FR3095947A1 - Procédé d'isolation des molécules contenues dans les couches organo-minérales des coquilles de mollusques marins bivalves - Google Patents
Procédé d'isolation des molécules contenues dans les couches organo-minérales des coquilles de mollusques marins bivalves Download PDFInfo
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Abstract
La présente invention est un procédé comprenant des étapes simultanées et/ou séquentielles visant à séparer, extraire et/ou isoler tout ou partie des composants contenus dans la couche organo-minérale aragonitique interne et dans la couche organo-minérale calcitique externe des coquilles de mollusques bivalves marins
Description
L’invention concerne la mise en œuvre d'étapes simultanées et/ou séquentielles visant à séparer, extraire et/ou isoler tout ou partie des composants contenus dans la couche organo-minérale aragonitique interne et dans la couche organo-minérale calcitique externe des coquilles de mollusques bivalves marins tels que : Pinctada Maxima- Margaritifera- Martensi- Fucata, ainsi que Tridacnae Gigas- Maxima- Hippopus Hippopus- Derasa- Tevaroa- Crocea- Squamosa, Porcelanus. Les combinaisons et les réagencements entre eux de ces composants extraits, servent à la formulation de dispositifs médicaux et de préparations à visée thérapeutique utilisables en chirurgie orthopédique, en chirurgie mini-invasive, en stomatologie et chirurgie maxillo-faciale, en dermatologie, en médecine esthétique et en dermocosmétique.
Contexte de l'Invention
On trouve dans la structure et dans la composition physico-chimique de la couche organo-minérale aragonitique interne de la coquille des mollusques cités ci-dessus, deux fractions : une fraction minérale constituée de biocristaux d’aragonite, forme métastable, polymorphe, biogénique du carbonate de calcium CaCO3, cristallisant dans le système orthorhombique, et une fraction organique constituée principalement de composants protéiniques et non protéiniques, de pigments (mélanine, bêtacarotène…), des acides gras et des lipides totaux, notamment polyinsaturés.
La couche organo-minérale calcitique externe de la coquille de ces mêmes mollusques est également constituée d’une fraction minérale, composée de prismes de calcite, autre forme polymorphe du carbonate de calcium, cristallisant dans le système rhomboédrique et d’une fraction organique constituée également de composants protéiniques et non protéiniques solubles et insolubles, de pigments et de métaux. La couche organo-minérale calcitique externe est plus riche que la couche organo-minérale aragonitique interne en pigments mélaniques et en métaux associés à des porphyrines et à des enzymes.
Généralement, les molécules actives contenues dans les fractions organiques des couches organo-minérales aragonitiques internes et calcitiques externes des coquilles des mollusques cités ci-dessus, sont des composants protéiniques et non protéiniques extraits par hydrolyse à froid. Ces composants sont des biopolymères solubles et insolubles qui regroupent les protéines, les polypeptides et polysaccharides, ainsi que les bio-monomères, les acides aminés et les monosaccharides. Tous ont de nombreuses propriétés biologiques et pharmacologiques, ostéo-inductrices et cicatrisantes entre autres. Ces propriétés sont dues à la présence de glycoprotéines apparentées aux facteurs de croissance. Toutefois les procédés classiquement employés pour extraire ces molécules ne permettent pas d’extraire la totalité des molécules, notamment celles de faible poids moléculaire ayant des propriétés intéressantes, principalement antibiomimétiques telles que les glycosamines, de même que les lipides et les acides gras polyinsaturés, sans oublier les pigments, les métalloenzymes et les métallo-porphyrines. On sait que la fraction organique de la couche organo-minérale aragonitique interne de la coquille des mollusques cités contient entre autres des acides gras et des lipides totaux (acide palmitique, acide stéarique) ; c’est le biomatériau naturel marin le plus riche en acides gras polyinsaturés, dans des proportions de 0,2 à 3%. Ce sont pour la plupart des composés polaires et apolaires représentés par des céramides hydroxylés et non hydroxylés, des cholestérols sulfate et/ou acétate, des triglycérides et des oméga 3.
Quand on sait que les acides gras ont des propriétés anti-inflammatoires, immunitaires, qu’ils semblent jouer un rôle inhibiteur dans le développement de certains processus tumoraux , dans la polyarthrite rhumatoïde et dans les maladies auto-immunes, et que ces mêmes lipides et acides gras induisent une surexpression de la filaggrine, protéine de la couche superficielle de la peau qui possède des propriétés inhibitrices de la transglutaminase membranaire (ensemble de polymères protéiniques insolubles impliqués dans certaines dermatoses), on comprend dès lors leur intérêt dans la formulation de préparations à visée thérapeutique.
Problème technique
C'est la raison pour laquelle il existe le besoin d'un procédé permettant d'optimiser l'isolation des molécules contenues dans les couches organo-minérales aragonitiques internes et calcitiques externes des coquilles de mollusques marins bivalves.
Il est du mérite des inventeurs d'avoir répondu à ce besoin grâce à un procédé pouvant mettre en œuvre une succession d'étapes mécaniques, acoustiques, physiques et chimiques afin d’optimiser la séparation, la purification, la réactivité physico-chimique des molécules contenues dans les couches organo-minérales aragonitiques internes et calcitiques externes des coquilles, et d’en potentialiser les propriétés.
Résumé
Ainsi un premier objet de l'invention est un procédé d'isolation des molécules contenues dans une couche organo-minérale aragonitique et/ou dans une couche organo-minérale calcitique d'une coquille d'un mollusque marin bivalve comprenant les étapes suivantes :
(a) Broyage de la couche organo-minérale aragonitique et/ou de la couche organo-minérale calcitique pour obtenir une poudre aragonitique et/ou une poudre calcitique ;
(b) Percolation à chaud de la poudre aragonitique et/ou de la poudre calcitique pour obtenir :
- d'une part une solution saturée aragonitique et/ou une solution saturée calcitique, ladite solution saturée aragonitique comprenant une phase liquide aragonitique et une phase solide aragonitique et ladite solution saturée calcitique comprenant une phase liquide calcitique et une phase solide calcitique, et
- d'autre part une poudre aragonitique de percolation et/ou une poudre calcitique de percolation ;
(c) Séparation de la solution saturée aragonitique et/ou de la solution saturée calcitique pour récupérer :
- d'une part la phase liquide aragonitique et/ou la phase liquide calcitique, et
- d'autre part la phase solide aragonitique et/ou la phase solide calcitique ; et
(d) Traitement par CO2supercritique de la poudre aragonitique de percolation et/ou de la poudre calcitique de percolation pour obtenir :
- d'une part une poudre aragonitique traitée par CO2supercritique et/ou une poudre calcitique traitée par CO2supercritique, et
- d'autre part tout ou partie des molécules solubles contenues dans la couche organo-minérale aragonitique et/ou dans la couche organo-minérale calcitique.
(a) Broyage de la couche organo-minérale aragonitique et/ou de la couche organo-minérale calcitique pour obtenir une poudre aragonitique et/ou une poudre calcitique ;
(b) Percolation à chaud de la poudre aragonitique et/ou de la poudre calcitique pour obtenir :
- d'une part une solution saturée aragonitique et/ou une solution saturée calcitique, ladite solution saturée aragonitique comprenant une phase liquide aragonitique et une phase solide aragonitique et ladite solution saturée calcitique comprenant une phase liquide calcitique et une phase solide calcitique, et
- d'autre part une poudre aragonitique de percolation et/ou une poudre calcitique de percolation ;
(c) Séparation de la solution saturée aragonitique et/ou de la solution saturée calcitique pour récupérer :
- d'une part la phase liquide aragonitique et/ou la phase liquide calcitique, et
- d'autre part la phase solide aragonitique et/ou la phase solide calcitique ; et
(d) Traitement par CO2supercritique de la poudre aragonitique de percolation et/ou de la poudre calcitique de percolation pour obtenir :
- d'une part une poudre aragonitique traitée par CO2supercritique et/ou une poudre calcitique traitée par CO2supercritique, et
- d'autre part tout ou partie des molécules solubles contenues dans la couche organo-minérale aragonitique et/ou dans la couche organo-minérale calcitique.
Au sens de la présente invention, on entend par "poudre aragonitique traitée par CO2supercritique" une poudre débarrassée de tout ou partie des molécules solubles contenues dans la couche organo-minérale aragonitique.
Au sens de la présente invention, on entend par "poudre calcitique traitée par CO2supercritique" une poudre débarrassée de tout ou partie des molécules solubles contenues dans la couche organo-minérale calcitique.
Selon un mode de réalisation, le mollusque marin bivalve peut être choisi parmi Pinctada Maxima, Pinctada Margaritifera, Pinctada Martensi, Pinctada Fucata, Tridacnae Gigas, Tridacnae Maxima, Tridacnae Hippopus Hippopus, Tridacnae Derasa, Tridacnae Tevaroa, Tridacnae Crocea, Tridacnae Squamosa, Tridacnae Porcelanus et leurs mélanges.
Selon un mode de réalisation, la coquille peut subir, avant l'étape (a) de broyage, une étape de meulage pour obtenir d'une part la couche organo-minérale aragonitique et d'autre part la couche organo-minérale calcitique, ladite étape de meulage étant précédée optionnellement d'une étape de prétraitement de la coquille choisie parmi un nettoyage, un traitement ultrasonique, un rinçage, une stérilisation, un séchage, une immersion dans un bain isotonique et leurs mélanges.
Selon un mode de réalisation, la couche organo-minérale calcitique obtenue lors de l'étape de meulage et/ou mise en œuvre dans l'étape (a) de broyage peut être pulvérulente et présenter une granulométrie comprise entre 2 mm et 500 µm.
Selon un mode de réalisation particulier, l'étape (a) de broyage peut être réalisée par broyage planétaire.
Selon un mode réalisation très particulier, le broyage planétaire de l'étape (a) peut comprendre un ou plusieurs cycles, en particulier deux cycles. Chaque cycle de broyage planétaire peut, par exemple, être réalisé par voie sèche ou voie humide, en particulier le premier cycle de broyage peut être réalisé par voie sèche et le deuxième cycle peut être réalisé par voie humide.
Selon un mode de réalisation, l'étape (a) de broyage peut être réalisée par :
- concassage de la couche organo-minérale aragonitique et/ou de la couche organo-minérale calcitique pour obtenir une poudre aragonitique concassée et/ou une poudre calcitique concassée, puis
- broyage de la poudre aragonitique concassée et/ou de la poudre calcitique concassée pour obtenir la poudre aragonitique et/ou la poudre calcitique.
- concassage de la couche organo-minérale aragonitique et/ou de la couche organo-minérale calcitique pour obtenir une poudre aragonitique concassée et/ou une poudre calcitique concassée, puis
- broyage de la poudre aragonitique concassée et/ou de la poudre calcitique concassée pour obtenir la poudre aragonitique et/ou la poudre calcitique.
Selon un mode de réalisation particulier, le broyage de la poudre aragonitique concassée et/ou de la poudre calcitique concassée peut être réalisé par le broyage planétaire tel que décrit ci-dessus.
Selon un mode de réalisation, la poudre aragonitique concassée et/ou la poudre calcitique concassée peuvent présenter une granulométrie comprise entre 10 µm et 2 mm.
Selon un mode de réalisation, la poudre aragonitique et/ou la poudre calcitique obtenues lors de l'étape (a) de broyage peuvent présenter une granulométrie de 50 nm à 300 µm.
Selon un mode de réalisation, l'étape (b) de percolation à chaud peut être réalisée par tamisage par voie humide avec un liquide dont la température est supérieure à 30°C, en particulier de 35°C à 75°C, tout particulièrement de 40°C à 50°C.
Selon un mode de réalisation, le liquide mis en œuvre dans l'étape (b) de percolation à chaud peut être une solution aqueuse, en particulier une solution aqueuse comprenant du méthanol, une solution aqueuse comprenant une solution d'urée ou leur mélange.
Selon un mode de réalisation particulier, la solution aqueuse peut comprendre de 1% à 10% de méthanol, en particulier de 2% à 7% de méthanol, plus particulièrement de 4,5% à 5,5% de méthanol.
Selon un mode de réalisation particulier l'étape (b) de percolation à chaud peut être réalisée avec une tamiseuse comprenant :
- un couvercle équipé d’un orifice permettant de recevoir une canalisation pour l’arrivée du liquide,
- plusieurs tamis qui permettent de recueillir la poudre aragonitique de percolation et/ou la poudre calcitique de percolation, en particulier de 2 à 10 tamis, plus particulièrement de 5 à 7 tamis, plus particulièrement encore 6 tamis, et le diamètre des pores de deux tamis successifs dans le sens d'écoulement du liquide diminue,
- un fond de collecte équipé d’un conduit qui permet de recueillir la solution saturée aragonitique et/ou la solution saturée calcitique.
- un couvercle équipé d’un orifice permettant de recevoir une canalisation pour l’arrivée du liquide,
- plusieurs tamis qui permettent de recueillir la poudre aragonitique de percolation et/ou la poudre calcitique de percolation, en particulier de 2 à 10 tamis, plus particulièrement de 5 à 7 tamis, plus particulièrement encore 6 tamis, et le diamètre des pores de deux tamis successifs dans le sens d'écoulement du liquide diminue,
- un fond de collecte équipé d’un conduit qui permet de recueillir la solution saturée aragonitique et/ou la solution saturée calcitique.
Selon un mode de réalisation très particulier, la tamiseuse peut comprendre 6 tamis dont le diamètre des pores est, dans le sens d'écoulement du liquide, 315 µm, 250 µm, 125 µm, 45 µm, 20 µm et 10 µm.
Selon un mode de réalisation, la poudre aragonitique de percolation et/ou la poudre calcitique de percolation peuvent présenter une granulométrie supérieure au diamètre du tamis dont le diamètre est le plus petit parmi les diamètres des tamis de la tamiseuse, en particulier une granulométrie supérieure à 10 µm, plus particulièrement de 10 µm à 300 µm.
Selon un mode de réalisation, la phase liquide aragonitique de la solution saturée aragonitique peut comprendre des molécules hydrosolubles et liposolubles contenues dans la couche organo-minérale aragonitique.
Selon un mode de réalisation, la phase solide aragonitique de la solution saturée aragonitique peut comprendre :
- des molécules insolubles contenues dans la couche organo-minérale aragonitique, telles que des molécules protéiniques et non protéiniques insolubles, et
- une poudre dont la granulométrie est inférieure ou égale au diamètre du tamis dont le diamètre est le plus petit parmi les diamètres des tamis de la tamiseuse, en particulier dont la granulométrie est inférieure ou égale à 10 µm, en particulier de 50 nm à 10 µm.
- des molécules insolubles contenues dans la couche organo-minérale aragonitique, telles que des molécules protéiniques et non protéiniques insolubles, et
- une poudre dont la granulométrie est inférieure ou égale au diamètre du tamis dont le diamètre est le plus petit parmi les diamètres des tamis de la tamiseuse, en particulier dont la granulométrie est inférieure ou égale à 10 µm, en particulier de 50 nm à 10 µm.
