GR1009534B - Drinkable pharmaceutical oxybutynin hydrochoride-containing solutions - Google Patents
Drinkable pharmaceutical oxybutynin hydrochoride-containing solutions Download PDFInfo
- Publication number
- GR1009534B GR1009534B GR20170100532A GR20170100532A GR1009534B GR 1009534 B GR1009534 B GR 1009534B GR 20170100532 A GR20170100532 A GR 20170100532A GR 20170100532 A GR20170100532 A GR 20170100532A GR 1009534 B GR1009534 B GR 1009534B
- Authority
- GR
- Greece
- Prior art keywords
- solution
- oxybutynin hydrochloride
- oral
- taste
- xanthan gum
- Prior art date
Links
- XIQVNETUBQGFHX-UHFFFAOYSA-N Ditropan Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(O)(C(=O)OCC#CCN(CC)CC)C1CCCCC1 XIQVNETUBQGFHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 53
- 229960005434 oxybutynin Drugs 0.000 title claims abstract description 53
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims abstract description 53
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 38
- 239000001087 glyceryl triacetate Substances 0.000 claims abstract description 19
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 claims abstract description 19
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 claims abstract description 19
- 239000003186 pharmaceutical solution Substances 0.000 claims abstract description 18
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims abstract description 12
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 4
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 claims description 26
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 claims description 22
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 claims description 22
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 claims description 22
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 claims description 22
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 239000008213 purified water Substances 0.000 claims description 20
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 claims description 15
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 claims description 11
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 7
- 239000000845 maltitol Substances 0.000 claims description 7
- 235000010449 maltitol Nutrition 0.000 claims description 7
- VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N maltitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N 0.000 claims description 7
- 229940035436 maltitol Drugs 0.000 claims description 7
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 claims description 6
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 claims description 5
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 claims description 4
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 claims description 4
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 claims description 4
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 claims description 4
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 claims description 4
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 claims description 3
- 235000016623 Fragaria vesca Nutrition 0.000 claims description 2
- 240000009088 Fragaria x ananassa Species 0.000 claims description 2
- 235000011363 Fragaria x ananassa Nutrition 0.000 claims description 2
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 claims description 2
- 235000010268 sodium methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000004290 sodium methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 claims description 2
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 claims description 2
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000012064 sodium phosphate buffer Substances 0.000 claims description 2
- PESXGULMKCKJCC-UHFFFAOYSA-M sodium;4-methoxycarbonylphenolate Chemical compound [Na+].COC(=O)C1=CC=C([O-])C=C1 PESXGULMKCKJCC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 2
- 235000005979 Citrus limon Nutrition 0.000 claims 1
- 244000131522 Citrus pyriformis Species 0.000 claims 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 claims 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 claims 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 claims 1
- 235000019640 taste Nutrition 0.000 abstract description 25
- 239000013543 active substance Substances 0.000 abstract description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 23
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 20
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 12
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 10
- 235000019658 bitter taste Nutrition 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 description 7
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 5
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 4
- 230000000873 masking effect Effects 0.000 description 4
- 229940100688 oral solution Drugs 0.000 description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010013911 Dysgeusia Diseases 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 3
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 3
- 235000019629 palatability Nutrition 0.000 description 3
- 239000006068 taste-masking agent Substances 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- MIDXCONKKJTLDX-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethylcyclopentane-1,2-dione Chemical compound CC1CC(C)C(=O)C1=O MIDXCONKKJTLDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- YASYEJJMZJALEJ-UHFFFAOYSA-N Citric acid monohydrate Chemical compound O.OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O YASYEJJMZJALEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020853 Hypertonic bladder Diseases 0.000 description 2
- 208000000693 Neurogenic Urinary Bladder Diseases 0.000 description 2
- ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N Propyl gallate Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000011034 Rubus glaucus Nutrition 0.000 description 2
- 244000235659 Rubus idaeus Species 0.000 description 2
- 235000009122 Rubus idaeus Nutrition 0.000 description 2
- 206010046543 Urinary incontinence Diseases 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 2
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000013736 caramel Nutrition 0.000 description 2
- 229960002303 citric acid monohydrate Drugs 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 230000001010 compromised effect Effects 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 2
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 2
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 2
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 2
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 2
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 description 2
- 239000001096 (4-ethenyl-1-azabicyclo[2.2.2]octan-7-yl)-(6-methoxyquinolin-4-yl)methanol hydrochloride Substances 0.000 description 1
- NNKXWRRDHYTHFP-HZQSTTLBSA-N (r)-[(2s,4s,5r)-5-ethenyl-1-azabicyclo[2.2.2]octan-2-yl]-(6-methoxyquinolin-4-yl)methanol;hydron;dichloride Chemical compound Cl.Cl.C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)CN1[C@@H]2[C@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 NNKXWRRDHYTHFP-HZQSTTLBSA-N 0.000 description 1
- WBZFUFAFFUEMEI-UHFFFAOYSA-M Acesulfame k Chemical compound [K+].CC1=CC(=O)[N-]S(=O)(=O)O1 WBZFUFAFFUEMEI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 244000144730 Amygdalus persica Species 0.000 description 1
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 239000004255 Butylated hydroxyanisole Substances 0.000 description 1
- 239000004322 Butylated hydroxytoluene Substances 0.000 description 1
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UDIPTWFVPPPURJ-UHFFFAOYSA-M Cyclamate Chemical compound [Na+].[O-]S(=O)(=O)NC1CCCCC1 UDIPTWFVPPPURJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 240000002943 Elettaria cardamomum Species 0.000 description 1
- 208000008967 Enuresis Diseases 0.000 description 1
- 239000004378 Glycyrrhizin Substances 0.000 description 1
- OYHQOLUKZRVURQ-HZJYTTRNSA-N Linoleic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/CCCCCCCC(O)=O OYHQOLUKZRVURQ-HZJYTTRNSA-N 0.000 description 1
- 206010027566 Micturition urgency Diseases 0.000 description 1
- ILRKKHJEINIICQ-OOFFSTKBSA-N Monoammonium glycyrrhizinate Chemical compound N.O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O[C@@H]1O[C@H]1CC[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C=C4[C@@H]5C[C@](C)(CC[C@@]5(CC[C@@]4(C)[C@]3(C)CC[C@H]2C1(C)C)C)C(O)=O)C(O)=O)[C@@H]1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O ILRKKHJEINIICQ-OOFFSTKBSA-N 0.000 description 1
- 240000008790 Musa x paradisiaca Species 0.000 description 1
- 235000018290 Musa x paradisiaca Nutrition 0.000 description 1
- 235000007265 Myrrhis odorata Nutrition 0.000 description 1
- 206010029279 Neurogenic bladder Diseases 0.000 description 1
- 208000009722 Overactive Urinary Bladder Diseases 0.000 description 1
- 240000004760 Pimpinella anisum Species 0.000 description 1
- 235000012550 Pimpinella anisum Nutrition 0.000 description 1
- 244000236480 Podophyllum peltatum Species 0.000 description 1
- 235000008562 Podophyllum peltatum Nutrition 0.000 description 1
- 206010036018 Pollakiuria Diseases 0.000 description 1
- 244000007021 Prunus avium Species 0.000 description 1
- 235000010401 Prunus avium Nutrition 0.000 description 1
- 241001290151 Prunus avium subsp. avium Species 0.000 description 1
- 235000006040 Prunus persica var persica Nutrition 0.000 description 1
- 235000014441 Prunus serotina Nutrition 0.000 description 1
- 206010037211 Psychomotor hyperactivity Diseases 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010358 acesulfame potassium Nutrition 0.000 description 1
