FR3125047A1 - Composé de type 7a,8,9,10,11,11a-hexahydro-1H,7H-pyrano[2,3-c]xanthene, leur procédé de préparation, leurs intermédiaires et leurs applications thérapeutiques. - Google Patents
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Abstract
Composé de type 7a,8,9,10,11,11a-hexahydro-1H,7H-pyrano[2,3-c]xanthene, leur procédé de préparation, leurs intermédiaires et leurs applications thérapeutiques. La présente invention concerne des composé de formule (I) (I) dans laquelle R0 représente O ou N-ORa, R1 est OH ou OH protégé, R2 R3 R4 représentent indépendamment un alkyle en C1-C4, R5 représente OH, un OH protégé, -O-P(=O)(OH)2, un sucre, H, un halogène, -CF3, un alkyle en C1-C4, un alcényle en C2-C4 ou un alcynyle en C2-C4, R6 représente H, OH, OH protégé, -O-P(=O)(OH)2, ou un sucre, R7 représente H, OH, OH protégé, un halogène, un alkyle en C1-C4, un alcényle en C2-C4, un alcynyle en C2-C4, un triazolyle, -O-Rb, N(Rc)(Rd), -C(=O)-N(Re)(Rf), -O-C(=O)-N(Rg)(Rh), et R8 , R9, R10, et R11 sont indépendamment H, OH ou OH protégé. La présente invention concerne en outre leur procédé de préparation, leurs intermédiaires et leurs applications thérapeutiques.
Description
La présente invention concerne le domaine pharmaceutique. Plus particulièrement, elle concerne de nouveaux composés de type 7a,8,9,10,11,11a-hexahydro-1H,7H-pyrano[2,3-c]xanthene, leur procédé de préparation, les compositions pharmaceutiques les comprenant ainsi que leur utilisation comme médicament, en particulier à titre d’inhibiteurs de l’OSBP (Oxysterol - binding protein) pour la prévention et/ou le traitement notamment de cancers, de maladies virales, de maladies neurodégénératives. Elle a trait en outre à des composés intermédiaires nouveaux.
Il a été mis en évidence récemment l’implication de l’OSBP dans certaines pathologies, notamment dans Antonietta Pietrangeloet al ., « Bridging the molecular and biological functions of the oxysterol-binding protein family », Cellular an Molecular Life Sciences, Springer International Publishing AG, part of Springer Nature 2018.
Des molécules telles que les Schweinfurthines qui appartiennent aux ORPhilines et qui sont des produits naturels isolés de plantes du genreMacaranga(Euphorbiaceae) sont déjà connues pour leur utilisation à titre d’inhibitrices de l’OSBP (Péresse et al., Molecular and cellular dissection of the OSBP cycle through a fluorescent inhibitor, nov.2019). Les Schweinfurthines présentent une activité cytotoxique puissante et sélective sur le panel des 60 lignées cellulaire cancéreuses humaines du National Cancer Institute (NCI). Ils sont particulièrement actifs sur les lignées du glioblastome, du rein et de certaines leucémies (leucémies lymphoblastiques aigües ou myélomes). Leur profil de cytotoxicité ne présente aucune ressemblance avec les profils des molécules actuellement utilisées en chimiothérapie anticancéreuse, ce qui indique qu’ils agissent via une nouvelle cible biologique. Cette activité biologique ciblée rend les Schweinfurthines attractives car elles sont les chefs de file d’une nouvelle série d’agents anticancéreux originaux.
Le document Dipesh S.Harmalkaret al ., « Schweinfurthins A-Q : isolation, synthesis, and biochemical properties », RSC. Adv., 2018, 8, 21191-21209, expose différents dérivés de Schweinfurthines, dont la Schweinfurthine G (SWG), ainsi que leur origine végétale.
Toutefois, les Schweinfurthines demeurent difficiles d’accès que ce soit par extraction à partir des organismes dont elles sont issues ou par synthèse chimique. De plus, leur synthèse totale comprend en moyenne vingt étapes.
D’autres composés naturels complexes tels que la stelletine E, OSW1 (également nommée YOR255W), la céphalostatine et la ritterazine B présentent aussi la propriété d’inhiber l’OSBP, toutefois leur accès est difficile car ils sont obtenus par extraction avec un rendement faible voire très faible, et leur synthèse totale est complexe et souvent longue. De plus, leur haut poids moléculaire, peut être un frein à un développement thérapeutique.
Les grands types de traitements contre le cancer sont la chirurgie, la radiothérapie, la chimiothérapie dite conventionnelle (impliquant des agents cytotoxiques), les thérapies ciblées (visant spécifiquement certains mécanismes impliqués dans la régulation et la croissance cellulaire), l’hormonothérapie (adaptée dans le cas de cancers sensibles à l’action d’hormones naturellement produites par l’organisme), et l’immunothérapie (visant à stimuler le système immunitaire du malade contre les cellules tumorales).
Plus particulièrement, la chimiothérapie, qui reste un des traitements les plus efficaces, repose sur la base d’un effet cytotoxique : une molécule tue les cellules cancéreuses, afin de stopper la croissance tumorale.
Néanmoins, ces traitements engendrent pour les patients des effets secondaires graves à cause du manque de sélectivité qui entraine notamment des dommages sur les cellules saines. Afin de limiter ces effets, les médicaments sont souvent dosés à des niveaux minimums, au détriment de leur efficacité.
En conséquence, il reste important de trouver un moyen de cibler plus spécifiquement les cellules tumorales.
Par ailleurs, le risque d’émergence de nouvelles maladies virales telles la dengue, l’infection à virus Zika, ou l’infection à virus SARS-CoV-2 (coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère) demeure préoccupant. En effet, de nos jours, il existe aussi bien des cas importés que des cas autochtones pour ces types de maladies, ces-derniers impliquant que le virus circule sur le territoire concerné. Bien que dans la plupart du temps, ces maladies soient asymptomatiques, une proportion non négligeable de personnes (20-30%) développe des symptômes s’apparentant à une grippe (fièvre, maux de tête, douleurs articulaires et musculaires, voire éruption cutanée) pouvant entrainer des complications parfois sévères.