Selon un mode de réalisation, la phase liquide calcitique de la solution saturée calcitique peut comprendre des molécules hydrosolubles et liposolubles contenues dans la couche organo-minérale calcitique.
Selon un mode de réalisation, la phase solide calcitique de la solution saturée calcitique peut comprendre :
- des molécules insolubles contenues dans la couche organo-minérale calcitique, telles que des molécules protéiniques et non protéiniques insolubles, et
- une poudre dont la granulométrie est inférieure ou égale au diamètre du tamis dont le diamètre est le plus petit parmi les diamètres des tamis de la tamiseuse, en particulier dont la granulométrie est inférieure ou égale à 10 µm, en particulier de 50 nm à 10 µm.
- des molécules insolubles contenues dans la couche organo-minérale calcitique, telles que des molécules protéiniques et non protéiniques insolubles, et
- une poudre dont la granulométrie est inférieure ou égale au diamètre du tamis dont le diamètre est le plus petit parmi les diamètres des tamis de la tamiseuse, en particulier dont la granulométrie est inférieure ou égale à 10 µm, en particulier de 50 nm à 10 µm.
Selon un mode de réalisation préféré, l'étape (c) de séparation est réalisée par centrifugation et la phase liquide récupérée est nommée surnageant et la phase solide récupérée est nommée culot.
Selon un mode de réalisation, la poudre du culot aragonitique et/ou la poudre du culot calcitique, en particulier la poudre du culot aragonitique, peuvent subir une étape de sphéronisation.
Selon un mode de réalisation, le culot aragonitique et/ou le culot calcitique, en particulier le culot calcitique, peut subir l'étape (d) de traitement par CO2supercritique.
Selon un mode de réalisation, l'étape (d) de traitement par CO2supercritique peut être mise en œuvre dans une installation comprenant :
- un réservoir d’arrivée et de stockage de CO2à l’état gazeux,
- un condenseur pour la transformation du CO2gazeux en CO2liquide,
- un réservoir de stockage de CO2liquide,
- un échangeur de chaleur pour la transformation du CO2liquide en CO2supercritique,
- un réacteur où se produit l’extraction des molécules solubles, et
- un ou plusieurs extracteurs.
- un réservoir d’arrivée et de stockage de CO2à l’état gazeux,
- un condenseur pour la transformation du CO2gazeux en CO2liquide,
- un réservoir de stockage de CO2liquide,
- un échangeur de chaleur pour la transformation du CO2liquide en CO2supercritique,
- un réacteur où se produit l’extraction des molécules solubles, et
- un ou plusieurs extracteurs.
Les molécules solubles obtenues lors de l'étape (d) de traitement par CO2supercritique sont au moins celles parmi les biopolymères solubles, les acides gras, les lipides, les pigments solubles et leur mélange.
Selon un mode de réalisation particulier, la granulométrie de la poudre aragonitique traitée par CO2supercritique est inférieure ou égale à la granulométrie de la poudre aragonitique de percolation, en particulier égale à la granulométrie de la poudre aragonitique de percolation.
Selon un mode de réalisation particulier, la granulométrie de la poudre calcitique traitée par CO2supercritique est inférieure ou égale à la granulométrie de la poudre calcitique de percolation, en particulier égale à la granulométrie de la poudre calcitique de percolation.
Selon un mode de réalisation particulier, le procédé d'isolation peut comprendre, après l'étape (c) de séparation réalisée par centrifugation, les étapes suivantes :
(e) Filtration du surnageant aragonitique et/ou du surnageant calcitique pour obtenir un surnageant aragonitique filtré et/ou un surnageant calcitique filtré ;
(f) Concentration du surnageant aragonitique filtré et/ou du surnageant calcitique filtré pour obtenir un concentrat aragonitique et/ou un concentrat calcitique ;
(g) Sonication du concentrat aragonitique et/ou du concentrat calcitique pour obtenir une émulsion colloïdale aragonitique et/ou une émulsion colloïdale calcitique.
(e) Filtration du surnageant aragonitique et/ou du surnageant calcitique pour obtenir un surnageant aragonitique filtré et/ou un surnageant calcitique filtré ;
(f) Concentration du surnageant aragonitique filtré et/ou du surnageant calcitique filtré pour obtenir un concentrat aragonitique et/ou un concentrat calcitique ;
(g) Sonication du concentrat aragonitique et/ou du concentrat calcitique pour obtenir une émulsion colloïdale aragonitique et/ou une émulsion colloïdale calcitique.
Selon un mode de réalisation, l'étape (e) de filtration peut être réalisée sur un lit de Celite ou une membrane.
Selon un mode de réalisation le concentrat aragonitique et/ou le concentrat calcitique peuvent comprendre au moins un métal choisi parmi Mn, Fe, Zn, Ba, Sr, Mg, Cu, Al, Ni, V, Cr, Mo et leurs mélanges.
Selon un mode de réalisation, l'étape (g) de sonication peut être mise en œuvre avec une sonotrode à une fréquence comprise en 20 kHz et 200 kHz.
Selon un mode de réalisation, le procédé peut comprendre, après l'étape (d) de traitement par CO2supercritique, les étapes suivantes :
(h) Hydrolyse acide à froid de la poudre aragonitique traitée par CO2supercritique et/ou de la poudre calcitique traitée par CO2supercritique pour extraire les molécules insolubles présentes dans lesdites poudres ; et
(i) Lavage et super-centrifugation pour isoler et récupérer lesdites molécules insolubles.
(h) Hydrolyse acide à froid de la poudre aragonitique traitée par CO2supercritique et/ou de la poudre calcitique traitée par CO2supercritique pour extraire les molécules insolubles présentes dans lesdites poudres ; et
(i) Lavage et super-centrifugation pour isoler et récupérer lesdites molécules insolubles.
Les molécules insolubles récupérées lors des étapes (h) d'hydrolyse acide à froid et (i) de lavage et de super-centrifugation sont au moins celles parmi les biopolymères insolubles, les pigments organiques insolubles et leur mélange.
Selon un mode de réalisation, l'étape (h) d'hydrolyse acide à froid peut être réalisée :
- à une température inférieure à 10°C, en particulier inférieure à 5°C, plus particulièrement entre 1 et 4°C, et
- avec une solution aqueuse comprenant de l'acide acétique et dont le pH est acide, en particulier inférieur à 6, plus particulièrement inférieur à 4,5.
- à une température inférieure à 10°C, en particulier inférieure à 5°C, plus particulièrement entre 1 et 4°C, et
- avec une solution aqueuse comprenant de l'acide acétique et dont le pH est acide, en particulier inférieur à 6, plus particulièrement inférieur à 4,5.
Selon un mode de réalisation particulier, les étapes (h) d'hydrolyse acide à froid et (i) de lavage et de super-centrifugation peuvent être réalisées une ou plusieurs fois.
Selon un mode de réalisation les molécules insolubles récupérées peuvent ensuite être séchées pour obtenir un extrait sec de molécules insolubles.
Selon un mode de réalisation très particulier, l'étape (a) de broyage est réalisée séparément sur la couche organo-minérale aragonitique et sur la couche organo-minérale calcitique pour obtenir la poudre aragonitique et la poudre calcitique.
Selon un mode de réalisation très particulier, l'étape (b) de percolation à chaud est réalisée séparément sur la poudre aragonitique et sur la poudre calcitique pour obtenir :
- d'une part la solution saturée aragonitique et d'autre part la poudre aragonitique de percolation, et
- d'une part la solution saturée calcitique et d'autre part la poudre calcitique de percolation.
- d'une part la solution saturée aragonitique et d'autre part la poudre aragonitique de percolation, et
- d'une part la solution saturée calcitique et d'autre part la poudre calcitique de percolation.
Selon un mode de réalisation très particulier l'étape (c) de séparation est réalisée séparément sur la solution saturée aragonitique et la solution saturée calcitique pour récupérer :
- d'une part la phase liquide aragonitique et d'autre part la phase solide aragonitique, et
- d'une part la phase liquide calcitique et d'autre part la phase solide calcitique.
- d'une part la phase liquide aragonitique et d'autre part la phase solide aragonitique, et
- d'une part la phase liquide calcitique et d'autre part la phase solide calcitique.
Selon un mode de réalisation très particulier l'étape (c) de séparation est réalisée par centrifugation et séparément sur la solution saturée aragonitique et la solution saturée calcitique pour récupérer :
- d'une part le surnageant aragonitique et d'autre part le culot aragonitique, et
- d'une part le surnageant calcitique et d'autre part le culot calcitique.
- d'une part le surnageant aragonitique et d'autre part le culot aragonitique, et
- d'une part le surnageant calcitique et d'autre part le culot calcitique.
Selon un mode de réalisation très particulier, l'étape (d) de traitement par CO2supercritique est réalisée séparément sur la poudre aragonitique de percolation et sur un mélange de la poudre calcitique de percolation et du culot calcitique.
Selon un mode de réalisation spécifique :
- l'étape (a) de broyage est réalisée séparément sur la couche organo-minérale aragonitique et sur la couche organo-minérale calcitique pour obtenir la poudre aragonitique et la poudre calcitique ;
- l'étape (b) de percolation à chaud est réalisée séparément sur la poudre aragonitique et sur la poudre calcitique pour obtenir :
- d'une part la solution saturée aragonitique et d'autre part la poudre aragonitique de percolation, et
- d'une part la solution saturée calcitique et d'autre part la poudre calcitique de percolation ;
- l'étape (c) de séparation est réalisée par centrifugation et séparément sur la solution saturée aragonitique et la solution saturée calcitique pour récupérer :
- d'une part le surnageant aragonitique et d'autre part le culot aragonitique, et
- d'une part le surnageant calcitique et d'autre part le culot calcitique ; et
- l'étape (d) de traitement par CO2supercritique est réalisée séparément sur la poudre aragonitique de percolation et sur un mélange de la poudre calcitique de percolation et du culot calcitique.
- l'étape (a) de broyage est réalisée séparément sur la couche organo-minérale aragonitique et sur la couche organo-minérale calcitique pour obtenir la poudre aragonitique et la poudre calcitique ;
- l'étape (b) de percolation à chaud est réalisée séparément sur la poudre aragonitique et sur la poudre calcitique pour obtenir :
- d'une part la solution saturée aragonitique et d'autre part la poudre aragonitique de percolation, et
- d'une part la solution saturée calcitique et d'autre part la poudre calcitique de percolation ;
- l'étape (c) de séparation est réalisée par centrifugation et séparément sur la solution saturée aragonitique et la solution saturée calcitique pour récupérer :
- d'une part le surnageant aragonitique et d'autre part le culot aragonitique, et
- d'une part le surnageant calcitique et d'autre part le culot calcitique ; et
- l'étape (d) de traitement par CO2supercritique est réalisée séparément sur la poudre aragonitique de percolation et sur un mélange de la poudre calcitique de percolation et du culot calcitique.
Selon un mode de réalisation très particulier, l'étape (e) de filtration est réalisée séparément sur le surnageant aragonitique et sur le surnageant calcitique pour obtenir le surnageant aragonitique filtré et le surnageant calcitique filtré.
Selon un mode de réalisation très particulier, l'étape (f) de concentration est réalisée sur un mélange du surnageant aragonitique filtré et du surnageant calcitique filtré pour obtenir un mélange de concentrats.
Selon un mode de réalisation très particulier, l'étape (g) de sonication est réalisée sur un mélange de concentrats pour obtenir un mélange d'émulsions colloïdales.
Selon un mode de réalisation très particulier, l'étape (h) d'hydrolyse acide à froid est réalisée sur un mélange de poudre aragonitique traitée par CO2supercritique et de poudre calcitique traitée par CO2supercritique pour extraire les molécules insolubles du mélange desdites poudres.
Selon un mode de réalisation très particulier, l'étape (i) de lavage et super-centrifugation est réalisée pour isoler et récupérer les molécules insolubles extraites du mélange de poudre aragonitique traitée par CO2supercritique et de poudre calcitique traitée par CO2lors de l'étape (h) d'hydrolyse acide à froid.
Selon un mode de réalisation spécifique :
- l'étape (e) de filtration est réalisée séparément sur le surnageant aragonitique et sur le surnageant calcitique filtré pour obtenir le surnageant aragonitique filtré et le surnageant calcitique filtré ;
- l'étape (f) de concentration est réalisée sur un mélange du surnageant aragonitique filtré et du surnageant calcitique filtré pour obtenir un mélange de concentrats ;
- l'étape (g) de sonication est réalisée sur un mélange de concentrats pour obtenir un mélange d'émulsions colloïdales ;
- l'étape (h) d'hydrolyse acide à froid est réalisée sur un mélange de poudre aragonitique traitée par CO2supercritique et de poudre calcitique traitée par CO2supercritique pour extraire les molécules insolubles du mélange desdites poudres ; et
- l'étape (i) de lavage et super-centrifugation est réalisée pour isoler et récupérer les molécules insolubles extraites du mélange de poudre aragonitique traitée par CO2supercritique et de poudre calcitique traitée par CO2lors de l'étape (h) d'hydrolyse acide à froid.
- l'étape (e) de filtration est réalisée séparément sur le surnageant aragonitique et sur le surnageant calcitique filtré pour obtenir le surnageant aragonitique filtré et le surnageant calcitique filtré ;
- l'étape (f) de concentration est réalisée sur un mélange du surnageant aragonitique filtré et du surnageant calcitique filtré pour obtenir un mélange de concentrats ;
- l'étape (g) de sonication est réalisée sur un mélange de concentrats pour obtenir un mélange d'émulsions colloïdales ;
- l'étape (h) d'hydrolyse acide à froid est réalisée sur un mélange de poudre aragonitique traitée par CO2supercritique et de poudre calcitique traitée par CO2supercritique pour extraire les molécules insolubles du mélange desdites poudres ; et
- l'étape (i) de lavage et super-centrifugation est réalisée pour isoler et récupérer les molécules insolubles extraites du mélange de poudre aragonitique traitée par CO2supercritique et de poudre calcitique traitée par CO2lors de l'étape (h) d'hydrolyse acide à froid.
Selon un mode de réalisation préféré :
- l'étape (a) de broyage est réalisée séparément sur la couche organo-minérale aragonitique et sur la couche organo-minérale calcitique pour obtenir la poudre aragonitique et la poudre calcitique ;
- l'étape (b) de percolation à chaud est réalisée séparément sur la poudre aragonitique et sur la poudre calcitique pour obtenir :
- d'une part la solution saturée aragonitique et d'autre part la poudre aragonitique de percolation, et
- d'une part la solution saturée calcitique et d'autre part la poudre calcitique de percolation ;
- l'étape (c) de séparation est réalisée par centrifugation et séparément sur la solution saturée aragonitique et la solution saturée calcitique pour récupérer :
- d'une part le surnageant aragonitique et d'autre part le culot aragonitique, et
- d'une part le surnageant calcitique et d'autre part le culot calcitique ;
- l'étape (d) de traitement par CO2supercritique est réalisée séparément sur la poudre aragonitique de percolation et sur un mélange de la poudre calcitique de percolation et du culot calcitique ;
- l'étape (e) de filtration est réalisée séparément sur le surnageant aragonitique et sur le surnageant calcitique filtré pour obtenir le surnageant aragonitique filtré et le surnageant calcitique filtré ;
- l'étape (f) de concentration est réalisée sur un mélange du surnageant aragonitique filtré et du surnageant calcitique filtré pour obtenir un mélange de concentrats ;
- l'étape (g) de sonication est réalisée sur un mélange de concentrats pour obtenir un mélange d'émulsions colloïdales ;
- l'étape (h) d'hydrolyse acide à froid est réalisée sur un mélange de poudre aragonitique traitée par CO2supercritique et de poudre calcitique traitée par CO2supercritique pour extraire les molécules insolubles du mélange desdites poudres ; et
- l'étape (i) de lavage et super-centrifugation est réalisée pour isoler et récupérer les molécules insolubles extraites du mélange de poudre aragonitique traitée par CO2supercritique et de poudre calcitique traitée par CO2lors de l'étape (h) d'hydrolyse acide à froid.
