JP4195218B2

JP4195218B2 - Pharmaceutical solution containing a drug stabilized by weak alkali

Info

Publication number: JP4195218B2
Application number: JP2001396933A
Authority: JP
Inventors: 真健大樂; 健一植木; 美津雄富樫
Original assignee: テイコクメディックス株式会社
Priority date: 2001-12-27
Filing date: 2001-12-27
Publication date: 2008-12-10
Anticipated expiration: 2021-12-27
Also published as: JP2003192574A

Description

【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、弱アルカリで安定化される薬剤を含む弱アルカリ溶液からなる医薬用液剤に関する。
【０００２】
特に、プラバスタチンナトリウムを有効成分として含有する医薬用液剤に関する。
【０００３】
【従来の技術】
従来、プラバスタチンナトリウムは低ｐＨ環境下において変質しやすい薬物として知られており、プラバスタチンナトリウムを含む医薬用組成物、特に錠剤について、安定性にすぐれた錠剤とする技術が特開平２−６４０６号や特開２０００−２２９８５５号公報に記載されている。
【０００４】
ところで、プラバスタチンナトリウムは、高脂血症治療薬として、場合によっては数ヶ月〜数年、或いはそれ以上の長きにわたって服用される薬剤である。それ故、プラバスタチンナトリウムのように長期間服用される薬剤においては、患者が苦痛を伴わないで服用できる剤型であることが望まれる。
【０００５】
現在、市販されているプラバスタチンナトリウムを含む医薬用製剤は、錠剤と細粒剤がある。錠剤である固形剤は、服用にそれなりの慣れが必要であり、常用剤の剤型としては患者に好まれにくい。また、加齢を重ねるに従い、患者本人の身体的機能の変化等に応じ、患者の望む常用剤の剤型は変化する。例えば、高齢者用製剤としては、嚥下の問題から細粒が好まれ易いと考えられる。しかし、細粒剤は、高齢者の場合、入れ歯を用いている人にとっては、口の中に細粒が広がり入れ歯に細粒が挟まって、もの食べるときに痛みの原因となったりすることもあり、敬遠され易く、多用され難い。
【０００６】
そこで、長期間の服用でも苦痛を伴わず、何れの患者にとっても好まれる剤型として、液剤（水剤）が挙げられる。特に入れ歯を用いている患者にとって、経口用水剤は求められる傾向にあり、経口用水剤の需要は、ここ数年増加している。経口用水剤の使用年齢は、統計（ＩＭＳ統計'98）によると、６５歳以上が約６０％となっている。
【０００７】
また、液剤は、高齢者に対してメリットがあるだけではなく、急を要する場合の早急な対応や寝たきりの患者、経管投与などの場合にも有効である。経管投与の場合、患者が横になったままや眠っている状態でも、液剤なら投与することができる。そこで、プラバスタチンナトリウムを含む医薬用製剤において、液剤での提供が望まれる。
【０００８】
しかし、プラバスタチンナトリウムのようなそれ自体苦みを有する薬剤を含む液剤は、苦い味がする。また、プラバスタチンナトリウムのような弱アルカリで安定化される薬剤を含む液剤において、安定化のために含有させる弱アルカリ性の溶液は、塩辛い味がする。そこで、プラバスタチンナトリウムを含む弱アルカリ溶液からなる液剤は、アルカリ特有の塩辛さと主薬の苦みが共存して、塩辛く苦い味となり、患者にとって非常に服用し難いものとなる。
【０００９】
プラバスタチンナトリウムのような弱アルカリで安定化される薬剤を含む弱アルカリ溶液からなる医薬用製剤において、服用できる味に整えられた医薬用液剤は、今まで提供されていない。
【００１０】
また、服用できる味に整えた医薬用液剤であって、長期保存安定性にも優れた医薬用液剤は、全く知られていない。
【００１１】
【発明が解決しようとする課題】
そこで、本発明は、弱アルカリで安定化される薬剤を含む弱アルカリ溶液からなる医薬用製剤において、服用できる味に整えた医薬用液剤を提供することを課題とする。
【００１２】
また、本発明は、上記医薬用液剤であって、安定して長期保存可能な医薬用液剤を提供することを課題とする。
【００１３】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、弱アルカリで安定化される薬剤を主薬として含む医薬用液剤の風味改善について鋭意研究を重ねた結果、特定の甘味剤を含有させると、液剤が変色・着色せず、主薬の安定性を損なうことなく良好な保存安定性を示し、且つ塩辛い苦い味が改善されることを見出し、本発明の完成に至った。
【００１４】
すなわち、本発明は、以下のとおりである。
（１）プラバスタチンナトリウムを含む医薬用液剤であって、サッカリン又は薬理学上許容されるその塩、及びグリチルリチン又は薬理学上許容されるその塩から選ばれる１種又は２種以上の甘味剤を含有する、弱アルカリ溶液からなる医薬用液剤。
（２）前記甘味剤がサッカリン又はサッカリンナトリウムである、（１）に記載の医薬用液剤。
（３）前記甘味剤がグリチルリチン酸又はグリチルリチン酸二カリウムである（１）に記載の医薬用液剤。
【００１５】
【発明の実施の形態】
以下、本発明を詳細に説明する。
【００１６】
本発明の医薬用液剤に含有させる主薬は、弱アルカリで安定化される薬剤である。そして、本発明は、このような弱アルカリで安定化される薬剤であって、それ自体苦みを有するものに特に好適に適用することができる。本発明で好ましく使用できる主薬としては、具体的には、プラバスタチンナトリウム等が挙げられる。
【００１７】
本発明の医薬用液剤は、上記の主薬の他に、サッカリン又は薬理学上許容されるその塩、及びグリチルリチン又は薬理学上許容されるその塩から選ばれる１種又は２種以上の甘味剤を含有する。
【００１８】
上記サッカリンの薬理学上許容される塩とは、医薬品として許容されるものであれば特に限定されるものではないが、例えば、ナトリウム塩が好適に例示できる。
【００１９】
本発明の甘味剤として、好ましくはサッカリン又はサッカリンナトリウム、特に好ましくはサッカリンナトリウムが挙げられる。
【００２０】
上記グリチルリチンの薬理学上許容される塩とは、医薬品として許容されるものであれば特に限定されるものではないが、例えば、ナトリウム塩やカリウム塩等のアルカリ金属塩、アンモニウム塩等が好適に例示できる。