Les maladies neurodégénératives telles que celles d’Alzheimer, de Parkinson, d’Huntington ou de Niemann-Pick type C sont, quant à elles, fréquentes, et leur fréquence augmente avec l’âge. En raison du vieillissement progressif de la population et de l'absence de traitements curatifs, le nombre de personnes souffrant de maladies neurodégénératives a considérablement augmenté au cours des dernières décennies et devrait croître de manière régulière dans les années à venir.
Il demeure donc un besoin de disposer de nouveaux composés stables présentant une action inhibitrice de l’OSBP efficace et qui puissent être préparés par un procédé comprenant un nombre raisonnable d’étapes, qui emploie des réactifs de départ facilement accessibles tout en permettant d’obtenir les composés avec de bons rendements.
L’invention vise précisément à répondre à ces besoins.
La présente invention concerne selon un de ses aspects, un nouveau composé de formule (I), ses sels pharmaceutiquement acceptables, ses hydrates, ses solvates, ainsi que ses formes tautomères, les stéréoisomères, les mélanges de stéréoisomères, les énantiomères purs et les mélanges racémiques ou non
dans laquelle
R0représente un atome d’oxygène ou un groupe N-ORa,
R1représente un groupe hydroxyle ou un groupe hydroxyle protégé,
R2représente un groupe alkyle linéaire ou ramifié en C1-C4,
R3représente un groupe alkyle linéaire ou ramifié en C1-C4 ,
R4représente un groupe alkyle linéaire ou ramifié en C1-C4 ,
R5représente un groupe hydroxyle, un groupe hydroxyle protégé, un groupe -O-P(=O)(OH)2, un radical sucre, un atome d’hydrogène, un atome d’halogène, un groupe -CF3, un groupe alkyle linéaire ou ramifié en C1-C4, un groupe alcényle linéaire ou ramifié en C2-C4ou un groupe alcynyle linéaire ou ramifié en C2-C4,
R6représente un atome d’hydrogène, un groupe hydroxyle, un groupe hydroxyle protégé, un groupe -O-P(=O)(OH)2, ou un radical sucre,
R7représente un atome d’hydrogène, un groupe hydroxyle, un groupe hydroxyle protégé, un atome d’halogène, un groupe alkyle linéaire ou ramifié en C1-C4, un groupe alcényle linéaire ou ramifié en C2-C4, un groupe alcynyle linéaire ou ramifié en C2-C4, un groupe triazolyle, un groupe -O-Rb, un groupe N(Rc)(Rd), un groupe -C(=O)-N(Re)(Rf), -O-C(=O)-N(Rg)(Rh),
R8représente un atome d’hydrogène, un groupe hydroxyle ou un groupe hydroxyle protégé,
R9représente un atome d’hydrogène, un groupe hydroxyle ou un groupe hydroxyle protégé,
R10représente un atome d’hydrogène, un groupe hydroxyle ou un groupe hydroxyle protégé,
R11représente un atome d’hydrogène, un groupe hydroxyle ou un groupe hydroxyle protégé,
Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg et Rh représentent indépendamment les uns des autres un atome d’hydrogène ou un groupe alkyle linéaire ou ramifié en C1-C4, et
le symbolereprésente une simple liaison reliant un atome de carbone asymétrique au groupe ou à l’atome concerné, cette liaison étant soit vers l’avant soit vers l’arrière du plan.
La présente invention concerne également, selon un autre de ses aspects, un composé de formule (I), ses sels pharmaceutiquement acceptables, ses hydrates, ses solvates, ainsi que ses formes tautomères, les stéréoisomères, les mélanges de stéréoisomères, les énantiomères purs et les mélanges racémiques ou non, tel que défini selon la présente invention ou une composition pharmaceutique selon la présente invention pour son utilisation en tant que médicament.
La présente invention concerne également, selon un autre de ses aspects, un composé de formule (I), ses sels pharmaceutiquement acceptables, ses hydrates, ses solvates, ainsi que ses formes tautomères, les stéréoisomères, les mélanges de stéréoisomères, les énantiomères purs et les mélanges racémiques ou non, tel que défini selon la présente invention ou composition pharmaceutique selon la présente invention pour son utilisation à titre d’inhibiteur de OSBP (Oxysterol-binding protein).
La présente invention concerne aussi, selon un autre de ses aspects, un procédé de préparation d’un composé de formule (I), ainsi que ses sels pharmaceutiquement acceptables, ses hydrates, ses solvates, ainsi que ses formes tautomères, les stéréoisomères, les mélanges de stéréoisomères, les énantiomères purs et les mélanges racémiques ou non, tel que défini selon la présente invention comprenant au moins les étapes suivantes :
- (i) Cyclisation d’un composé de formule (VII)
- (i) Cyclisation d’un composé de formule (VII)
dans laquelle
R0, et R2à R12sont tels que définis selon la présente invention, à condition qu’au moins l’un de R5et R1 2soit un groupe hydroxyle protégé, et le symbolereprésente une simple liaison reliant un atome de carbone asymétrique au groupe ou à l’atome concerné, cette liaison étant soit vers l’avant soit vers l’arrière du plan, pour obtenir un composé de formule (I) tel que défini selon la présente invention, et
(ii) Eventuellement déprotection d’au moins un groupe hydroxyle demeurant protégé par un groupe protecteur présent dans ledit composé obtenu à l’étape (i), pour obtenir un composé de formule (I) tel que défini selon la présente invention.
