FR3090354A1

FR3090354A1 - Agent anti-âge et composition cosmétique le comprenant

Info

Publication number: FR3090354A1
Application number: FR1873512A
Authority: FR
Inventors: Léon Mentink; Daniel Wils; Clothilde Buffe; Amélie DOLENEC; Jean-Marc Corpart
Original assignee: Roquette Freres SA
Current assignee: Roquette Freres SA
Priority date: 2018-12-20
Filing date: 2018-12-20
Publication date: 2020-06-26

Abstract

La présente invention a ainsi pour objet un agent anti-âge comprenant l’isomère endo du monométhylisosorbide MMIa. L’invention concerne également un procédé de préparation d’une telle composition, ainsi qu’une composition cosmétique mettant en œuvre un tel agent anti-âge. Figure 1 : spectre complet d’analyse RMN du proton Figure 2 : traitement du signal RMN du proton entre 3,0 et 5,4 ppm

Description

Titre de l'invention : Agent anti-âge et composition cosmétique le comprenant

[0001] L’invention a pour objet un nouvel agent anti-âge, une composition cosmétique ou dermatologique le contenant, ainsi que différentes utilisations cosmétiques. Domaine technique

[0002] La peau est la première barrière protégeant le corps contre les agressions extérieures. La peau est principalement constituée de trois couches, à savoir, en partant de la plus superficielle, l’épiderme, le derme et l’hypoderme. L’épiderme contribue largement à assurer la protection de la peau et à en maintenir son bon fonctionnement.

Le vieillissement ou le photo-vieillissement de la peau, et les altérations qui y sont associées, peuvent se manifester de différentes manières, parmi lesquelles on peut citer

- la perte de fermeté et d’élasticité dues à une perte tissulaire au niveau de l’épiderme et/ou du derme ;

- la perte d’éclat due à la réduction de la microcirculation et à un ralentissement du renouvellement cellulaire au niveau de l’épiderme ;

- l’apparition de taches pigmentaires ou de rides;

- la rugosité ou l'amincissement et/ou

- la sécheresse cutanée résultant d’une diminution de la fonction barrière de la couche cornée et d’un ralentissement du renouvellement épidermique.

Le traitement de ces symptômes est devenu un enjeu majeur pour l'industrie cosmétique.

[0003] Cependant, si la connaissance de la physiologie de la peau a permis de proposer des solutions cosmétiques à différents dysfonctionnements induits par les agressions extérieures, il n'a été proposé à l'heure actuelle par l'art antérieur aucune solution satisfaisante pour prévenir et réparer les effets du vieillissement de la peau.

Technique antérieure

[0004] Parmi les principaux actifs cosmétiques proposés par l'art antérieur pour améliorer l'aspect de la peau, on peut citer par exemple les composés d'origine végétale tels que les polyphénols, dont l'activité antioxydante permet de prévenir le stress oxydatif au niveau de la peau, par piégeage des radicaux libres résultant d'agressions extérieures, par exemple une exposition de la peau aux rayons ultra-violets (UV). L'acide caféique et le resvératrol sont des exemples de polyphénols mis en œuvre dans des compositions cosmétiques dites anti-âge proposées par l'art antérieur.

[0005] Une autre famille de composés anti-âge est celle des rétinoïdes, parmi lesquels le rétinol est bien connu pour stimuler les défenses de la peau et ainsi aider à lutter contre son vieillissement, en activant le renouvellement cellulaire de l’épiderme.

[0006] Dans une autre catégorie d’actifs anti-âge, le rhamnose est un sucre rare, qui active une cascade de réactions depuis le derme jusqu’à l’épiderme, en passant par la jonction dermo-épidermique, agissant ainsi sur la perte de fermeté et les rides.