【００２１】
本発明の甘味剤として、好ましくはグリチルリチン酸、グリチルリチン酸三ナトリウム、グリチルリチン酸二アンモニウム、グリチルリチン酸二カリウム、グリチルリチン酸二ナトリウム又はグリチルリチン酸モノアンモニウム、特に好ましくはグリチルリチン酸又はグリチルリチン酸二カリウムが挙げられる。
【００２２】
本発明では、サッカリン又は薬理学上許容されるその塩の中から選ばれる１種を含有させてもよいし、これらの中から選ばれる２種以上の化合物を組み合わせて含有させてもよい。
【００２３】
また、グリチルリチン又は薬理学上許容されるその塩の中から選ばれる１種を含有させてもよいし、これらの中から選ばれる２種以上の化合物を組み合わせて含有させてもよい。
【００２４】
さらにまた、サッカリン又は薬理学上許容されるその塩の中から選ばれる１種又は２種以上の化合物と、グリチルリチン又は薬理学上許容されるその塩の中から選ばれる１種又は２種以上の化合物とを組み合わせて含有させてもよい。
【００２５】
上記サッカリン又は薬理学上許容されるその塩、及びグリチルリチン又は薬理学上許容されるその塩は、本発明の効果を発揮するに有効な量を含有させて、甘味剤として使用する。
【００２６】
本発明の医薬用液剤は、上記のような主薬と甘味剤とを含有する弱アルカリ溶液からなる。
【００２７】
ここで、弱アルカリとは、中性〜ｐＨ９、より好ましくはｐＨ８〜ｐＨ９であることをいう。
【００２８】
本発明では、上記のような主薬と甘味剤とを溶媒に溶かして用いることができる。
【００２９】
溶媒は、本発明の医薬用液剤に含有させる全ての含有成分を配合した結果、該医薬用液剤が弱アルカリ性を示すようにできるものであれば、何れの種類のものも選択することができる。好ましくは、溶媒自身が中性〜ｐＨ９、より好ましくはｐＨ８〜ｐＨ９の範囲に調整されているものを用いることができる。本発明の効果を損なわない限り、緩衝剤を使用することが好ましい。例えば、水と緩衝剤とを混合して本発明に使用する溶媒を調製することができる。
【００３０】
上記緩衝剤として、リン酸水素二ナトリウム、クエン酸、クエン酸ナトリウム、水酸化ナトリウム等を好ましく用いることができる。
【００３１】
本発明では、特にリン酸水素二ナトリウム・クエン酸の混合水溶液を溶媒として使用すると好ましい。
【００３２】
本発明の医薬用液剤において、主薬として含有させる上記弱アルカリで安定化される薬剤の投与量は、薬効を期待できる量であれば特に制限はないが、例えば、弱アルカリで安定化される薬剤がプラバスタチンナトリウムであれば、該プラバスタチンナトリウムを１回量５〜１０ｍｇ含む医薬用液剤を、１日１〜４回程度投与するのが好ましい。
【００３３】
次に本発明の医薬用液剤において、上記甘味剤の投与量は、食品添加物としての常用濃度、或いは、医薬品添加物としての添加量範囲であれば、充分効果が期待される。例えば１回当たりの服用単位毎の添加量として示すならば、サッカリン又は薬理学上許容されるその塩であれば、１回量0.001ｇ〜1ｇの範囲の重量物を添加すれば、充分効果は得られる。また、グリチルリチン又は薬理学上許容されるその塩であれば、１回量0.001ｇ〜0.5ｇの範囲の重量物を添加すれば、充分効果は得られる。
【００３４】
尚、上記甘味剤の投与量を、本発明の効果である味の改善の面に特に着目して考慮すると、医薬用液剤に対し、サッカリン又は薬理学上許容されるその塩の配合濃度は、好ましくは、０．０１重量％以上、より好ましくは０．０５重量％以上であるとよい。また、グリチルリチン又は薬理学上許容されるその塩の配合濃度は、好ましくは０．０１重量％以上、より好ましくは０．０２５重量％以上であるとよい。
【００３５】
本発明の医薬用液剤に含有させる、主薬である弱アルカリで安定化される薬剤と、サッカリン又は薬理学上許容されるその塩、及びグリチルリチン又は薬理学上許容されるその塩から選ばれる１種又は２種以上の甘味剤との至適配合比は、主薬の投与量によって多少変動し、また、甘味剤がサッカリンあるいはグリチルリチンの何れの種類であるか、又はその何れの種類も含むのかによっても変動するので、その都度最適な配合比を検討し、甘味剤の含有量を決定すると、より本発明の効果が発揮される医薬用液剤が得られる。
【００３６】
尚、本発明の医薬用液剤において、溶媒に上述の主薬及び甘味剤を配合させる他、適宜必要に応じて、香料や着色剤等の各種添加剤を配合させることができる。これらの種類や濃度は特に制限はなく、医薬用添加物辞典に記載された種類や量に従って含有させることができる。
【００３７】
本発明の医薬用液剤は、一回飲みきりタイプの容器に一回量を充填し、服用の簡便性を考慮した製品として提供することもできる。また、１００ｍLや５００ｍLの瓶に充填し、医療用機関や患者の必要性に応じ、その都度必要量を小分けするタイプの製品として提供することもできる。
【００３８】
【実施例】
以下、本発明を実施例によりさらに具体的に説明する。尚、以下「％」とは、重量％を表している。
【００３９】
【実施例１】
＜医薬用液剤の味及び安定性の評価＞
プラバスタチンナトリウム１ｇ、リン酸水素二ナトリウム１０ｇを精製水８００ｍＬに溶解し、クエン酸をもちいてｐＨを８．５に調整した後、最終量を精製水で調整し、１０００ｍＬとした。
【００４０】
上記溶液（以下、コントロール又はコントロール溶液ともいう）を、５ｍＬづつ試験者３名に口に含んでもらい、その溶液の味を評価したとろ、塩辛く苦いとの評価であった。
【００４１】
また、上記溶液を５ｍＬのガラスアンプルに充填し、温浴にて煮沸した。
【００４２】
そして、煮沸１２時間後の溶液の色を観察し、プラバスタチンナトリウムの含量を測定した。ここで、プラバスタチンナトリウムの含量はＨＰＬＣにて分離定量し、算出した。
【００４３】
その結果、溶液の色は無色で、プラバスタチンナトリウムの含量は９７．４％であった。
【００４４】
次に、表１に示す各甘味剤を加えた試料溶液を調製した。具体的には、プラバスタチンナトリウム１ｇ、リン酸水素二ナトリウム１０ｇを精製水８００ｍＬに溶解し、その液に表１に示す甘味剤の示す濃度％の量を個々に溶解し、クエン酸をもちいてｐＨを８．５に調整し、それぞれの液を１０００ｍＬに調製して試験液を得た。
【００４５】
各試料溶液について味、及び、煮沸１２時間後の色とプラバスタチンナトリウムの含量とで表される安定性を、上記コントロール溶液に対して行った評価方法と同様の方法を用いて評価した。
【００４６】
表１に、甘味剤の種類と、その含有量（（濃度％）で表示する）、及び各試料溶液の味、色、プラバスタチンナトリウムの含量の結果を示す。
【００４７】
【表１】

