχει μια πολύ ουδέτερη γεύση που απλά παρέχει, για πολλά παρασκευάσματα, μια βελτιωμένη αίσθηση στο στόμα. Xanthan gum is a high molecular weight polysaccharide gum widely used for its effect in thickening and stabilizing emulsions and suspensions. Xanthan gum has a very neutral taste that simply provides, for many preparations, an improved mouthfeel.
Η υδροξυαιθυλο κυτταρίνη είναι ένα μη ιονικό, υδατοδιαλυτό πολυμερές που χρησιμοποιείται ευρέως σε φαρμακευτικά σκευάματα. Χρησιμοποιείται κυρίως ως παράγοντας πύκνωσης σε υγρά σκευάσματα. Η υδροξυαιθυλο κυτταρίνη έχει επίσης μια ουδέτερη γεύση. Hydroxyethyl cellulose is a nonionic, water-soluble polymer widely used in pharmaceutical formulations. It is mainly used as a thickening agent in liquid formulations. Hydroxyethyl cellulose also has a neutral taste.
Η γλυκερόλη είναι μια πολυόλη που χρησιμοποιείται σε μια ευρεία ποικιλία φαρμακευτικών σκευασμάτων που περιλαμβάνουν πόσιμα, ωτικά, οφθαλμικά, τοπικά και παρεντερικά παρασκευάσματα. Στα πόσιμα διαλύματα, η γλυκερόλη χρησιμοποιείται ως διαλύτης, γλυκαντικός παράγοντας, αντιμικροβιακό συντηρητικό και παράγοντας αύξησης του ιξώδους. Glycerol is a polyol used in a wide variety of pharmaceutical formulations including oral, otic, ophthalmic, topical and parenteral preparations. In oral solutions, glycerol is used as a solvent, sweetening agent, antimicrobial preservative, and viscosity-increasing agent.
Παραδόξως, παρά το γεγονός ότι το ξανθανικό κόμμι έχει πολύ ουδέτερη γεύση απλά παρέχοντας, σε πολλά παρασκευάσματα, μια βελτιωμένη αίσθηση στο στόμα, όταν χρησιμοποιείται σε διαλύματα καρβοκυστεΐνης, σε συνδυασμό με υδροξυαιθυλο κυτταρίνη και γλυκερόλη παρέχει μία εξαιρετικά ευχάριστη γεύση. Surprisingly, despite the fact that xanthan gum has a very neutral taste simply providing, in many preparations, an improved mouthfeel, when used in carbocysteine solutions, in combination with hydroxyethyl cellulose and glycerol it provides an extremely pleasant taste.
Πιστεύεται ότι ο συνδυασμός της υδροξυαιθυλο κυτταρίνης με το ξανθανικό κόμμι, σε χαμηλές συγκεντρώσεις, παρέχει μια πλατφόρμα που εξισορροπεί την πικρή γεύση της καρβοκυστεΐνης και τη γλυκύτητα των εκδοχών που χρησιμοποιούνται για τη συγκάλυψη της γεύσης, συμπεριλαμβανομένης της γλυκερόλης. Είναι σημαντικό ότι η γλυκερόλη φαίνεται να δρα όχι μόνο ως διαλύτης, αλλά επίσης, μαζί με την υδροξυαιθυλο κυτταρίνη και το ξανθανικό κόμμι, παρέχει ένα συνεργιστικό αποτέλεσμα συγκάλυψης της γεύσης το οποίο δεν θα μπορούσε να προβλεφθεί από την επίδραση στη συγκάλυψη της γεύσης της υδροξυαιθυλο κυτταρίνης, του ξανθανικού κόμμεος και της γλυκερόλης ως μεμονωμένα συστατικά. It is believed that the combination of hydroxyethyl cellulose with xanthan gum, at low concentrations, provides a platform that balances the bitter taste of carbocysteine and the sweetness of versions used to mask the taste, including glycerol. Importantly, glycerol appears to act not only as a solvent but also, together with hydroxyethyl cellulose and xanthan gum, provides a synergistic taste-masking effect that would not be predicted by the taste-masking effect of hydroxyethyl cellulose. , xanthan gum and glycerol as individual ingredients.
Το πόσιμο φαρμακευτικό διάλυμα της παρούσας εφεύρεσης, αν και μπορεί να περιέχει υψηλές συγκεντρώσεις καρβοκυστεΐνης, έχει μια εξαιρετική και ιδιαίτερα ευχάριστη ευγευστότητα, καλύτερη από τη ευγευστότητα των συμβατικών διαλυμάτων που διατίθενται στο εμπόριο και περιέχουν καρβοκυστεΐνη σε συγκεντρώσεις έως 100 mg/ml. The oral pharmaceutical solution of the present invention, although it may contain high concentrations of carbocysteine, has an excellent and highly pleasant palatability, better than the palatability of conventional commercially available solutions containing carbocysteine in concentrations up to 100 mg/ml.
Η τιμή της πικρότητας των συνθέσεων που περιλαμβάνουν καρβοκυστεΐνη μετριέται ακολουθώντας τη μέθοδο της Ευρωπαϊκής Φαρμακοποιίας (Ph. Eur. 8.0 -παράγραφος 2.8.15). Η τιμή πικρότητας αντιστοιχεί στην αραίωση μιας ένωσης ή ενός υγρού που εξακολουθεί να έχει πικρή γεύση. Καθορίζεται με σύγκριση με την υδροχλωρική κινίνη, η τιμή πικρότητας της οποίας είναι 200.000. The bitterness value of the compositions containing carbocysteine is measured following the method of the European Pharmacopoeia (Ph. Eur. 8.0 - paragraph 2.8.15). The bitterness value corresponds to the dilution of a compound or liquid that still tastes bitter. It is determined by comparison with quinine hydrochloride, whose bitterness value is 200,000.
Το πόσιμο φαρμακευτικό διάλυμα της παρούσας εφεύρεσης εμφανίζει εξαιρετικά αποτελέσματα όσον αφορά τη συγκάλυψη της γεύσης ακόμη και όταν δεν περιέχει πρόσθετους παράγοντες συγκάλυψης της γεύσης όπως είναι η αιθανόλη, η προπυλενο γλυκόλη, η πολυαιθυλενο γλυκόλη, η πολυβινυλοπυρρολιδόνη, η συμπολυβιδόνη, η μονολαυρική σορβιτάνη, η σουκρόζη, η σουκραλόζη και οι σακχαροαλκοόλες εκτός της γλυκερόλης. Η απουσία αυτών των εκδοχών είναι πολύ σημαντική, ιδιαίτερα στην περίπτωση των σκευασμάτων που προορίζονται για ηλικιωμένους. The oral medicinal solution of the present invention exhibits excellent taste masking effects even when it does not contain additional taste masking agents such as ethanol, propylene glycol, polyethylene glycol, polyvinylpyrrolidone, copolyvidone, sorbitan monolaurate, sucrose, sucralose and sugar alcohols other than glycerol. The absence of these versions is very important, especially in the case of preparations intended for the elderly.