[0007] La vitamine C (ou acide ascorbique) est également couramment utilisée pour une action anti-âge globale. Incorporée à des crèmes ou des sérums, elle prévient le photovieillissement en neutralisant les radicaux libres résultant d’une exposition au soleil, au tabac ou à la pollution. Les produits cosmétiques à base de vitamine C sont toutefois peu adaptés aux peaux sensibles ou présentant de la rosacée. De plus, pour observer l’effet anti-âge de la vitamine C, il est nécessaire de l’utiliser dans des teneurs élevées, en particulier au moins 10%, ce qui rend les formulations plus difficiles à réaliser, et présente un coût.

[0008] Les compositions cosmétiques à base de tels composés anti-âge permettent, dans une certaine mesure, de ralentir l'apparition des symptômes du vieillissement. Leur efficacité en terme de prévention des effets du vieillissement est cependant limitée, et elles ne permettent en outre pas de réparer les effets du vieillissement.

Problème technique

[0009] Il existe, de ce fait, un besoin de fournir un agent actif polyfonctionnel susceptible d’agir sur un ensemble de causes d’altérations de la peau dues au vieillissement et/ou à une modification des mécanismes physiologiques liés au vieillissement.

[0010] La présente invention vise ainsi à remédier aux inconvénients des compositions antiâge proposées par l'art antérieur en proposant un nouvel agent anti-âge qui permette de lutter efficacement contre les effets du vieillissement cutané, en en prévenant, et même en en réparant, les symptômes.

[0011] Il est du mérite de la demanderesse d’avoir identifié que l’isomère endo du monométhylisosorbide présente une activité cosmétique anti-âge préventive et/ou curative, notamment en régénération du derme, avec effet anti-ride, en restructuration et raffermissement du derme, et en prévention du vieillissement du derme.

[0012] L’isosorbide est en tant que tel décrit comme actif anti-ride comme dans la demande de brevet EP1891929. De nombreux produits dérivés de l’isosorbide par substitution chimique des fonctions hydroxyles, notamment par alkylation, sont également connus, notamment pour un usage en cosmétique. Parmi ceux-ci, le produit de méthylation de l’isosorbide, à savoir le diméthylisosorbide, est couramment utilisé en cosmétique en tant que solvant et comme vecteur de pénétration pour certains actifs avec lesquels il a une affinité chimique particulière. C’est le cas par exemple dans la demande de brevet EP2836189.

[0013] Dans le domaine de la cosmétique, l’isomère endo du monométhylisosorbide n’a jamais été envisagé, et a fortiori, ses effets cosmétiques n’ont jamais été démontrés.

Exposé de l’invention

[0014] La présente invention a ainsi pour objet, selon un premier aspect, un agent anti-âge comprenant l’isomère endo du monométhylisosorbide MMIa.

[0015] L’invention a également pour objet un procédé de préparation d’un agent anti-âge tel que décrit précédemment, comprenant :

- la méthylation de l’isosorbide, et

- la séparation par distillation pour extraire l’isomère endo du monométhylisosorbide MMIa.

[0016] Selon un troisième aspect, l’invention a pour objet une composition cosmétique ou dermatologique comprenant, dans un milieu physiologiquement acceptable, au moins un agent anti-âge tel que décrit précédemment.

[0017] Enfin, selon un quatrième aspect, l’invention a pour objet l’utilisation d’une telle composition cosmétique ou dermatologique pour procurer un effet anti-ride, favoriser la régénération du derme, l’adhésion et la cohésion derme-épiderme, le renouvellement cellulaire, restructurer ou raffermir la peau, prévenir les signes du vieillissement, renforcer la fonction barrière de la peau et/ou conférer de la matité.