- l'étape (a) de broyage est réalisée séparément sur la couche organo-minérale aragonitique et sur la couche organo-minérale calcitique pour obtenir la poudre aragonitique et la poudre calcitique ;
- l'étape (b) de percolation à chaud est réalisée séparément sur la poudre aragonitique et sur la poudre calcitique pour obtenir :
- d'une part la solution saturée aragonitique et d'autre part la poudre aragonitique de percolation, et
- d'une part la solution saturée calcitique et d'autre part la poudre calcitique de percolation ;
- l'étape (c) de séparation est réalisée par centrifugation et séparément sur la solution saturée aragonitique et la solution saturée calcitique pour récupérer :
- d'une part le surnageant aragonitique et d'autre part le culot aragonitique, et
- d'une part le surnageant calcitique et d'autre part le culot calcitique ;
- l'étape (d) de traitement par CO2supercritique est réalisée séparément sur la poudre aragonitique de percolation et sur un mélange de la poudre calcitique de percolation et du culot calcitique ;
- l'étape (e) de filtration est réalisée séparément sur le surnageant aragonitique et sur le surnageant calcitique filtré pour obtenir le surnageant aragonitique filtré et le surnageant calcitique filtré ;
- l'étape (f) de concentration est réalisée sur un mélange du surnageant aragonitique filtré et du surnageant calcitique filtré pour obtenir un mélange de concentrats ;
- l'étape (g) de sonication est réalisée sur un mélange de concentrats pour obtenir un mélange d'émulsions colloïdales ;
- l'étape (h) d'hydrolyse acide à froid est réalisée sur un mélange de poudre aragonitique traitée par CO2supercritique et de poudre calcitique traitée par CO2supercritique pour extraire les molécules insolubles du mélange desdites poudres ; et
- l'étape (i) de lavage et super-centrifugation est réalisée pour isoler et récupérer les molécules insolubles extraites du mélange de poudre aragonitique traitée par CO2supercritique et de poudre calcitique traitée par CO2lors de l'étape (h) d'hydrolyse acide à froid.
Selon un mode de réalisation particulier, le procédé d'isolation de l'invention permet d'obtenir :
- la phase solide aragonitique et/ou la phase solide calcitique récupérées lors de l'étape (c) de séparation, lesdites phases solides étant éventuellement sphéronisées,
- les molécules solubles obtenues lors de l'étape (d) de traitement par CO2supercritique, en particulier au moins celles parmi les biopolymères solubles, les acides gras, les lipides, les pigments solubles et leurs mélanges,
- l'émulsion colloïdale aragonitique et/ou l'émulsion colloïdale calcitique obtenues lors de l'étape (g) de sonication, ou
- les molécules insolubles récupérées lors des étapes (h) d'hydrolyse acide à froid et (i) de lavage et de super-centrifugation, en particulier au moins celles parmi les biopolymères solubles, les acides gras, les lipides, les pigments solubles et leurs mélanges.
- la phase solide aragonitique et/ou la phase solide calcitique récupérées lors de l'étape (c) de séparation, lesdites phases solides étant éventuellement sphéronisées,
- les molécules solubles obtenues lors de l'étape (d) de traitement par CO2supercritique, en particulier au moins celles parmi les biopolymères solubles, les acides gras, les lipides, les pigments solubles et leurs mélanges,
- l'émulsion colloïdale aragonitique et/ou l'émulsion colloïdale calcitique obtenues lors de l'étape (g) de sonication, ou
- les molécules insolubles récupérées lors des étapes (h) d'hydrolyse acide à froid et (i) de lavage et de super-centrifugation, en particulier au moins celles parmi les biopolymères solubles, les acides gras, les lipides, les pigments solubles et leurs mélanges.
Selon un mode de réalisation très particulier, le procédé d'isolation de l'invention permet d'obtenir :
- la phase solide aragonitique récupérée lors de l'étape (c) de séparation, ladite phase solide aragonitique étant éventuellement sphéronisée,
- le mélange d'émulsions colloïdales obtenu lors de l'étape (g),
- les molécules solubles obtenues lors de l'étape (d) de traitement par CO2supercritique, en particulier au moins celles parmi les biopolymères solubles, les acides gras, les lipides, les pigments solubles et leurs mélanges, et
- les molécules insolubles récupérées lors des étapes (h) d'hydrolyse acide à froid et (i) de lavage et de super-centrifugation, en particulier au moins celles parmi les biopolymères solubles, les acides gras, les lipides, les pigments solubles et leurs mélanges.
- la phase solide aragonitique récupérée lors de l'étape (c) de séparation, ladite phase solide aragonitique étant éventuellement sphéronisée,
- le mélange d'émulsions colloïdales obtenu lors de l'étape (g),
- les molécules solubles obtenues lors de l'étape (d) de traitement par CO2supercritique, en particulier au moins celles parmi les biopolymères solubles, les acides gras, les lipides, les pigments solubles et leurs mélanges, et
- les molécules insolubles récupérées lors des étapes (h) d'hydrolyse acide à froid et (i) de lavage et de super-centrifugation, en particulier au moins celles parmi les biopolymères solubles, les acides gras, les lipides, les pigments solubles et leurs mélanges.
Lorsque l'étape (c) de séparation est réalisée par centrifugation, alors le procédé d'isolation de l'invention permet d'obtenir le culot aragonitique à la place de la phase solide aragonitique et/ou le culot calcitique à la place de la phase solide calcitique, lesdits culots étant éventuellement sphéronisés.
Un autre objet de l'invention est une composition comprenant :
- la phase solide aragonitique et/ou la phase solide calcitique récupérées lors de l'étape (c) de séparation telle que décrite ci-dessus en lien avec le procédé d'isolation, lesdites phases solides étant éventuellement sphéronisées,
et au moins un composant choisi parmi :
- les molécules solubles obtenues lors de l'étape (d) de traitement par CO2supercritique telle que décrite ci-dessus en lien avec le procédé d'isolation, en particulier au moins celles parmi les biopolymères solubles, les acides gras, les lipides, les pigments solubles et leurs mélanges,
- l'émulsion colloïdale aragonitique et/ou calcitique obtenues lors de l'étape (g) de sonication telle que décrite ci-dessus en lien avec le procédé d'isolation, et
- les molécules insolubles récupérées lors des étapes (h) d'hydrolyse acide à froid et (i) de lavage et de super-centrifugation, en particulier au moins celles parmi les biopolymères solubles, les acides gras, les lipides, les pigments solubles et leurs mélanges.
- la phase solide aragonitique et/ou la phase solide calcitique récupérées lors de l'étape (c) de séparation telle que décrite ci-dessus en lien avec le procédé d'isolation, lesdites phases solides étant éventuellement sphéronisées,
et au moins un composant choisi parmi :
- les molécules solubles obtenues lors de l'étape (d) de traitement par CO2supercritique telle que décrite ci-dessus en lien avec le procédé d'isolation, en particulier au moins celles parmi les biopolymères solubles, les acides gras, les lipides, les pigments solubles et leurs mélanges,
- l'émulsion colloïdale aragonitique et/ou calcitique obtenues lors de l'étape (g) de sonication telle que décrite ci-dessus en lien avec le procédé d'isolation, et
- les molécules insolubles récupérées lors des étapes (h) d'hydrolyse acide à froid et (i) de lavage et de super-centrifugation, en particulier au moins celles parmi les biopolymères solubles, les acides gras, les lipides, les pigments solubles et leurs mélanges.
Selon un mode de réalisation particulier, la composition peut comprendre :
- la phase solide aragonitique récupérée lors de l'étape (c) de séparation telle que décrite ci-dessus en lien avec le procédé d'isolation, ladite phase solide aragonitique étant éventuellement sphéronisée,
et au moins un composant choisi parmi :
- les molécules solubles obtenues lors de l'étape (d) de traitement par CO2supercritique telle que décrite ci-dessus en lien avec le procédé d'isolation, en particulier au moins celles parmi les biopolymères solubles, les acides gras, les lipides, les pigments solubles et leurs mélanges,
- le mélange d'émulsions colloïdales obtenu lors de l'étape (g) de sonication de sonication telle que décrite ci-dessus en lien avec le procédé d'isolation,
- les molécules insolubles récupérées lors des étapes (h) d'hydrolyse acide à froid et (i) de lavage et de super-centrifugation, en particulier au moins celles parmi les biopolymères solubles, les acides gras, les lipides, les pigments solubles et leurs mélanges.
- la phase solide aragonitique récupérée lors de l'étape (c) de séparation telle que décrite ci-dessus en lien avec le procédé d'isolation, ladite phase solide aragonitique étant éventuellement sphéronisée,
et au moins un composant choisi parmi :
- les molécules solubles obtenues lors de l'étape (d) de traitement par CO2supercritique telle que décrite ci-dessus en lien avec le procédé d'isolation, en particulier au moins celles parmi les biopolymères solubles, les acides gras, les lipides, les pigments solubles et leurs mélanges,
- le mélange d'émulsions colloïdales obtenu lors de l'étape (g) de sonication de sonication telle que décrite ci-dessus en lien avec le procédé d'isolation,
- les molécules insolubles récupérées lors des étapes (h) d'hydrolyse acide à froid et (i) de lavage et de super-centrifugation, en particulier au moins celles parmi les biopolymères solubles, les acides gras, les lipides, les pigments solubles et leurs mélanges.
Selon un mode de réalisation, la composition peut résulter du mélange de ces composés.
Selon un mode de réalisation, la composition peut comprendre en outre un mélange d'huiles essentielles et végétales.
Selon un mode de réalisation particulier, la composition comprend :
- la phase solide aragonitique et/ou la phase solide calcitique récupérées lors de l'étape (c) de séparation telle que décrite ci-dessus en lien avec le procédé d'isolation, lesdites phases solides étant éventuellement sphéronisées,
- l'émulsion colloïdale aragonitique et/ou calcitique obtenues lors de l'étape (g) de sonication telle que décrite ci-dessus en lien avec le procédé d'isolation.
- la phase solide aragonitique et/ou la phase solide calcitique récupérées lors de l'étape (c) de séparation telle que décrite ci-dessus en lien avec le procédé d'isolation, lesdites phases solides étant éventuellement sphéronisées,
- l'émulsion colloïdale aragonitique et/ou calcitique obtenues lors de l'étape (g) de sonication telle que décrite ci-dessus en lien avec le procédé d'isolation.
Selon un mode de réalisation très particulier, la composition peut comprendre :
- la phase solide aragonitique récupérée lors de l'étape (c) de séparation telle que décrite ci-dessus en lien avec le procédé d'isolation, ladite phase solide aragonitique étant éventuellement sphéronisée, et
- le mélange d'émulsions colloïdales obtenu lors de l'étape (g) de sonication de sonication telle que décrite ci-dessus en lien avec le procédé d'isolation.
- la phase solide aragonitique récupérée lors de l'étape (c) de séparation telle que décrite ci-dessus en lien avec le procédé d'isolation, ladite phase solide aragonitique étant éventuellement sphéronisée, et
- le mélange d'émulsions colloïdales obtenu lors de l'étape (g) de sonication de sonication telle que décrite ci-dessus en lien avec le procédé d'isolation.
Selon un mode de réalisation particulier, la composition peut comprendre :
- la phase solide aragonitique et/ou la phase solide calcitique récupérées lors de l'étape (c) de séparation telle que décrite ci-dessus en lien avec le procédé d'isolation, lesdites phases solides étant éventuellement sphéronisées,
- les molécules solubles obtenues lors de l'étape (d) de traitement par CO2supercritique telle que décrite ci-dessus en lien avec le procédé d'isolation, en particulier au moins celles parmi les biopolymères solubles, les acides gras, les lipides, les pigments solubles et leurs mélanges, et
- l'émulsion colloïdale aragonitique et/ou calcitique obtenues lors de l'étape (g) de sonication telle que décrite ci-dessus en lien avec le procédé d'isolation.
- la phase solide aragonitique et/ou la phase solide calcitique récupérées lors de l'étape (c) de séparation telle que décrite ci-dessus en lien avec le procédé d'isolation, lesdites phases solides étant éventuellement sphéronisées,
- les molécules solubles obtenues lors de l'étape (d) de traitement par CO2supercritique telle que décrite ci-dessus en lien avec le procédé d'isolation, en particulier au moins celles parmi les biopolymères solubles, les acides gras, les lipides, les pigments solubles et leurs mélanges, et
- l'émulsion colloïdale aragonitique et/ou calcitique obtenues lors de l'étape (g) de sonication telle que décrite ci-dessus en lien avec le procédé d'isolation.
Selon un mode de réalisation très particulier, la composition peut comprendre :
- la phase solide aragonitique récupérée lors de l'étape (c) de séparation telle que décrite ci-dessus en lien avec le procédé d'isolation, ladite phase solide aragonitique étant éventuellement sphéronisée,
- les molécules solubles obtenues lors de l'étape (d) de traitement par CO2supercritique telle que décrite ci-dessus en lien avec le procédé d'isolation, en particulier au moins celles parmi les biopolymères solubles, les acides gras, les lipides, les pigments solubles et leurs mélanges, et
- le mélange d'émulsions colloïdales obtenu lors de l'étape (g) de sonication de sonication telle que décrite ci-dessus en lien avec le procédé d'isolation.
- la phase solide aragonitique récupérée lors de l'étape (c) de séparation telle que décrite ci-dessus en lien avec le procédé d'isolation, ladite phase solide aragonitique étant éventuellement sphéronisée,
- les molécules solubles obtenues lors de l'étape (d) de traitement par CO2supercritique telle que décrite ci-dessus en lien avec le procédé d'isolation, en particulier au moins celles parmi les biopolymères solubles, les acides gras, les lipides, les pigments solubles et leurs mélanges, et
- le mélange d'émulsions colloïdales obtenu lors de l'étape (g) de sonication de sonication telle que décrite ci-dessus en lien avec le procédé d'isolation.