- 229960004998 acesulfame potassium Drugs 0.000 description 1
- 239000000619 acesulfame-K Substances 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 1
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 1
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 1
- 235000010338 boric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 235000019282 butylated hydroxyanisole Nutrition 0.000 description 1
- 229940043253 butylated hydroxyanisole Drugs 0.000 description 1
- CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N butylated hydroxyanisole Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(C)(C)C)=C1.COC1=CC=C(O)C=C1C(C)(C)C CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 description 1
- 229940095259 butylated hydroxytoluene Drugs 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- KBQXDPRNSDVNLB-UHFFFAOYSA-L calcium;carbonic acid;hydrogen phosphate Chemical compound [Ca+2].OC(O)=O.OP([O-])([O-])=O KBQXDPRNSDVNLB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 235000005300 cardamomo Nutrition 0.000 description 1
- 235000019693 cherries Nutrition 0.000 description 1
- 239000007958 cherry flavor Substances 0.000 description 1
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 1
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 1
- 229940069078 citric acid / sodium citrate Drugs 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 235000009508 confectionery Nutrition 0.000 description 1
- 239000000625 cyclamic acid and its Na and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 230000035622 drinking Effects 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 206010013781 dry mouth Diseases 0.000 description 1
- 229960001484 edetic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000003912 environmental pollution Methods 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOOODBUHSVUZEM-UHFFFAOYSA-N ethoxymethanedithioic acid Chemical compound CCOC(S)=S ZOOODBUHSVUZEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000013265 extended release Methods 0.000 description 1
- 239000008369 fruit flavor Substances 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- LPLVUJXQOOQHMX-UHFFFAOYSA-N glycyrrhetinic acid glycoside Natural products C1CC(C2C(C3(CCC4(C)CCC(C)(CC4C3=CC2=O)C(O)=O)C)(C)CC2)(C)C2C(C)(C)C1OC1OC(C(O)=O)C(O)C(O)C1OC1OC(C(O)=O)C(O)C(O)C1O LPLVUJXQOOQHMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004949 glycyrrhizic acid Drugs 0.000 description 1
- UYRUBYNTXSDKQT-UHFFFAOYSA-N glycyrrhizic acid Natural products CC1(C)C(CCC2(C)C1CCC3(C)C2C(=O)C=C4C5CC(C)(CCC5(C)CCC34C)C(=O)O)OC6OC(C(O)C(O)C6OC7OC(O)C(O)C(O)C7C(=O)O)C(=O)O UYRUBYNTXSDKQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019410 glycyrrhizin Nutrition 0.000 description 1
- LPLVUJXQOOQHMX-QWBHMCJMSA-N glycyrrhizinic acid Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O[C@@H]1O[C@@H]1C([C@H]2[C@]([C@@H]3[C@@]([C@@]4(CC[C@@]5(C)CC[C@@](C)(C[C@H]5C4=CC3=O)C(O)=O)C)(C)CC2)(C)CC1)(C)C)C(O)=O)[C@@H]1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O LPLVUJXQOOQHMX-QWBHMCJMSA-N 0.000 description 1
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- OYHQOLUKZRVURQ-IXWMQOLASA-N linoleic acid Natural products CCCCC\C=C/C\C=C\CCCCCCCC(O)=O OYHQOLUKZRVURQ-IXWMQOLASA-N 0.000 description 1
- 235000020778 linoleic acid Nutrition 0.000 description 1
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 230000027939 micturition Effects 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 208000005346 nocturnal enuresis Diseases 0.000 description 1
- 238000011457 non-pharmacological treatment Methods 0.000 description 1
- 208000020629 overactive bladder Diseases 0.000 description 1
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 230000000079 pharmacotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 239000001508 potassium citrate Substances 0.000 description 1
- 229960002635 potassium citrate Drugs 0.000 description 1
- QEEAPRPFLLJWCF-UHFFFAOYSA-K potassium citrate (anhydrous) Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O QEEAPRPFLLJWCF-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000011082 potassium citrates Nutrition 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000000473 propyl gallate Substances 0.000 description 1
- 235000010388 propyl gallate Nutrition 0.000 description 1
- 229940075579 propyl gallate Drugs 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960001811 quinine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 230000035807 sensation Effects 0.000 description 1
- 235000019615 sensations Nutrition 0.000 description 1
- 235000011083 sodium citrates Nutrition 0.000 description 1
- 229960001462 sodium cyclamate Drugs 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940001584 sodium metabisulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- 235000011008 sodium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- WRZYGPIFICWRCG-OOFFSTKBSA-M sodium;(2s,3s,4s,5r,6r)-6-[(2s,3r,4s,5s,6s)-2-[[(3s,4ar,6ar,6bs,8as,11s,12ar,14ar,14bs)-11-carboxylato-4,4,6a,6b,8a,11,14b-heptamethyl-14-oxo-2,3,4a,5,6,7,8,9,10,12,12a,14a-dodecahydro-1h-picen-3-yl]oxy]-6-carboxylato-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-3,4,5-trih Chemical compound [Na+].O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O[C@@H]1O[C@H]1CC[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C=C4[C@@H]5C[C@](C)(CC[C@@]5(CC[C@@]4(C)[C@]3(C)CC[C@H]2C1(C)C)C)C(O)=O)C([O-])=O)[C@@H]1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WRZYGPIFICWRCG-OOFFSTKBSA-M 0.000 description 1
- FYKDNWHPKQOZOT-UHFFFAOYSA-M sodium;dihydrogen phosphate;2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylic acid Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O.OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O FYKDNWHPKQOZOT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000003381 solubilizing effect Effects 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000001148 spastic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012430 stability testing Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000892 thaumatin Substances 0.000 description 1
- 235000010436 thaumatin Nutrition 0.000 description 1
- 230000008719 thickening Effects 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 239000011124 type III (regular soda lime glass) Substances 0.000 description 1
- 208000022934 urinary frequency Diseases 0.000 description 1
- MWOOGOJBHIARFG-UHFFFAOYSA-N vanillin Chemical compound COC1=CC(C=O)=CC=C1O MWOOGOJBHIARFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGQOOHJZONJGDT-UHFFFAOYSA-N vanillin Natural products COC1=CC(O)=CC(C=O)=C1 FGQOOHJZONJGDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012141 vanillin Nutrition 0.000 description 1
- 239000012991 xanthate Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
- A61K31/216—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acids having aromatic rings, e.g. benactizyne, clofibrate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/08—Solutions
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Description
ΠΕΡΙΓΡΑΦΗ DESCRIPTION
ΠΟΣΙΜΑ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΑ ΔΙΑΛΥΜΑΤΑ ΠΟΥ ΠΕΡΙΛΑΜΒΑΝΟΥΝ ΥΔΡΟΧΛΩΡΙΚΗ ΟΞΥΒΟΥΤΥΝΙΝΗ ORAL MEDICINAL SOLUTIONS CONTAINING OXYBUTYNIN HYDROCHLORIDE
ΤΕΧΝΙΚΟ ΠΕΔΙΟ ΤΗΣ ΕΦΕΥΡΕΣΗΣ TECHNICAL FIELD OF THE INVENTION
Η παρούσα εφεύρεση σχετίζεται με πόσιμα φαρμακευτικά διαλύματα που περιλαμβάνουν υδροχλωρική οξυβουτυνίνη. The present invention relates to oral pharmaceutical solutions comprising oxybutynin hydrochloride.
ΥΠΟΒΑΘΡΟ ΤΗΣ ΕΦΕΥΡΕΣΗΣ BACKGROUND OF THE INVENTION
Η οξυβουτυνίνη είναι ένα αντιχολινεργικό φάρμακο που αποκαλύφθηκε αρχικά στο στο δίπλωμα GB940540. Oxybutynin is an anticholinergic drug originally disclosed in GB940540.
Η οξυβουτυνίνη στη μορφή του υδροχωρικού άλατος ενδείκνυται για ακράτεια ούρων (χωρίς προειδοποίηση), επιτακτική ανάγκη για ούρηση σε γυναίκες με ή χωρίς διαφυγή, σε περίπτωση “ασταθούς” κύστης - συχνουρία, σε λειτουργικές διαταραχές της ουροδόχου κύστης καθώς και για περιπτώσεις νευρογενούς κύστης (σπαστικού τύπου). Oxybutynin in the form of the hydrochloric salt is indicated for urinary incontinence (without warning), urgent need to urinate in women with or without leakage, in case of "unstable" bladder - frequent urination, in functional disorders of the urinary bladder as well as in cases of neurogenic bladder (spastic type).
Στο παιδιατρικό πληθυσμό, η υδροχλωρική οξυβουτυνίνη ενδείκνυται σε παιδιά άνω των 5 ετών για ακράτεια ούρων, επιτακτική ούρηση και συχνουρία σε καταστάσεις αστάθειας της ουροδόχου κύστης λόγω ιδιοπαθούς υπερδραστήριας ουροδόχου κύστης ή νευρογενών διαταραχών της ουροδόχου κύστης, για νυχτερινή ενούρηση που σχετίζεται με υπερδραστηριότητα του εξωστήρα μυός, σε συνδυασμό με μη φαρμακευτική θεραπεία, όταν έχει αποτύχει άλλη αγωγή In the pediatric population, oxybutynin hydrochloride is indicated in children over 5 years of age for urinary incontinence, urgency and frequency in conditions of bladder instability due to idiopathic overactive bladder or neurogenic bladder disorders, for nocturnal enuresis associated with detrusor overactivity , in combination with non-pharmacological treatment, when other treatment has failed
Η υδροχλωρική οξυβουτυνίνη έχει την ακόλουθη δομή: Oxybutynin hydrochloride has the following structure:
Η υδροχλωρική οξυβουτυνίνη έχει ιδιαίτερα πικρή γεύση, όπως αποκαλύπτεται για παράδειγμα στο δίπλωμα US 9,778,258 και είναι διαλυτή στο νερό. Διαλύεται σε αραιά ανόργανα οξέα, αλλά είναι αδιάλυτη σε αραιά διαλύματα αλκαλικών υδροξειδίων. Oxybutynin hydrochloride has a particularly bitter taste, as disclosed for example in US Patent 9,778,258, and is water soluble. It dissolves in dilute mineral acids, but is insoluble in dilute solutions of alkali hydroxides.