La présente invention concerne en outre, selon un autre de ses aspects, une composition pharmaceutique comprenant au moins un composé de formule (I), ses sels pharmaceutiquement acceptables, ses hydrates, ses solvates, ainsi que ses formes tautomères, les stéréoisomères, les mélanges de stéréoisomères, les énantiomères purs et les mélanges racémiques ou non, tel que défini selon la présente invention, et au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable.
La présente invention concerne enfin, selon un autre de ses aspects, des composés intermédiaires de formules (IV), (V), (VI) et (VII), leurs sels pharmaceutiquement acceptables, leurs hydrates, leurs solvates, ainsi que leurs formes tautomères, les stéréoisomères, les mélanges de stéréoisomères, les énantiomères purs et les mélanges racémiques ou non :
et
dans lesquelles R0, R2, R3, R4, Hal, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11et R12sont tels que définis dans la présente invention, à condition qu’au moins l’un de R5et R1 2soit un groupe hydroxyle protégé, Hal est un atome d’halogène, et le symbolereprésente une simple liaison reliant un atome de carbone asymétrique au groupe ou à l’atome concerné, cette liaison étant soit vers l’avant soit vers l’arrière du plan.
Claims (24)
- Composé de formule (I), ses sels pharmaceutiquement acceptables, ses hydrates, ses solvates, ainsi que ses formes tautomères, les stéréoisomères, les mélanges de stéréoisomères, les énantiomères purs et les mélanges racémiques ou non
(I)
dans laquelle
R0représente un atome d’oxygène ou un groupe N-ORa,
R1représente un groupe hydroxyle ou un groupe hydroxyle protégé,
R2représente un groupe alkyle linéaire ou ramifié en C1-C4,
R3représente un groupe alkyle linéaire ou ramifié en C1-C4 ,
R4représente un groupe alkyle linéaire ou ramifié en C1-C4 ,
R5représente un groupe hydroxyle, un groupe hydroxyle protégé, un groupe -O-P(=O)(OH)2, un radical sucre, un atome d’hydrogène, un atome d’halogène, un groupe -CF3, un groupe alkyle linéaire ou ramifié en C1-C4, un groupe alcényle linéaire ou ramifié en C2-C4ou un groupe alcynyle linéaire ou ramifié en C2-C4,
R6représente un atome d’hydrogène, un groupe hydroxyle, un groupe hydroxyle protégé, un groupe -O-P(=O)(OH)2, ou un radical sucre,
R7représente un atome d’hydrogène, un groupe hydroxyle, un groupe hydroxyle protégé, un atome d’halogène, un groupe alkyle linéaire ou ramifié en C1-C4, un groupe alcényle linéaire ou ramifié en C2-C4, un groupe alcynyle linéaire ou ramifié en C2-C4, un groupe triazolyle, un groupe -O-Rb, un groupe N(Rc)(Rd), un groupe -C(=O)-N(Re)(Rf), -O-C(=O)-N(Rg)(Rh),
R8représente un atome d’hydrogène, un groupe hydroxyle ou un groupe hydroxyle protégé,
R9représente un atome d’hydrogène, un groupe hydroxyle ou un groupe hydroxyle protégé,
R10représente un atome d’hydrogène, un groupe hydroxyle ou un groupe hydroxyle protégé,
R11représente un atome d’hydrogène, un groupe hydroxyle ou un groupe hydroxyle protégé,
Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg et Rh représentent indépendamment les uns des autres un atome d’hydrogène ou un groupe alkyle linéaire ou ramifié en C1-C4, et
le symbolereprésente une simple liaison reliant un atome de carbone asymétrique au groupe ou à l’atome concerné, cette liaison étant soit vers l’avant soit vers l’arrière du plan. - Composé de formule (I) selon la revendication 1, ses sels pharmaceutiquement acceptables, ses hydrates, ses solvates, ainsi que ses formes tautomères, les stéréoisomères, les mélanges de stéréoisomères, les énantiomères purs et les mélanges racémiques ou non, dans laquelle le groupe hydroxyle protégé est choisi parmi -O-CH2-O-CH3, un groupe méthoxy, -O-C(=O)-CH3, un groupe tert-butyldiméthylsilyloxy, un groupe benzyloxymethoxy, un groupe benzyloxy, un groupe trityloxy, un groupe para-methoxybenzyloxy, un groupe triméthylsilyloxy, un groupe tert-butyldiphénylsilyloxy, un groupe triisopropylsilyloxy, et un groupe pivaloyloxy, de préférence est choisi parmi -O-CH2-O-CH3, un groupe méthoxy, -O-C(=O)-CH3, un groupe tert-butyldiméthylsilyloxy, et un groupe benzyloxymethoxy, plus préférentiellement est -O-CH2-O-CH3 .