Description des modes de réalisation

[0018] Isosorbide USB) / Diméthylisosorbide fDMI) / Isomère endo du monométhylisosorbide (MMIa) / Isomère exo du monométhylisosorbide (MMIb)

[0019] L’isosorbide (noté ISB dans la présente demande) est le 1,4 - 3, 6-dianhydrosorbitol. C’est un composé hétérocyclique de formule (I) obtenu à partir de la double réaction de déshydratation du sorbitol :

[0020] [Chem.l]

[0021] L’isosorbide est usuellement mis en œuvre pour la préparation de diméthylisosorbide (noté DMI dans la présente demande), composé de formule (II) par méthylation selon la réaction suivante :

[0022]

[0023]

[0024]

[0025]

[0026]

[0027]

[Chem. 2]

h < I >

& bivte

ISB DMI

o^/ (IV)

MMIa MMIb

La réaction d’alkylation de l’isosorbide entraîne, outre la formation recherchée de diméthylisosorbide formule (II), l’apparition conjointe de monométhylisosorbide (noté MMI dans la présente demande) sous la forme d’un mélange de deux isomères :

- l’isomère endo du monométhylisosorbide, aussi désigné par « 5-O-monométhylisosorbide » (noté MMIa dans la présente demande) de formule (III) répondant à la nomenclature IUP AC (3S,3aS,6R,6aS)-6-methoxyhexahydrofuro[3,2-b]furan-3-ol), et

- l’isomère exo du monométhylisosorbide, aussi désigné par « 2-O-monométhylisosorbide » (noté MMIb dans la présente demande) de formule (IV) répondant à la nomenclature IUP AC (3R,3aS,6S,6aS)-6-methoxyhexahydrofuro[3,2-b]furan-3-ol).

D'autres dérivés de dianhydrohexitols ont été synthétisés par la demanderesse : les dérivés méthylés de l'isomannide ou de l'isoidide. Ces produits s'avèrent également intéressants pour des effets anti-âge, mais l’isomannide et l’isoidide étant plus difficiles à synthétiser, ils ne sont pas préférés. La présente demande s'intéressera aux dérivés méthylés de l'isosorbide, qui est plus accessible industriellement.

Les procédés de préparation de diméthylisosorbide à partir de l’isosorbide sont bien connus de l’homme du métier et sont par exemple décrits dans la demande W02007/096511 de la demanderesse. Ce procédé met en œuvre l’éthérification, de type méthylation, d'une composition d’isosorbide par du chlorure de méthyle en présence d'au moins un agent alcalin, et comprend au moins une étape d'introduction d'une composition de diméthylisosorbide dans le milieu réactionnel avant et/ou pendant la réaction de méthylation de l’isosorbide.

Il est du mérite de la demanderesse d’avoir mis en évidence que parmi les différents produits de la réaction de méthylation de l’isosorbide, l’isomère endo du monométhylisosorbide MMIa présentait une activité anti-âge particulièrement intéressante, pour procurer un effet anti-ride, favoriser la régénération du derme, l’adhésion et la cohésion derme-épiderme, le renouvellement cellulaire, restructurer ou raffermir la peau, prévenir les signes du vieillissement, renforcer la fonction barrière de la peau et/ ou conférer de la matité.

L’agent anti-âge selon l’invention comprend donc l’isomère endo du monométhyli5 sosorbide MMIa.

[0028] Selon un mode préféré de réalisation, l’agent anti-âge selon l’invention comprend de 75 à 100% en poids de l’isomère endo du monométhylisosorbide MMIa, de préférence de 80 à 100% en poids, et plus préférentiellement de 90 à 100% en poids.

[0029] Selon un mode préféré de réalisation, l’agent anti-âge selon l’invention comprend de 75 à 100% en poids de l’isomère endo du monométhylisosorbide MMIa, de préférence de 80 à 99% en poids, et plus préférentiellement de 90 à 95% en poids.

[0030] Selon un mode encore plus préféré de réalisation, l’agent anti-âge selon l’invention consiste en l’isomère endo du monométhylisosorbide MMIa.

[0031 ] Procédé de préparation

[0032] L’agent anti-âge selon l’invention peut être obtenu par un procédé de préparation comprenant les étapes suivantes :

- la méthylation de l’isosorbide, et

- la séparation par distillation des composés issus de la méthylation, à savoir le diméthylisosorbide, les isomères endo et exo du monométhylisosorbide et l’isosorbide, et l’extraction de l’isomère endo du monométhylisosorbide MMIa.