Η υδροχλωρική οξυβουτυνίνη διατίθεται στο εμπόριο ως δισκία άμεσης αποδέσμευσης των 2.5, 3.0 και 5.0 mg, ως δισκία παρατεταμένης αποδέσμευσης των 5.0 και 10.0 mg και ως πόσιμο διάλυμα. Oxybutynin hydrochloride is marketed as immediate-release tablets of 2.5, 3.0, and 5.0 mg, as extended-release tablets of 5.0 and 10.0 mg, and as an oral solution.
Τα εμπορικά διαθέσιμα πόσιμα διαλύματα " Υδροχλωρική οξυβουτυνίνη 2.5 mg/ 5ml" και " Υδροχλωρική οξυβουτυνίνη 5mg/ 5ml " που διατίθενται στο εμπόριο στο Ηνωμένο Βασίλειο περιέχουν 0.5 mg και 1 mg υδροχλωρικής οξυβουτυνίνης ανά 1 ml διαλύματος, αντιστοίχως. Τα σκευάσματα αυτά περιέχουν ως έκδοχα μονοένυδρο κιτρικό οξύ, κιτρικό νάτριο, 260 mg/ml υγρή σορβιτόλη (μη κρυσταλλική), γλυκερόλη, 1.2 mg/ml παραϋδροξυβενζοϊκό μεθυλεστέρα, γεύση βατόμουρο (που περιέχει προπυλενογλυκόλη) και κεκαθαρμένο νερό. The commercially available oral solutions "Oxybutynin Hydrochloride 2.5 mg/ 5ml" and "Oxybutynin Hydrochloride 5mg/ 5ml" marketed in the UK contain 0.5 mg and 1 mg oxybutynin hydrochloride per 1 ml of solution, respectively. These preparations contain as excipients citric acid monohydrate, sodium citrate, 260 mg/ml liquid sorbitol (non-crystalline), glycerol, 1.2 mg/ml methyl parahydroxybenzoate, raspberry flavor (containing propylene glycol) and purified water.
Ωστόσο, είναι γνωστό ότι όταν υγρά φαρμακευτικά προϊόντα περιλαμβάνουν έναν ή περισσότερους παράγοντες συγκάλυψης της γεύσης, όπως σακχαροαλκοόλες και γεύσεις, σε σχετικά υψηλές συγκεντρώσεις, τότε καθίστανται κάπως βαριά κατά την πόση τους, μεταφέροντας μια μάλλον δυσάρεστη γλυκιά αίσθηση. However, it is known that when liquid pharmaceuticals include one or more taste masking agents, such as sugar alcohols and flavors, in relatively high concentrations, then they become somewhat heavy upon drinking, conveying a rather unpleasant sweet sensation.
Περαιτέρω, είναι γενικά γνωστό ότι ακόμη και για σχετικά σταθερά πόσιμα φαρμακευτικά διαλύματα, η ημερομηνία λήξης, μετά την πρώτη χρήση, μπορεί να μειωθεί δραματικά. Έτσι, δημιουργείται μία σημαντική πρόκληση όταν διαλύματα επιρρεπή σε ατμοσφαιρική οξείδωση παρέχονται σε περιέκτες πολλαπλών δόσεων, επειδή μπορεί να προκληθεί φυσικοχημική αποσύνθεση στο περιεχόμενο διάλυμα από τη στιγμή που το σύστημα κλεισίματος του περιέκτη έχει παραβιαστεί, εξαιτίας των επαναλαμβανόμενων ανοιγμάτων και κλεισιμάτων του περιέκτη μετά την πρώτη χρήση από τον ασθενή. Further, it is generally known that even for relatively stable oral pharmaceutical solutions, the expiration date, after first use, can be dramatically reduced. Thus, a significant challenge is created when solutions susceptible to atmospheric oxidation are supplied in multiple-dose containers, because physicochemical decomposition can occur in the contained solution once the container closure system has been compromised, due to repeated opening and closing of the container after the first patient use.
Επιπρόσθετα τα πόσιμα διαλύματα υδροχλωρικής οξυβουτυνίνης που διατίθενται στο εμπόριο, σύμφωνα με τα αντίστοιχα Φύλλα Οδηγιών για τον Ασθενή, πρέπει να απορρίπτονται αμέσως μετά από 30 ημέρες από την πρώτη χρήση των προϊόντων αυτών, ακόμη και αν παραμένει ποσότητα διαλύματος στον περιέκτη. In addition, the oral solutions of oxybutynin hydrochloride that are available on the market, according to the respective Patient Instruction Sheets, must be discarded immediately after 30 days from the first use of these products, even if a quantity of solution remains in the container.
Ωστόσο, αν και η υδροχλωρική οξυβουτυνίνη είναι ένας αποτελεσματικός φαρμακοθεραπευτικός παράγοντας, πολλοί ασθενείς διακόπτουν προσωρινά τη θεραπεία εξαιτίας των πιθανών παρενεργειών. Η πιο συχνή ανεπιθύμητη ενέργεια είναι η ξηροστομία που αναφέρεται από σχεδόν όλους τους ασθενείς που λαμβάνουν τη συγκεκριμένη θεραπεία. However, although oxybutynin hydrochloride is an effective pharmacotherapeutic agent, many patients temporarily discontinue treatment due to potential side effects. The most common side effect is dry mouth reported by almost all patients receiving this treatment.
Σε αυτές τις περιπτώσεις, η επανέναρξη της θεραπείας μετά από μια χρονική περίοδο σημαίνει απόρριψη του φαρμάκου που έχει λήξει και αγορά νέου φαρμάκου. Αυτή η έλλειψη ευκολίας μπορεί να οδηγήσει όχι μόνο σε υψηλή συχνότητα μη ορθής χρήσης των φαρμάκων αυτών, μη συμμόρφωσης ή / και αναποτελεσματικής θεραπείας, αλλά και σε ανεπιθύμητη περιβαλλοντική ρύπανση. In these cases, restarting treatment after a period of time means discarding the expired drug and buying a new drug. This lack of convenience can lead not only to a high frequency of incorrect use of these drugs, non-compliance and/or ineffective treatment, but also to unwanted environmental pollution.
Ως εκ τούτου, η ανάπτυξη ενός πόσιμου φαρμακευτικού διαλύματος υδροχλωρικής οξυβουτυνίνης με συγκαλυμμένη γεύση, το οποίο να εμφανίζει επίσης εξαιρετική διάρκεια ζωής μετά την πρώτη χρήση είναι σίγουρα μια υπάρχουσα ανάγκη. Therefore, the development of an oral medicinal solution of oxybutynin hydrochloride with masked taste, which also exhibits excellent shelf life after first use is definitely an existing need.
ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΤΗΣ ΕΦΕΥΡΕΣΗΣ SUMMARY OF THE INVENTION
Η παρούσα εφεύρεση παρέχει ένα πόσιμο φαρμακευτικό διάλυμα που περιλαμβάνει υδροχλωρική οξυβουτυνίνη. The present invention provides an oral pharmaceutical solution comprising oxybutynin hydrochloride.
Επωφελώς η παρούσα εφεύρεση παρέχει ένα πόσιμο φαρμακευτικό διάλυμα που περιλαμβάνει υδροχλωρική οξυβουτυνίνη, στο οποίο ουσιαστικά καλύπτεται η πολύ πικρή και κατά τα άλλα δυσάρεστη γεύση της υδροχλωρικής οξυβουτυνίνης. Επιπλέον, η παρούσα εφεύρεση παρέχει ένα πόσιμο φαρμακευτικό διάλυμα που περιέχει υδροχλωρική οξυβουτυνίνη στο οποίο τα φυσικοχημικά χαρακτηριστικά όπως η γεύση, η συγκέντρωση της δραστικής ουσίας και η περιεκτικότητα σε προσμίξεις παραμένουν αμετάβλητα για μεγάλο χρονικό διάστημα μετά την πρώτη χρήση του διαλύματος. Advantageously, the present invention provides an oral pharmaceutical solution comprising oxybutynin hydrochloride in which the very bitter and otherwise unpleasant taste of oxybutynin hydrochloride is substantially masked. Furthermore, the present invention provides an oral pharmaceutical solution containing oxybutynin hydrochloride in which the physicochemical characteristics such as taste, concentration of active substance and content of impurities remain unchanged for a long time after the first use of the solution.
Το πόσιμο φαρμακευτικό διάλυμα, σύμφωνα με την εφεύρεση, περιλαμβάνει υδροχλωρική οξυβουτυνίνη και έναν υγρό φορέα που περιλαμβάνει ξανθανικό κόμμι, ένα παράγοντα γεύσης που περιλαμβάνει τριακετίνη και κεκαθαρμένο νερό, όπου το pH του διαλύματος είναι 3.5 έως 5.5 . The oral pharmaceutical solution according to the invention comprises oxybutynin hydrochloride and a liquid carrier comprising xanthan gum, a flavoring agent comprising triacetin and purified water, wherein the pH of the solution is 3.5 to 5.5.