Το πόσιμο φαρμακευτικό διάλυμα της παρούσας εφεύρεσης είναι επίσης σταθερό με την πάροδο του χρόνου χωρίς να εμφανίζει τα φαινόμενα σκουρόχρωσης τα οποία είναι τυπικά των σκευασμάτων που περιέχουν π.χ. πολυβινυλοπυρρολιδόνη και χωρίς να εμφανίζει φαινόμενα καταβύθισης της δραστικής ουσίας. The oral pharmaceutical solution of the present invention is also stable over time without showing the darkening phenomena which are typical of preparations containing e.g. polyvinylpyrrolidone and without showing phenomena of precipitation of the active substance.
Το πόσιμο φαρμακευτικό διάλυμα της παρούσας εφεύρεσης περιλαμβάνει καρβοκυστεΐνη, 0.5 mg/ml έως 2.5 mg/ml υδροξυαιθυλο κυτταρίνη, 0.005 mg/ml έως 0.2 mg/ml ξανθανικό κόμμι και 1.0 mg/ml έως 50 mg/ml γλυκερόλη, όπου το pH του διαλύματος είναι 5.5 έως 7.5. The oral pharmaceutical solution of the present invention comprises carbocysteine, 0.5 mg/ml to 2.5 mg/ml hydroxyethyl cellulose, 0.005 mg/ml to 0.2 mg/ml xanthan gum and 1.0 mg/ml to 50 mg/ml glycerol, wherein the pH of the solution it is 5.5 to 7.5.
Κατά προτίμηση, το πόσιμο φαρμακευτικό διάλυμα περιλαμβάνει συγκεντρώσεις καρβοκυστεΐνης τουλάχιστον 150 mg/ml. Preferably, the oral pharmaceutical solution comprises carbocysteine concentrations of at least 150 mg/ml.
Κατά μεγαλύτερη προτίμηση, το πόσιμο φαρμακευτικό διάλυμα περιλαμβάνει συγκεντρώσεις καρβοκυστεΐνης 150 mg/ml έως 300 mg/ml. More preferably, the oral pharmaceutical solution comprises carbocysteine concentrations of 150 mg/ml to 300 mg/ml.
Κατά προτίμηση το pH του διαλύματος είναι 6.0 έως 7.0. Preferably the pH of the solution is 6.0 to 7.0.
Το πόσιμο φαρμακευτικό διάλυμα καρβοκυστεΐνης, σύμφωνα με την εφεύρεση, μπορεί επίσης προαιρετικά να περιέχει επιπλέον έκδοχα που χρησιμοποιούνται συνήθως στην παρασκευή υγρών πόσιμων συνθέσεων, όπως αντιμικροβιακά συντηρητικά, αντιοξειδωτικά, ρυθμιστικά μέσα του pH, γλυκαντικά και παράγοντες γεύσης. The carbocysteine oral pharmaceutical solution according to the invention may also optionally contain additional excipients commonly used in the preparation of liquid oral compositions, such as antimicrobial preservatives, antioxidants, pH regulators, sweeteners and flavoring agents.
Τα αντιμικροβιακά συντηρητικά μπορεί να περιλαμβάνουν, χωρίς όμως να περιορίζονται σε αυτά, το βενζοϊκό νάτριο, το βενζοϊκό οξύ, το βορικό οξύ, το σορβικό οξύ και τα άλατά τους, τη βενζυλική αλκοόλη, τα παραϋδροξυβενζοϊκά οξέα και τους αλκυλεστέρες τους, το παραϋδροξυβενζοϊκό μεθύλιο, αιθύλιο ή προπύλιο και τα άλατά τους η τα μίγματα αυτών. Antimicrobial preservatives may include, but are not limited to, sodium benzoate, benzoic acid, boric acid, sorbic acid and their salts, benzyl alcohol, parahydroxybenzoic acids and their alkyl esters, methyl parahydroxybenzoate, ethyl or propyl and their salts or mixtures thereof.
Τα αντιοξειδωτικά που μπορούν να χρησιμοποιηθούν στην παρούσα εφεύρεση περιλαμβάνουν, μεταξύ άλλων, το βουτυλιωμένο υδροξυτολουόλιο, τη βουτυλιωμένη υδροξυανισόλη, το αιθυλενοδιαμινοτετραοξικό οξύ ("EDTA"), το ασκορβικό οξύ, το μεταδιθειώδες νάτριο και τον γαλλικό προπυλεστέρα καθώς και οποιονδήποτε συνδυασμό αυτών. Antioxidants that can be used in the present invention include, but are not limited to, butylated hydroxytoluene, butylated hydroxyanisole, ethylenediaminetetraacetic acid ("EDTA"), ascorbic acid, sodium metabisulfite, and propyl gallate, and any combination thereof.
Οι ρυθμιστικοί παράγοντες μπορεί να περιλαμβάνουν, αλλά δεν περιορίζονται σε αυτά, το ασκορβικό οξύ, το οξικό οξύ, το τρυγικό οξύ, το μονοένυδρο κιτρικό οξύ, το κιτρικό νάτριο, το κιτρικό κάλιο, το φωσφορικό νάτριο, το ανθρακικό ασβέστιο, το διττανθρακικό νάτριο, το φωσφορικό ασβέστιο, το ανθρακικό φωσφορικό ασβέστιο, το υδροξείδιο του μαγνησίου, το υδροξείδιο του νατρίου ή μίγματα αυτών. Buffering agents may include, but are not limited to, ascorbic acid, acetic acid, tartaric acid, citric acid monohydrate, sodium citrate, potassium citrate, sodium phosphate, calcium carbonate, sodium bicarbonate, calcium phosphate, calcium phosphate carbonate, magnesium hydroxide, sodium hydroxide or mixtures thereof.
Τα γλυκαντικά μπορεί να περιλαμβάνουν, αλλά δεν περιορίζονται σε αυτά, την ασπαρτάμη, την καλιούχο ακεσουλφάμη, τη θαυματίνη, τη σακχαρίνη και τα άλατα αυτής, το κυκλαμικό νάτριο, τη γλυκυρριζίνη, το γλυκυρριζινικό μονονάτριο, το γλυκυρριζινικό μονοαμμώνιο ή μίγματα αυτών. Sweeteners may include, but are not limited to, aspartame, acesulfame potassium, thaumatin, saccharin and its salts, sodium cyclamate, glycyrrhizin, monosodium glycyrrhizinate, monoammonium glycyrrhizinate, or mixtures thereof.