Selon un mode de réalisation particulier, la composition peut comprendre :
- la phase solide aragonitique et/ou la phase solide calcitique récupérées lors de l'étape (c) de séparation telle que décrite ci-dessus en lien avec le procédé d'isolation, lesdites phases solides étant éventuellement sphéronisées,
- les molécules solubles obtenues lors de l'étape (d) de traitement par CO2supercritique telle que décrite ci-dessus en lien avec le procédé d'isolation, en particulier au moins celles parmi les biopolymères solubles, les acides gras, les lipides, les pigments solubles et leurs mélanges
- l'émulsion colloïdale aragonitique et/ou calcitique obtenues lors de l'étape (g) de sonication telle que décrite ci-dessus en lien avec le procédé d'isolation, et
- les molécules insolubles récupérées lors des étapes (h) d'hydrolyse acide à froid et (i) de lavage et de super-centrifugation, en particulier au moins celles parmi les biopolymères solubles, les acides gras, les lipides, les pigments solubles et leurs mélanges.
- la phase solide aragonitique et/ou la phase solide calcitique récupérées lors de l'étape (c) de séparation telle que décrite ci-dessus en lien avec le procédé d'isolation, lesdites phases solides étant éventuellement sphéronisées,
- les molécules solubles obtenues lors de l'étape (d) de traitement par CO2supercritique telle que décrite ci-dessus en lien avec le procédé d'isolation, en particulier au moins celles parmi les biopolymères solubles, les acides gras, les lipides, les pigments solubles et leurs mélanges
- l'émulsion colloïdale aragonitique et/ou calcitique obtenues lors de l'étape (g) de sonication telle que décrite ci-dessus en lien avec le procédé d'isolation, et
- les molécules insolubles récupérées lors des étapes (h) d'hydrolyse acide à froid et (i) de lavage et de super-centrifugation, en particulier au moins celles parmi les biopolymères solubles, les acides gras, les lipides, les pigments solubles et leurs mélanges.
Selon un mode de réalisation très particulier, la composition peut comprendre :
- la phase solide aragonitique récupérée lors de l'étape (c) de séparation telle que décrite ci-dessus en lien avec le procédé d'isolation, ladite phase solide aragonitique étant éventuellement sphéronisée,
- les molécules solubles obtenues lors de l'étape (d) de traitement par CO2supercritique telle que décrite ci-dessus en lien avec le procédé d'isolation, en particulier au moins celles parmi les biopolymères solubles, les acides gras, les lipides, les pigments solubles et leurs mélanges,
- le mélange d'émulsions colloïdales obtenu lors de l'étape (g) de sonication de sonication telle que décrite ci-dessus en lien avec le procédé d'isolation, et
- les molécules insolubles récupérées lors des étapes (h) d'hydrolyse acide à froid et (i) de lavage et de super-centrifugation, en particulier au moins celles parmi les biopolymères solubles, les acides gras, les lipides, les pigments solubles et leurs mélanges.
- la phase solide aragonitique récupérée lors de l'étape (c) de séparation telle que décrite ci-dessus en lien avec le procédé d'isolation, ladite phase solide aragonitique étant éventuellement sphéronisée,
- les molécules solubles obtenues lors de l'étape (d) de traitement par CO2supercritique telle que décrite ci-dessus en lien avec le procédé d'isolation, en particulier au moins celles parmi les biopolymères solubles, les acides gras, les lipides, les pigments solubles et leurs mélanges,
- le mélange d'émulsions colloïdales obtenu lors de l'étape (g) de sonication de sonication telle que décrite ci-dessus en lien avec le procédé d'isolation, et
- les molécules insolubles récupérées lors des étapes (h) d'hydrolyse acide à froid et (i) de lavage et de super-centrifugation, en particulier au moins celles parmi les biopolymères solubles, les acides gras, les lipides, les pigments solubles et leurs mélanges.
Selon un mode de réalisation spécifique, la phase solide aragonitique récupérée lors de l'étape (c) de séparation comprise dans la composition objet de l'invention peut être remplacée par le culot aragonitique récupéré lors de l'étape (c) de séparation réalisée par centrifugation, ledit culot aragonitique étant éventuellement sphéronisé.
Selon un mode de réalisation spécifique, la phase solide calcitique récupérée lors de l'étape (c) de séparation comprise dans la composition objet de l'invention peut être remplacée par le culot calcitique récupéré lors de l'étape (c) de séparation réalisée par centrifugation telle que décrite ci-dessus en lien avec le procédé d'isolation, ledit culot calcitique étant éventuellement sphéronisé.
Un autre objet de l'invention est une composition telle que décrite ci-dessus pour son utilisation comme médicament.
Un autre objet de l'invention est une méthode de traitement thérapeutique dans laquelle la composition telle que décrite ci-dessus est administrée à un sujet qui en a besoin.
Selon un mode de réalisation, le traitement thérapeutique est choisi parmi le traitement d'une maladie de la peau, la prévention d'une maladie de la peau.
Selon un mode de réalisation, la maladie de la peau est choisie parmi les dermatites, les dermatoses telles que le vitiligo et le psoriasis.
Selon un mode de réalisation, la composition peut être administrée par voie topique.
Selon un autre mode de réalisation, la composition peut également être utilisée comme substitut osseux, ciment, implant, dispositifs d’ostéosynthèse, dispositif médical en thérapie.
Selon un mode de réalisation, le substitut osseux peut être choisi parmi un substitut osseux extrudable, notamment conditionné en seringue sous vide, un substitut osseux à support collagénique poreux, un substitut osseux à trame minérale d’origine animale ou humaine et leurs mélanges.
Selon un mode de réalisation, le ciment est choisi parmi le ciment de scellement d’endoprothèses, le ciment injectable pour chirurgie mini-invasive en vertébroplastie et cyphoplastie.
Un autre objet de l'invention est une utilisation non-thérapeutique d'une composition telle que décrite ci-dessus.
Un autre objet de l'invention est une méthode de traitement non-thérapeutique dans laquelle la composition telle que décrite ci-dessus est appliquée à une personne qui en a besoin.
Selon un mode de réalisation, on peut utiliser la composition en cosmétique, en particulier dans le traitement des ptoses, des dépressions dermocutanées, des rides profondes et superficielles, de la prévention du vieillissement corporel.
Un autre objet de l'invention est une utilisation de la composition telle que décrite ci-dessus comme milieu de culture, en particulier comme milieu de culture pour la maturation et/ou la prolifération des cellules souches ou cellules progénitrices.
Selon un mode de réalisation, la composition utilisée comme milieu de culture peut comprendre :
- la phase solide aragonitique et/ou la phase solide calcitique récupérées lors de l'étape (c) de séparation telle que décrite ci-dessus en lien avec le procédé d'isolation, lesdites phases solides étant éventuellement sphéronisées,
- les molécules solubles obtenues lors de l'étape (d) de traitement par CO2supercritique telle que décrite ci-dessus en lien avec le procédé d'isolation, en particulier au moins celles parmi les biopolymères solubles, les acides gras, les lipides, les pigments solubles et leurs mélanges, et
- l'émulsion colloïdale aragonitique et/ou calcitique obtenues lors de l'étape (g) de sonication telle que décrite ci-dessus en lien avec le procédé d'isolation.
- la phase solide aragonitique et/ou la phase solide calcitique récupérées lors de l'étape (c) de séparation telle que décrite ci-dessus en lien avec le procédé d'isolation, lesdites phases solides étant éventuellement sphéronisées,
- les molécules solubles obtenues lors de l'étape (d) de traitement par CO2supercritique telle que décrite ci-dessus en lien avec le procédé d'isolation, en particulier au moins celles parmi les biopolymères solubles, les acides gras, les lipides, les pigments solubles et leurs mélanges, et
- l'émulsion colloïdale aragonitique et/ou calcitique obtenues lors de l'étape (g) de sonication telle que décrite ci-dessus en lien avec le procédé d'isolation.
Selon un mode de réalisation, la composition utilisée comme milieu de culture peut comprendre :
- le culot aragonitique et/ou le culot calcitique récupérés lors de l'étape (c) de séparation réalisée par centrifugation telle que décrite ci-dessus en lien avec le procédé d'isolation, lesdits culots étant éventuellement sphéronisés,
- les molécules solubles obtenues lors de l'étape (d) de traitement par CO2supercritique telle que décrite ci-dessus en lien avec le procédé d'isolation, en particulier au moins celles parmi les biopolymères solubles, les acides gras, les lipides, les pigments solubles et leurs mélanges, et
- l'émulsion colloïdale aragonitique et/ou calcitique obtenues lors de l'étape (g) de sonication telle que décrite ci-dessus en lien avec le procédé d'isolation.
- le culot aragonitique et/ou le culot calcitique récupérés lors de l'étape (c) de séparation réalisée par centrifugation telle que décrite ci-dessus en lien avec le procédé d'isolation, lesdits culots étant éventuellement sphéronisés,
- les molécules solubles obtenues lors de l'étape (d) de traitement par CO2supercritique telle que décrite ci-dessus en lien avec le procédé d'isolation, en particulier au moins celles parmi les biopolymères solubles, les acides gras, les lipides, les pigments solubles et leurs mélanges, et
- l'émulsion colloïdale aragonitique et/ou calcitique obtenues lors de l'étape (g) de sonication telle que décrite ci-dessus en lien avec le procédé d'isolation.
Un autre objet de l'invention est une autre composition comprenant :
- les molécules solubles obtenues lors de l'étape (d) de traitement par CO2supercritique telle que décrite ci-dessus en lien avec le procédé d'isolation, en particulier au moins celles parmi les biopolymères solubles, les acides gras, les lipides, les pigments solubles et leurs mélanges,
- l'émulsion colloïdale aragonitique et/ou calcitique obtenues lors de l'étape (g) de sonication telle que décrite ci-dessus en lien avec le procédé d'isolation.
- les molécules solubles obtenues lors de l'étape (d) de traitement par CO2supercritique telle que décrite ci-dessus en lien avec le procédé d'isolation, en particulier au moins celles parmi les biopolymères solubles, les acides gras, les lipides, les pigments solubles et leurs mélanges,
- l'émulsion colloïdale aragonitique et/ou calcitique obtenues lors de l'étape (g) de sonication telle que décrite ci-dessus en lien avec le procédé d'isolation.
Selon un mode de réalisation particulier, l'autre composition peut comprendre :
- les molécules solubles obtenues lors de l'étape (d) de traitement par CO2supercritique telle que décrite ci-dessus en lien avec le procédé d'isolation, en particulier au moins celles parmi les biopolymères solubles, les acides gras, les lipides, les pigments solubles et leurs mélanges,
- le mélange d'émulsions colloïdales obtenu lors de l'étape (g) de sonication de sonication telle que décrite ci-dessus en lien avec le procédé d'isolation.
- les molécules solubles obtenues lors de l'étape (d) de traitement par CO2supercritique telle que décrite ci-dessus en lien avec le procédé d'isolation, en particulier au moins celles parmi les biopolymères solubles, les acides gras, les lipides, les pigments solubles et leurs mélanges,
- le mélange d'émulsions colloïdales obtenu lors de l'étape (g) de sonication de sonication telle que décrite ci-dessus en lien avec le procédé d'isolation.
Un autre objet de l'invention est l'autre composition telle que décrite ci-dessus pour son utilisation comme médicament.
Un autre objet de l'invention est une méthode de traitement thérapeutique dans laquelle l'autre composition telle que décrite ci-dessus est administrée à un sujet qui en a besoin.
Selon un mode de réalisation, le traitement thérapeutique est choisi parmi les pathologies auto-immunes chroniques.
Selon un mode de réalisation, les pathologies auto-immunes chroniques peuvent être la polyarthrite rhumatoïde, la maladie de Crohn, l’artériosclérose, le diabète de type II, la spondylarthrite ankylosante, la rectocolite hémorragique, le psoriasis et le rhumatisme psoriasique, en particulier le psoriasis.
Selon un mode de réalisation, l'autre composition peut être administrée par injection intra-musculaire, intra-veineuse et/ou sous-cutanée.
L’invention consiste dans un procédé mettant en œuvre une étape (b) de percolation à chaud des poudres aragonitiques et calcitiques,i.e.des couches organo-minérales aragonitiques internes et calcitiques externes des coquilles réduites en poudre lors d'une étape (a) de broyage. La solution saturée issue de l'étape (b) de percolation à chaud peut ensuite subir une étape (c) de séparation réalisée par centrifugation, puis éventuellement une étape (f) de concentration et une étape (g) de sonication. Toute ou partie de la poudre ayant fait l’objet de l'étape (b) de percolation à chaud subit une étape (d) de traitement par CO2supercritique. Les poudres aragonitiques et calcitiques réservées lors des étapes (b) de percolation à chaud et (d) de traitement par CO2supercritique, ainsi que les poudres issues de l'étape (c) de séparation réalisée par centrifugation de la solution liquide issue de l'étape (b) de percolation à chaud de la couche organo-minérale aragonitique et/ou de la couche organo-minérale calcitique (ci-après culot aragonitique et/ou calcitique), peuvent subir une hydrolyse acide à froid (étape (h)).
Prétraitement des coquilles
.
Les coquilles des mollusques concernés après avoir été nettoyées sont soumises à un traitement ultrasonique pendant, par exemple, 30 minutes dans une solution d’eau du réseau à 50°C additionnée d’une préparation bactéricide, désinfectante, virucide de type UC38. Les coquilles ainsi traitées sont ensuite rincées, par exemple, à l’eau du réseau à une température de 50°C environ puis immergées dans une solution d’hypochlorite de sodium stabilisée à 2,5% pendant 30 minutes, rincées à l’eau du réseau pendant 5 minutes. Elles sont ensuite immergées dans une solution de Calbenium® chirurgical pendant 1 heure, séchées par un flux d’air, puis conditionnées dans des poches autoclavables.
Les coquilles peuvent ensuite subir une ou plusieurs étapes de stérilisation. L'étape de stérilisation peut consister en trois stérilisations successives « Médical prion » à 132°C pendant 85mn chacune. Les coquilles stérilisées peuvent ensuite être séchées dans un flux d’air et réservées.
Les coquilles peuvent être immergées dans un bain de "Plasma marin" isotonique. Cette étape peut avantageusement rééquilibrer la teneur initiale en eau et en minéraux des couches organo-minérales aragonitiques et calcitiques des coquilles, qui aurait éventuellement été modifiée par un séjour prolongé des coquilles hors du milieu marin et/ou par les traitements successifs. Cette étape d'immersion peut durer 48 heures. Par exemple la teneur en minéraux dans le "Plasma marin" isotonique peut être la suivante : soit Na 12,88 mg/L, Br 66,3 mg/L, Zn 0,083 mg/L, K 493 mg/L, P 0,707 mg/l, Ca 442 mg/L, Mg 1, 29 mg/L, Cu 0,007 mg/L. Les coquilles sont ensuite séchées sous courant d’air puis réservées.
Meulage des coquilles
, concassage et étape (a) de broyage
.