その結果、サッカリンナトリウム、グリチルリチン酸二カリウム及びステビア以外の甘味剤の使用は、塩辛く苦い味を改善させることはできなかった。
【００４８】
また、煮沸１２時間後の結果では、ステビアは微黄色を呈したことから、安定性に問題があった。
【００４９】
また、煮沸１２時間後のプラバスタチンナトリウムの含量は、ステビアと糖類含有の試料溶液において、有意な含量低下が観られた。プラバスタチンナトリウムの含量は、９５％以上であれば、実用上安定性に問題がないといえる。
【００５０】
そこで、実験の結果、サッカリンナトリウムとグリチルリチン酸二カリウムをそれぞれ甘味剤として含有させたプラバスタチンナトリウム含有弱アルカリ溶液は、味が改善され、しかも変色・着色や、主薬の含量低下がなく保存安定性が良いことが確認できた。
【００５１】
【実施例２】
＜サッカリンナトリウムの至適含有量の検討＞
プラバスタチンナトリウム１００ｍｇ（濃度０．１％）、リン酸水素二ナトリウム１０００ｍｇ、クエン酸４．２８ｍｇ、表２に示す含有量のサッカリンナトリウム、香料（微量）を精製水に添加して攪拌溶解し、最終量を精製水で調整し、１００ｍＬとした。該プラバスタチンナトリウムとサッカリンナトリウム含有リン酸水素二ナトリウム・クエン酸溶液のｐＨは、８．５であった。
【００５２】
上記試料溶液の各処方は、表２に示す。
【００５３】
【表２】