Το πόσιμο φαρμακευτικό διάλυμα υδροχλωρικής οξυβουτυνίνης σύμφωνα με την εφεύρεση μπορεί επίσης προαιρετικά να περιέχει επιπλέον έκδοχα που χρησιμοποιούνται συνήθως στην παρασκευή πόσιμων υγρών φαρμακευτικών συνθέσεων, όπως διαλύτες, αντιμικροβιακά συντηρητικά, αντιοξειδωτικά, παράγοντες ρύθμισης του pH και γλυκαντικά. The oxybutynin hydrochloride oral pharmaceutical solution according to the invention may also optionally contain additional excipients commonly used in the preparation of oral liquid pharmaceutical compositions, such as solvents, antimicrobial preservatives, antioxidants, pH adjusting agents and sweeteners.
Το πόσιμο φαρμακευτικό διάλυμα υδροχλωρικής οξυβουτυνίνης σύμφωνα με την εφεύρεση παρουσιάζει εξαιρετική επίδραση συγκάλυψης της γεύσης ενώ ταυτόχρονα επιτρέπει τη βέλτιστη επιλογή της συγκέντρωσης των εκδόχων που συγκαλύπτουν τη γεύση στο χαμηλότερο εφικτό επίπεδο. The oral medicinal solution of oxybutynin hydrochloride according to the invention exhibits an excellent taste-masking effect while at the same time allowing the optimal selection of the concentration of the taste-masking excipients at the lowest possible level.
Επιπλέον, το πόσιμο φαρμακευτικό διάλυμα υδροχλωρικής οξυβουτυνίνης σύμφωνα με την εφεύρεση έχει βελτιωμένη γεύση σε σχέση με τα διαλύματα που περιγράφονται στη στάθμη της προηγούμενης τεχνικής. Furthermore, the oral medicinal solution of oxybutynin hydrochloride according to the invention has an improved taste compared to the solutions described in the prior art.
Η παρούσα εφεύρεση έχει επίσης το πλεονέκτημα ότι παρέχει ένα πόσιμο φαρμακευτικό διάλυμα υδροχλωρικής οξυβουτυνίνης περισσότερο φυσικοχημικά σταθερό από τα αντίστοιχα διαλύματα που περιγράφονται στη στάθμη της προηγούμενης τεχνικής, αναστέλλοντας την οξείδωση που μπορεί να συμβεί εξαιτίας των επαναλαμβανόμενων ανοιγμάτων και κλεισιμάτων του περιέκτη μετά την πρώτη χρήση από τον ασθενή. The present invention also has the advantage of providing an oral pharmaceutical solution of oxybutynin hydrochloride that is more physicochemically stable than the corresponding solutions described in the prior art, inhibiting oxidation that may occur due to repeated opening and closing of the container after the first use by the patient.
ΛΕΠΤΟΜΕΡΗΣ ΠΕΡΙΓΡΑΦΗ ΤΗΣ ΕΦΕΥΡΕΣΗΣ DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
Η παρούσα εφεύρεση παρέχει ένα πόσιμο φαρμακευτικό διάλυμα που περιλαμβάνει υδροχλωρική οξυβουτυνίνη σε συνδυασμό με έναν φαρμακευτικά αποδεκτό υγρό φορέα. The present invention provides an oral pharmaceutical solution comprising oxybutynin hydrochloride in combination with a pharmaceutically acceptable liquid carrier.
Είναι γνωστό στη στάθμη της προηγούμενης τεχνικής ότι η υδροχλωρική οξυβουτυνίνη έχει ιδιαίτερα πικρή γεύση ενώ οι συμβατικές υγρές συνθέσεις υδροχλωρικής οξυβουτυνίνης έχουν σύντομη διάρκεια ζωής μετά την πρώτη χρήση. It is known in the prior art that oxybutynin hydrochloride has a particularly bitter taste while conventional liquid oxybutynin hydrochloride formulations have a short shelf life after first use.
Τα συμβατικά υγρά σκευάσματα υδροχλωρικής οξυβουτυνίνης περιλαμβάνουν έναν ή περισσότερους παράγοντες συγκάλυψης της γεύσης όπως σακχαροαλκοόλες και / ή γεύσεις σε σχετικά υψηλές συγκεντρώσεις προκειμένου να καλυφθεί ή να ελαχιστοποιηθεί η πικρή ή δυσάρεστη γεύση που σχετίζεται με την υδροχλωρική οξυβουτυνίνη. Η ανεπαρκής χρήση μεγάλων ποσοτήτων παραγόντων συγκάλυψης της γεύσης στα υγρά σκευάσματα που περιγράφονται στη στάθμη της προηγούμενης τεχνικής όχι μόνο ελαττώνει τη σταθερότητα μετά την πρώτη χρήση των διαλυμάτων υδροχλωρικής οξυβουτυνίνης αλλά και υπερκαλύπτει την πικρότητα με μια σχετικά έντονη και συγχρόνως δυσάρεστη γλυκύτητα. Conventional liquid formulations of oxybutynin hydrochloride include one or more taste masking agents such as sugar alcohols and/or flavors in relatively high concentrations in order to mask or minimize the bitter or unpleasant taste associated with oxybutynin hydrochloride. The insufficient use of large amounts of taste masking agents in the liquid formulations described in the prior art not only reduces the stability after the first use of oxybutynin hydrochloride solutions but also overshadows the bitterness with a relatively intense and at the same time unpleasant sweetness.
Στο παρόν κείμενο αποκαλύπτεται το απροσδόκητο εύρημα ότι συγκεκριμένα έκδοχα, συγκεντρώσεις και pH διαλύματος μπορούν να παρέχουν ένα πόσιμο διάλυμα υδροχλωρικής οξυβουτυνίνης με ευχάριστη γεύση και εξαιρετική φυσικοχημική σταθερότητα μετά την πρώτη χρήση. Πιο συγκεκριμένα, αναπάντεχα βρήκαμε ότι το ξανθανικό κόμμι μαζί με γεύσεις που περιλαμβάνουν τριακετίνη και προαιρετικά μαζί με μαλτιτόλη σε συγκεκριμένα εύρη συγκεντρώσεων παρέχουν πόσιμα φαρμακευτικά διαλύματα υδροχλωρικής οξυβουτυνίνης με συγκαλυμμένη γεύση στα οποία τα φυσικοχημικά χαρακτηριστικά όπως η γεύση, η συγκέντρωση της δραστικής ουσίας και η πειεκτικότητα σε προσμίξεις παραμένουν αμετάβλητα για μεγάλο χρονικό διάστημα μετά την πρώτη χρήση. Disclosed herein is the unexpected finding that specific excipients, concentrations and solution pH can provide an oral solution of oxybutynin hydrochloride with a pleasant taste and excellent physicochemical stability after first use. More specifically, we surprisingly found that xanthan gum together with flavors including triacetin and optionally together with maltitol in specific concentration ranges provide taste-masked oral pharmaceutical solutions of oxybutynin hydrochloride in which the physicochemical characteristics such as taste, concentration of active ingredient and consistency in admixtures remain unchanged for a long time after the first use.
Ο χρόνος ζωής μετά την πρώτη χρήση (In-use shelf life), όπως ορίζεται από το έγγραφο του Ευρωπαϊκού Οργανισμού Φαρμάκων “Note for Guidance on the in-use stability testing of human medicinal products” (CPMPQWP/2934/99), είναι μια χρονική περίοδος κατά την οποία ένα προϊόν πολλαπλών δόσεων μπορεί να χρησιμοποιείται, μετά το πρώτο άνοιγμα του περιέκτη, διατηρώντας την ποιότητά του εντός μίας αποδεκτής προδιαγραφής. The life time after the first use (In-use shelf life), as defined by the document of the European Medicines Agency “Note for Guidance on the in-use stability testing of human medicinal products” (CPMPQWP/2934/99), is a period of time during which a multi-dose product can be used, after first opening the container, while maintaining its quality within an acceptable specification.
Το ξανθανικό κόμμι είναι ένα πολυσακχαριτικό κόμμι υψηλού μοριακού βάρους που χρησιμοποιείται ευρέως για την επίδρασή του στην πύκνωση και σταθεροποίηση γαλακτωμάτων και εναιωρημάτων. Το ξανθανικό κόμμι έχει μια πολύ ουδέτερη γεύση που απλά παρέχει, σε πολλά παρασκευάσματα, μια βελτιωμένη αίσθηση στο στόμα. Xanthan gum is a high molecular weight polysaccharide gum widely used for its effect in thickening and stabilizing emulsions and suspensions. Xanthan gum has a very neutral flavor that simply provides, in many preparations, an improved mouthfeel.