Afin de traiter séparément la couche organo-minérale aragonitique et la couche organo-minérale calcitique des coquilles, la couche organo-minérale calcitique peut subir une étape de meulage. Cette étape de meulage peut être réalisée à l’aide d’une meule diamantée à gros grains, par exemple, sous courant d’eau de mer filtrée et réfrigérée à une température comprise entre 2 et 4°C. On obtient alors un produit de meulage pulvérulent, d’une granulométrie de 2 mm à 500 µm. Le produit de meulage est réservé ainsi que la couche organo-minérale aragonitique débarrassée de la couche organo-minérale calcitique.
La couche organo-minérale aragonitique peut être concassée dans un concasseur à mâchoires et parois en oxyde de zirconium de type Pulverisette 1 Premium Line, FRITSCH, jusqu’à l’obtention d’une poudre aragonitique concassée dont la granulométrie peut être comprise entre 10 µm et 2 mm.
Cette poudre aragonitique concassée peut ensuite être broyée par broyage planétaire. Le broyage planétaire peut être mis en œuvre à l'aide d'un bol en zirconium et de billes en zirconium. Par exemple, 25 billes en zirconium de 20 mm de diamètre et 300 g de poudre aragonitique concassée sont placés dans deux bols en zirconium d’une contenance de 500 ml chacun, préalablement congelés pendant 24 heures à une température de moins 30°C. Les bols sont ensuite introduits dans la chambre de broyage d’un broyeur planétaire de type Pulvérisette 5 PL, FRITSCH pour 2 cycles de broyage, à une vitesse de 400 tr/min, de 5 minutes chacun.
Afin d’optimiser le broyage et de prévenir le colmatage de la poudre sur les parois des bols et à la surface des billes, le deuxième cycle de broyage peut être effectué par voie humide, par exemple par adjonction d’additifs sous forme liquide, à point d’ébullition élevé et à faible pression de vapeur, par exemple l’eau p.p.i ou des alcools tels que l’isopropanol ou l’éthanol.
De l’eau p.p.i., réfrigérée entre 2 et 4°C, peut être ajoutée dans chaque bol jusqu’à l’obtention d’une solution colloïdale ayant une viscosité de 3,5 MPa. A la fin du deuxième cycle de broyage, une poudre aragonitique d’une granulométrie comprise entre 50 nm et 300 µm peut être obtenue et réservé.
Ces opérations permettent notamment de séparer et de fracturer les biocristaux de la fraction minérale de la couche organo-minérale aragonitique.
Le produit de meulage de la couche organo-minérale calcitique peut subir la même étape de broyage que celle subie par la couche organo-minérale aragonitique, au terme duquel on peut également obtenir une poudre calcitique d’une granulométrie comprise entre 50 nm et 300 m.
Les poudres aragonitique et calcitique obtenues par broyage peuvent être stérilisées aux rayonnements Gamma à 25 KGy avant de subir une étape de percolation à chaud.
Etape (
b
)
de p
ercolation à chaud
.
La percolation à chaud est un procédé de filtration à travers un milieu perméable qui permet d’extraire par voie humide des composants solubles.
La percolation à chaud s’est avérée avantageuse pour deux raisons. D’une part, l’observation au microscope optique de la poudre aragonitique après broyage, a montré des agglomérats de grains de diamètres différents collés entre eux par des résidus organiques. D’autre part, la percolation à chaud, par exemple en présence de méthanol, permet de solubiliser les lipides liés aux protéines de la fraction organique de la couche organo-minérale aragonitique.
Ce phénomène peut s’expliquer par la structure et la nature physico chimique des constituants de la couche organo-minérale aragonitique.
Des essais de solubilité ont montré que ces résidus organiques aux propriétés adhésives étaient constitués par les composants organiques solubles et insolubles intra-cristallins et inter-lamellaires de la couche organo-minérale aragonitique et de la couche organo-minérale calcitique. La percolation à chaud permet le lavage des grains de la poudre aragonitique qui, à l’observation microscopique de la poudre aragonitique de percolation, ont repris leur aspect brillant. La percolation peut être réalisée lors d’un tamisage par voie humide.
Le tamisage par voie humide peut être réalisé avec une tamiseuse de type Filtra, qui comprend, de haut en bas :
- un couvercle équipé d’un orifice permettant de recevoir une canalisation pour l’arrivée d’eau,
- 6 tamis dont le diamètre des pores est de haut en bas : 315, 250,125, 45, 20 et 10 µm,
- un fond de collecte équipé d’un conduit qui permet de recueillir l’eau de la percolation.
- un couvercle équipé d’un orifice permettant de recevoir une canalisation pour l’arrivée d’eau,
- 6 tamis dont le diamètre des pores est de haut en bas : 315, 250,125, 45, 20 et 10 µm,
- un fond de collecte équipé d’un conduit qui permet de recueillir l’eau de la percolation.
Les paramètres de la tamiseuse sont réglés à l’amplitude maximum, le temps de vibration pour une durée de 5 minutes environ.
Une quantité définie de poudre aragonitique, de 500 g à 1 Kg, peut être placée dans le tamis supérieur de manière à réaliser un filtre perméable d’une épaisseur variable ; un réservoir surplombant la tamiseuse est rempli d’eau p.p.i à 45°C additionnée de 5% de méthanol afin de solubiliser les lipides. Selon un autre mode de réalisation, on peut ajouter à l’eau p.p.i., avant la percolation, une solution d’urée, comme agent chaotrope, à une concentration de 4 mol/L, dans le but de scinder les protéines de poids moléculaire élevé. La solution est pulvérisée sur la poudre qui se comporte comme une membrane de filtration, dont le pouvoir filtrant est optimisé par les vibrations de la tamiseuse en créant un vortex.
Lors de l'étape (b) de percolation à chaud, les grains de la poudre aragonitique de diamètres inférieurs peuvent être entrainés par la solution d’eau p.p.i du premier tamis dont le diamètre est le plus grand, vers les tamis inférieurs sur lesquels ils se déposent selon leurs diamètres, jusqu’au dernier tamis dont le diamètre est le plus faible. Par exemple le dernier tamis peut présenter un diamètre de 10 µm qui retient les grains de diamètres supérieurs à 10 µm, laissant passer les grains de 10 µm et moins.
Le produit de la percolation est une solution saturée composée d'une phase liquide et d'une phase solide, ladite phase liquide contient toute ou partie des composants hydro et liposolubles de la couche organo-minérale aragonitique, ladite phase solide contient les composants insolubles de la couche organo-minérale aragonitique et des grains d’aragonite dont le diamètre est inférieur ou égal au diamètre du dernier tamis, en particulier de 50 nm à 10 µm.
L'étape (b) de percolation à chaud produit également une poudre aragonite de percolation contenant des grains d'aragonite dont le diamètre peut être supérieur au diamètre du dernier tamis, en particulier supérieur à 10 µm.
L'étape (b) de percolation à chaud peut être appliquée de manière identique à la poudre calcitique issue de l'étape (a) de broyage de la couche organo-minérale calcitique.
Etape (c) de s
éparation
.
Afin de séparer la phase liquide et la phase solide de la solution saturée issue de l'étape (b) de percolation à chaud, une étape (c) de séparation peut être appliquée à la solution saturée pour récupérer d'une part la phase liquide et d'autre part la phase solide. Par exemple cette étape (c) de séparation peut être réalisée par centrifugation et la phase liquide récupérée est nommée surnageant et la phase solide récupérée est nommée culot. Seul cet exemple est décrit ici mais l'homme du métier saura mettre en œuvre des techniques de séparation différentes de la centrifugation pour réaliser cette étape (c).
L'étape (c) de séparation réalisée par centrifugation peut s’effectuer dans une centrifugeuse de type Lisa, de 2 Litres, équipée de 4 nacelles pouvant recevoir 4 flacons d’une contenance unitaire de 300 ml de solution. La vitesse de rotation peut être portée à 18 000 tr/min, la température fixée à 5°C et le temps de rotation fixé à 20 minutes.
Le culot aragonitique et/ou le culot calcitique peuvent, quant à eux, être séchés, par exemple dans une étuve à 25°C pendant 12 heures. Le culot aragonitique et/ou le culot calcitique peuvent présenter une granulométrie comprise entre 10 µm et 50 nm et contenir les composants protéiniques et non protéiniques insolubles. Le culot aragonitique peut être ensuite sphéronisé et réservé pour être stérilisé aux rayonnements Gamma à 25 kGy. Le culot calcitique peut, quant à lui, être réservé.
L'étape (c) de séparation réalisée par centrifugation peut être réalisée une ou plusieurs fois.
Etape (d) de traitement par CO
2
supercritique
.
On sait que les molécules solubles d’intérêt sont le plus souvent intra-cristallines et nécessitent la dissolution par hydrolyse acide des biocristaux de carbonate de calcium, qu’ils soient aragonitiques ou calcitiques. C’est la raison pour laquelle le procédé de l'invention comprend l'étape (d) de traitement par CO2supercritique.
On sait que le CO2à l’état supercritique possède des propriétés très particulières : un coefficient de diffusivité, la possibilité d’extraire les composants solubles plutôt de faible poids moléculaire et apolaires, ainsi que les matières grasses, sans générer de résidus polluants. Il présente par ailleurs des propriétés désinfectantes vis-à-vis des virus et des bactéries. De plus, l’adjonction de co-solvants permet d’en augmenter le pouvoir solvant. Il possède en outre un faible coefficient de viscosité et une absence de tension de surface, ce qui augmente son pouvoir de pénétration, facilité par la nature physico-chimique des biocristaux d’aragonite et de calcite, biomatériaux hydrophiles, perméables aux gaz, dont le CO2, a fortiori lorsqu’il est supercritique.
L’installation d’un réacteur pour traitement au CO2supercritique comprend 5 éléments principaux :
- un réservoir d’arrivée et de stockage de CO2à l’état gazeux,
- un condenseur pour la transformation du CO2gazeux en CO2liquide,
- un réservoir de stockage de CO2liquide,
- un échangeur de chaleur pour la transformation du CO2liquide en CO2supercritique,
- un réacteur où se produit l’extraction des molécules solubles, et
- un ou plusieurs extracteurs.
- un réservoir d’arrivée et de stockage de CO2à l’état gazeux,
- un condenseur pour la transformation du CO2gazeux en CO2liquide,
- un réservoir de stockage de CO2liquide,
- un échangeur de chaleur pour la transformation du CO2liquide en CO2supercritique,
- un réacteur où se produit l’extraction des molécules solubles, et
- un ou plusieurs extracteurs.
L'étape (d) de traitement par CO2supercritique peut être appliquée à la poudre aragonitique de percolation selon le mode opératoire suivant :
dans le réacteur d’une taille adéquate, relié à l’échangeur de CO2supercritique, on dispose la poudre aragonitique de percolation recueillie dans les tamis après l'étape (b) de percolation à chaud. A l’ouverture de la vanne de l’échangeur libérant le CO2supercritique, celui-ci est injecté dans le réacteur où se produit la réaction d’extraction des molécules d’intérêt (biopolymères solubles, acides gras, lipides, pigments). A la sortie, les substances dissoutes sont récupérées selon leurs natures dans un ou deux extracteurs reliés au réacteur, où l’abaissement de la température et de la pression les font précipiter sous forme sèche. Le CO2redevient gazeux à sa sortie pour être récupéré, afin d’être utilisé pour un nouveau cycle d’extraction.
dans le réacteur d’une taille adéquate, relié à l’échangeur de CO2supercritique, on dispose la poudre aragonitique de percolation recueillie dans les tamis après l'étape (b) de percolation à chaud. A l’ouverture de la vanne de l’échangeur libérant le CO2supercritique, celui-ci est injecté dans le réacteur où se produit la réaction d’extraction des molécules d’intérêt (biopolymères solubles, acides gras, lipides, pigments). A la sortie, les substances dissoutes sont récupérées selon leurs natures dans un ou deux extracteurs reliés au réacteur, où l’abaissement de la température et de la pression les font précipiter sous forme sèche. Le CO2redevient gazeux à sa sortie pour être récupéré, afin d’être utilisé pour un nouveau cycle d’extraction.
On obtient donc d'une part une poudre aragonitique traitée par CO2supercritique et d'autre part des composants solubles provenant de la couche organo-minérale aragonitique, qui peuvent ensuite être stérilisés aux rayonnements gamma à 25 kGy et réservés.
L'étape (d) de traitement par CO2supercritique peut être appliquée de manière identique à la poudre calcitique de percolation et éventuellement au culot calcitique.
Etape (e) de filtration
.
Au terme de l'étape (c) de séparation réalisée par centrifugation, le surnageant aragonitique et/ou le surnageant calcitique peuvent être filtrés au cours d'une étape (f) de filtration pour obtenir un surnageant aragonitique filtré et/ou un surnageant calcitique filtré qui peuvent ensuite être réservés.
Par exemple, l'étape (f) de filtration peut être réalisée sur un lit de Celite ou une membrane.
Etape (f) de c
oncentration
.
Le surnageant aragonitique filtré et/ou le surnageant calcitique filtré peuvent être concentrés, par exemple, au Rotavapor de type Buchi à une température de 40°C, la vitesse de rotation du ballon de chauffe fixée à 10 tr/min et un vide de 23,33 mbar.
Cette étape (f) de concentration permet d'obtenir un concentrat aragonitique et/ou un concentrat calcitique dont le facteur de concentration peut être de 1/4. Ce concentrat peut présenter une coloration allochromatique variant du jaune à l’orange, du rouge au brun ou au gris, couleurs dues à la présence de pigments provenant des métaux qui y sont contenus soit Mn, Fe, Zn, Ba, Sr, Mg, Cu, Al, Ni, V, Cr, Mo.
Etape (g) de s
onication
.
De façon avantageuse, il est possible de modifier et d’optimiser les propriétés physico-chimiques du concentrat aragonitique et/ou du concentrat calcitique résultant de l'étape (f) de concentration en le soumettant à une étape (g) de sonication par sonochimie.
La sonication est un procédé utilisant les ondes mécaniques et acoustiques dans un milieu liquide, à l’aide par exemple d’une sonotrode, à une fréquence située entre 20 kHz et 200 kHz selon la viscosité initiale du concentrat. De façon avantageuse la sonication permet de déclencher et d’accélérer les réactions et partant, de modifier et potentialiser les propriétés pharmacologiques et pharmacodynamiques des molécules solubles actives.
En effet, la cavitation provoque la formation de radicaux hydroxylés hautement réactifs, ce qui a pour résultat une amélioration du rendement des réactions, une diminution du temps de réaction des molécules d’intérêt entre elles et une potentialisation exponentielle des propriétés antiradicalaires de certaines d’entre elles.
La solution à traiter peut être placée dans une cuve à ultrasons dans laquelle est plongée une sonotrode dont la pointe est située au minimum à 1 cm de la surface et des parois, afin d’éviter la formation d’arcs électriques.
L'étape (g) de sonication peut être appliquée pendant 30 mn au terme desquelles une augmentation de la viscosité du concentrat peut être constatée. Le concentrat se présente alors sous la forme d’une émulsion colloïdale stable grâce à la modification physico-chimique et à l’agencement des composants collagéniques. L’émulsion colloïdale peut ensuite être stérilisée soit par microfiltration, soit par filtration stérilisante, soit par rayonnement Gamma 25 kGy. Le produit peut être réservé à une température de 5°C.