表２の処方１〜４で示される各試料溶液をそれぞれ５ｍＬづつ試験者３名に口に含んでもらい、それらの試料溶液の味を評価してもらった。その結果を表３に示す。
【００５４】
【表３】

この結果、本発明の医薬用液剤において、サッカリンナトリウムの配合濃度が、好ましくは０．０１重量％以上、より好ましくは０．０５重量％以上であるとよいことが確認できた。
【００５５】
【実施例３】
＜グリチルリチン酸二カリウムの至適含有量の検討＞
プラバスタチンナトリウム１００ｍｇ（濃度０．１％）、リン酸水素二ナトリウム１０００ｍｇ、クエン酸４．２８ｍｇ、表４に示す含有量のグリチルリチン酸二カリウム、香料（微量）を精製水に添加して攪拌溶解し、最終量を精製水で調整し、１００ｍＬとした。該プラバスタチンナトリウムとグリチルリチン酸二カリウム含有リン酸水素二ナトリウム・クエン酸溶液のｐＨは、８．５であった。
【００５６】
上記試料溶液の各処方は、表４に示す。
【００５７】
【表４】

表４の処方５〜８で示される各試料溶液をそれぞれ５ｍＬづつ試験者３名に口に含んでもらい、それらの試料溶液の味を評価してもらった。その結果を表５に示す。
【００５８】
【表５】

この結果、本発明の医薬用液剤において、グリチルリチン酸二カリウムの配合濃度が、好ましくは０．０１重量％以上、より好ましくは０．０２５重量％以上であるとよいことが確認できた。
【００５９】
【実施例４】
上記実施例２中の処方３の試料溶液を用いて、２０代〜３０代のボランティア３６名による官能試験を実施した。味はどうかの問に対する評価結果を表６に、口当たりはどうかの問に対する評価結果を表７に示した。
【００６０】
【表６】