Οι παράγοντες γεύσης μπορεί να περιλαμβάνουν, αλλά δεν περιορίζονται σε αυτούς, τις γεύσεις (αρώματα) φρούτων όπως είναι το πορτοκάλι, η μπανάνα, η φράουλα, το κεράσι, το άγριο κεράσι, το λεμόνι και παρόμοια φρούτα και άλλες γεύσεις όπως είναι το κάρδαμο, το γλυκάνισο, η μέντα, η μενθόλη, η βανιλλίνη, η τσιχλόφουσκα ή μίγματα αυτών. Flavoring agents may include, but are not limited to, the flavors (aroma) of fruits such as orange, banana, strawberry, cherry, wild cherry, lemon and similar fruits and other flavors such as cardamom, anise, peppermint, menthol, vanillin, bubblegum or mixtures thereof.
Σε μία προτιμώμενη ενσωμάτωση της εφεύρεσης, το πόσιμο φαρμακευτικό διάλυμα είναι απαλλαγμένο από αιθανόλη, προπυλενο γλυκόλη, πολυαιθυλενο γλυκόλη, πολυβινυλο πυρρολιδόνη, συμπολυβιδόνη, μονολαυρική σορβιτάνη, σουκρόζη, σουκραλόζη και σακχαροαλκοόλες εκτός της γλυκερόλης. Σε μία περισσότερο προτιμώμενη ενσωμάτωση το πόσιμο φαρμακευτικό διάλυμα είναι απαλλαγμένο από αιθανόλη, προπυλενο γλυκόλη, πολυαιθυλενο γλυκόλη, πολυβινυλο πυρρολιδόνη και συμπολυβιδόνη, In a preferred embodiment of the invention, the oral pharmaceutical solution is free of ethanol, propylene glycol, polyethylene glycol, polyvinyl pyrrolidone, copolyvidone, sorbitan monolaurate, sucrose, sucralose and saccharocohols other than glycerol. In a more preferred embodiment the oral pharmaceutical solution is free of ethanol, propylene glycol, polyethylene glycol, polyvinyl pyrrolidone and copolyvidone,
Το πόσιμο διάλυμα καρβοκυστεΐνης, σύμφωνα με την εφεύρεση, παρέχεται ως παρασκεύασμα πολλαπλών δόσεων. Κάθε δόση από περιέκτη πολλαπλών δόσεων μπορεί να χορηγηθεί μέσω μίας συσκευής κατάλληλης για τη μέτρηση του προδιαγεγραμμένου όγκου. Η συσκευή είναι συνήθως ένα κουτάλι ή ένα κύπελλο για όγκους 5 mL ή πολλαπλάσια αυτών ή μια σύριγγα για άλλους όγκους. Κατά προτίμηση, η συσκευή είναι μια σύριγγα. Κατά μεγαλύτερη προτίμηση, είναι μια σύριγγα των 5 mL. The carbocysteine oral solution according to the invention is provided as a multi-dose preparation. Each dose from a multi-dose container may be administered by means of a device suitable for measuring the prescribed volume. The device is usually a spoon or cup for volumes of 5 mL or multiples thereof, or a syringe for other volumes. Preferably, the device is a syringe. More preferably, it is a 5 mL syringe.
Το πόσιμο διάλυμα της παρούσας εφεύρεσης μπορεί να παρασκευαστεί χρησιμοποιώντας μεθόδους πολύ γνωστές στη στάθμη της προηγούμενης τεχνικής και χρησιμοποιώντας συνηθισμένο εξοπλισμό παραγωγής. The oral solution of the present invention can be prepared using methods well known in the prior art and using conventional manufacturing equipment.
Για παράδειγμα μπορεί να παρασκευαστεί χρησιμοποιώντας την παρακάτω διαδικασία: For example it can be prepared using the following procedure:
Η δραστική ουσία και τα έκδοχα ζυγίζονται. Κεκαθαρμένο νερό προστίθεται σε ένα δοχείο. Η καρβοκυστεΐνη και το παραϋδροξυβενζοϊκό μεθύλιο, εάν υπάρχει, διασκορπίζονται διαδοχικά σε κεκαθαρμένο νερό υπό ανάδευση. Προστίθεται ισχυρό διάλυμα υδροξειδίου του νατρίου (8Ν) υπό συνεχή ανάδευση μέχρι να διαλυθεί πλήρως η καρβοκυστεΐνη. Σε ξεχωριστό δοχείο, ξανθανικό κόμμι προστίθεται σε γλυκερόλη υπό ταχεία ανάδευση. Το προκύπτον μίγμα μεταφέρεται στο κύριο δοχείο υπό συνεχή ανάδευση, μέχρις πλήρους διάλυσης. Η υδροξυαιθυλο κυτταρίνη προστίθεται επίσης υπό συνεχή ανάδευση μέχρι πλήρους διάλυσης. Τα υπόλοιπα έκδοχα, εάν υπάρχουν, προστίθενται διαδοχικά υπό συνεχή ανάδευση, μέχρις πλήρους διάλυσης. To pH του διαλύματος ρυθμίζεται με διάλυμα υδροξειδίου του νατρίου (8 Ν) σε τιμή από 5.0 έως 7.5. Τέλος, ο όγκος ρυθμίζεται με κεκαθαρμένο νερό. The active substance and excipients are weighed. Purified water is added to a container. Carbocysteine and methyl parahydroxybenzoate, if present, are successively dispersed in purified water with stirring. Strong sodium hydroxide solution (8N) is added with constant stirring until the carbocysteine is completely dissolved. In a separate container, xanthan gum is added to glycerol under rapid stirring. The resulting mixture is transferred to the main container under constant stirring, until complete dissolution. Hydroxyethyl cellulose is also added under constant stirring until complete dissolution. The remaining excipients, if any, are added successively under constant stirring, until complete dissolution. The pH of the solution is adjusted with sodium hydroxide solution (8 N) at a value from 5.0 to 7.5. Finally, the volume is adjusted with purified water.
Το τελικό διάλυμα φιλτράρεται προαιρετικά διαμέσου φίλτρου 10 μητ και γεμίζεται κατά προτίμηση σε προστατευτικούς από το φως περιέκτες, όπως είναι τα γυάλινα τύπου III καραμελέ μπουκάλια των 50 ή 100 ml, σφραγισμένα με βιδωτά πώματα ασφαλείας για παιδιά και ταινία προστασίας. The final solution is optionally filtered through a 10 µm filter and preferably filled into light-protected containers, such as 50 or 100 ml Type III caramel glass bottles, sealed with child-resistant screw caps and protective tape.