Η τριακετίνη είναι γνωστή ως διαλύτης που χρησιμοποιείται στη διαλυτοποίηση ή αραίωση ενός φαρμάκου ή/ και των εκδοχών σε συστήματα χορήγησης φαρμάκων. Για παράδειγμα, το δίπλωμα US 4,879,297 αποκαλύπτει την τριακετίνη ως διαλύτη σε ένα σύστημα ενίσχυσης προπυλενογλυκόλης και λινελαϊκού οξέος. Ως ένα άλλο παράδειγμα αναφέρεται η αίτηση WO 1993/25168 όπου επίσης αποκαλύπτεται η τριακετίνη ως διαλύτης, σε έναν κατάλογο πολλών άλλων διαλυτών. Triacetin is known as a solvent used in solubilizing or diluting a drug and/or excipients in drug delivery systems. For example, US Patent 4,879,297 discloses triacetin as a solvent in a propylene glycol and linoleic acid enhancement system. As another example, application WO 1993/25168 also discloses triacetin as a solvent, among a list of many other solvents.
Η τριακετίνη είναι επίσης γνωστή ως πλαστικοποιητής. Γ ια παράδειγμα, το δίπλωμα US 5,160,743 διδάσκει τη χρήση τριακετίνης ως συμβατικού πλαστικοποιητή προς χρήση μαζί με ένα γαλακτωματοποιητικό παράγοντα σε δισκία, κάψουλες, σκόνες και παρόμοιες φαρμακοτεχνικές μορφές για γαστρεντερική απελευθέρωση των φαρμάκων. Triacetin is also known as a plasticizer. For example, US patent 5,160,743 teaches the use of triacetin as a conventional plasticizer for use together with an emulsifying agent in tablets, capsules, powders and similar pharmaceutical forms for gastrointestinal release of drugs.
Αυτό που δεν έχει δειχθεί προηγουμένως είναι ότι παράγοντες γεύσης που περιλαμβάνουν τριακετίνη, όταν χρησιμοποιούνται σε διαλύματα υδροχλωρικής οξυβουτυνίνης, σε συνδυασμό με ξανθικό κόμμι που κατά τα άλλα έχει πολύ ουδέτερη γεύση, παρέχουν μία εξαιρετικά ευχάριστη γεύση στα διαλύματα αυτά. What has not been previously shown is that flavoring agents including triacetin, when used in oxybutynin hydrochloride solutions, in combination with gum xanthate which otherwise has a very neutral taste, provide an extremely pleasant flavor to these solutions.
Πιστεύεται ότι ο συνδυασμός ενός παράγοντα γεύσης που περιλαμβάνει τριακετίνη με το ξανθανικό κόμμι, παρέχει μια πλατφόρμα που εξισορροπεί την πικρή γεύση της υδροχλωρικής οξυβουτυνίνης και τη γλυκύτητα των εκδόχων που χρησιμοποιούνται για τη συγκάλυψη της γεύσης, συμπεριλαμβανομένης της μαλτιτόλης. Είναι σημαντικό ότι το ξανθανικό κόμμι φαίνεται να δρα όχι μόνο ως σταθεροποιητικός παράγοντας, αλλά επίσης, μαζί με την τριακετίνη και το ξανθανικό κόμμι, παρέχει ένα συνεργιστικό αποτέλεσμα συγκάλυψης της γεύσης το οποίο δεν θα μπορούσε να προβλεφθεί από την επίδραση στη συγκάλυψη της γεύσης του ξανθανικού κόμμεος και της τριακετίνης ως μεμονωμένα συστατικά. It is believed that the combination of a flavoring agent including triacetin with xanthan gum provides a platform that balances the bitter taste of oxybutynin hydrochloride and the sweetness of excipients used to mask the taste, including maltitol. Importantly, xanthan gum appears to act not only as a stabilizing agent but also, together with triacetin and xanthan gum, provides a synergistic taste masking effect that would not be predicted by the taste masking effect of xanthan gum. gum and triacetin as individual components.
Το πόσιμο φαρμακευτικό διάλυμα της παρούσας εφεύρεσης έχει εξαιρετική και ιδιαίτερα ευχάριστη γευστικότητα, καλύτερη από τη γευστικότητα των συμβατικών διαλυμάτων που περιέχουν υδροχλωρική οξυβουτυνίνη. The oral medicinal solution of the present invention has an excellent and particularly pleasant palatability, better than the palatability of conventional solutions containing oxybutynin hydrochloride.
Το πόσιμο φαρμακευτικό διάλυμα, σύμφωνα με την εφεύρεση παρουσιάζει εξαιρετική επίδραση συγκάλυψης της γεύσης ενώ ταυτόχρονα επιτρέπει τη βέλτιστη επιλογή της συγκέντρωσης των εκδοχών που συγκαλύπτουν τη γεύση στο χαμηλότερο εφικτό επίπεδο, κάτι που είναι πολύ σημαντικό, ιδιαίτερα στην περίπτωση σκευασμάτων που προορίζονται για τον παιδιατρικό πληθυσμό. The oral medicinal solution according to the invention presents an excellent taste-masking effect while at the same time allowing the optimal selection of the concentration of the taste-masking versions at the lowest possible level, which is very important, especially in the case of formulations intended for the pediatric population .
Το πόσιμο φαρμακευτικό διάλυμα της παρούσας εφεύρεσης περιλαμβάνει υδροχλωρική οξυβουτυνίνη, ξανθανικό κόμμι, έναν παράγοντα γεύσης που περιλαμβάνει τριακετίνη και κεκαθαρμένο νερό, όπου το pH του διαλύματος είναι 3.5 έως 5.5. The oral pharmaceutical solution of the present invention comprises oxybutynin hydrochloride, xanthan gum, a flavoring agent comprising triacetin and purified water, wherein the pH of the solution is 3.5 to 5.5.
Κατά προτίμηση, το πόσιμο φαρμακευτικό διάλυμα της παρούσας εφεύρεσης περιλαμβάνει υδροχλωρική οξυβουτυνίνη, 0.1 mg/ml έως 0.5 mg/ml ξανθανικό κόμμι, έναν παράγοντα γεύσης που περιλαμβάνει τριακετίνη και κεκαθαρμένο νερό, όπου το pH του διαλύματος είναι 3.5 έως 5.5. Preferably, the oral pharmaceutical solution of the present invention comprises oxybutynin hydrochloride, 0.1 mg/ml to 0.5 mg/ml xanthan gum, a flavoring agent comprising triacetin and purified water, wherein the pH of the solution is 3.5 to 5.5.
Κατά προτίμηση το pH του διαλύματος είναι 3.0 έως 6.0. Preferably the pH of the solution is 3.0 to 6.0.
Κατά προτίμηση το πόσιμο φαρμακευτικό διάλυμα περιλαμβάνει επίσης μαλτιτόλη. Preferably the oral pharmaceutical solution also comprises maltitol.
Οι παράγοντες γεύσης που χρησιμοποιούνται στο πόσιμο φαρμακευτικό διάλυμα σύμφωνα με την εφεύρεση μπορεί να περιλαμβάνουν, αλλά χωρίς να περιορίζονται σε αυτά, τα αρώματα φρούτων όπως πορτοκάλι, μπανάνα, φράουλα, κεράσι, άγριο κεράσι, λεμόνι και άλλες αρωματικές ουσίες όπως είναι το κάρδαμο, το γλυκάνισο, η βανιλλίνη ή μίγματα αυτών. Flavoring agents used in the oral pharmaceutical solution according to the invention may include, but are not limited to, fruit flavors such as orange, banana, strawberry, cherry, wild cherry, lemon and other flavorings such as cardamom, anise, vanillin or mixtures thereof.
Το πόσιμο φαρμακευτικό διάλυμα υδροχλωρικής οξυβουτυνίνης, σύμφωνα με την εφεύρεση, μπορεί επίσης προαιρετικά να περιέχει επιπλέον έκδοχα που χρησιμοποιούνται συνήθως στην παρασκευή υγρών πόσιμων συνθέσεων, όπως διαλύτες, αντιμικροβιακά συντηρητικά, αντιοξειδωτικά, ρυθμιστικά μέσα του pH και γλυκαντικά. The oxybutynin hydrochloride oral pharmaceutical solution according to the invention may also optionally contain additional excipients commonly used in the preparation of liquid oral compositions, such as solvents, antimicrobial preservatives, antioxidants, pH regulators and sweeteners.
Ένας διαλύτης μπορεί προαιρετικά να χρησιμοποιηθεί για τη διάλυση των εκδόχων ή ως διαλυτοποιητής για τη δραστική ουσία. Οι διαλύτες που μπορούν να χρησιμοποιηθούν στην παρούσα εφεύρεση περιλαμβάνουν, μεταξύ άλλων, τη γλυκερόλη, την προπυλενο γλύκόλη, τη βενζυλική αλκοόλη, τις πολυαιθυλενο γλυκόλες και οποιοδήποτε συνδυασμό αυτών. A solvent may optionally be used to dissolve the excipients or as a solubilizer for the active substance. Solvents that can be used in the present invention include, but are not limited to, glycerol, propylene glycol, benzyl alcohol, polyethylene glycols, and any combination thereof.