【００６１】
【表７】

表中、評価率は、該当評価項目に属した人数を全体の３６人で除して％表示したものである。
【００６２】
この結果、本発明のプラバスタチンナトリウムとサッカリンナトリウム含有医薬用組成物は、経口用液剤として好適に使用できることが確認できた。
【００６３】
【発明の効果】
本発明により、弱アルカリで安定化される薬剤を含む弱アルカリ水溶液からなる医薬用製剤において、服用できる味に整えた医薬用液剤であって、かつ保存安定性の良い長期保存可能な医薬用液剤を提供することができた。[0001]
BACKGROUND OF THE INVENTION
The present invention relates to a pharmaceutical solution comprising a weak alkali solution containing a drug stabilized with a weak alkali.
[0002]
In particular, the present invention relates to a pharmaceutical solution containing pravastatin sodium as an active ingredient.
[0003]
[Prior art]
Conventionally, pravastatin sodium has been known as a drug that easily deteriorates in a low pH environment, and a pharmaceutical composition containing pravastatin sodium, particularly a tablet, is disclosed in Japanese Patent Application Laid-Open No. 2-6406 or It is described in Japanese Patent Application Laid-Open No. 2000-229855.
[0004]
By the way, pravastatin sodium is a drug to be taken for a long period of several months to several years or more as a therapeutic drug for hyperlipidemia. Therefore, it is desirable that a drug that can be taken for a long period of time, such as pravastatin sodium, be in a dosage form that can be taken without suffering by the patient.
[0005]
Currently, commercially available pharmaceutical preparations containing pravastatin sodium include tablets and fine granules. The solid form which is a tablet requires a certain amount of familiarity for taking it, and it is difficult for patients to prefer it as a dosage form for regular use. In addition, as the patient ages, the dosage form of the usual drug desired by the patient changes according to changes in the physical function of the patient. For example, as a preparation for elderly people, it is considered that fine granules are preferred because of swallowing problems. However, in the case of elderly people, fine granules may cause pain when eating, because fine grains spread in the mouth and fine grains are sandwiched between dentures. Yes, it is easy to avoid, and it is difficult to use it frequently.
[0006]
Therefore, a liquid (solution) is mentioned as a dosage form preferred for any patient without causing pain even when taken for a long time. Especially for patients using dentures, oral liquid preparations have been demanded, and the demand for oral liquid preparations has increased in recent years. According to statistics (IMS statistics '98), the age of use of oral liquids is about 60% for those 65 years and older.
[0007]
In addition, liquid drugs are not only beneficial for the elderly, but are also effective in cases of urgent response, bedridden patients, tube administration, and the like. In the case of tube administration, a liquid preparation can be administered even when the patient is lying down or sleeping. Therefore, it is desired to provide a liquid preparation for a pharmaceutical preparation containing pravastatin sodium.
[0008]
However, solutions containing drugs that have their own bitterness, such as pravastatin sodium, taste bitter. Moreover, in a liquid preparation containing a drug stabilized with a weak alkali such as pravastatin sodium, the weak alkaline solution contained for stabilization has a salty taste. Therefore, a liquid preparation comprising a weakly alkaline solution containing pravastatin sodium has a salty and bitter taste due to the coexistence of saltiness peculiar to alkali and the bitterness of the main ingredient, making it very difficult for patients to take.
[0009]
To date, no medicinal solution formulated to be ingestible in a pharmaceutical preparation comprising a weakly alkaline solution containing a weakly alkaline stabilized drug such as pravastatin sodium has been provided.
[0010]
In addition, there is no known pharmaceutical solution that has a taste that can be taken and has excellent long-term storage stability.
[0011]
[Problems to be solved by the invention]
Then, this invention makes it a subject to provide the pharmaceutical liquid agent adjusted to the taste which can be taken in the pharmaceutical formulation which consists of a weak alkali solution containing the chemical | medical agent stabilized by a weak alkali.
[0012]
Another object of the present invention is to provide a pharmaceutical solution that can be stored for a long period of time.
[0013]
[Means for Solving the Problems]
As a result of intensive research on improving the flavor of a pharmaceutical solution containing a weakly alkali-stabilized drug as a main drug, the present inventors have found that when a specific sweetener is included, the liquid does not change color or is colored. It has been found that good storage stability is exhibited without impairing the stability of the product and that the salty bitter taste is improved, and the present invention has been completed.
[0014]
That is, the present invention is as follows.
(1) A medicinal solution containing pravastatin sodium, which contains one or more sweeteners selected from saccharin or a pharmacologically acceptable salt thereof, and glycyrrhizin or a pharmacologically acceptable salt thereof A pharmaceutical solution comprising a weak alkaline solution .
(2) The pharmaceutical solution according to (1) , wherein the sweetener is saccharin or saccharin sodium.
(3) The pharmaceutical solution according to (1) , wherein the sweetener is glycyrrhizic acid or dipotassium glycyrrhizinate.
[0015]
DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
Hereinafter, the present invention will be described in detail.
[0016]
The main drug contained in the pharmaceutical solution of the present invention is a drug stabilized with a weak alkali. The present invention can be particularly preferably applied to such a drug stabilized with a weak alkali, which itself has bitterness. Specific examples of the active ingredient that can be preferably used in the present invention include pravastatin sodium and the like.
[0017]
The pharmaceutical solution of the present invention comprises one or more sweeteners selected from saccharin or a pharmacologically acceptable salt thereof, and glycyrrhizin or a pharmacologically acceptable salt thereof in addition to the above-mentioned active ingredient. contains.
[0018]
The pharmacologically acceptable salt of saccharin is not particularly limited as long as it is acceptable as a pharmaceutical product. For example, a sodium salt can be preferably exemplified.
[0019]
The sweetener of the present invention is preferably saccharin or saccharin sodium, particularly preferably saccharin sodium.
[0020]
The pharmacologically acceptable salt of glycyrrhizin is not particularly limited as long as it is acceptable as a pharmaceutical product. For example, alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt, ammonium salts and the like are preferable. It can be illustrated.
[0021]
The sweetener of the present invention is preferably glycyrrhizic acid, trisodium glycyrrhizinate, diammonium glycyrrhizinate, dipotassium glycyrrhizinate, disodium glycyrrhizinate or monoammonium glycyrrhizinate, particularly preferably glycyrrhizic acid or dipotassium glycyrrhizinate. .
[0022]