Etape (h) d'h
ydrolyse
acide à froid
et
étape (
i
)
de
lavage et super
-
centrifugation
.
Afin de recueillir les biopolymères et autres composants insolubles contenus dans la poudre aragonitique traitée par CO2supercritique et/ou la poudre calcitique traitée par CO2supercritique, ladite poudre peut ensuite être soumise à une hydrolyse acide à froid.
La poudre aragonitique traitée par CO2supercritique et la poudre calcitique traitée par CO2supercritique peuvent être réunies et placées dans un réacteur à hydrolyse, réfrigéré, d’une contenance adéquate, rempli d’eau apyrogène à 2°C. On pourra procéder au préalable à un ajustement de la force ionique afin d’affaiblir les éventuelles interactions ioniques, matrice minérale/protéines. La solution est additionnée de NaCl à 0,5 mole sous agitation pendant 30 mn soit, selon le ratio, 1 kg de poudre pour 25 litres d’eau et 5 litres de NaCl. On procède alors à une première centrifugation par exemple à 18 000 G. Le culot est repris par une quantité adéquate d’eau apyrogène à laquelle on ajoute de l’acide acétique à 80% selon le même ratio. L’ensemble est maintenu à une température comprise entre 1 et 4°C pour un pH en dessous de 4,5, sous agitation constante. On obtient une émulsion que l’on dilue avec de l’eau apyrogène pour la casser ; on contrôle la présence ou non de carbonate de calcium non dissout à l’aide d’acide oxalique. Celui-ci est éliminé à travers une gaze et par décantation. A ce stade, on obtient une suspension de protéines insolubles et autres composants, notamment des pigments insolubles, que l’on centrifuge en continu, par exemple, à 18 000 G. Le culot de centrifugation est repris sous agitation dans une même quantité d’acide acétique diluée à 5%, destinée à dissoudre tout résidu de carbonate de calcium. Le culot de centrifugation subit deux lavages successifs dans la même quantité d’eau apyrogène, le pH est ajusté à 7 par l’adjonction de soude.
Chaque lavage est suivi d’une super-centrifugation au terme de laquelle on obtient une pâte humide de protéines insolubles qui est séchée soit par lyophilisation soit par atomisation. Le produit sec obtenu subit un broyage jusqu’à l’obtention d’une poudre grisâtre d’une granulométrie comprise entre 10 µm et 50 nm, qui est stérilisée aux rayonnements gamma à 25 kGy et réservée.
A la fin de ces différentes étapes on peut obtenir :
- une poudre stérilisée de grains d’aragonitiques sphéronisés, d’une granulométrie comprise entre 50 nm et 10 µm provenant des culots récupérés lors de l'étape (c) de séparation réalisée par centrifugation après l'étape (b) de percolation à chaud de la poudre aragonitique,
- une émulsion colloïdale provenant de l'étape (g) de sonication composée de polymères solubles, de pigments organiques solubles (bêta-carotène), de métaux, de métalloprotéines, de métalloenzymes, de facteurs de croissance, de glycoprotéines, de glycosamines, de lipides et acides gras polyinsaturés,
- des biopolymères et pigments organiques solubles provenant de l’étape (d) de traitement par CO2supercritique, et
- des biopolymères insolubles, dits de soutien et de structure, des pigments insolubles récupérés des étapes (h) d’hydrolyse et (i) de lavage et super-centrifugation.
- une poudre stérilisée de grains d’aragonitiques sphéronisés, d’une granulométrie comprise entre 50 nm et 10 µm provenant des culots récupérés lors de l'étape (c) de séparation réalisée par centrifugation après l'étape (b) de percolation à chaud de la poudre aragonitique,
- une émulsion colloïdale provenant de l'étape (g) de sonication composée de polymères solubles, de pigments organiques solubles (bêta-carotène), de métaux, de métalloprotéines, de métalloenzymes, de facteurs de croissance, de glycoprotéines, de glycosamines, de lipides et acides gras polyinsaturés,
- des biopolymères et pigments organiques solubles provenant de l’étape (d) de traitement par CO2supercritique, et
- des biopolymères insolubles, dits de soutien et de structure, des pigments insolubles récupérés des étapes (h) d’hydrolyse et (i) de lavage et super-centrifugation.
Tous ces extraits sont destinés à entrer en totalité ou en partie dans la formulation de dispositifs médicaux, de préparations à visée thérapeutique, utilisables en chirurgie orthopédique, en chirurgie mini invasive, en dermatologie, en stomatologie, en chirurgie maxillo-faciale, en médecine esthétique et dans la formulation de produits dermocosmétiques.
Les exemples suivants, sans qu’ils soient limitatifs, illustrent les applications de l’invention telle qu’elle a été décrite précédemment.
Exemples
EXEMPLE 1 : Formulation d’un ciment de scellement utilisable en arthroplastie
On sait que l’arthrose, de la hanche, de l’épaule, du genou ou toute autre articulation, est la plus fréquente des pathologies articulaires sous l’action conjuguée du vieillissement et des contraintes articulaires.
En effet, le revêtement cartilagineux des surfaces articulaires s’use et l’altération progressive fait apparaitre des modifications se traduisant par des douleurs et une impotence fonctionnelle caractérisant par exemple la maladie de la hanche, qui nécessitent à terme la pose d’une prothèse. Celle-ci se compose généralement d’une cupule hémisphérique implantée au niveau du cotyle de l’os iliaque, d’une tige implantée dans le fût fémoral se terminant par une tête hémisphérique. Ces deux parties s’articulent entre elles par l’intermédiaire d’un insert en polyéthylène ou en céramique. La tige de la prothèse fémorale et la cupule sont généralement soit scellées à l’aide d’un ciment chirurgical à base de méthacrylate de méthyle, soit impactées.
Compte tenu des complications post opératoires parfois rencontrées lors de l’utilisation du ciment chirurgical à base de méthacrylate de méthyle (réaction de prise avec élévation de la température à plus de 70°C), vieillissement et rétraction du ciment, complications qui se terminent généralement par une reprise de la prothèse qui est scellée à nouveau ou quelquefois impactée, sans ciment ; le but étant de réaliser un ancrage mécanique physiologique par la repousse osseuse autour de l’implant, lui-même étant quelquefois recouvert d’un biomatériau synthétique favorisant le processus de repousse.
C’est la raison pour laquelle cet exemple est un ciment de scellement dont la formulation centésimale est la suivante :
95 g poudre aragonitique obtenue lors de l'étape (c) de séparation réalisée par centrifugation et sphéronisée (granulométrie comprise entre 50 nm et 10 µm),
4 g carbonate de calcium carbonaté,
1 g hydrogénophosphate de sodium,
90 ml émulsion colloïdale obtenue lors de l'étape (g) de sonication,
5 g carboxylmethyl cellulose sodium
95 g poudre aragonitique obtenue lors de l'étape (c) de séparation réalisée par centrifugation et sphéronisée (granulométrie comprise entre 50 nm et 10 µm),
4 g carbonate de calcium carbonaté,
1 g hydrogénophosphate de sodium,
90 ml émulsion colloïdale obtenue lors de l'étape (g) de sonication,
5 g carboxylmethyl cellulose sodium
L’utilisation de la poudre aragonitique sphéronisée, d’une granulométrie comprise entre 50 nm et 10 µm, est justifiée pour les raisons suivantes : la sphéronisation est destinée dans un premier temps à assurer une meilleure injectabilité et coulabilité du ciment et à favoriser la création d’une porosité interconnectée avec des pores de 10 à 100 µm indispensables à l’ostéo-conduction.
On sait qu’un ciment de scellement, une fois sec, doit présenter une résistance à la compression au moins égale à celle de l’os receveur. Sachant que le module de Young en compression de la couche organo-minérale aragonitique est de 141 MPa et que celui de l’os cortical est de 131 MPa, on comprend dès lors que le ciment est parfaitement adapté pour procurer un meilleur ancrage et une meilleure répartition des charges, ainsi qu’une meilleure résistance que les ciments classiques
La présence du carbonate de calcium carbonaté dans la formulation du ciment se justifie, en raison des propriétés de plasticité, d’adhésivité et de cohésion acquises par le carbonate de calcium lors de la mise en œuvre du procédé de carbonatation.
Les protéines solubles et insolubles, molécules "signal" qui stimulent la différenciation et la prolifération cellulaires ainsi que l’ostéogénèse, jouent un rôle capital dans l’édification de l’architecture osseuse. L’addition du carbonate de calcium carbonaté confère à l’ensemble une plasticité, une adhésivité, une malléabilité, favorisées par la sphéronisation des grains aragonitiques, rendant plus aisées la manipulation et l’insertion.
L’adjonction d’un accélérateur de prise permet de modifier le temps de préparation, le temps de prise initiale et le temps de prise finale. L'émulsion colloïdale obtenue lors de l'étape (g) de sonication, ajoutée au mélange, permet d’obtenir une pâte fluide, homogène et stable.
Le ciment a été utilisé pour le scellement expérimental d’une tige d’endoprothèse dans le fût fémoral d’un veau. La radio post opératoire a montré une densification autour de la queue de prothèse, caractéristique de la présence du carbonate de calcium, composant majoritaire de la fraction minérale de la couche organo-minérale aragonitique interne, densification qui va progressivement s’atténuer lors de la transformation du ciment en os néoformé et se confondre avec celle de l’os receveur. La prothèse se comporte alors comme une prothèse impactée.
Les biopsies pratiquées à 4 mois ont montré la présence d’os néoformé autour de la tige de prothèse, sans amincissement de la corticale, signant la transformation du ciment en os spongieux et cortical autologues.
Ces constatations s’expliquent par la présence, entre autres, de glycoprotéines de faible poids moléculaire ayant des effets « BMP2 like » et par leurs propriétés ostéo-inductrices, des aminoglycosides ayant des propriétés antibiomimétiques, des pigments, des acides aminés et des protéines dont des glycosaminoglycanes.
EXEMPLE 2 : Substitut osseux modelable pour la reprise de prothèses ostéoarticulaires
On sait que lors d’une reprise de prothèse de hanche, de l’épaule ou de genou, l’élimination des résidus du ciment de méthacrylate de méthyle peut provoquer des délabrements importants des structures osseuses en raison de la nécessité de pratiquer des voies d’abord permettant d’éliminer la totalité du ciment résiduel. L’ostéosynthèse de reconstruction fait appel soit à des greffons autologues, soit à l’utilisation d’un substitut osseux synthétique, ce qui ne dispense pas de l’utilisation à nouveau, d’un ciment chirurgical pour sceller la prothèse.
C’est la raison pour laquelle cet exemple est un substitut osseux qui sert non seulement à combler les pertes de substances occasionnées par la nécessité de pratiquer des voies d’abord, mais encore à sceller la nouvelle prothèse. La formulation du substitut de l'exemple est la suivante :
85 g poudre aragonitique obtenue lors de l'étape (c) de séparation réalisée par centrifugation et sphéronisée (granulométrie comprise entre 10 µm et 200 µm),
2,5 g biopolymères solubles obtenus lors de l'étape (d) de traitement par CO2supercritique,
2,5 g biopolymères insolubles obtenus lors des étapes (h) d'hydrolyse acide à froid et (i) de lavage et de super-centrifugation,
5 g carbonate de calcium carbonaté,
75 ml émulsion colloïdale obtenue lors de l'étape (g) de sonication,
5 g hydrogénophosphate de sodium.
85 g poudre aragonitique obtenue lors de l'étape (c) de séparation réalisée par centrifugation et sphéronisée (granulométrie comprise entre 10 µm et 200 µm),
2,5 g biopolymères solubles obtenus lors de l'étape (d) de traitement par CO2supercritique,
2,5 g biopolymères insolubles obtenus lors des étapes (h) d'hydrolyse acide à froid et (i) de lavage et de super-centrifugation,
5 g carbonate de calcium carbonaté,
75 ml émulsion colloïdale obtenue lors de l'étape (g) de sonication,
5 g hydrogénophosphate de sodium.
La granulométrie de la poudre aragonitique est choisie pour favoriser la création d’une porosité ouverte et interconnectée, propice à une ostéo-conduction rapide, associée aux propriétés ostéo-inductrices du substitut osseux, et également à ses propriétés antibiomimétiques.
Diverses utilisations du substitut osseux de l'exemple sont présentées.
Reprise en milieu hospitalier d’un cas clinique critique, après échec de réduction de fracture de l’humérus après rupture du clou centro-médullaire avec sepsis à staphylocoques, fistulisé au coude.
Le substitut osseux a été utilisé, après ablation du matériel orthopédique fracturé, parage des tissus nécrosés et pose d’une plaque d’ostéosynthèse, sans antibioprophylaxie.
Les propriétés antibiomimétiques ont été confirmées par des contrôles de charges microbiennes portant sur le produit selon l’invention avant utilisation, qui ont mis en évidence une inhibition de la prolifération microbienne notamment sur les souches de Candida albicans, Aspergillus brasilensis, Staphilococus aureus, Pseudomonas aeruginosa, Bacillus subtilis.
Les suites opératoires ont montré la sédation de l’épisode infectieux et les radios post opératoires à 3 mois ont objectivé une restitution ad integrum du tissu osseux.
Le substitut osseux a également été utilisé en milieu hospitalier dans un autre cas clinique critique d’une reprise de traitement de fracture comminutive à petits fragments du tiers inférieur du fémur, de 15 cm de long, après échec du traitement orthopédique par clou centromédullaire et deux tentatives de greffes iliaques sur une durée de 2 ans, avec le tableau clinique suivant : rhabdomyolyse, coma et pronostic vital engagé. Après la pose d’un fixateur externe, l’ablation du matériel orthopédique et des séquestres osseux, le substitut osseux exemplifié a été modelé en forme de cylindre aux dimensions de la perte de substance et placé entre les fragments distal et proximal. Les suites opératoires à 4 mois ont permis un appui unipodal et une marche quasi normale à 7 mois. Le contrôle radiologique a montré la reconstruction non seulement de la corticale d’une épaisseur normale mais encore la perméabilisation du canal médullaire entre les fragments proximal et distal du fémur restauré.
Toutes ces observations ont mis en évidence les propriétés ostéo-inductrices du substitut osseux, ainsi que ses propriétés ostéo-conductrices et antibiomimétiques, de même que son aptitude à se placer sous la dépendance de la régulation systémique locale du receveur.
Les inventeurs proposent également l’utilisation du substitut osseux en chirurgie mini invasive, en cyphoplastie, en vertébroplastie, dans le traitement de l’ostéoporose, des fractures et tassements vertébraux.
Cliniquement on observe un durcissement rapide du substitut osseux à la température corporelle de 37°C en dépit de l’humidité du site opératoire.
D’autre part, la cohésion, la plasticité et les propriétés adhésives du substitut osseux, limitent considérablement les possibilités de fuites vasculaires dues à une démixtion.
Le substitut osseux de l'exemple peut être utilisé aussi en chirurgie maxillo-faciale et en stomatologie.