- Composé de formule (I) selon la revendication 1 ou la revendication 2, ses sels pharmaceutiquement acceptables, ses hydrates, ses solvates, ainsi que ses formes tautomères, les stéréoisomères, les mélanges de stéréoisomères, les énantiomères purs et les mélanges racémiques ou non, dans laquelle
R0représente un atome d’oxygène,
R1représente un groupe hydroxyle ou un groupe hydroxyle protégé,
R2représente un groupe alkyle linéaire ou ramifié en C1-C4,
R3représente un groupe alkyle linéaire ou ramifié en C1-C4 ,
R4représente un groupe alkyle linéaire ou ramifié en C1-C4 ,
R5représente un groupe hydroxyle ou un groupe hydroxyle protégé,
R6représente un atome d’hydrogène, un groupe hydroxyle ou un groupe hydroxyle protégé,
R7représente un atome d’hydrogène, un groupe hydroxyle ou un groupe hydroxyle protégé, et
R8, R9 ,R10, et R11représentent chacun un atome d’hydrogène. - Composé de formule (I) selon l’une quelconque des revendications précédentes, ses sels pharmaceutiquement acceptables, ses hydrates, ses solvates, ainsi que ses formes tautomères, les stéréoisomères, les mélanges de stéréoisomères, les énantiomères purs et les mélanges racémiques ou non, dans laquelle
R0représente un atome d’oxygène
R1représente un groupe hydroxyle ou un groupe -O-CH2-O-CH3,
R2représente un groupe alkyle linéaire ou ramifié en C1-C4,
R3représente un groupe alkyle linéaire ou ramifié en C1-C4 ,
R4représente un groupe alkyle linéaire ou ramifié en C1-C4 ,
R5représente un groupe hydroxyle ou un groupe -O-CH2-O-CH3,
R6représente un atome d’hydrogène, un groupe hydroxyle ou un groupe -O-CH2-O-CH3,
R7représente un atome d’hydrogène, un groupe hydroxyle ou un groupe -O-CH2-O-CH3, et
R8, R9 ,R10, et R11représentent chacun un atome d’hydrogène. - Composé de formule (I) selon l’une quelconque des revendications précédentes, ses sels pharmaceutiquement acceptables, ses hydrates, ses solvates, ainsi que ses formes tautomères, les stéréoisomères, les mélanges de stéréoisomères, les énantiomères purs et les mélanges racémiques ou non, dans laquelle
R0représente un atome d’oxygène,
R1représente un groupe hydroxyle ou un groupe -O-CH2-O-CH3,
R2représente un groupe méthyle,
R3représente un groupe méthyle,
R4représente un groupe méthyle,
R5représente un groupe hydroxyle ou un groupe -O-CH2-O-CH3,
R6représente un atome d’hydrogène, un groupe hydroxyle ou un groupe -O-CH2-O-CH3,
R7représente un atome d’hydrogène, un groupe hydroxyle ou un groupe -O-CH2-O-CH3, et
R8, R9 ,R10, et R11représentent chacun un atome d’hydrogène. - Composé de formule (I) selon l’une quelconque des revendications précédentes, ses sels pharmaceutiquement acceptables, ses hydrates, ses solvates, ainsi que ses formes tautomères, les stéréoisomères, les mélanges de stéréoisomères, les énantiomères purs et les mélanges racémiques ou non, dans laquelle
R0représente un atome d’oxygène,
R1représente un groupe hydroxyle,
R2représente un groupe alkyle linéaire ou ramifié en C1-C4,
R3représente un groupe alkyle linéaire ou ramifié en C1-C4,
R4représente un groupe alkyle linéaire ou ramifié en C1-C4,
R5représente un groupe hydroxyle ou un groupe hydroxyle protégé,
R6représente un atome d’hydrogène, et
R7, R8, R9 ,R10, et R11représentent chacun un atome d’hydrogène. - Composé de formule (I) selon l’une quelconque des revendications précédentes, ses sels pharmaceutiquement acceptables, ses hydrates, ses solvates, ainsi que ses formes tautomères, les stéréoisomères, les mélanges de stéréoisomères, les énantiomères purs et les mélanges racémiques ou non, dans laquelle
R0représente un atome d’oxygène,
R1représente un groupe hydroxyle,
R2représente un groupe méthyle,
R3représente un groupe méthyle,
R4représente un groupe méthyle,
R5représente un groupe hydroxyle ou un groupe -O-CH2-O-CH3,
R6représente un atome d’hydrogène, et
R7, R8, R9 ,R10, et R11représentent chacun un atome d’hydrogène. - Composé de formule (I) selon l’une quelconque des revendications précédentes, ses sels pharmaceutiquement acceptables, ses hydrates, ses solvates, ainsi que ses formes tautomères, les stéréoisomères, les mélanges de stéréoisomères, les énantiomères purs et les mélanges racémiques ou non, choisi parmi :
(7aR*,9R*,11aR*)-9-hydroxy-6-(methoxymethoxy)-8,8,11a-trimethyl-3-phenyl-7a,8,9,10,11,11a-hexahydro-1H,7H-pyrano[2,3-c]xanthen-1-one (+/- mélange racémique)
(7aR*,9R*,11aR*)-6,9-bis(methoxymethoxy)-8,8,11a-trimethyl-3-phenyl-7a,8,9,10,11,11a-hexahydro-1H,7H-pyrano[2,3-c]xanthen-1-one (+/- mélange racémique)
(7aR*,9R*,11aR*)-6,9-dihydroxy-8,8,11a-trimethyl-3-phenyl-7a,8,9,10,11,11a-hexahydro-1H,7H-pyrano[2,3-c]xanthen-1-one (+/- mélange racémique)
(7aR,9R,11aR)-9-hydroxy-6-(methoxymethoxy)-8,8,11a-trimethyl-3-phenyl-7a,8,9,10,11,11a-hexahydro-1H,7H-pyrano[2,3-c]xanthen-1-one (+)