In the present invention, one kind selected from saccharin or a pharmacologically acceptable salt thereof may be contained, or two or more kinds of compounds selected from these may be contained in combination.
[0023]
One kind selected from glycyrrhizin or a pharmacologically acceptable salt thereof may be contained, or two or more kinds of compounds selected from these may be contained in combination.
[0024]
Furthermore, one or two or more compounds selected from saccharin or a pharmacologically acceptable salt thereof, and one or two or more compounds selected from glycyrrhizin or a pharmacologically acceptable salt thereof. You may make it contain in combination with a compound.
[0025]
The saccharin or a pharmacologically acceptable salt thereof, and glycyrrhizin or a pharmacologically acceptable salt thereof are used as a sweetening agent in an amount effective for exerting the effects of the present invention.
[0026]
The pharmaceutical solution of the present invention comprises a weak alkaline solution containing the above main ingredient and sweetener.
[0027]
Here, the weak alkali means neutral to pH 9 , more preferably pH 8 to pH 9 .
[0028]
In the present invention, the above main ingredient and sweetener can be dissolved in a solvent and used.
[0029]
As the solvent, any kind of solvent can be selected as long as all the components to be contained in the pharmaceutical solution of the present invention are blended so that the pharmaceutical solution exhibits weak alkalinity. Preferably, the solvent itself is adjusted to neutral to pH 9, more preferably pH 8 to pH 9. Unless the effect of the present invention is impaired, it is preferable to use a buffer. For example, a solvent used in the present invention can be prepared by mixing water and a buffer.
[0030]
As the buffering agent, disodium hydrogen phosphate, citric acid, sodium citrate, sodium hydroxide and the like can be preferably used.
[0031]
In the present invention, it is particularly preferable to use a mixed aqueous solution of disodium hydrogen phosphate and citric acid as a solvent.
[0032]
In the pharmaceutical solution of the present invention, the dosage of the above-mentioned weak alkali-stabilized drug contained as the main drug is not particularly limited as long as it can be expected to have a medicinal effect. For example, the drug stabilized with a weak alkali Is pravastatin sodium, it is preferable to administer a pharmaceutical solution containing 5 to 10 mg of pravastatin sodium once to once a day.
[0033]
Next, in the pharmaceutical solution of the present invention, a sufficient effect is expected if the dosage of the sweetening agent is a normal concentration as a food additive or an addition amount range as a pharmaceutical additive. For example, if it is shown as an addition amount per unit of administration, if saccharin or a pharmacologically acceptable salt thereof is added, a sufficient effect can be obtained by adding a heavy dose in the range of 0.001 g to 1 g. can get. In addition, if glycyrrhizin or a pharmacologically acceptable salt thereof is added, a sufficient effect can be obtained by adding a weight of 0.001 g to 0.5 g in a single dose.
[0034]
In addition, when considering the dosage of the sweetener with particular attention to the aspect of improving the taste, which is the effect of the present invention, the blending concentration of saccharin or a pharmacologically acceptable salt thereof with respect to a pharmaceutical solution is: Preferably, it is 0.01% by weight or more, more preferably 0.05% by weight or more. The blending concentration of glycyrrhizin or a pharmacologically acceptable salt thereof is preferably 0.01% by weight or more, more preferably 0.025% by weight or more.
[0035]
One kind selected from a weak alkali-stabilized drug as a main ingredient, a saccharin or a pharmacologically acceptable salt thereof, and glycyrrhizin or a pharmacologically acceptable salt thereof, which is contained in the pharmaceutical solution of the present invention Alternatively, the optimal blending ratio with two or more sweeteners varies somewhat depending on the dose of the main drug, and also depends on whether the sweetener is saccharin or glycyrrhizin, or includes any one of them. Therefore, when the optimum blending ratio is examined each time and the content of the sweetener is determined, a pharmaceutical solution that exhibits the effects of the present invention can be obtained.
[0036]
In addition, in the pharmaceutical solution of the present invention, in addition to blending the above-mentioned main agent and sweetener in the solvent, various additives such as a fragrance and a coloring agent can be blended as necessary. There is no restriction | limiting in particular in these kind and density | concentration, It can contain according to the kind and quantity described in the pharmaceutical additive dictionary.
[0037]
The pharmaceutical solution of the present invention can be provided as a product in which a single-dose type container is filled with a single dose and the convenience of taking is taken into consideration. Moreover, it can also be provided as a product of a type that is filled into a 100 mL or 500 mL bottle and the required amount is subdivided each time according to the needs of a medical institution or patient.
[0038]
【Example】
Hereinafter, the present invention will be described more specifically with reference to examples. In the following, “%” represents weight%.
[0039]
[Example 1]
<Evaluation of taste and stability of pharmaceutical solutions>
Pravastatin sodium (1 g) and disodium hydrogen phosphate (10 g) were dissolved in 800 mL of purified water and the pH was adjusted to 8.5 using citric acid, and the final amount was adjusted to 1000 mL with purified water.
[0040]
The above solution (hereinafter, also referred to as control or control solution) was included in the mouth by 5 testers every 5 mL, and the taste of the solution was evaluated.
[0041]
The solution was filled in a 5 mL glass ampoule and boiled in a warm bath.
[0042]
And the color of the solution 12 hours after boiling was observed and the content of pravastatin sodium was measured. Here, the content of pravastatin sodium was calculated by separation and quantification by HPLC.
[0043]
As a result, the color of the solution was colorless and the content of pravastatin sodium was 97.4%.
[0044]
Next, sample solutions to which each sweetener shown in Table 1 was added were prepared. Specifically, 1 g of pravastatin sodium and 10 g of disodium hydrogen phosphate are dissolved in 800 mL of purified water, and the amount of concentration% indicated by the sweetener shown in Table 1 is individually dissolved in the liquid, and citric acid is used to adjust the pH. Was adjusted to 8.5, and each solution was adjusted to 1000 mL to obtain a test solution.
[0045]
For each sample solution, the taste and the stability expressed by the color after boiling for 12 hours and the content of pravastatin sodium were evaluated using a method similar to the evaluation method performed for the control solution.
[0046]
Table 1 shows the types of sweeteners, their contents (expressed in (concentration%)), and the taste, color, and pravastatin sodium content of each sample solution.
[0047]
[Table 1]