[0033] Dans le cadre de la présente invention, la méthylation de l’isosorbide peut être réalisée par le chlorure de méthyle, comme illustré dans la demande WO 2007/096511, ou par le diméthylsulfate (CAS n°77-78-l) noté DMS, sous catalyse basique, par exemple avec l’hydroxyde de sodium. Lorsque la méthylation est faite avec le DMS, il est avantageux de mettre en œuvre la réaction à deux paliers de température constante successifs : un premier palier de température de 50 à 70°C, de préférence 60°C, et un second palier de température de 80 à 100°C, de préférence à 95 °C.

[0034] La quantité de diméthylsulfate peut être de 0,2 à 1,0 équivalent molaire par rapport à l’isosorbide, préférentiellement de 0,4 à 0,8 équivalent molaire, tout préférentiellement de 0,6 équivalent molaire, et cette quantité est ajoutée totalement dès le début de la méthylation, c’est-à-dire dès le premier palier de température entre 50 et 70°C, de préférence à 60°C. La quantité totale d’hydroxyde de sodium est de 1,9 à 2,3 équivalents massiques par rapport au diméthylsulfate, de préférence 2,1 équivalents massiques. Cette quantité est ajoutée au milieu réactionnel en deux temps correspondant aux deux paliers de températures: 1,03 à 1,07, de préférence 1,05 équivalents sont ajoutés, en co-coulée avec le diméthylsulfate, au démarrage du palier de température entre 50 et 70°C, de préférence à 60°C ; et 1,03 à 1,07, de préférence 1,05 équivalents supplémentaires sont ajoutés au démarrage du second palier de température à 80 à 100°C, de préférence à 95°C. Afin d’atteindre la conversion totale du diméthylsulfate, la durée du second palier de température est d’au moins 3 heures.

[0035] Le diméthylsulfate et l’hydroxyde de sodium sont ajoutés en co-coulée, c’est-à-dire simultanément, au milieu réactionnel, et ceci à débit modéré, par exemple sur une durée d’environ une heure quand la masse d’isosorbide engagée en méthylation est de 200 grammes.

[0036] Suite à la mise en œuvre des conditions de méthylation décrites ci-avant, la composition obtenue est par exemple composée de :

- 5 à 95% en poids, en particulier 10 à 50%, plus préférentiellement 15 à 30%, et encore plus préférentiellement environ 26 % en poids de diméthylisosorbide, et

- 1 à 50% en poids, en particulier 4 à 40%, plus préférentiellement 7 à 30%, et encore plus préférentiellement environ 26 % en poids d’isomère endo du monométhylisosorbide (MMIa), et

- 1 à 50% en poids, en particulier 4 à 40%, plus préférentiellement 5 à 40%, et encore plus préférentiellement environ 21 % en poids d’isomère exo du monométhylisosorbide (MMIb), et

- 0 à 50% en poids, en particulier 5 à 40%, plus préférentiellement 10 à 30%, et encore plus préférentiellement environ 20% en poids d’isosorbide, et

- 0 à 10% en poids, de préférence de 1 à 6% en poids, plus préférentiellement environ 4 %en poids de monométhylsulfate de sodium.

[0037] Les teneurs massiques en ces composés sont déterminées par une méthode de quantification par résonance magnétique nucléaire du proton, dite RMN du proton. Préférentiellement la méthode d’analyse par RMN du proton est effectuée à 25°C, en milieu oxyde de deutérium. Très préférentiellement, l’acide 3-triméthyl-l-propane sulfonique (TSPSA) sous forme de sel de sodium (CAS N° 2039-96-51), est utilisé comme étalon interne. Par exemple, dans la présente demande, les analyses RMN ont été effectuées sur spectromètre AVANCE III 400, de Brucker Spectrospin, opérant à 400 Mhz, en utilisant des tubes de RMN de diamètre 5 mm, à 25 °C. En particulier, la méthode de quantification fournie dans les exemples pourra être utilisée.