(7aR,9R,11aR)-6,9-dihydroxy-8,8,11a-trimethyl-3-phenyl-7a,8,9,10,11,11a-hexahydro-1H,7H-pyrano[2,3-c]xanthen-1-one (+)
(7aS,9S,11aS)-9-hydroxy-6-(methoxymethoxy)-8,8,11a-trimethyl-3-phenyl-7a,8,9,10,11,11a-hexahydro-1H,7H-pyrano[2,3-c]xanthen-1-one (-)
(7aS,9S,11aS)-6,9-dihydroxy-8,8,11a-trimethyl-3-phenyl-7a,8,9,10,11,11a-hexahydro-1H,7H-pyrano[2,3-c]xanthen-1-one (-)
(7aR,9R,11aR)-9-hydroxy-6-(methoxymethoxy)-3-(4-(methoxymethoxy)phenyl)-8,8,11a-trimethyl-7a,8,9,10,11,11a-hexahydro-1H,7H-pyrano[2,3-c]xanthen-1-one (+)
(7aR,9R,11aR)-6,9-dihydroxy-3-(4-hydroxyphenyl)-8,8,11a-trimethyl-7a,8,9,10,11,11a-hexahydro-1H,7H-pyrano[2,3-c]xanthen-1-one (+)
(7aR,9R,11aR)-9-hydroxy-2,6-bis(methoxymethoxy)-3-(4-(methoxymethoxy)phenyl)-8,8,11a-trimethyl-7a,8,9,10,11,11a-hexahydro-1H,7H-pyrano[2,3-c]xanthen-1-one (+)
(7aR,9R,11aR)-2,6,9-trihydroxy-3-(4-hydroxyphenyl)-8,8,11a-trimethyl-7a,8,9,10,11,11a-hexahydro-1H,7H-pyrano[2,3-c]xanthen-1-one (+)
(7aS*,9R*,11aR*)-9-hydroxy-6-(methoxymethoxy)-8,8,11a-trimethyl-3-phenyl-7a,8,9,10,11,11a-hexahydro-1H,7H-pyrano[2,3-c]xanthen-1-one (+/- mélange racémique)
(7aS,9R,11aR)-9-hydroxy-6-(methoxymethoxy)-8,8,11a-trimethyl-3-phenyl-7a,8,9,10,11,11a-hexahydro-1H,7H-pyrano[2,3-c]xanthen-1-one (+)
(7aR,9S,11aS)-9-hydroxy-6-(methoxymethoxy)-8,8,11a-trimethyl-3-phenyl-7a,8,9,10,11,11a-hexahydro-1H,7H-pyrano[2,3-c]xanthen-1-one (-)
(7aS,9R,11aR)-9-hydroxy-2,6-bis(methoxymethoxy)-3-(4-(methoxymethoxy)phenyl)-8,8,11a-trimethyl-7a,8,9,10,11,11a-hexahydro-1H,7H-pyrano[2,3-c]xanthen-1-one (+)
(7aS,9S,11aS)-9-hydroxy-2,6-bis(methoxymethoxy)-3-(4-(methoxymethoxy)phenyl)-8,8,11a-trimethyl-7a,8,9,10,11,11a-hexahydro-1H,7H-pyrano[2,3-c]xanthen-1-one (-)
(7aS,9S,11aS)-2,6,9-trihydroxy-3-(4-hydroxyphenyl)-8,8,11a-trimethyl-7a,8,9,10,11,11a-hexahydro-1H,7H-pyrano[2,3-c]xanthen-1-one (-) et
(7aS,9R,11aR)-9-hydroxy-6-(methoxymethoxy)-3-(4-(methoxymethoxy)phenyl)-8,8,11a-trimethyl-7a,8,9,10,11,11a-hexahydro-1H,7H-pyrano[2,3-c]xanthen-1-one (+). - Procédé de préparation du composé de formule (I), ainsi que ses sels pharmaceutiquement acceptables, ses hydrates, ses solvates, ainsi que ses formes tautomères, les stéréoisomères, les mélanges de stéréoisomères, les énantiomères purs et les mélanges racémiques ou non, selon l’une quelconque des revendications 1 à 8 comprenant au moins les étapes suivantes :
- (i) Cyclisation d’un composé de formule (VII)
(VII)
dans laquelle
R0, et R2à R12sont tels que définis selon l’une quelconque des revendications 1 à 8, à condition qu’au moins l’un de R5et R1 2soit un groupe hydroxyle protégé, et le symbolereprésente une simple liaison reliant un atome de carbone asymétrique au groupe ou à l’atome concerné, cette liaison étant soit vers l’avant soit vers l’arrière du plan, pour obtenir un composé de formule (I), et
(ii) Eventuellement déprotection d’au moins un groupe hydroxyle demeurant protégé par un groupe protecteur présent dans ledit composé obtenu à l’étape (i), pour obtenir un composé de formule (I). - Procédé selon la revendication 9, dans lequel le composé de formule (VII) est préparé à partir d’un composé de formule (VI)
(VI)
dans laquelle
R0, R2à R1 2sont tels que définis selon l’une quelconque des revendications 1 à 8, à condition qu’au moins l’un de R5et R1 2soit un groupe hydroxyle protégé, et le symbolereprésente une simple liaison reliant un atome de carbone asymétrique au groupe ou à l’atome concerné, cette liaison étant soit vers l’avant soit vers l’arrière du plan.
ou
dans lequel le composé de formule (VII) est préparé à partir d’un composé de formule (V)
(V)
dans laquelle
R0, R2à R12sont tels que définis selon l’une quelconque des revendications 1 à 8, à condition qu’au moins l’un de R5et R1 2soit un groupe hydroxyle protégé. - Procédé selon la revendication 10, dans lequel le composé de formule (VI) est préparé par dihydroxylation d’un composé de formule (V)
(V)
dans laquelle
R0, R2à R12sont tels que définis selon l’une quelconque des revendications 1 à 8, à condition qu’au moins l’un de R5et R1 2soit un groupe hydroxyle protégé. - Procédé selon la revendication 10 ou la revendication 11, dans lequel le composé de formule (V) est préparé par géranylation d’un composé de formule (IV)
(IV)
dans laquelle
R0, R5à R12sont tels que définis selon l’une quelconque des revendications 1 à 8; à condition qu’au moins l’un de R5et R1 2soit un groupe hydroxyle protégé, et Hal représente un atome d’halogène,
à l’aide d’un composé de formule (VIII)
(VIII)
dans laquelle R2, R3et R4sont tels que définis selon l’une quelconque des revendications 1 à 8, et R13représente un groupe -B(OH)2ou un groupeattaché par l’atome de bore au reste de la molécule. - Procédé selon la revendication 12, dans lequel le composé de formule (IV) est préparé par halogénation d’un composé de formule (III)