As a result, the use of sweeteners other than sodium saccharin, dipotassium glycyrrhizinate and stevia failed to improve the salty and bitter taste.
[0048]
Further, in the result after boiling for 12 hours, stevia had a slight yellow color, and thus there was a problem in stability.
[0049]
Further, the pravastatin sodium content after boiling for 12 hours was significantly decreased in the sample solution containing stevia and sugar. If the content of pravastatin sodium is 95% or more, it can be said that there is no problem in practical stability.
[0050]
Therefore, as a result of experiments, a weakly alkaline solution containing pravastatin sodium containing sodium saccharin and dipotassium glycyrrhizinate as sweeteners has improved taste, and has good storage stability without discoloration / coloring or content loss of the active ingredient. I was able to confirm.
[0051]
[Example 2]
<Examination of optimal content of saccharin sodium>
Pravastatin sodium 100 mg (concentration 0.1%), disodium hydrogen phosphate 1000 mg, citric acid 4.28 mg, sodium saccharin with a content shown in Table 2 and a fragrance (a trace amount) are added to purified water and dissolved by stirring to obtain the final amount. Was adjusted with purified water to 100 mL. The pH of the pravastatin sodium and saccharin sodium-containing disodium hydrogen phosphate / citric acid solution was 8.5.
[0052]
Each formulation of the sample solution is shown in Table 2.
[0053]
[Table 2]