Τα αντιμικροβιακά συντηρητικά μπορεί να περιλαμβάνουν, χωρίς όμως να περιορίζονται σε αυτά, το βενζοϊκό νάτριο, το βενζοϊκό οξύ, το βορικό οξύ, το σορβικό οξύ και τα άλατά τους, τη βενζυλική αλκοόλη, τα παραϋδροξυβενζοϊκά οξέα και τους αλκυλεστέρες τους, το παραϋδροξυβενζοϊκό μεθύλιο, αιθύλιο ή προπύλιο και τα άλατά τους ή μίγματα αυτών. Antimicrobial preservatives may include, but are not limited to, sodium benzoate, benzoic acid, boric acid, sorbic acid and their salts, benzyl alcohol, parahydroxybenzoic acids and their alkyl esters, methyl parahydroxybenzoate, ethyl or propyl and their salts or mixtures thereof.
Τα αντιοξειδωτικά που μπορούν να χρησιμοποιηθούν στην παρούσα εφεύρεση περιλαμβάνουν, μεταξύ άλλων, το βουτυλιωμένο υδροξυτολουόλιο, τη βουτυλιωμένη υδροξυανισόλη, το αιθυλενοδιαμινοτετραοξικό οξύ ("EDTA"), το ασκορβικό οξύ, το μεταδιθειώδες νάτριο και τον γαλλικό προπυλεστέρα, καθώς και οποιονδήποτε συνδυασμό αυτών. Antioxidants that can be used in the present invention include, but are not limited to, butylated hydroxytoluene, butylated hydroxyanisole, ethylenediaminetetraacetic acid ("EDTA"), ascorbic acid, sodium metabisulfite, and propyl gallate, as well as any combination thereof.
Οι ρυθμιστικοί παράγοντες μπορεί να περιλαμβάνουν, αλλά δεν περιορίζονται σε αυτά, το ασκορβικό οξύ, το οξικό οξύ, το τρυγικό οξύ, το μονοένυδρο κιτρικό οξύ, το κιτρικό νάτριο, το κιτρικό κάλιο, το φωσφορικό νάτριο, το ανθρακικό ασβέστιο, το διττανθρακικό νάτριο, το φωσφορικό ασβέστιο, το ανθρακικό φωσφορικό ασβέστιο, το υδροξείδιο του μαγνησίου, το υδροξείδιο του νατρίου ή μίγματα αυτών. Buffering agents may include, but are not limited to, ascorbic acid, acetic acid, tartaric acid, citric acid monohydrate, sodium citrate, potassium citrate, sodium phosphate, calcium carbonate, sodium bicarbonate, calcium phosphate, calcium phosphate carbonate, magnesium hydroxide, sodium hydroxide or mixtures thereof.
Τα γλυκαντικά μπορεί να περιλαμβάνουν, αλλά δεν περιορίζονται σε αυτά, την ασπαρτάμη, την καλιούχο ακεσουλφάμη, τη θαυματίνη, τη σακχαρίνη και τα άλατα αυτής, το κυκλαμικό νάτριο, τη γλυκυρριζίνη, το γλυκυρριζινικό μονονάτριο, το γλυκυρριζινικό μονοαμμώνιο ή μίγματα αυτών. Sweeteners may include, but are not limited to, aspartame, acesulfame potassium, thaumatin, saccharin and its salts, sodium cyclamate, glycyrrhizin, monosodium glycyrrhizinate, monoammonium glycyrrhizinate, or mixtures thereof.
Το πόσιμο διάλυμα υδροχλωρικής οξυβουτυνίνης, σύμφωνα με την εφεύρεση, παρέχεται ως παρασκεύασμα πολλαπλών δόσεων. Κάθε δόση από περιέκτη πολλαπλών δόσεων, όπως είναι τα γυάλινα τύπου III καραμελέ μπουκάλια των 50 ή 100 ml, σφραγισμένα με βιδωτά πώματα ασφαλείας για παιδιά και ταινία προστασίας, μπορεί να χορηγηθεί μέσω μίας συσκευής κατάλληλης για τη μέτρηση του προδιαγεγραμμένου όγκου. Η συσκευή είναι συνήθως ένα κουτάλι ή ένα κύπελλο για όγκους 5 mL ή πολλαπλάσια αυτών ή μια σύριγγα για άλλους όγκους. The oxybutynin hydrochloride oral solution according to the invention is provided as a multi-dose preparation. Each dose from a multi-dose container, such as the 50 or 100 ml Type III glass caramel bottles, sealed with child-resistant screw caps and protective tape, can be administered by means of a device suitable for measuring the prescribed volume. The device is usually a spoon or cup for volumes of 5 mL or multiples thereof, or a syringe for other volumes.
Το πόσιμο διάλυμα της παρούσας εφεύρεσης μπορεί να παρασκευαστεί χρησιμοποιώντας μεθόδους πολύ γνωστές στη στάθμη της προηγούμενης τεχνικής και χρησιμοποιώντας συνηθισμένο εξοπλισμό παραγωγής. The oral solution of the present invention can be prepared using methods well known in the prior art and using conventional manufacturing equipment.
Για παράδειγμα μπορεί να παρασκευαστεί χρησιμοποιώντας την παρακάτω διαδικασία: For example it can be prepared using the following procedure:
Η δραστική ουσία και τα έκδοχα ζυγίζονται. Κεκαθαρμένο νερό προστίθεται σε ένα δοχείο. Η υδροχλωρική οξυβουτυνίνη και το συντηρητικό, εάν υπάρχει, προστίθενται διαδοχικά στο κεκαθαρμένο νερό υπό ανάδευση. Ένα ρυθμιστικό διάλυμα, που παρασκευάζεται σε ένα διαφορετικό δοχείο, προστίθεται υπό συνεχή ανάδευση. Σε ξεχωριστό δοχείο, προστίθεται ξανθανικό κόμμι σε κεκαθαρμένο νερό ή έναν κατάλληλο διαλύτη υπό ταχεία ανάδευση. Το προκύπτον μίγμα μεταφέρεται στο κύριο δοχείο υπό συνεχή ανάδευση, μέχρις ότου ολοκληρωθεί η διάλυση. Η μαλτιτόλη, εάν υπάρχει, προστίθεται επίσης υπό συνεχή ανάδευση μέχρι την πλήρη διάλυσή της. Ο παράγοντας γεύσης και τα υπόλοιπα εκδοχα, εάν υπάρχουν, προστίθενται διαδοχικά υπό συνεχή ανάδευση, μέχρις ότου ολοκληρωθεί η διάλυση. To pH του διαλύματος ρυθμίζεται με ρυθμιστικό διάλυμα στην επιθυμητή τιμή. Τέλος, ο όγκος ρυθμίζεται με κεκαθαρμένο νερό. The active substance and excipients are weighed. Purified water is added to a container. Oxybutynin hydrochloride and preservative, if present, are added sequentially to the purified water with stirring. A buffer solution, prepared in a separate vessel, is added with constant stirring. In a separate container, xanthan gum is added to purified water or a suitable solvent under rapid stirring. The resulting mixture is transferred to the main container under constant stirring, until dissolution is complete. Maltitol, if present, is also added with constant stirring until it is completely dissolved. The flavoring agent and other excipients, if any, are added sequentially with constant stirring until dissolution is complete. The pH of the solution is adjusted with a buffer solution to the desired value. Finally, the volume is adjusted with purified water.
ΠΑΡΑΔΕΙΓΜΑΤΑ EXAMPLES
Τα ακόλουθα παραδείγματα δείχνουν την επίδραση του προτεινόμενου, σύμφωνα με την εφεύρεση, φορέα, στην ευγευστότητα και τη σταθερότητα μετά την πρώτη χρήση διαλυμάτων υδροχλωρικής οξυβουτυνίνης. The following examples show the effect of the proposed carrier according to the invention on the palatability and stability after the first use of oxybutynin hydrochloride solutions.
ΠΑΡΑΔΕΙΓΜΑ 1 EXAMPLE 1
Συγκριτικές συνθέσεις Comparative compositions
Ο σκοπός αυτού του πειράματος ήταν να εκτιμηθεί η επίδραση της επιλόγης του γευστικού παράγοντα στη βασική γεύση αλλά και την επίγευση διαλυμάτων υδοχλωρικής οξυβουτυνίνης τόσο όταν είναι παρόν το ξανθανικό κόμμι όσο και κατά την απουσία αυτού. The purpose of this experiment was to assess the effect of the choice of flavoring agent on the base taste and aftertaste of oxybutynin hydrochloride solutions both in the presence and absence of xanthan gum.