(III)
dans laquelle R0, et R5à R1 2 sont tels que définis selon l’une quelconque des revendications 1 à 8, à condition qu’au moins l’un de R5et R1 2soit un groupe hydroxyle protégé. - Procédé selon la revendication 13, dans lequel le composé de formule (III) est préparé par protection à l’aide d’un groupe protecteur d’au moins l’un des deux groupes hydroxyles présents sur le noyau benzénique du cycle benzopyrane d’un composé de formule (II)
(II)
dans laquelle
R0est tel que défini selon l’une quelconque des revendications 1 à 8; R’6à R’11représentent indépendamment les uns des autres un atome d’hydrogène ou un groupe hydroxyle. - Procédé de préparation d’un composé de formule (I) selon la revendication 9, comprenant au moins les étapes suivantes :
Etape (A) : Mise à disposition d’un composé de formule (II)
(II)
dans laquelle
R0est tel que défini selon l’une quelconque des revendications 1 à 8;
R’6représente un atome d’hydrogène, un groupe hydroxyle, un groupe -O-P(=O)(OH)2, ou un radical sucre, de préférence un atome d’hydrogène ou un groupe hydroxyle,
R’7représente un atome d’hydrogène, un groupe hydroxyle, un atome d’halogène, un groupe alkyle linéaire ou ramifié en C1-C4, un groupe alcényle linéaire ou ramifié en C2-C4, un groupe alcynyle linéaire ou ramifié en C2-C4, un groupe triazolyle, un groupe -O-Rb, un groupe N(Rc)(Rd), un groupe -C(=O)-N(Re)(Rf), ou un groupe -O-C(=O)-N(Rg)(Rh), de préférence un atome d’hydrogène ou un groupe hydroxyle ; Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg et Rh représentant indépendamment les uns des autres un atome d’hydrogène ou un groupe alkyle linéaire ou ramifié en C1-C4,
R’8représente un atome d’hydrogène ou un groupe hydroxyle,
R’9 représente un atome d’hydrogène ou un groupe hydroxyle,
R’10représente un atome d’hydrogène ou un groupe hydroxyle,
et R’11représente un atome d’hydrogène ou un groupe hydroxyle,
Etape (B) : Protection à l’aide d’un groupe protecteur d’au moins l’un des deux groupes hydroxyles présents sur le noyau benzénique du cycle benzopyrane du composé de formule (II) provenant de l’étape (A) afin d’obtenir un composé de formule (III)
(III)
dans laquelle dans laquelle R0, et R5à R12sont tels que définis selon l’une quelconque des revendications 1 à 8, à condition qu’au moins l’un de R5et R1 2soit un groupe hydroxyle protégé,
Etape (C) : Halogénation du composé de formule (III) obtenu à l’étape (B) pour obtenir un composé de formule (IV)
(IV)
dans laquelle R0, R5à R12sont tels que définis selon l’une quelconque des revendications 1 à 8, à condition qu’au moins l’un de R5et R12soit un groupe hydroxyle protégé ; et Hal représente un atome d’halogène ;
Etape (D) : Géranylation du composé de formule (IV) obtenu à l’étape (C)
à l’aide d’un composé de formule (VIII)
(VIII)
dans laquelle R2, R3et R4sont tels que définis selon l’une quelconque des revendications 1 à 8, et R13représente un groupe -B(OH)2ou un groupeattaché par l’atome de bore au reste de la molécule,
pour obtenir un composé de formule (V)
(V)
dans laquelle R0, R2à R12sont tels que définis selon l’une quelconque des revendications 1 à 8, à condition qu’au moins l’un de R5et R12soit un groupe hydroxyle protégé
Etape (E) : Eventuellement dihydroxylation du composé de formule (V) obtenu à l’étape (D) pour obtenir un composé de formule (VI)
(VI)
dans laquelle R0, et R2à R12sont tels que définis selon l’une quelconque des revendications 1 à 8, à condition qu’au moins l’un de R5et R12soit un groupe hydroxyle protégé, et le symbolereprésente une simple liaison reliant un atome de carbone asymétrique au groupe ou à l’atome concerné, cette liaison étant soit vers l’avant soit vers l’arrière du plan,
Etape (F) : Formation du composé de formule (VII) à partir du composé de formule (VI) obtenu à l’étape (E) ou à partir du composé de formule (V) obtenu à l’étape (D)
(VII)
dans laquelle R0, et R2à R12sont tels que définis selon l’une quelconque des revendications 1 à 8, à condition qu’au moins l’un de R5et R12soit un groupe hydroxyle protégé, et le symbolereprésente une simple liaison reliant un atome de carbone asymétrique au groupe ou à l’atome concerné, cette liaison étant soit vers l’avant soit vers l’arrière du plan,
Etape (G) :
(i) Cyclisation du composé de formule (VII) obtenu à l’étape (F) pour obtenir un composé de formule (I) , et
(ii) Eventuellement déprotection d’au moins un groupe hydroxyle protégé par un groupe protecteur présent dans le composé obtenu à l’étape (i) pour obtenir un composé de formule (I). - Composés intermédiaires de formule (IV), (V), (VI) et (VII), leurs sels pharmaceutiquement acceptables, leurs hydrates, leurs solvates, ainsi que leurs formes tautomères, les stéréoisomères, les mélanges de stéréoisomères, les énantiomères purs et les mélanges racémiques ou non :