[0038] L’isomère endo du monométhylisosorbide (MMIa) peut être isolé à partir de cette composition par distillation sous-vide à reflux, notamment en contrôlant la température des vapeurs en tête de colonne. Par exemple, sous un vide de 5 mbars, le MMIa est distillé pour une température de vapeurs en tête de colonne de 150°C. Il est ainsi possible d’obtenir l’isomère endo du monométhylisosorbide à une pureté supérieure ou égale à 99 %, par exemple supérieure ou égale à 99,5 %.

[0039] Par exemple, une séparation des constituants de cette composition peut être réalisée par distillation sous-vide fractionnée, par exemple dans les conditions du tableau 1, afin d’isoler les composés d’intérêt et d’éliminer complètement le monométhylsulfate de sodium. Ce dernier n’étant pas volatile, il n’est en effet pas distillé.

[0040]

[Tableaux 1]

	Température du bouilleur (°C)	Pression dans la colonne (mbar)	Température des vapeurs en tête de colonne (°C)	% masse brut MMIa	% masse brut ISB
Fraction 1	Début: 180 Fin : 205	Début: 20 Fin : 4,8	Début: 128 Fin : 148	<20	0
Fraction 2 (cible préférée)	Début: 210 Fin : 215	Début: 4,8 Fin : 4,8	Début: 150 Fin : 150	99- 99,5	0
Fraction 2 (cible moins préférée)	Début: 215 Fin : 220	Début: 1,4 Fin : 1,4	Début: 128 Fin : 129	97,5-98,6	1,5-2,5

[0041] La quantification en MMIa dans la fraction cible peut être réalisée au moyen de la méthode d’analyse quantitative par RMN du proton précédemment évoquée pour l’analyse quantitative de la masse de produits de méthylation. En particulier, la méthode de quantification fournie dans les exemples pourra être utilisée.

[0042] Evaluation de l’effet anti-âge global

[0043] L’effet anti-âge global, c’est-à-dire regroupant les effets anti-âge préventifs et les effets anti-âge curatifs, des compositions, en particulier des agents anti-âge, selon l’invention, a été évalué par une mesure in-vitro d’activation des gènes d’intérêt cosmétique.

[0044] Effets in-vitro sur l’expression des gènes d’intérêt cosmétique

[0045] La mesure du niveau d’expression des gènes impliqués dans les bénéfices cosmétiques anti-âge peut être réalisée par toute technique de PCR (en français « réaction en chaîne par polymérase quantitative ») quantitative, aussi appelée PCR en temps réel, aussi désignée par l’acronyme anglais « RT-qPCR » (pour Real-time quantitative polymerase chain reaction).

[0046] Les activités cosmétiques anti-âge ont été observées par la méthode RT-qPCR sur des fibroblastes dermiques humaines normales, NHDF, et des kératinocytes épidermiques humains normaux, NHEK. Cette méthode in-vitro permet de mesurer l’activation ou la désactivation de l’expression des gènes de ces cellules impliqués dans les fonctions cellulaires anti-âge. Pour une fonction cellulaire donnée, plusieurs gènes sont testés, et parmi ces gènes, ceux dont l’expression est modifiée par rapport à un fonctionnement normal, sont identifiés, et les variations relatives des expressions de ces gènes sont alors calculées, en prenant le fonctionnement normal comme base 0 %. [0047] La mise en œuvre du MMIa permet d’obtenir, sur les fibroblastes humains normaux (NHDF) et/ou les kératinocytes humains normaux (NHEK), les effets suivants :