Each sample solution shown in Formulas 1 to 4 in Table 2 was included in the mouth by 3 testers each 5 mL, and the taste of these sample solutions was evaluated. The results are shown in Table 3.
[0054]
[Table 3]

As a result, in the pharmaceutical solution of the present invention, it was confirmed that the blending concentration of saccharin sodium was preferably 0.01% by weight or more, more preferably 0.05% by weight or more.
[0055]
[Example 3]
<Examination of optimal content of dipotassium glycyrrhizinate>
Pravastatin sodium 100 mg (concentration 0.1%), disodium hydrogen phosphate 1000 mg, citric acid 4.28 mg, dipotassium glycyrrhizinate with the contents shown in Table 4 and a fragrance (trace amount) are added to purified water and dissolved with stirring. The final amount was adjusted with purified water to 100 mL. The pH of the pravastatin sodium and disodium hydrogen phosphate-citrate solution containing dipotassium glycyrrhizinate was 8.5.
[0056]
Each formulation of the sample solution is shown in Table 4.
[0057]
[Table 4]

Three testers each including 5 mL of each sample solution shown in the formulations 5 to 8 in Table 4 were included in the mouth, and the taste of these sample solutions was evaluated. The results are shown in Table 5.
[0058]
[Table 5]

As a result, in the pharmaceutical solution of the present invention, it was confirmed that the blending concentration of dipotassium glycyrrhizinate was preferably 0.01% by weight or more, more preferably 0.025% by weight or more.
[0059]
[Example 4]
Using the sample solution of formulation 3 in Example 2 above, a sensory test was conducted by 36 volunteers in their 20s and 30s. The evaluation results for the question of taste are shown in Table 6, and the evaluation results for the question of taste are shown in Table 7.
[0060]
[Table 6]

[0061]
[Table 7]

In the table, the evaluation rate is expressed in% by dividing the number of persons belonging to the corresponding evaluation item by the total 36 persons.
[0062]
As a result, it was confirmed that the pravastatin sodium and saccharin sodium-containing pharmaceutical composition of the present invention can be suitably used as an oral solution.
[0063]
【The invention's effect】
According to the present invention, in a pharmaceutical preparation comprising a weakly alkaline aqueous solution containing a weakly alkali-stabilized drug, it is a medicinal liquid prepared to have a taste that can be taken, and has a good storage stability and can be stored for a long period of time. Could be provided.

Claims

A medicinal solution containing pravastatin sodium , comprising one or more sweeteners selected from saccharin or a pharmacologically acceptable salt thereof, and glycyrrhizin or a pharmacologically acceptable salt thereof, A pharmaceutical solution comprising an alkaline solution.

The pharmaceutical solution according to claim 1 , wherein the sweetener is saccharin or saccharin sodium.

The pharmaceutical solution according to claim 1 , wherein the sweetening agent is glycyrrhizic acid or dipotassium glycyrrhizinate.