ΠΑΡΑΔΕΙΓΜΑΤΑ EXAMPLES
Τα ακόλουθα παραδείγματα δείχνουν την επίδραση του προτεινόμενου, σύμφωνα με την εφεύρεση, φορέα, στην ευγευστότητα και διαλυτότητα της καρβοκυστεΐνης. The following examples show the effect of the proposed carrier according to the invention on the palatability and solubility of carbocysteine.
Οι συνθέσεις μελετήθηκαν σε σχέση με τη γεύση και την εμφάνισή τους. Οι συνθέσεις υποβλήθηκαν σε οργανοληπτική αξιολόγηση σε σχέση με την πικρή γεύση, από ένα πάνελ γευσιγνωστών έξι μελών, ακολουθώντας τις οδηγίες της Ευρωπαϊκής Φαρμακοποιίας (Ph.Eur. 8.0 - παράγραφος 2.8.15). The compositions were studied in relation to their taste and appearance. The compositions were subjected to organoleptic evaluation with respect to bitter taste, by a panel of six-member tasters, following the guidelines of the European Pharmacopoeia (Ph.Eur. 8.0 - paragraph 2.8.15).
ΠΑΡΑΔΕΙΓΜΑ 1 EXAMPLE 1
Συγκριτικές Υγρές Συνθέσεις Καρβοκυστεΐνης Comparative Liquid Formulations of Carbocysteine
Ο σκοπός αυτού του πειράματος ήταν να εκτιμηθεί η ευγευστότητα και η διαλυτότητα συνθέσεων καρβοκυστεΐνης με βάση τις αποκαλύψεις της αίτησης WO 2003/047502 (συνθέσεις A, Β, Γ) έναντι συνθέσεων της παρούσας εφεύρεσης (σύνθεση Ια). The purpose of this experiment was to evaluate the palatability and solubility of carbocysteine compositions based on the disclosures of the WO 2003/047502 application (compositions A, B, C) versus compositions of the present invention (composition Ia).
Αυτές οι συνθέσεις καρβοκυστεΐνης παρασκευάστηκαν με τον ακόλουθο τρόπο: Παρασκευάστηκε σιρόπι σουκρόζης που περιείχε βενζοϊκό νάτριο. Το ζεστό σιρόπι ψύχθηκε στους 30 °C. Το σιρόπι σουκρόζης και η σορβιτόλη αναμίχθηκαν μαζί για να σχηματίσουν τη Φάση Υ, η οποία κατόπιν διαιρέθηκε σε δύο μέρη. Παρασκευάστηκε ένα διάλυμα πολυαιθυλενογλυκόλης (για τις συνθέσεις A, Β & Γ) ή ένα διάλυμα υδροξυαιθυλο κυτταρίνης (για τη σύνθεση Ια) σε νερό. Το προκύπτον διάλυμα προστέθηκε στο ένα από τα δύο μέρη της Φάσης Υ. Το μίγμα αναδεύτηκε για 15 λεπτά και στη συνέχεια προστέθηκε απευθείας στο μίγμα μονολαυρική σορβιτάνη για να σχηματιστεί η Φάση Φ. Η ποβιδόνη διασπάρθηκε στη Φάση Φ (για τις συνθέσεις A, Β & Γ). Το μίγμα αναδεύτηκε για 30 λεπτά, και στη συνέχεια προστέθηκε η καρβοκυστεΐνη. Προστέθηκε ισχυρό διάλυμα υδροξειδίου του νατρίου (8Ν) υπό συνεχή ανάδευση μέχρι να διαλυθεί πλήρως η καρβοκυστεΐνη (Φάση X). Το ξανθανικό κόμμι διασπάρθηκε σε γλυκερόλη. Το προκύπτον εναιώρημα προστέθηκε στο δεύτερο μέρος της Φάσης Υ. Το μίγμα αναδεύτηκε για 15 λεπτά για να σχηματιστεί η Φάση Ψ. Ένα υδατικό διάλυμα νατριούχας σακχαρίνης και σουκραλόζης παρασκευάστηκε για να σχηματιστεί η Φάση Ω. Οι Φάσεις X και Ω προστέθηκαν στη Φάση Ψ. Το μίγμα αναδεύτηκε για μία ώρα και κατόπιν ομογενοποιήθηκε σε κολλοειδόμυλο, όπου αυτό ήταν απαραίτητο. Στην ομογενοποιημένη αυτή μάζα προστέθηκε η γεύση η οποία αναδεύτηκε για άλλες δύο ώρες πριν την ρύθμιση του pH και του όγκου με διάλυμα υδροξειδίου του νατρίου και κεκαθαρμένο νερό αντίστοιχα. These carbocysteine compositions were prepared in the following manner: A sucrose syrup containing sodium benzoate was prepared. The hot syrup was cooled to 30 °C. Sucrose syrup and sorbitol were mixed together to form Phase Y, which was then divided into two parts. A solution of polyethylene glycol (for formulations A, B & C) or a solution of hydroxyethyl cellulose (for formulation Ia) in water was prepared. The resulting solution was added to one of the two parts of Phase Y. The mixture was stirred for 15 minutes and then sorbitan monolaurate was added directly to the mixture to form Phase F. Povidone was dispersed in Phase F (for formulations A, B & C). The mixture was stirred for 30 minutes, and then carbocysteine was added. Strong sodium hydroxide solution (8N) was added with constant stirring until the carbocysteine was completely dissolved (Phase X). Xanthan gum was dispersed in glycerol. The resulting suspension was added to the second portion of Phase Y. The mixture was stirred for 15 minutes to form Phase P. An aqueous solution of sodium saccharin and sucralose was prepared to form Phase O. Phases X and O were added to Phase P. The mixture was stirred for one hour and then homogenized in a colloid mill, where necessary. To this homogenized mass was added the flavor which was stirred for another two hours before adjusting the pH and volume with sodium hydroxide solution and purified water respectively.
Πίνακας 1 Table 1
σχ.υγρ.: σχετική υγρασία RH: relative humidity
Όπως αποκαλύφθηκε, όταν η συγκέντρωση της καρβοκυστεΐνης αυξάνεται πέραν των 100 mg/ml, οι συνθέσεις καθίστανται όλο και πιο προβληματικές όσον αφορά την εύκολη συγκάλυψη της γεύσης με την προσθήκη κοινών εκδοχών συγκάλυψης της γεύσης. As revealed, when the concentration of carbocysteine increases beyond 100 mg/ml, the compositions become increasingly problematic in terms of easy taste masking by the addition of common taste masking agents.