EXEMPLE 3 : Préparation topique pour le traitement de dermatoses sévères rebelles
On sait que certaines formes de dermatoses telles que le psoriasis des coudes et du cuir chevelu, qui se développent par plaques sont quelques fois rebelles à tout traitement, y compris les topiques dermocorticoïdes. C’est la raison pour laquelle les inventeurs proposent une préparation adaptée au psoriasis en plaques. En effet, l’accélération de la kératogénèse produit un épaississement anarchique de la couche cornée de la peau, aboutissant à la formation de plaques hyperplasiques de kératine qui empêchent toute pénétration topique.
La formulation de la préparation topique de l'exemple est :
20 g poudre aragonitique obtenue lors de l'étape (c) de séparation réalisée par centrifugation et sphéronisée (granulométrie 50 nm à 10 µm),
2 g biopolymères solubles obtenus lors de l'étape (d) de traitement par CO2supercritique,
5 g urée,
10 g allantoïne,
3 g acide salicylique,
60 ml émulsion colloïdale obtenue lors de l'étape (g) de sonication,
1 ml mélange d’huiles essentielles et végétales
Excipients E/H QSP 100g
20 g poudre aragonitique obtenue lors de l'étape (c) de séparation réalisée par centrifugation et sphéronisée (granulométrie 50 nm à 10 µm),
2 g biopolymères solubles obtenus lors de l'étape (d) de traitement par CO2supercritique,
5 g urée,
10 g allantoïne,
3 g acide salicylique,
60 ml émulsion colloïdale obtenue lors de l'étape (g) de sonication,
1 ml mélange d’huiles essentielles et végétales
Excipients E/H QSP 100g
La formulation du mélange d’huiles essentielles et végétales entrant dans la composition de la préparation topique de l'exemple est la suivante :
1 ml Lavandula angustifolia
1 ml Chamaemelum nobile
1 ml Melaleuca alternifolia
1,5 ml Helychrisum italicum
1 ml Juniperus oxycedrus
1,5 ml Myrtus communis
20 ml Argania spinosa
50 ml Persea Americana
10 ml Borago officinalis,
13 ml Germe de blé
1 ml Lavandula angustifolia
1 ml Chamaemelum nobile
1 ml Melaleuca alternifolia
1,5 ml Helychrisum italicum
1 ml Juniperus oxycedrus
1,5 ml Myrtus communis
20 ml Argania spinosa
50 ml Persea Americana
10 ml Borago officinalis,
13 ml Germe de blé
Dans la pratique, on prépare une solution contenant 20 g de poudre aragonitique, 2 g de biopolymères solubles, 30 ml d’émulsion colloïdale, jusqu’à obtention d’un gel qui est réservé à une température comprise entre 2° et 5°C.
On prépare également un mélange contenant 5 g d’urée, 10 g d’allantoïne, 3 g d’acide salicylique et 30 ml d’émulsion colloïdale.
Le tout est mélangé pendant 30 minutes jusqu’à solubilisation complète, puis placé dans une étuve à 25°C pendant 24 heures et est agitée toutes les 6 heures, afin de contrôler le dégagement de CO2. L’ensemble des composants est ensuite placé dans un mélangeur pour être mixé pendant 1 heure.
EXEMPLE 4 : Préparation topique pour le traitement du Vitiligo
On sait que le Vitiligo est une dermatose non contagieuse, grave, difficile et longue à traiter, à retentissement psycho-social très important, qui touche 0,5 à 2% de la population mondiale et dont l’évolution est imprévisible. Elle se traduit par une dépigmentation de la peau, soit par plaques diffuses, par zones ou généralisée. Elle se manifeste par l’apparition de plaques blanches dues à la disparition des mélanocytes, cellules qui fabriquent la mélanine, principal pigment de la peau.
Les possibilités thérapeutiques sont limitées. Elles vont de l’utilisation des UVB, en passant par les dermocorticoïdes et les biosimilaires, les préparations topiques et en dernier recours à des greffes chirurgicales de mélanocytes ou des greffes de peau mince. Il n’existe pas à ce jour de traitement universel efficace contre le Vitiligo. De plus, la plupart des traitement proposés peuvent présenter des effets secondaires gênants ou sérieux. En outre, le Vitiligo s’accompagne souvent d’une altération et d’un amincissement du revêtement cutané, dus à une fragilité des kératinocytes qui sont éliminés accidentellement par microtraumatismes au niveau les zones de frottements. On note aussi la disparition des mélanocytes et des bulbes pileux, réservoirs de mélanine, due au dysfonctionnement de leur maturation, en raison d’un problème de cohésion et d’attachement avec la membrane basale et les kératinocytes adjacents.
Compte tenu de la physiopathologie du Vitiligo, les inventeurs proposent une préparation topique destinée à modifier le métabolisme de la zone dermocutanée en induisant la maturation, le recrutement, la prolifération et la différenciation des cellules souches de tous types, en particulier les mélanocytes, les kératinocytes et les fibroblastes.
Ces inductions métaboliques locales se manifestent également par une recoloration progressive du revêtement cutané, résultant d’une angiogenèse capillaire.
La formulation de la préparation topique de l'exemple est la suivante :
20 g poudre aragonitique obtenue lors de l'étape (c) de séparation réalisée par centrifugation et sphéronisée (Granulométrie comprise entre 50 nm et 10 µm),
2 g biopolymères solubles obtenus lors de l'étape (d) de traitement par CO2supercritique,
5 g biopolymères insolubles obtenus des étapes (h) d'hydrolyse acide à froid et (i) de lavage et de super-centrifugation,
40 ml émulsion colloïdale obtenue lors de l'étape (g) de sonication,
0,5 ml mélange d'huiles essentielles et végétales,
5 g urée
Excipient H/E qsp 100 g
20 g poudre aragonitique obtenue lors de l'étape (c) de séparation réalisée par centrifugation et sphéronisée (Granulométrie comprise entre 50 nm et 10 µm),
2 g biopolymères solubles obtenus lors de l'étape (d) de traitement par CO2supercritique,
5 g biopolymères insolubles obtenus des étapes (h) d'hydrolyse acide à froid et (i) de lavage et de super-centrifugation,
40 ml émulsion colloïdale obtenue lors de l'étape (g) de sonication,
0,5 ml mélange d'huiles essentielles et végétales,
5 g urée
Excipient H/E qsp 100 g
Dans la pratique, 20 g de poudre aragonitique sphéronisée, 2 g de biopolymères solubles, 5 g de biopolymères insolubles, 30 ml d’émulsion colloïdale sont mélangés jusqu’à l’obtention d’un gel qui est réservé à une température comprise entre 2° et 5°C.
On prépare également 5 g d’urée, 10 ml d’émulsion colloïdale, qui sont mélangés pendant 30 minutes jusqu’à solubilisation complète.
Tous les composants sont ensuite mixés dans un mélangeur pendant 1 heure : la préparation obtenue est placée dans une étuve à une température de 25°C pendant 24 heures, avec agitation toutes les 6 heures afin de contrôler le dégagement de CO2.
Les composants de la préparation topique, sont, entre autres, des glycoprotéines de faible poids moléculaire ayant des propriétés BMP like, dont TNFβ, EGF, TGFβ, qui ont des activités biologiques dans la synthèse, la prolifération, la maturation de toutes les lignées cellulaires de la couche basale de l’épiderme et plus particulièrement sur les mélanocytes. Elle contient aussi naturellement des pigments libres comme le bêta-carotène, précurseur de la vitamine A, qui joue un rôle essentiel dans la synthèse de la mélanine ; également des pigments mélaniques associés à des porphyrines, à des enzymes, sous formes de métallo-porphyrines, métalloenzymes, qui interviennent dans la coloration des tissus biologiques.
D’autre part, le mélange d’huiles essentielles et végétales de la préparation topique de l'exemple a la formulation suivante pour 100ml :
Onagre 45 ml
Germe de blé 50 ml,
Piperine 1 ml,
Helycrisum italicum 1 ml,
Melaleuca alternifolia 1 ml
Lavandula angustifolia 1 ml,
Salvia oficinalis 1 ml
Onagre 45 ml
Germe de blé 50 ml,
Piperine 1 ml,
Helycrisum italicum 1 ml,
Melaleuca alternifolia 1 ml
Lavandula angustifolia 1 ml,
Salvia oficinalis 1 ml
Ces extraits sont destinés à potentialiser toutes les propriétés des composants du topique selon l’invention.
On note la présence dans la poudre aragonitique de la quasi-totalité des acides aminés dont la tyrosine et la cystéine indispensables à la synthèse des mélanines. Tous ces éléments associés au calcium ultra pur, jouent un rôle fondamental dans la réduction de l’inflammation, dans le renforcement du système immunitaire local, dans la recoloration des téguments et dans la biodisponibilité des constituants.
Les propriétés pharmacologiques et les interactions des composants naturels de la préparation topique, ont aussi une action sur la stimulation et la multiplication des mélanosomes ainsi que sur le transfert de la mélanine matricielle présente dans les mélanosomes vers les kératinocytes environnants, qui assurent le turn-over de la population épidermique ainsi que la régénération des follicules pileux, réservoirs de mélanine.
D’autre part, on sait que les molécules solubles d’intérêt contenues dans l’émulsion colloïdale après sonication, telles entre autres que les protéines de faible poids moléculaire apparentées aux facteurs de croissance ou que les cytokines, qui ont par ailleurs des propriétés pleiotropiques, inhibent la peroxydation des lipides en empêchant la fixation de l’oxygène singulet (1O2 ) sur les doubles liaisons des acides gras polyinsaturés. Ceci a pour conséquence d’empêcher la détérioration de ces acides, des protéines et des biomolécules en général, détérioration responsable de la production de nouveaux radicaux libres nocifs pour le revêtement cutané.
La préparation topique est préconisée dans le traitement de vitiligo naïfs de tout traitement préalable ; toutefois lors de vitiligos anciens ou ayant fait l’objet de traitements itératifs sans résultats visibles, qui provoquent généralement la migration des mélanocytes et des kératinocytes ainsi que la disparition des bulbes pileux, il est possible, dans le but de provoquer une pénétration plus active et plus profonde du topique selon l’invention jusqu’à la couche basale, de combiner l’application de ce dernier à l’utilisation d’un dispositif médical de ionophorèse dont le principe est de favoriser la pénétration transcutanée d’un produit ionisable par l’application sur la peau d’un courant galvanique de faible intensité à l’aide d’une électrode provoquant la migration des ions dans la direction choisie selon la polarité de l’électrode.
EXEMPLE 5 : Préparation cosmétique pour la correction des rides et dépressions dermiques.
Les inventeurs proposent l’utilisation cosmétique de la composition selon l’invention pour la correction des ptoses, des dépressions dermocutanées, des rides profondes et superficielles, de la prévention du vieillissement corporel.
La formulation de la composition de l'exemple est la suivante :
29 g poudre aragonitique obtenue lors de l'étape (c) de séparation réalisée par centrifugation et sphéronisée (granulométrie de 10 à 45 µm)
1 g biopolymères solubles obtenus lors de l'étape (d) de traitement par CO2supercritique,
70 ml de gel de carboxylmethyl cellulose sodium, lui-même composé de :
68 ml émulsion colloïdale obtenue lors de l'étape (g) de sonication et
2 g de carboxylmethyl cellulose sodium.
La formulation de la composition de l'exemple est la suivante :
29 g poudre aragonitique obtenue lors de l'étape (c) de séparation réalisée par centrifugation et sphéronisée (granulométrie de 10 à 45 µm)
1 g biopolymères solubles obtenus lors de l'étape (d) de traitement par CO2supercritique,
70 ml de gel de carboxylmethyl cellulose sodium, lui-même composé de :
68 ml émulsion colloïdale obtenue lors de l'étape (g) de sonication et
2 g de carboxylmethyl cellulose sodium.
Dans la pratique, on prépare d’abord une solution de carboxylmethyl cellulose sodium : dans un mélangeur, on met 68 ml d’émulsion colloïdale, 2 g de carboxylmethyl cellulose sodium. L’ensemble est agité pendant 20 minutes et laissé au froid à 5°C pendant 12 heures jusqu’à formation d’un gel.
Au bout de ce délai, 29 g de poudre aragonitique sphéronisée et 1 g de biopolymères solubles sont ensuite mélangés aux 70 ml de gel précédemment obtenus.
On conditionne la composition dans des seringues de 1 ml, munies d’aiguilles vissées de 0,4 mm/20 mm, placées ensuite dans un double emballage avant d’être stérilisées aux rayonnements gamma à 25 kGy.
L’injection de la composition dans les rides profondes ou superficielles, dans les ptoses dermocutanées, induit, en dehors de ses propriétés volumatrices, une stimulation de la maturation et de la prolifération des fibroblastes producteurs de collagène de type I responsable de la tonicité, la souplesse et la fermeté de la peau.
La composition a des avantages significatifs de par sa composition physico-chimique, les propriétés de ses composants naturels qui se traduisent par une absence de phénomènes douloureux et inflammatoires post opératoires. De plus, la composition exemplifiée se place sous la dépendance de la régulation systémique locale du receveur et produit ses effets orrecteurs pendant une durée prolongée.
EXEMPLE 6 : Préparation dermocosmétique protectrice et accélératrice de bronzage
Le bronzage est une réaction de défense et d’adaptation de la peau face aux agressions du soleil et plus précisément aux UVA et UVB, en colorant la peau par une production accrue de mélanine par les mélanocytes : c’est le bronzage. L’exposition immodérée au soleil provoque l’emballement du système, et le stress oxydatif qui en résulte induit le coup de soleil, des allergies, des taches pigmentaires, des brûlures, le vieillissement cutané, sans oublier le fait qu’une exposition répétée et exagérée provoque à terme une altération des micro ARN des cellules qui peut aboutir à leur détérioration et à l’apparition de cancers cutanés.
C’est la raison pour laquelle, il a été mis au point des produits de protection contenant plusieurs types de composants qui aident les mélanocytes à lutter contre le stress oxydatif et à produire davantage de mélanines. Chaque individu produit plus ou moins de mélanines ; celles-ci sont inégalement réparties selon les races et les types de peau. Il existe deux sortes de mélanines produites par les mélanocytes, les eumélanines de couleur noire et les phéomélanines de couleur rouge et jaune : les eumélanines résistent mieux aux agressions du soleil et sont produites en plus grandes quantités par les individus à peau noire ou brune, les phéomélanines prédominent chez les individus à peau claire ou rousse. Elles sont plus rapidement altérées par les agressions du soleil et protègent moins la peau du stress oxydatif occasionné par le soleil.
Les inventeurs ont mis en évidence dans la description du procédé selon l’invention, la présence d’acides gras polyinsaturés, de tyrosine et de cystine qui favorisent la synthèse des mélanines, des métalloenzymes qui jouent un rôle fondamental dans la coloration de la peau, des cytokines renforçant le système immunitaire local, des mélanines matricielles produites lors de la stimulation des mélanocytes.