Αυτές οι συνθέσεις υδροχλωρικής οξυβουτυνίνης παρασκευάστηκαν με τον ακόλουθο τρόπο: Προστέθηκε κεκαθαρμένο νερό σε ένα δοχείο. Η υδροχλωρική οξυβουτυνίνη προστέθηκε στο κεκαθαρμένο νερό υπό ανάδευση. Ένα ρυθμιστικό διάλυμα κιτρικού οξέος / κιτρικού νατρίου, που παρασκευάστηκε σε ένα διαφορετικό δοχείο, προστέθηκε υπό συνεχή ανάδευση. Σε ξεχωριστό δοχείο, το ξανθανικό κόμμι προστέθηκε σε γλυκερόλη υπό ταχεία ανάδευση. Το προκύπτον μίγμα μεταφέρθηκε στο κύριο δοχείο υπό συνεχή ανάδευση, μέχρι την πλήρη διάλυσή του. Η υγρή σορβιτόλη και ο παράγοντας γεύσης προστέθηκαν επίσης υπό συνεχή ανάδευση μέχρι την πλήρη διάλυσή τους. To pH του διαλύματος ρυθμίστηκε με ρυθμιστικό διάλυμα. Τέλος, ο όγκος ρυθμίστηκε με κεκαθαρμένο νερό. These oxybutynin hydrochloride compositions were prepared in the following manner: Purified water was added to a container. Oxybutynin hydrochloride was added to the purified water under stirring. A citric acid/sodium citrate buffer, prepared in a separate vessel, was added under constant stirring. In a separate container, xanthan gum was added to glycerol under rapid stirring. The resulting mixture was transferred to the main container under constant stirring, until its complete dissolution. Liquid sorbitol and flavoring agent were also added under constant stirring until they were completely dissolved. The pH of the solution was adjusted with a buffer solution. Finally, the volume was adjusted with purified water.
Πίνακας 1 Table 1
Οι συνθέσεις μελετήθηκαν σε σχέση με τη βασική τους γεύση και την επίγευση. Τα αποτελέσματα των δοκιμών γεύσης βασίστηκαν στην ανάλυση πέντε εκπαιδευμένων κριτών που έχουν εμπειρία στην ανάλυση γεύσης. The compositions were studied in relation to their basic taste and aftertaste. The taste test results were based on the analysis of five trained judges experienced in taste analysis.
Η μεθοδολογία της περιγραφικής ανάλυσης που εφαρμόστηκε χαρακτηρίζεται από τον ακόλουθο πίνακα 2. Τα αποτελέσματα των δοκιμών παρουσιάζονται στους πίνακες 3α έως 3γ The applied descriptive analysis methodology is characterized by the following table 2. The test results are presented in tables 3a to 3c
Πίνακας 2: Κλίμακα έντασης της γεύσης Table 2: Taste intensity scale
Πίνακας 3α: Σκορ γεύσης διαλύματος - Γευστικός παράγοντας βατόμουρο Table 3a: Solution taste score - Raspberry flavor factor
Πίνακας 3β: Σκορ γεύσης διαλύματος - Γευστικός παράγοντας κεράσι Table 3b: Solution taste score - Cherry flavor factor
Πίνακας 3γ: Σκορ γεύσης διαλύματος - Γευστικός παράγοντας ροδάκινο Table 3c: Solution taste score - Peach flavor factor
Η ανάλυση που πραγματοποιήθηκε έδωσε τους πίνακες 3α έως 3γ οι οποίοι απεικονίζουν την αποτελεσματικότητα διαφορετικών παραγόντων γεύσης στην κάλυψη της ισχυρής πικρότητας της δραστικής ουσίας, παρουσία ή απουσία ξανθικού κόμμεος. Όλοι οι παράγοντες γεύσης που χρησιμοποιήθηκαν περιλαμβάνουν ως βασικό διαλύτη προπυλενογλυκόλη σε ποσοστά πάνω από 84%. Τα δείγματα παρασκευάστηκαν με ουσιαστικά την ίδια μέθοδο εκτός από την προσθήκη διαφορετικών παραγόντων γεύσης. The analysis performed gave Tables 3a to 3c which illustrate the effectiveness of different flavoring agents in masking the strong bitterness of the active ingredient, in the presence or absence of xanthan gum. All the flavoring agents used include propylene glycol as a basic solvent in percentages above 84%. The samples were prepared by essentially the same method except for the addition of different flavoring agents.
Είναι ενδιαφέρον ότι οι παράγοντες γεύσης που περιλαμβάνουν τριακετίνη ως διαλύτη, και όχι μόνο προπυλενογλυκόλη, παρουσιάζουν καλύτερα αποτελέσματα συγκάλυψης της γεύσης τόσο στη βασική γεύση όσο και στην επίγευση των πόσιμων διαλυμάτων υδροχλωρικής οξυβουτυνίνης. Είναι σημαντικό αυτό το φαινόμενο μεγεθύνεται παρουσία ξανθικού κόμμεως στις συνθέσεις. Interestingly, taste agents that include triacetin as a solvent, and not just propylene glycol, show better taste masking effects on both the base taste and the aftertaste of oxybutynin hydrochloride oral solutions. Importantly, this effect is magnified by the presence of xanthan gum in the compositions.
ΠΑΡΑΔΕΙΓΜΑ 2 EXAMPLE 2
Συγκριτικές συνθέσεις Comparative compositions
Αυτές οι συνθέσεις παρασκευάστηκαν με την ακόλουθη διαδικασία: Προστέθηκε κεκαθαρμένο νερό σε ένα δοχείο. Η υδροχλωρική οξυβουτυνίνη και το μεθυλο παραϋδροξυβενζοϊκό νάτριο προστέθηκκαν διαδοχικά στο κεκαθαρμένο νερό υπό ανάδευση. Προστέθηκε υπό συνεχή ανάδευση ρυθμιστικό διάλυμα κιτρικού οξέος φωσφορικού νατρίου, που παρασκευάστηκε σε διαφορετικό δοχείο. Σε ξεχωριστό δοχείο, προστέθηκε ξανθανικό κόμμι σε γλυκερόλη υπό ταχεία ανάδευση. Το προκύπτον μίγμα μεταφέρθηκε στο κύριο δοχείο υπό συνεχή ανάδευση, μέχρις ότου ολοκληρωθεί η διάλυση. Η υγρή σορβιτόλη και η γεύση προστέθηκαν επίσης υπό συνεχή ανάδευση μέχρι την πλήρη διάλυσή τους. To pH του διαλύματος ρυθμίστηκε, με ρυθμιστικό διάλυμα. Τέλος, ο όγκος ρυθμίστηκε με κεκαθαρμένο νερό. Το τελικό διάλυμα μεταφέρθηκε σε γυάλινα τύπου III καραμελέ μπουκάλια των 50 ml, τα οποία σφραγίστηκαν με βιδωτά πώματα ασφαλείας για παιδιά και ταινία προστασίας These compositions were prepared by the following procedure: Purified water was added to a container. Oxybutynin hydrochloride and sodium methyl parahydroxybenzoate were sequentially added to the purified water under stirring. Sodium phosphate citrate buffer, prepared in a separate vessel, was added with constant stirring. In a separate container, xanthan gum was added to glycerol under rapid stirring. The resulting mixture was transferred to the main vessel under constant stirring until dissolution was complete. Liquid sorbitol and flavor were also added with constant stirring until completely dissolved. The pH of the solution was adjusted with a buffer solution. Finally, the volume was adjusted with purified water. The final solution was transferred into 50 ml Type III caramel glass bottles, which were sealed with child safety screw caps and protective tape
Τα διαλύματα μελετήθηκαν για τρεις μήνες σε σχέση με τη σταθερότητά τους μετά από την πρώτη χρήση σε συνθήκες αποθήκευσης 20 - 25°C. Ο ποσοτικός προσδιορισμός της υδροχλωρικής οξυβουτυνίνης και των συνολικών προσμίξεων στα διαλύματα πραγματοποιήθηκε με HPLC. The solutions were studied for three months regarding their stability after the first use in storage conditions of 20 - 25°C. Quantification of oxybutynin hydrochloride and total impurities in the solutions was performed by HPLC.
Η τρίμηνη δοκιμή προσομοίωσε τη συνηθισμένη χρήση του προϊόντος, δεδομένου ότι οι περιέκτες ανοίχτηκαν τουλάχιστον μία φορά την ημέρα και μια ορισμένη ποσότητα διαλύματος αποσύρθηκε κάθε φορά. Η ποσότητα του αποσυρθέντος διαλύματος επιλέχθηκε έτσι ώστε να παραμένει αρκετό διάλυμα στους περιέκτες για να εκτελεστούν όλες οι αναλυτικές δοκιμές στο αρχικό και τελικό χρονικό σημείο. The three-month test simulated the usual use of the product, since the containers were opened at least once a day and a certain amount of solution was withdrawn each time. The amount of withdrawn solution was chosen so that enough solution remained in the containers to perform all analytical tests at the initial and final time points.