Είναι ενδιαφέρον ότι οι συνθέσεις καρβοκυστεΐνης που έχουν σχετικά υψηλές συγκεντρώσεις ξανθανικού κόμμεος μαζί με ποβιδόνη και πολυαιθυλενο γλυκόλη παρείχαν ένα εύγευστο αποτέλεσμα μόνο σε συγκεντρώσεις καρβοκυστεΐνης 50 mg/ml. Επιπλέον, στους 40°C / 75% σχ.υγρ. ή σε ψυγείο (2 - 8°C), αυτές οι συνθέσεις εμφάνισαν καθίζηση μετά από λίγες εβδομάδες αποθήκευσης Interestingly, carbocysteine formulations having relatively high concentrations of xanthan gum together with povidone and polyethylene glycol provided a palatable effect only at carbocysteine concentrations of 50 mg/ml. In addition, at 40°C / 75% RH or in a refrigerator (2 - 8°C), these compositions showed precipitation after a few weeks of storage
Αντίθετα, η σύνθεση (Ια) αν και περιέχει μία υψηλή συγκέντρωση καρβοκυστεΐνης, διαπιστώθηκε ότι εξακολουθεί να έχει εξαιρετική και ιδιαίτερα ευχάριστη ευγευστότητα, χωρίς να εμφανίζει φαινόμενα καθίζησης της δραστικής ουσίας σε οποιαδήποτε συνθήκη φύλαξης. Είναι σημαντικό ότι δεν παρατηρήθηκε καμία επίδραση γήρανσης κατά την αποθήκευση σε επιταχυνόμενες συνθήκες φύλαξης (δηλαδή 40°C / 75% σχ.υγρ.) στην αντίληψη της γλυκύτητας από το πάνελ των γευσιγνωστών. Αυτό υποδεικνύει τη σημασία της ταυτόχρονης παρουσίας μικρών ποσοτήτων υδροξυαιθυλο κυτταρίνης και ξανθανικού κόμμεος μαζί με γλυκερόλη σε υγρές συνθέσεις καρβοκυστεΐνης. On the contrary, the composition (Ia), although it contains a high concentration of carbocysteine, it was found that it still has an excellent and particularly pleasant palatability, without showing precipitation phenomena of the active substance in any storage condition. Importantly, no effect of aging during storage at accelerated storage conditions (ie 40°C / 75% RH) was observed on sweetness perception by the panel of tasters. This indicates the importance of the simultaneous presence of small amounts of hydroxyethyl cellulose and xanthan gum along with glycerol in liquid carbocysteine formulations.
ΠΑΡΑΔΕΙΓΜΑ 2 EXAMPLE 2
Συγκριτικές Υγρές Συνθέσεις Καρβοκυστεΐνης Comparative Liquid Formulations of Carbocysteine
Σκοπός αυτού του πειράματος ήταν να αξιολογηθεί η ευγευστότητα και η διαλυτότητα συνθέσεων καρβοκυστεΐνης παρόμοιων με το εμπορικά διαθέσιμο πόσιμο διάλυμα "Pectox® 100 mg/ml" (συνθέσεις Δ, Ε) έναντι συνθέσεων της παρούσας εφεύρεσης (σύνθεση Ιβ). The purpose of this experiment was to evaluate the palatability and solubility of carbocysteine compositions similar to the commercially available "Pectox® 100 mg/ml" oral solution (compositions D, E) versus compositions of the present invention (composition Ib).
Αυτές οι συνθέσεις παρασκευάστηκαν μέσω της ακόλουθης διαδικασίας: Κεκαθαρμένο νερό προστέθηκε σε ένα δοχείο. Η καρβοκυστεΐνη και το μεθυλο παραϋδροξυβενζοϊκό νάτριο διασκορπίστηκαν διαδοχικά σε κεκαθαρμένο νερό υπό ανάδευση. Προστέθηκε ρυθμιστικό διάλυμα κιτρικού οξέος - φωσφορικού νατρίου υπό συνεχή ανάδευση μέχρι να διαλυθεί πλήρως η καρβοκυστεΐνη. Σε ένα χωριστό δοχείο, (μόνο για τη σύνθεση Ιβ) προστέθηκε ξανθανικό κόμμι σε γλυκερόλη υπό ταχεία ανάδευση και το προκύπτον μίγμα μεταφέρθηκε στο κύριο δοχείο υπό συνεχή ανάδευση, μέχρι πλήρους διάλυσης. Η υδροξυαιθυλο κυτταρίνη προστέθηκε επίσης υπό συνεχή ανάδευση μέχρι πλήρους διάλυσης. Η νατριούχα σακχαρίνη, το κυκλαμικό νάτριο και η γεύση προστέθηκαν διαδοχικά υπό συνεχή ανάδευση, μέχρι πλήρους διάλυσης. To pH του διαλύματος ρυθμίστηκε, με διάλυμα υδροξειδίου του νατρίου και τέλος ο όγκος ρυθμίστηκε με κεκαθαρμένο νερό. These compositions were prepared through the following procedure: Purified water was added to a container. Carbocysteine and sodium methyl parahydroxybenzoate were successively dispersed in purified water under stirring. Citric acid-sodium phosphate buffer was added with constant stirring until carbocysteine was completely dissolved. In a separate vessel, (for formulation Ib only) xanthan gum in glycerol was added under rapid stirring and the resulting mixture was transferred to the main vessel under continuous stirring, until complete dissolution. Hydroxyethyl cellulose was also added under constant stirring until complete dissolution. Saccharin sodium, sodium cyclamate and flavor were added sequentially with constant stirring until complete dissolution. The pH of the solution was adjusted with sodium hydroxide solution and finally the volume was adjusted with purified water.
Πίνακας 2 Table 2
Είναι ενδιαφέρον ότι συνθέσεις καρβοκυστεΐνης που έχουν υδροξυαιθυλο κυτταρίνη μαζί με τεχνητά γλυκαντικά δεν παρείχαν ένα εύγευστο αποτέλεσμα σε όλες τις συγκεντρώσεις καρβοκυστεΐνης. Ακόμα και στα 100 mg/ml καρβοκυστεΐνης, εντοπίστηκε μια μάλλον βαριά γεύση. Επιπλέον, στους 40°C / 75% σχ.υγρ. και στο ψυγείο (2 - 8°C), οι συνθέσεις που περιλαμβάνουν 100 mg/ml καρβοκυστεΐνης παρουσίασαν καθίζηση μετά από λίγες εβδομάδες αποθήκευσης. Interestingly, carbocysteine formulations having hydroxyethyl cellulose along with artificial sweeteners did not provide a palatable effect at all carbocysteine concentrations. Even at 100 mg/ml carbocysteine, a rather heavy taste was detected. In addition, at 40°C / 75% RH and refrigerated (2 - 8°C), formulations containing 100 mg/ml carbocysteine showed precipitation after a few weeks of storage.