- une augmentation du niveau d'expression de gènes codant des protéines de la matrice extracellulaire, et en particulier DCN (Decorin) (NC_000012.12), FBN1 (Fibrillin 1) (NC_000015.10), COL1A1 (collagen type I alpha 1 chain) (NC_000017.11 ), LUM (lumican) (NC_000012.12), SPARC (secreted protein acidic and cysteine rich ) (NC_000005.10). Au niveau du derme, la Décorine est un protéoglycan impliqué dans l'assemblage de la matrice extra cellulaire. Au niveau de l'épiderme, la Décorine contrôle le renouvellement cellulaire en association avec la différenciation et limite l'inflammation. La Fibrilline 1 est une protéine de structure impliquée dans le maintien des fibres élastiques de la peau. COL1A1 est le collagène principal de la peau. Le Lumican est un protéoglycan impliqué dans la structuration de la MEC. Il est impliqué dans l'organisation des fibres de Collagène. L'Ostéonectine est associée à divers constituants de la matrice extracellulaire et participe à son organisation. Elle permet d'améliorer la cicatrisation. Une telle augmentation favorise notamment la néosynthèse de protéines et la structure de la matrice extracellulaire.

- une augmentation du niveau d'expression de gènes codant pour la cohésion et la lame basale, et en particulier COL4A1 (collagen type IV alpha 1) (NC_000013.11). Le Collagène de type IV est le collagène majeur de la lame basale.

- une augmentation du niveau d'expression de gènes codant pour la longévité et le renouvellement cellulaire, et en particulier INSR (insulin receptor) (NC_000019.10), SIRT4 (sirtuin 4) (NC_000012.12) et SIRT2 (sirtuin 2) (NC_000019.10). Récepteur de l'insuline impliqué dans le renouvellement de la peau, la synthèse des constituants du derme et la différenciation épidermique. La Sirtuine 4 est localisée dans la mitochondrie qui participe à la production d'énergie et à la résistance au stress UV. La Sirtuine 2 régule la prolifération cellulaire et favorise la longévité cellulaire.

- une augmentation du niveau d'expression de gènes codant pour la défense antioxydante, et en particulier HM0X1 (heme oxygenase 1) (NC_000022.11 ) et TXN (thioredoxin) (NC_000009.12). L'Hème Oxygénase est impliquée dans la résistance aux stress environnementaux. Elle agit comme une enzyme cytoprotectrice. La Thioredoxine 1 est une protéine qui protège les cellules contre les dommages oxydatifs grâce au pouvoir réducteur de sa fonction thiol.

[0048] Les différents résultats observés sur l’expression des gènes mentionnés confèrent au MMIa un effet anti-ride, favoriser la régénération du derme, l’adhésion et la cohésion derme-épiderme, le renouvellement cellulaire, restructurer ou raffermir la peau, prévenir les signes du vieillissement, renforcer la fonction barrière de la peau et/ou conférer de la matité.

[0049] Composition cosmétique ou dermatologique selon l’invention :

[0050] L’invention a également pour objet une composition cosmétique ou dermatologique comprenant, dans un milieu physiologiquement acceptable, au moins un agent anti-âge tel que décrit précédemment.

[0051] En particulier, la composition cosmétique ou dermatologique comprend de 0,01 à 15% en poids dudit agent anti-âge, de préférence de 0,1 à 10% en poids, par rapport au poids total de la composition, plus préférentiellement de 0,1 à 5 % en poids, et tout préférentiellement de 0,2 à 3 % en poids.

[0052] Selon un mode préféré de réalisation, la composition cosmétique ou dermatologique comprend, comme unique agent anti-âge, l’agent anti-âge tel que décrit précédemment.

[0053] Cet agent anti-âge est introduit dans un milieu physiologiquement acceptable, et de préférence dans la phase aqueuse, l’agent anti-âge étant soluble dans l’eau.

[0054] Milieu physiologiquement acceptable :

[0055] Par milieu physiologiquement acceptable on entend, au sens de la présent demande, un milieu qui ne présente pas d’effets secondaires délétères et en particulier qui ne produit pas de rougeurs, d'échauffements, de tiraillements ou de picotements inacceptables pour l’utilisateur.

[0056] Le milieu physiologiquement acceptable comprend par exemple une phase grasse et/ ou une phase aqueuse.