C’est la raison pour laquelle la composition de cet exemple pour la préparation d’une crème solaire présente la formulation suivante :
10 g poudre aragonitique obtenue lors de l'étape (c) de séparation réalisée par centrifugation et sphéronisée (granulométrie entre 50 nm et 10 µm),
5 g biopolymères insolubles obtenus lors des étapes (h) d'hydrolyse acide à froid et (i) de lavage et de super-centrifugation,
1 g biopolymères solubles obtenus lors de l'étape (d) de traitement par CO2supercritique,
20 ml émulsion colloïdale obtenue lors de l'étape (g) de sonication,
10 ml solution de Coco Nucifera concentrée
0,05 ml Palmitate d’ascorbyl,
Excipient qsp pour 100 ml
10 g poudre aragonitique obtenue lors de l'étape (c) de séparation réalisée par centrifugation et sphéronisée (granulométrie entre 50 nm et 10 µm),
5 g biopolymères insolubles obtenus lors des étapes (h) d'hydrolyse acide à froid et (i) de lavage et de super-centrifugation,
1 g biopolymères solubles obtenus lors de l'étape (d) de traitement par CO2supercritique,
20 ml émulsion colloïdale obtenue lors de l'étape (g) de sonication,
10 ml solution de Coco Nucifera concentrée
0,05 ml Palmitate d’ascorbyl,
Excipient qsp pour 100 ml
Dans la pratique, on prépare 10 g de poudre aragonitique sphéronisée, 5 g de biopolymères insolubles, 1 g de biopolymères solubles, 20 ml d’émulsion colloïdale, 10 ml de solution de Coco Nucifera concentrée, 0,05 ml de palmitate d’ascorbyl. L’ensemble est placé dans un mélangeur et mixé pendant 1 heure. On rajoute ensuite à cet ensemble l’excipient : le tout est mixé pendant 1 heure jusqu’à l’obtention d’une crème.
L’indice de protection relevé dans les conditions expérimentales se situe entre 10 et 40.
La composition a été testée sur une dizaine d’individus à peau claire allant du roux au blond, dont l’exposition solaire se traduisait toujours par des érythèmes, voire des brûlures et une absence de bronzage. L’application de la composition de l'exemple sur une période de 10 jours avec un ensoleillement estival a permis à la totalité des individus testés, non seulement d’éviter la survenue d’érythèmes ou de brûlures mais encore d’assurer un bronzage uniforme résultant d’une stimulation de la mélanogénèse.
Les étapes du procédé de l’invention, ont permis d’obtenir la totalité des molécules actives contenues dans les couches organo-minérales aragonitiques internes et calcitiques externes des coquilles des mollusques cités en référence.
EXEMPLE 7 : Production d’un soluté injectable utilisable en biothérapie
On sait par l’étude de l’anatomie, de la physiopathologie, de la reproduction et l’interaction avec leur biotope que les mollusques bivalves cités dans le présent brevet construisent leurs coquilles en synthétisant les composants organiques et inorganiques qui sont excrétés dans la cavité extra-palléale pour former le fluide extra-palléal selon deux processus séquentiels : un premier processus cellulaire comprenant des transports d’ions, des synthèses de glycoprotéines et un second processus physicochimique.
En résultat de ces processus, on trouve dans les couches aragonitiques internes et calcitiques externes toutes les molécules actives décrites dans le présent brevet ; c’est ainsi que dans la couche aragonitique interne, on trouve des facteurs de croissance, des glycoprotéines de faible poids moléculaire (8 à 50 kDa), des interleukines, des chimiokines, des TNF (groupe issu d’un gène ancestral commun), des TGF, des prostaglandines, etc…
Les observations pré-cliniques et cliniques semblent démontrer que les cytokines contenues dans les fractions organiques des couches organo-minérales aragonitiques et calcitiques des mollusques cités ont un mode d’action paracrine en se mettant sous la dépendance systémique locale de l’hôte receveur. Ces cytokines, qui proviennent des activités métaboliques de défenses immunitaires des mollusques bivalves cités, se retrouvent dans le fluide extra-palléal et font partie des molécules solubles des couches aragonitiques internes et calcitiques externes de ces mollusques.
C’est la raison pour laquelle les inventeurs proposent la mise en œuvre d’une solution injectable utilisable en biothérapie, notamment dans certaines pathologies auto-inflammatoires chroniques telles que la polyarthrite rhumatoïde, la maladie de Crohn, l’artériosclérose, le diabète de type II, la spondylarthrite ankylosante, la rectocolite hémorragique, le psoriasis sévère et le rhumatisme psoriasique.
On sait que le psoriasis résulte de l’interaction entre les kératinocytes, les cellules dendritiques et les lymphocytes T à l’origine d’un processus d’activation réciproque. Les cytokines inflammatoires produites par ces 3 types cellulaires, le TNFα, l’IL-23 et l’IL-17 sont prépondérantes dans cette pathologie, par la tempête cytokinique qu’elles produisent. Les traitements immunobiologiques ont pour propriétés de bloquer les effets de ces 3 cytokines dont l’activation favorise l’apparition et la pérennisation du psoriasis, l’étiologie de celui-ci restant multifactorielle. Ces thérapeutiques bloquent l’action des cytokines grâce à des anticorps monoclonaux anti-cytokines qui visent à inhiber les fonctions des cellules dendritiques en empêchant la production d’IL-23, ainsi que les interleukines IL-17 et IL-22.
Les agents biologiques de la biothérapie dans le traitement des maladies inflammatoires ont prouvé leur efficacité mais ne sont pas dénués d’effets indésirables comme l’a montré une récente méta-analyse qui fait état de réactivation de tuberculose latente, de survenue de lymphome, d’infections atypiques et opportunistes, infections virales (zona), hépatite B ou C, maladie démyélinisante, néoplasique, cardiovasculaire, hépatotoxicité, cytopénie, hypercholestérolémie, ainsi que des réactions au site d’injection et des complications pulmonaires et digestives.
Les étapes de percolation à chaud, de centrifugation, de concentration, de sonication, de traitement par CO2supercritique permettent d’extraire des molécules actives telles que des cytokines et des facteurs de croissance. Ces molécules ont des propriétés pleiotropiques qui déterminent plusieurs caractères phénotypiques et à activité systémique locale, participant à la régulation homéostasique tissulaire, notamment anti-inflammatoire, sur des cytokines de l’inflammation telles que le TNFα, les interleukines IL-23, IL-17, communes à de nombreuses pathologies.
Le soluté injectable de cet exemple, utilisable en biothérapie par injections intra-musculaires, intra-veineuses et/ou sous-cutanées, peut être formulée comme ceci :
2 g biopolymères solubles obtenus lors de l'étape (d) de traitement par CO2supercritique,
Emulsion colloïdale obtenue lors de l'étape (g) de sonication qsp pour 100 ml
2 g biopolymères solubles obtenus lors de l'étape (d) de traitement par CO2supercritique,
Emulsion colloïdale obtenue lors de l'étape (g) de sonication qsp pour 100 ml
Dans la pratique, les biopolymères solubles sont ajoutés à l’émulsion colloïdale puis placés dans une étuve à 25°C pendant 12 h, avec agitation toutes les 6 h jusqu’à dissolution complète. L’ensemble est ensuite conditionné dans des ampoules serties qui sont stérilisées aux rayonnements gamma à 25 kGy.
EXEMPLE 8 : Milieu de culture pour la maturation et la prolifération de cellules souches et cellules progénitrices animales et humaines
On sait que l’édification, la croissance et la réparation des tissus, organes et systèmes, dépendent de l’action des différents facteurs de croissance ou cytokines, alertés par les marqueurs des cellules souches en premier lieu, puis par ceux des cellules progénitrices.
On sait par ailleurs que les cellules souches multipotentes donnent naissance à plusieurs lignées cellulaires destinées aux différents tissus, organes et systèmes. Les cellules progénitrices sont un stade avancé des cellules souches, bien qu’ayant des propriétés de division limitées ; elles sont à la base de la réparation tissulaire et, du fait de leur mobilité réduite, se trouvent à proximité des tissus cibles.
Des études in vitro ont mis en évidence l’action potentialisatrice des molécules solubles contenues dans les fractions organiques des couches aragonitique interne et calcitique externe des mollusques cités.
Les inventeurs proposent donc également la préparation de milieux de culture pour la maturation et la prolifération de cellules souches et cellules progénitrices animales et humaines.
Un tel milieu comprend :
- 5 g poudre aragonitique obtenue lors de l'étape (c) de séparation réalisée par centrifugation et sphéronisée (granulométrie entre 50 nm et 10 µm),
- 2 g biopolymères solubles obtenus lors de l'étape (d) de traitement par CO2supercritique,
- 0,4 g glucose,
- 2 ml sérum humain autologue, et
- Emulsion colloïdale obtenue lors de l'étape (g) de sonication : qsp 100 g.
- 5 g poudre aragonitique obtenue lors de l'étape (c) de séparation réalisée par centrifugation et sphéronisée (granulométrie entre 50 nm et 10 µm),
- 2 g biopolymères solubles obtenus lors de l'étape (d) de traitement par CO2supercritique,
- 0,4 g glucose,
- 2 ml sérum humain autologue, et
- Emulsion colloïdale obtenue lors de l'étape (g) de sonication : qsp 100 g.
Dans la pratique, un tel milieu de culture est placé dans un bioréacteur, qui peut être mis en aérobie ou en anaérobie, dans lequel on introduit des cellules progénitrices autologues, musculaires ou provenant du périoste, aux fins de multiplication de celles-ci, pour une incubation d’une durée de 0 à 15 jours.
Dans la pratique, les cellules progénitrices sont obtenues par biopsies, extraites par digestion enzymatique selon le procédé habituel. Au terme de l’incubation, la préparation est utilisable chez le sujet donneur dans des indications telles que la régénération tissulaire de tous types : grands brûlés, plaies étendues, destructions musculaires, pertes de substance étendues, parodontopathies. L’utilisation peut être faite au cours d’un acte chirurgical courant, soit par injection, soit en chirurgie mini-invasive.
Claims (13)
- Procédé d'isolation des molécules contenues dans une couche organo-minérale aragonitique et/ou dans une couche organo-minérale calcitique d'une coquille d'un mollusque marin bivalve comprenant les étapes suivantes :
(a) Broyage de la couche organo-minérale aragonitique et/ou de la couche organo-minérale calcitique pour obtenir une poudre aragonitique et/ou une poudre calcitique ;
(b) Percolation à chaud de la poudre aragonitique et/ou de la poudre calcitique pour obtenir :
- d'une part une solution saturée aragonitique et/ou une solution saturée calcitique, ladite solution saturée aragonitique comprenant une phase liquide aragonitique et une phase solide aragonitique et ladite solution saturée calcitique comprenant une phase liquide calcitique et une phase solide calcitique, et
- d'autre part une poudre aragonitique de percolation et/ou une poudre calcitique de percolation ;
(c) Séparation de la solution saturée aragonitique et/ou de la solution saturée calcitique pour récupérer :
- d'une part la phase liquide aragonitique et/ou la phase liquide calcitique, et
- d'autre part la phase solide aragonitique et/ou la phase solide calcitique ; et
(d) Traitement par CO2supercritique de la poudre aragonitique de percolation et/ou de la poudre calcitique de percolation pour obtenir :
- d'une part une poudre aragonitique traitée par CO2supercritique et/ou une poudre calcitique traitée par CO2supercritique, et
- d'autre part tout ou partie des molécules solubles contenues dans la couche organo-minérale aragonitique et/ou dans la couche organo-minérale calcitique. - Procédé selon la revendication 1 dans lequel le mollusque marin bivalve est choisi parmi Pinctada Maxima, Pinctada Margaritifera, Pinctada Martensi, Pinctada Fucata, Tridacnae Gigas, Tridacnae Maxima, Tridacnae Hippopus Hippopus, Tridacnae Derasa, Tridacnae Tevaroa, Tridacnae Crocea, Tridacnae Squamosa, Tridacnae Porcelanus et leurs mélanges.
- Procédé selon l’une des revendications précédentes dans lequel l'étape (b) de percolation à chaud est réalisée par tamisage par voie humide avec un liquide dont la température est supérieure à 30°C.
- Procédé selon la revendication 3 dans lequel le liquide mis en œuvre dans l'étape (b) de percolation à chaud est une solution aqueuse, en particulier une solution aqueuse comprenant du méthanol, une solution aqueuse comprenant une solution d'urée ou leur mélange.
- Procédé selon l’une des revendications précédentes dans lequel l'étape (c) de séparation est réalisée par centrifugation et la phase liquide récupérée est nommée surnageant et la phase solide récupérée est nommée culot.
- Procédé selon la revendication 5 comprenant, après l'étape (c) de séparation réalisée par centrifugation, les étapes suivantes :
(e) Filtration du surnageant aragonitique et/ou du surnageant calcitique pour obtenir un surnageant aragonitique filtré et/ou un surnageant calcitique filtré ;
(f) Concentration du surnageant aragonitique filtré et/ou du surnageant calcitique filtré pour obtenir un concentrat aragonitique et/ou un concentrat calcitique ;
(g) Sonication du concentrat aragonitique et/ou du concentrat calcitique pour obtenir une émulsion colloïdale aragonitique et/ou une émulsion colloïdale calcitique. - Procédé selon l’une des revendications précédentes comprenant en outre, après l'étape (d) de traitement par CO2supercritique, les étapes suivantes :
(h) Hydrolyse acide à froid de la poudre aragonitique traitée par CO2supercritique et/ou de la poudre calcitique traitée par CO2supercritique pour extraire les molécules insolubles présentes dans lesdites poudres ; et
(i) Lavage et super-centrifugation pour isoler et récupérer lesdites molécules insolubles. - Composition comprenant :
- la phase solide aragonitique et/ou la phase solide calcitique récupérées lors de l'étape (c) de séparation telle que définie dans la revendication 1,
et au moins un composant choisi parmi :
- les molécules solubles obtenues lors de l'étape (d) de traitement par CO2supercritique telle que définie dans la revendication 1,
- l'émulsion colloïdale aragonitique et/ou l'émulsion colloïdale calcitique, obtenues lors de l'étape (g) de sonication telle que définie dans la revendication 6, et
- les molécules insolubles récupérées lors des étapes (h) d'hydrolyse acide à froid et (i) de lavage et de super-centrifugation telles que définies dans la revendication 7. - Composition selon la revendication 8 pour son utilisation comme médicament.
- Utilisation de la composition selon la revendication 8 comme milieu de culture, en particulier comme milieu de culture pour la maturation et/ou la prolifération des cellules souches ou cellules progénitrices.
- Utilisation cosmétique de la composition selon la revendication 8 pour la correction des ptoses, des dépressions dermocutanées, des rides profondes et superficielles, et/ou de la prévention du vieillissement corporel.
- Composition comprenant :
- les molécules solubles obtenues lors de l'étape (d) de traitement par CO2supercritique telle que définie dans la revendication 1, et
- l'émulsion colloïdale aragonitique et/ou l'émulsion colloïdale calcitique obtenues lors de l'étape (g) de sonication telle que définie dans la revendication 6. - Composition selon la revendication 12 pour son utilisation comme médicament.
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