Αντίθετα, η σύνθεση (Ιβ) αν και περιέχει μία υψηλή συγκέντρωση καρβοκυστεΐνης, βρέθηκε ότι εξακολουθεί να έχει μια εξαιρετική και ιδιαίτερα ευχάριστη ευγευστότητα, χωρίς να εμφανίζει φαινόμενα καθίζησης της δραστικής ουσίας σε οποιαδήποτε συνθήκη αποθήκευσης. On the contrary, the composition (Ib), although it contains a high concentration of carbocysteine, was found to still have an excellent and particularly pleasant palatability, without showing precipitation phenomena of the active substance in any storage condition.
ΠΑΡΑΔΕΙΓΜΑ 3 EXAMPLE 3
Συγκριτικές Υγρές Συνθέσεις Καρβοκυστεΐνης Comparative Liquid Formulations of Carbocysteine
Σκοπός αυτού του πειράματος ήταν να αξιολογηθεί η ευγευστότητα και η διαλυτότητα του εμπορικά διαθέσιμου σιροπιού "Mucodyne® 250 mg/ 5 ml” έναντι συνθέσεων της παρούσας εφεύρεσης (σύνθεση Ιγ). The purpose of this experiment was to evaluate the palatability and solubility of the commercially available syrup "Mucodyne® 250 mg/ 5 ml" against compositions of the present invention (composition Ig).
Η σύνθεση Ιγ παρασκευάστηκε με την ακόλουθη διαδικασία: Κεκαθαρμένο νερό προστέθηκε σε ένα δοχείο. Η καρβοκυστεΐνη και το μεθυλο παραϋδροξυβενζοϊκό νάτριο διασκορπίστηκαν διαδοχικά σε κεκαθαρμένο νερό υπό ανάδευση. Προστέθηκε ισχυρό διάλυμα υδροξειδίου του νατρίου (8Ν) υπό συνεχή ανάδευση μέχρι να διαλυθεί πλήρως η καρβοκυστεΐνη. Σε ξεχωριστό δοχείο, προστέθηκε ξανθανικό κόμμι σε γλυκερόλη υπό ταχεία ανάδευση. Το προκύπτον μίγμα μεταφέρθηκε στο κύριο δοχείο υπό συνεχή ανάδευση, μέχρι πλήρους διάλυσης. Η υδροξυαιθυλο κυτταρίνη προστέθηκε επίσης υπό συνεχή ανάδευση μέχρι πλήρους διάλυσης. Η γεύση φράουλα και η νατριούχα σακχαρίνη προστέθηκαν διαδοχικά υπό συνεχή ανάδευση, μέχρις πλήρους διάλυσης. To pH του διαλύματος ρυθμίστηκε, με διάλυμα υδροξειδίου του νατρίου (8 Ν) σε pH = 6.2. Στο τέλος, ο όγκος ρυθμίστηκε με κεκαθαρμένο νερό. Formulation Ig was prepared by the following procedure: Purified water was added to a container. Carbocysteine and sodium methyl parahydroxybenzoate were successively dispersed in purified water under stirring. Strong sodium hydroxide solution (8N) was added with constant stirring until the carbocysteine was completely dissolved. In a separate container, xanthan gum was added to glycerol under rapid stirring. The resulting mixture was transferred to the main container under constant stirring, until complete dissolution. Hydroxyethyl cellulose was also added under constant stirring until complete dissolution. The strawberry flavor and saccharin sodium were added sequentially with constant stirring, until complete dissolution. The pH of the solution was adjusted with sodium hydroxide solution (8 N) to pH = 6.2. Finally, the volume was adjusted with purified water.
Πίνακας 3 Table 3
Η σύνθεση (Ιγ) συγκρίθηκε έπειτα με το σιρόπι “Mucodyne® 250 mg/ 5 ml”. Έξι από έξι μέλη του πάνελ γευσιγνωστών προτίμησε τη σύνθεση (Ιγ) έναντι του Mucodyne®. Formulation (Ig) was then compared with “Mucodyne® 250 mg/ 5 ml” syrup. Six out of six members of the panel of tasters preferred formulation (Ig) over Mucodyne®.
ΠΑΡΑΔΕΙΓΜΑ 4 EXAMPLE 4
Ο σκοπός αυτού του πειράματος ήταν να εκτιμηθεί η επίδραση της συγκέντρωσης της υδροξυαιθυλο κυτταρίνης, του ξανθανικού κόμμεος και της γλυκερόλης, στην ευγευστότητα και τη διαλυτότητα της καρβοκυστεΤνης. The purpose of this experiment was to evaluate the effect of the concentration of hydroxyethyl cellulose, xanthan gum and glycerol on the palatability and solubility of carbocysteine.
Αυτές οι συνθέσεις παρασκευάστηκαν μέσω της ακόλουθης διαδικασίας: Κεκαθαρμένο νερό προστέθηκε σε ένα δοχείο. Η καρβοκυστεΐνη και το μεθυλο παραϋδροξυβενζοϊκό νάτριο διασκορπίστηκαν διαδοχικά στο κεκαθαρμένο νερό υπό ανάδευση. Προστέθηκε ισχυρό διάλυμα υδροξειδίου του νατρίου (8Ν) υπό συνεχή ανάδευση μέχρι να διαλυθεί πλήρως η καρβοκυστεΐνη. Σε χωριστό δοχείο, ξανθανικό κόμμι προστέθηκε σε γλυκερόλη (μόνο για τη σύνθεση Ιδ) υπό ταχεία ανάδευση. Το προκύπτον μίγμα μεταφέρθηκε στο κύριο δοχείο υπό συνεχή ανάδευση, μέχρις ότου ολοκληρωθεί η διάλυση. Το ξανθανικό κόμμι (για τις συνθέσεις Η, Θ) ή η υδροξυαιθυλο κυτταρίνη (για συνθέσεις Ζ, Θ & Ιδ) προστέθηκαν επίσης υπό συνεχή ανάδευση μέχρι πλήρους διάλυσης. Η νατριούχα σακχαρίνη και η γεύση φράουλας προστέθηκαν διαδοχικά υπό συνεχή ανάδευση, μέχρις πλήρους διάλυσης. To pH του διαλύματος ρυθμίστηκε με διάλυμα υδροξειδίου του νατρίου (8 Ν) σε pH = 6.2. Τελικά, ο όγκος ρυθμίστηκε με κεκαθαρμένο νερό. These compositions were prepared through the following procedure: Purified water was added to a container. Carbocysteine and sodium methyl parahydroxybenzoate were successively dispersed in the purified water under stirring. Strong sodium hydroxide solution (8N) was added with constant stirring until the carbocysteine was completely dissolved. In a separate container, xanthan gum was added to glycerol (for formulation Id only) under rapid stirring. The resulting mixture was transferred to the main vessel under constant stirring until dissolution was complete. Xanthan gum (for formulations H, I) or hydroxyethyl cellulose (for formulations Z, I & I) were also added under constant stirring until complete dissolution. Saccharin sodium and strawberry flavor were added sequentially with constant stirring until complete dissolution. The pH of the solution was adjusted with sodium hydroxide solution (8 N) to pH = 6.2. Finally, the volume was adjusted with distilled water.