(IV)
(V)
(VI)
et
(VII)
dans lesquelles R0, R2, R3, R4, Hal, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11et R12sont tels que définis selon l’une quelconque des revendications 1 à 8, à condition qu’au moins l’un de R5et R12soit un groupe hydroxyle protégé, Hal est un atome d’halogène, et le symbolereprésente une simple liaison reliant un atome de carbone asymétrique au groupe ou à l’atome concerné, cette liaison étant soit vers l’avant soit vers l’arrière du plan. - Composés intermédiaires selon la revendication 16, leurs sels pharmaceutiquement acceptables, leurs hydrates, leurs solvates, ainsi que leurs formes tautomères, les stéréoisomères, les mélanges de stéréoisomères, les énantiomères purs et les mélanges racémiques ou non, le composé étant choisi parmi :
5-hydroxy-6-iodo-3,7-bis(methoxymethoxy)-2-(4-(methoxymethoxy)phenyl)-4H-chromen-4-one,
5-hydroxy-6-iodo-7-(methoxymethoxy)-2-(4-(methoxymethoxy)phenyl)-4H-chromen-4-one,
(E)-6-(3,7-dimethylocta-2,6-dien-1-yl)-5,7-bis(methoxymethoxy)-2-phenyl-4H-chromen-4-one,
(Z)-6-(3,7-dimethylocta-2,6-dien-1-yl)-5,7-bis(methoxymethoxy)-2-phenyl-4H-chromen-4-one,
(E)-6-(3,7-dimethylocta-2,6-dien-1-yl)-5-hydroxy-7-(methoxymethoxy)-2-phenyl-4H-chromen-4-one,
(Z)-6-(3,7-dimethylocta-2,6-dien-1-yl)-5-hydroxy-7-(methoxymethoxy)-2-phenyl-4H-chromen-4-one,
(E)-6-(3,7-dimethylocta-2,6-dien-1-yl)-5-hydroxy-3,7-bis(methoxymethoxy)-2-(4-(methoxymethoxy)phenyl)-4H-chromen-4-one,
(Z)-6-(3,7-dimethylocta-2,6-dien-1-yl)-5-hydroxy-3,7-bis(methoxymethoxy)-2-(4-(methoxymethoxy)phenyl)-4H-chromen-4-one,
(S,E)-6-(6,7-dihydroxy-3,7-dimethyloct-2-en-1-yl)-5-hydroxy-7-(methoxymethoxy)-2-phenyl-4H-chromen-4-one,
(S,Z)-6-(6,7-dihydroxy-3,7-dimethyloct-2-en-1-yl)-5-hydroxy-7-(methoxymethoxy)-2-phenyl-4H-chromen-4-one,
(R,E)-6-(6,7-dihydroxy-3,7-dimethyloct-2-en-1-yl)-5-hydroxy-7-(methoxymethoxy)-2-phenyl-4H-chromen-4-one,
(R,Z)-6-(6,7-dihydroxy-3,7-dimethyloct-2-en-1-yl)-5-hydroxy-7-(methoxymethoxy)-2-phenyl-4H-chromen-4-one,
(S,E)-6-(6,7-dihydroxy-3,7-dimethyloct-2-en-1-yl)-5-hydroxy-3,7-bis(methoxymethoxy)-2-(4-(methoxymethoxy)phenyl)-4H-chromen-4-one,
(S,Z)-6-(6,7-dihydroxy-3,7-dimethyloct-2-en-1-yl)-5-hydroxy-3,7-bis(methoxymethoxy)-2-(4-(methoxymethoxy)phenyl)-4H-chromen-4-one,
(R,E)-6-(6,7-dihydroxy-3,7-dimethyloct-2-en-1-yl)-5-hydroxy-3,7-bis(methoxymethoxy)-2-(4-(methoxymethoxy)phenyl)-4H-chromen-4-one,
(R,Z)-6-(6,7-dihydroxy-3,7-dimethyloct-2-en-1-yl)-5-hydroxy-3,7-bis(methoxymethoxy)-2-(4-(methoxymethoxy)phenyl)-4H-chromen-4-one,
(S,E)-6-(6,7-dihydroxy-3,7-dimethyloct-2-en-1-yl)-5-hydroxy-7-(methoxymethoxy)-2-(4-(methoxymethoxy)phenyl)-4H-chromen-4-one,
(S,Z)-6-(6,7-dihydroxy-3,7-dimethyloct-2-en-1-yl)-5-hydroxy-7-(methoxymethoxy)-2-(4-(methoxymethoxy)phenyl)-4H-chromen-4-one,
(E)-6-(5-(3,3-dimethyloxiran-2-yl)-3-methylpent-2-en-1-yl)-5,7-bis(methoxymethoxy)-2-phenyl-4H-chromen-4-one (+/- mélange racémique),
(Z)-6-(5-(3,3-dimethyloxiran-2-yl)-3-methylpent-2-en-1-yl)-5,7-bis(methoxymethoxy)-2-phenyl-4H-chromen-4-one (+/- mélange racémique),
(R,E)-6-(5-(3,3-dimethyloxiran-2-yl)-3-methylpent-2-en-1-yl)-5-hydroxy-7-(methoxymethoxy)-2-phenyl-4H-chromen-4-one,
(R,Z)-6-(5-(3,3-dimethyloxiran-2-yl)-3-methylpent-2-en-1-yl)-5-hydroxy-7-(methoxymethoxy)-2-phenyl-4H-chromen-4-one,
(S,E)-6-(5-(3,3-dimethyloxiran-2-yl)-3-methylpent-2-en-1-yl)-5-hydroxy-7-(methoxymethoxy)-2-phenyl-4H-chromen-4-one,
(S,Z)-6-(5-(3,3-dimethyloxiran-2-yl)-3-methylpent-2-en-1-yl)-5-hydroxy-7-(methoxymethoxy)-2-phenyl-4H-chromen-4-one,
(R,E)-6-(5-(3,3-dimethyloxiran-2-yl)-3-methylpent-2-en-1-yl)-5-hydroxy-3,7-bis(methoxymethoxy)-2-(4-(methoxymethoxy)phenyl)-4H-chromen-4-one,
(R,Z)-6-(5-(3,3-dimethyloxiran-2-yl)-3-methylpent-2-en-1-yl)-5-hydroxy-3,7-bis(methoxymethoxy)-2-(4-(methoxymethoxy)phenyl)-4H-chromen-4-one,
(S,E)-6-(5-(3,3-dimethyloxiran-2-yl)-3-methylpent-2-en-1-yl)-5-hydroxy-3,7-bis(methoxymethoxy)-2-(4-(methoxymethoxy)phenyl)-4H-chromen-4-one,
(S,Z)-6-(5-(3,3-dimethyloxiran-2-yl)-3-methylpent-2-en-1-yl)-5-hydroxy-3,7-bis(methoxymethoxy)-2-(4-(methoxymethoxy)phenyl)-4H-chromen-4-one,
(R,E)-6-(5-(3,3-dimethyloxiran-2-yl)-3-methylpent-2-en-1-yl)-5-hydroxy-7-(methoxymethoxy)-2-(4-(methoxymethoxy)phenyl)-4H-chromen-4-one,
(R,Z)-6-(5-(3,3-dimethyloxiran-2-yl)-3-methylpent-2-en-1-yl)-5-hydroxy-7-(methoxymethoxy)-2-(4-(methoxymethoxy)phenyl)-4H-chromen-4-one. - Composition pharmaceutique comprenant au moins un composé de formule (I), ses sels pharmaceutiquement acceptables, ses hydrates, ses solvates, ainsi que ses formes tautomères, les stéréoisomères, les mélanges de stéréoisomères, les énantiomères purs et les mélanges racémiques ou non, tel que défini selon l’une quelconque des revendications 1 à 8, et au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable.