Πίνακας 4 Table 4
Ως εκ τούτου, φαίνεται από τα αποτελέσματα του πίνακα ότι παραδόξως ο κίνδυνος φυσικοχημικής αποσύνθεσης του διαλύματος, αφού έχει παραβιαστεί το σύστημα κλεισίματος, λόγω του επαναλαμβανόμενου ανοίγματος και κλεισίματος μετά την πρώτη χρήση από τον ασθενή, ελαχιστοποιείται παρουσία ξανθανικού κόμμεος και ενός παράγοντα γεύσης που περιλαμβάνει τριακετίνη. Therefore, it appears from the results of the table that surprisingly the risk of physicochemical decomposition of the solution, after the closure system has been compromised, due to repeated opening and closing after the first use by the patient, is minimized in the presence of xanthan gum and a flavoring agent comprising triacetin.
ΠΑΡΑΔΕΙΓΜΑ 3 EXAMPLE 3
Ο πίνακας 5 δείχνει μία προτιμώμενη σύμφωνα με την εφεύρεση σύνθεση. Table 5 shows a composition preferred according to the invention.
Η σύνθεση αυτή παρασκευάστηκε με την ακόλουθη διαδικασία: Προστέθηκε κεκαθαρμένο νερό σε ένα δοχείο. Η υδροχλωρική οξυβουτυνίνη και το βενζοϊκό νάτριο προστέθηκαν διαδοχικά στο κεκαθαρμένο νερό υπό ανάδευση. Προστέθηκε διάλυμα ρυθμιστικού διαλύματος κιτρικού οξέος / φωσφορικού νατρίου, που παρασκευάστηκε σε διαφορετικό δοχείο. Σε ξεχωριστό δοχείο, προστέθηκε ξανθανικό κόμμι σε γλυκερόλη υπό ταχεία ανάδευση. Το προκύπτον μίγμα μεταφέρθηκε στο κύριο δοχείο υπό συνεχή ανάδευση, μέχρις ότου ολοκληρωθεί η διάλυση. Η μαλτιτόλη και ο παράγοντας γεύσης προστέθηκαν διαδοχικά υπό συνεχή ανάδευση μέχρι την πλήρη διάλυσή τους. To pH του διαλύματος ρυθμίστηκε με ρυθμιστικό διάλυμα. Τέλος, ο όγκος ρυθμίστηκε με κεκαθαρμένο νερό. This composition was prepared by the following procedure: Purified water was added to a container. Oxybutynin hydrochloride and sodium benzoate were sequentially added to the purified water with stirring. Citric acid/sodium phosphate buffer solution, prepared in a different container, was added. In a separate container, xanthan gum was added to glycerol under rapid stirring. The resulting mixture was transferred to the main vessel under constant stirring until dissolution was complete. Maltitol and flavoring agent were added sequentially under constant stirring until they were completely dissolved. The pH of the solution was adjusted with a buffer solution. Finally, the volume was adjusted with purified water.
Η σύνθεση μελετήθηκε σε σχέση με τη γεύση της. Συγκεκριμέναη η τιμή της πικρότητας της συνθέσης μετρήθηκε ακολουθώντας τη μέθοδο της Ευρωπαϊκής Φαρμακοποιίας (Ph. Eur. 8.0 - παράγραφος 2.8.15). Η τιμή πικρότητας αντιστοιχεί στην αραίωση μιας ένωσης ή ενός υγρού που εξακολουθεί να έχει πικρή γεύση. Καθορίζεται με σύγκριση με την υδροχλωρική κινίνη, η τιμή πικρότητας της οποίας είναι 200.000. The composition was studied in relation to its taste. Specifically, the bitterness value of the composition was measured following the method of the European Pharmacopoeia (Ph. Eur. 8.0 - paragraph 2.8.15). The bitterness value corresponds to the dilution of a compound or liquid that still tastes bitter. It is determined by comparison with quinine hydrochloride, whose bitterness value is 200,000.
Η σύνθεση μελετήθηκε επίσης για τρεις μήνες σε σχέση με τη σταθερότητά της μετά την πρώτη χρήση σε συνθήκες φύλαξης 20 - 25°C. Ο ποσοτικός προσδιορισμός της υδροχλωρικής οξυβουτυνίνης και των συνολικών προσμίξεων στα διαλύματα πραγματοποιήθηκε με HPLC. The composition was also studied for three months with respect to its stability after first use under storage conditions of 20 - 25°C. Quantification of oxybutynin hydrochloride and total impurities in the solutions was performed by HPLC.
Πίνακας 5 Table 5
Με βάση τα αποτελέσματα σταθερότητας τ I, μπορεί να υποστηριχθεί ένας χρόνος ζω ου Πίνακα 5, προκύπτει ότι για τη σύνθεση ής τριών μηνών μετά την πρώτη χρήση. Based on the stability results τ I, a life time of Table 5 can be supported, it follows that for the composition of three months after the first use.
Claims (1)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GR20170100532A GR1009534B (en) | 2017-11-21 | 2017-11-21 | Drinkable pharmaceutical oxybutynin hydrochoride-containing solutions |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GR20170100532A GR1009534B (en) | 2017-11-21 | 2017-11-21 | Drinkable pharmaceutical oxybutynin hydrochoride-containing solutions |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| GR1009534B true GR1009534B (en) | 2019-05-31 |
Family
ID=67989183
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| GR20170100532A GR1009534B (en) | 2017-11-21 | 2017-11-21 | Drinkable pharmaceutical oxybutynin hydrochoride-containing solutions |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| GR (1) | GR1009534B (en) |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2004019925A1 (en) * | 2002-08-28 | 2004-03-11 | Pharmacia Corporation | Oral liquid tolterodine composition |
| WO2008064163A2 (en) * | 2006-11-20 | 2008-05-29 | Morton Grove Pharmaceuticals, Inc. | Polymer coated drug-ion exchange resins and methods |
| EP2428205A1 (en) * | 2006-03-16 | 2012-03-14 | Tris Pharma, Inc. | Modified release formulations containing drug-ion exchange resin complexes |
-
2017
- 2017-11-21 GR GR20170100532A patent/GR1009534B/en active IP Right Grant
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2004019925A1 (en) * | 2002-08-28 | 2004-03-11 | Pharmacia Corporation | Oral liquid tolterodine composition |
| EP2428205A1 (en) * | 2006-03-16 | 2012-03-14 | Tris Pharma, Inc. | Modified release formulations containing drug-ion exchange resin complexes |
| WO2008064163A2 (en) * | 2006-11-20 | 2008-05-29 | Morton Grove Pharmaceuticals, Inc. | Polymer coated drug-ion exchange resins and methods |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA2333528C (en) | A stabilized antihistamine syrup containing aminopolycarboxylic acid as stabilizer | |
| EA029478B1 (en) | Stable solutions of combined active pharmaceutical ingredients for oral administration | |
| US11426413B2 (en) | Oral liquid compositions including chlorpromazine | |
| JP2021523202A (en) | Oral solution preparation | |
| ES2362581T3 (en) | COMPOSITIONS THAT INCLUDE NERAMEZANO. | |
| GR1009534B (en) | Drinkable pharmaceutical oxybutynin hydrochoride-containing solutions | |
| GR1009630B (en) | Orally-administrated solutions comprising tramadol and acetaminophen | |
| GR1009513B (en) | Drinkable pharmaceutical carbocysteine-containing solutions | |
| US5698562A (en) | Palatable trimethoprim oral solution | |
| EP3755373B1 (en) | Oral solutions comprising tramadol | |
| GR1009462B (en) | Drinkable pharmaceutical solution with dissimulated taste | |
| EP3777829B1 (en) | Oral pharmaceutical solutions comprising nortriptyline hydrochloride | |
| NL2024160B1 (en) | Pharmaceutical liquid composition, kit of parts comprising the pharmaceutical liquid composition, and method for preparing the pharmaceutical liquid composition | |
| US20050186229A1 (en) | Pleasant-tasting aqueous liquid composition of prednisolone sodium phosphate | |
| WO2024156799A1 (en) | Use of vitamin e tpgs as a taste masking agent for bitter drugs | |
| WO2024227895A2 (en) | Oral solution comprising liothyronine sodium | |
| CN115645357A (en) | Lacosamide oral solution prescription and preparation process thereof | |
| WO2024220372A1 (en) | Liquid formulations of trazodone | |
| WO2024180339A1 (en) | Liquid formulation comprising trilostane | |
| KR20160004482A (en) | Liquid Formulation of Montelukast or Pharmaceutically Acceptable Salt Thereof for Oral Administration | |
| KR20240006523A (en) | Tizanidine liquid preparation and uses thereof | |
| GR20190100342A (en) | Oral pharmaceutical solutions comprising low concentrations of rantidine hydrochloride suitable for pedriatic use | |
| GB2551971A (en) | Taste masked liquid pharmaceutical composition of (RS)-4-(ethyl[1-(4-methoxyphenyl)propan-2-yl]am ino)butyl 3, 4-dimethoxybenzoate |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PG | Patent granted |
Effective date: 20190620 |