Πίνακας 4 Table 4
Αυτό το πείραμα υποδεικνύει τη σημασία της ταυτόχρονης παρουσίας μικρών ποσοτήτων υδροξυαιθυλο κυτταρίνης και ξανθανικού κόμμεος μαζί με την παρουσία μικρών ποσοτήτων γλυκερίνης σε υγρές συνθέσεις καρβοκυστεΐνης. This experiment indicates the importance of the simultaneous presence of small amounts of hydroxyethyl cellulose and xanthan gum along with the presence of small amounts of glycerin in liquid carbocysteine formulations.
Η γλυκερόλη φαίνεται να δρα όχι μόνο ως διαλύτης, αλλά επίσης μαζί με την υδροξυαιθυλο κυτταρίνη και το ξανθανικό κόμμι παρέχει μια συνεργιστική επίδραση συγκάλυψης της γεύσης που δεν μπορούσε να προβλεφθεί από την επίδραση συγκάλυψης της γεύσης της υδροξυαιθυλο κυτταρίνης, του ξανθανικού κόμμεος και της γλυκερόλης ως μεμονωμένων παραγόντων. Glycerol appears to act not only as a solvent but also together with hydroxyethyl cellulose and xanthan gum provides a synergistic taste masking effect that could not be predicted by the taste masking effect of hydroxyethyl cellulose, xanthan gum and glycerol as individual factors.
ΠΑΡΑΔΕΙΓΜΑ 5 EXAMPLE 5
Ο σκοπός αυτού του πειράματος ήταν να εκτιμηθεί η επίδραση της συγκέντρωσης του ξανθανικού κόμμεος και της υδροξυαιθυλο κυτταρίνης, στη διαλυτότητα της καρβοκυστεΐνης. The purpose of this experiment was to evaluate the effect of the concentration of xanthan gum and hydroxyethyl cellulose on the solubility of carbocysteine.
Αυτές οι συνθέσεις οι οποίες δεν αποτελούν μέρος της παρούσας εφεύρεσης παρασκευάστηκαν μέσω της ακόλουθης διαδικασίας: Κεκαθαρμένο νερό προστέθηκε σε ένα δοχείο. Η καρβοκυστεΐνης και το μεθυλο παραϋδροξυβενζοϊκό νάτριο διασκορπίστηκαν διαδοχικά στο κεκαθαρμένο νερό υπό ανάδευση. Προστέθηκε ισχυρό διάλυμα υδροξειδίου του νατρίου (8Ν) υπό συνεχή ανάδευση μέχρι να διαλυθεί πλήρως η καρβοκυστεΐνη. Σε ξεχωριστό δοχείο, προστέθηκε ξανθανικό κόμμι σε γλυκερόλη υπό ταχεία ανάδευση. Το προκύπτον μίγμα μεταφέρθηκε στο κύριο δοχείο υπό συνεχή ανάδευση, μέχρι πλήρους διάλυσης. Η υδροξυαιθυλο κυτταρίνη προστέθηκε επίσης υπό συνεχή ανάδευση μέχρι πλήρους διάλυσης. Η γεύση βατόμουρο και η νατριούχα σακχαρίνη προστέθηκαν διαδοχικά υπό συνεχή ανάδευση, μέχρις πλήρους διάλυσης. To pH του διαλύματος ρυθμίστηκε με διάλυμα υδροξειδίου του νατρίου (8 Ν) σε pH = 6.2. Στο τέλος, ο όγκος ρυθμίστηκε με κεκαθαρμένο νερό. Those compositions which are not part of the present invention were prepared by the following procedure: Purified water was added to a vessel. Carbocysteine and sodium methyl parahydroxybenzoate were successively dispersed in the purified water under stirring. Strong sodium hydroxide solution (8N) was added with constant stirring until the carbocysteine was completely dissolved. In a separate container, xanthan gum was added to glycerol under rapid stirring. The resulting mixture was transferred to the main container under constant stirring, until complete dissolution. Hydroxyethyl cellulose was also added under constant stirring until complete dissolution. Raspberry flavor and saccharin sodium were added sequentially with constant stirring until complete dissolution. The pH of the solution was adjusted with sodium hydroxide solution (8 N) to pH = 6.2. Finally, the volume was adjusted with purified water.
Πίνακας 5 Table 5
Τα αποτελέσματα δείχνουν ότι η παρουσία υψηλότερων ποσοτήτων υδροξυαιθυλο κυτταρίνης και / ή ξανθανικού κόμμεος έχει ως αποτέλεσμα την καθίζηση της δραστικής ουσίας ή των εκδόχων. The results show that the presence of higher amounts of hydroxyethyl cellulose and/or xanthan gum results in precipitation of the active substance or excipients.
ΠΑΡΆΔΕΙΓΜΑ 6 EXAMPLE 6
Ο Πίνακας 6 παρουσιάζει προτιμώμενες συνθέσεις σε μορφή πόσιμων διαλυμάτων σύμφωνα με την παρούσα εφεύρεση. Table 6 shows preferred compositions in the form of oral solutions according to the present invention.