- Composé de formula (I), ses sels pharmaceutiquement acceptables, ses hydrates, ses solvates, ainsi que ses formes tautomères, les stéréoisomères, les mélanges de stéréoisomères, les énantiomères purs et les mélanges racémiques ou non, tel que défini selon l’une quelconque des revendications 1 à 8 ou composition pharmaceutique selon la revendication 18 pour son utilisation en tant que médicament.
- Composé de formula (I), ses sels pharmaceutiquement acceptables, ses hydrates, ses solvates, ainsi que ses formes tautomères, les stéréoisomères, les mélanges de stéréoisomères, les énantiomères purs et les mélanges racémiques ou non, tel que défini selon l’une quelconque des revendications 1 à 8 ou composition pharmaceutique selon la revendication 18 pour son utilisation à titre d’inhibiteur de OSBP (Oxysterol-binding protein).
- Composé de formula (I), ses sels pharmaceutiquement acceptables, ses hydrates, ses solvates, ainsi que ses formes tautomères, les stéréoisomères, les mélanges de stéréoisomères, les énantiomères purs et les mélanges racémiques ou non, tel que défini selon l’une quelconque des revendications 1 à 8 ou composition pharmaceutique selon la revendication 18 pour son utilisation selon la revendication 20 pour la prévention, l’inhibition et/ou le traitement de cancers, de maladies neurodégénératives, de la dyslipidémie, de l’hypercholestérolémie, et/ou de maladies virales.
- Composé de formula (I), ses sels pharmaceutiquement acceptables, ses hydrates, ses solvates, ainsi que ses formes tautomères, les stéréoisomères, les mélanges de stéréoisomères, les énantiomères purs et les mélanges racémiques ou non, tels que définis selon l’une quelconque des revendications 1 à 8 ou composition pharmaceutique selon la revendication 18 pour son utilisation selon la revendication 21, les maladies neurodégénératives étant choisies parmi la sclérose latérale amyotrophique (SLA ou maladie de Charcot), la maladie d’Alzheimer, la maladie de Parkinson, la sclérose en plaques, la maladie d’Huntington (chorée de Huntington), et la maladie de Niemann-Pick type C, en particulier la maladie d’Alzheimer, la maladie de Parkinson, la maladie d’Huntington (chorée de Huntington), et la maladie de Niemann-Pick type C.
- Composé de formula (I), ses sels pharmaceutiquement acceptables, ses hydrates, ses solvates, ainsi que ses formes tautomères, les stéréoisomères, les mélanges de stéréoisomères, les énantiomères purs et les mélanges racémiques ou non, tel que défini selon l’une quelconque des revendications 1 à 8 ou composition pharmaceutique selon la revendication 18 pour son utilisation selon la revendication 21, les cancers étant choisis parmi le cancer du sein incluant le cancer du sein triple négatif, le cancer du rein, le cancer tête et cou, le cancer de la prostate, le cancer colorectal, le cancer du colon, le cancer de la vésicule biliaire, le cancer du canal biliaire (cholangiocarcinome), le cancer gastrointestinal, le cancer gastrique, le carcinome hépatocellulaire, le lymphome, le cancer du poumon, le cancer du poumon à petites cellules, le cancer du poumon non à petites cellules, le cancer du pancréas, le carcinome pancréatique, le cancer de l’estomac, le cancer du cerveau, les métastases, la leucémie, la leucémie lymphoblastique aigüe T, la leucémie myéloïde chronique, le mélanome, et le glioblastome, en particulier le cancer du rein, le cancer du sein triple négatif, le mélanome, la leucémie, et le glioblastome.
- Composé de formula (I), ses sels pharmaceutiquement acceptables, ses hydrates, ses solvates, ainsi que ses formes tautomères, les stéréoisomères, les mélanges de stéréoisomères, les énantiomères purs et les mélanges racémiques ou non, tel que défini selon l’une quelconque des revendications 1 à 8 ou composition pharmaceutique selon la revendication 18 pour son utilisation selon la revendication 21, les maladies virales étant choisies parmi les infections virales causées par des virus à ARN, encore plus particulièrement les infections causées par les virus à ARN des classes IV et V de la classification de Baltimore, et encore plus particulièrement choisis parmi la dengue, l’infection à virus Zika, la grippe, l’angine virale, la rougeole, le SIDA, le Chikungunya, la fièvre jaune, la poliomyélite, l’hépatite A, l’hépatite C, l’hépatite E, l’infection à virus SARS-CoV, l’infection à virus SARS-CoV-2, et la rubéole, en particulier la dengue, l’infection à virus Zika, le Chikungunya, la fièvre jaune, la poliomyélite, l’hépatite A, l’hépatite C, l’hépatite E, l’infection à virus SARS-CoV, l’infection à virus SARS-CoV-2 et la rubéole.
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