Αυτές οι συνθέσεις παρασκευάστηκαν μέσω της ακόλουθης διαδικασίας. Κεκαθαρμένο νερό προστέθηκε σε ένα δοχείο. Η καρβοκυστεΐνη και το μεθυλο παραϋδροξυβενζοϊκό νάτριο διασκορπίστηκαν διαδοχικά στο κεκαθαρμένο νερό υπό ανάδευση. Προστέθηκε ισχυρό διάλυμα υδροξειδίου του νατρίου (8Ν) υπό συνεχή ανάδευση μέχρι να διαλυθεί πλήρως η καρβοκυστεΐνη. Σε χωριστό δοχείο, ξανθανικό κόμμι προστέθηκε σε γλυκερόλη υπό ταχεία ανάδευση. Το προκύπτον μίγμα μεταφέρθηκε στο κύριο δοχείο υπό συνεχή ανάδευση, μέχρι πλήρους διάλυσης. Η υδροξυαιθυλο κυτταρίνη προστέθηκε επίσης υπό συνεχή ανάδευση μέχρι πλήρους διάλυσης. Το χρώμα καραμέλας, η γεύση βατόμουρου και η νατριούχα σακχαρίνη προστέθηκαν διαδοχικά υπό συνεχή ανάδευση, μέχρις ότου ολοκληρωθεί η διάλυση. To pH του διαλύματος ρυθμίστηκε, με διάλυμα υδροξειδίου του νατρίου (8 Ν) σε pH = 6.2. Τέλος, ο όγκος ρυθμίστηκε με κεκαθαρμένο νερό. These compositions were prepared through the following procedure. Purified water was added to a container. Carbocysteine and sodium methyl parahydroxybenzoate were successively dispersed in the purified water under stirring. Strong sodium hydroxide solution (8N) was added with constant stirring until the carbocysteine was completely dissolved. In a separate vessel, xanthan gum was added to glycerol under rapid stirring. The resulting mixture was transferred to the main container under constant stirring, until complete dissolution. Hydroxyethyl cellulose was also added under constant stirring until complete dissolution. Caramel color, raspberry flavor, and saccharin sodium were added sequentially with constant stirring until dissolution was complete. The pH of the solution was adjusted with sodium hydroxide solution (8 N) to pH = 6.2. Finally, the volume was adjusted with purified water.
Πίνακας 6 Table 6
Claims (1)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GR20170100460A GR1009513B (en) | 2017-10-05 | 2017-10-05 | Drinkable pharmaceutical carbocysteine-containing solutions |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GR20170100460A GR1009513B (en) | 2017-10-05 | 2017-10-05 | Drinkable pharmaceutical carbocysteine-containing solutions |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| GR1009513B true GR1009513B (en) | 2019-04-24 |
Family
ID=66677986
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| GR20170100460A GR1009513B (en) | 2017-10-05 | 2017-10-05 | Drinkable pharmaceutical carbocysteine-containing solutions |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| GR (1) | GR1009513B (en) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN112438947A (en) * | 2019-09-04 | 2021-03-05 | 武汉武药科技有限公司 | Carbocisteine oral solution and preparation method thereof |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS63156719A (en) * | 1986-12-19 | 1988-06-29 | Kyorin Pharmaceut Co Ltd | Syrup |
| JPH04288013A (en) * | 1991-03-15 | 1992-10-13 | Kyorin Pharmaceut Co Ltd | Suspended syrup agent |
| WO2014096497A1 (en) * | 2012-12-19 | 2014-06-26 | Itf Research Pharma, S.L.U. | Liquid carbocisteine formulations having improved properties |
-
2017
- 2017-10-05 GR GR20170100460A patent/GR1009513B/en active IP Right Grant
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS63156719A (en) * | 1986-12-19 | 1988-06-29 | Kyorin Pharmaceut Co Ltd | Syrup |
| JPH04288013A (en) * | 1991-03-15 | 1992-10-13 | Kyorin Pharmaceut Co Ltd | Suspended syrup agent |
| WO2014096497A1 (en) * | 2012-12-19 | 2014-06-26 | Itf Research Pharma, S.L.U. | Liquid carbocisteine formulations having improved properties |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN112438947A (en) * | 2019-09-04 | 2021-03-05 | 武汉武药科技有限公司 | Carbocisteine oral solution and preparation method thereof |
| CN112438947B (en) * | 2019-09-04 | 2022-08-26 | 武汉武药科技有限公司 | Carbocisteine oral solution and preparation method thereof |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA2440412A1 (en) | Taste masked liquid pharmaceutical compositions | |
| EP3003384B1 (en) | Oral solution comprising atomoxetine hydrochloride | |
| EA022751B1 (en) | Liquid formulation for deferiprone with masked taste | |
| US20180000842A1 (en) | Stable fixed dose pharmaceutical composition comprising mometasone and olopatadine | |
| KR100841893B1 (en) | Pregabalin Composition | |
| JP2021523202A (en) | Oral solution preparation | |
| JP6410814B2 (en) | Liquid pharmaceutical composition for oral administration containing fexofenadine | |
| GR1009513B (en) | Drinkable pharmaceutical carbocysteine-containing solutions | |
| TW201818921A (en) | Acetaminophen and tramadol cosolvent compound analgesic oral liquid capable of solving the problem associated with using oral analgesic lozenges due to difficulties in swallowing | |
| GR1009630B (en) | Orally-administrated solutions comprising tramadol and acetaminophen | |
| EP2477604A2 (en) | Oral suspension of dexamethasone acetate -taste masking composition of dexamethasone | |
| GR1009462B (en) | Drinkable pharmaceutical solution with dissimulated taste | |
| US5698562A (en) | Palatable trimethoprim oral solution | |
| US20210213024A1 (en) | Liquid compositions of aprepitant | |
| JP2009018993A (en) | Uncomfortable taste-masked quinolone-based antibiotic oral administration liquid medicine | |
| EP3755373A1 (en) | Oral solutions comprising tramadol | |
| US20060100271A1 (en) | Stabilized aqueous ranitidine compositions | |
| US20180078516A1 (en) | Pharmaceutical Composition of Ibuprofen Sodium for Oral Administration | |
| GR1009534B (en) | Drinkable pharmaceutical oxybutynin hydrochoride-containing solutions | |
| US20090318502A1 (en) | Pharmaceutical Compositions Comprising a Hypoglycemic Agent and Methods of Using Same | |
| US20240173253A1 (en) | Liquid preparation of l-serine or pharmaceutically acceptable salt thereof and method for preparing same | |
| GR1009069B (en) | Drinkable pharmaceutical high-concentration solutions containing hydrochloric ranitidine | |
| US20050186229A1 (en) | Pleasant-tasting aqueous liquid composition of prednisolone sodium phosphate | |
| WO2023181077A1 (en) | Stable liquid composition comprising obeticholic acid or salts thereof | |
| EP4108233A1 (en) | Oral solution comprising a cinacalcet salt |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PG | Patent granted |
Effective date: 20190524 |