[0057] Phase grasse

[0058] La phase grasse peut renfermer au moins une huile.

[0059] Au sens de la présente invention, on entend par « huile » un composé liquide à température ambiante (25°C), et qui, lorsqu'il est introduit à raison d'au moins 1% en poids dans l'eau à 25 °C, n'est pas du tout soluble dans l'eau, ou soluble à hauteur de moins de 10% en poids, par rapport au poids d'huile introduit dans l'eau.

[0060] La phase grasse liquide comprend avantageusement une ou plusieurs huiles non volatiles qui procurent un effet émollient sur la peau. On peut citer les esters gras tels que l'isononoate de cétéaryl, l'isononoate d'isotridecyl, l'isostearate d'isostearyl, l'isostearate d'isopropyl, le myristate d'isopropyl, le palmitate d'isopropyl, stéarate de butyle, le laurate d'hexyle, l'isononate d'isononyle, le palmitate de 2-éthyl-hexyle, le laurate de 2-hexyldécyle, le palmitate de 2-octyl décyle, le myristate ou la lactate de 2-octyldodécyle, le succinate de 2-diéthyl hexyle, le malate de diisostéaryle, la tracétine , la tricprine , les triglycerides d’acide caprylique/caprique, le mélange de caprate et caprylate de coco, les benzoates d'alcools en C12 à C15, les esters de glycol tels que le butylène glycol cocoate, le triisostéarate de glycérine, l'acetate de tocopherol, les acides gras supérieurs tels que l'acide myristique, l'acide palmitique, l'acide stéarique, l'acide béhénique, l'acide oléique, l'acide linoléique, l'acide linolénique ou l'acide isostéarique, les alcools gras supérieurs tel que l'alcool oléique, les huiles végétales comme l'huile d'avocat, l'huile de camélias, l’huile de noisette, l’huile de tsubaki, l'huile de noix de cajou, l'huile d’argan, l'huile de soja, l'huile de pépins de raisin, l'huile de sésame, l'huile de mais, l’huile de germes de blé, l'huile de colza, l'huile de tournesol, l'huile de coton, l'huile de jojoba, l'huile d'arachide, l'huile d'olive et leurs mélanges, les beurres végétaux comme le beurre de karité, le beurre de camellia.

[0061] Ces huiles peuvent également être des huiles de type hydrocarbures ou siliconnées telles que l'huile de paraffine, de squalane, la vaseline, les diméthyls siloxanes et leurs mélanges.

[0062] La phase grasse liquide peut également comprendre des huiles volatiles. Par huile volatile, on entend une huile susceptible de s'évaporer de la peau, en moins d'une heure à température ambiante et pression atmosphérique. Les huiles volatiles peuvent être par exemple choisies parmi les huiles de silicones ou triglycérides d’acides gras courts pour réduire le toucher gras.

[0063] La phase grasse de la composition selon l’invention peut en outre avantageusement comprendre au moins un agent structurant de phase grasse tel qu'un gélifiant lipophile, une cire et/ou un composé pâteux.

[0064] Par « cire », on entend un corps gras à changement d'état liquide / solide réversible, ayant une température de fusion supérieure à 30°C et généralement inférieure à 90°C, qui est liquide dans les conditions de préparation de la composition et présente à l’état solide une organisation cristalline anisotrope. Les cires utilisées selon l'invention peuvent être constituées de cires polaires ou apolaires ou d'un mélange des deux. Par « apolaire », on entend une cire ne renfermant que des atomes de carbone, d'hydrogène et/ou de phosphore et en particulier un hydrocarbure.

[0065] Les cires polaires peuvent notamment être choisies parmi les cires animales, les cires végétales et les cires synthétiques ou de silicone renfermant des groupements polaires tels que les esters. On peut ainsi mentionner les cires de Carnauba, de Candelilla, d’abeille (Cera alba), d'insecte de Chine (Ericerus pela); du Japon, de Sumac, de Montan, les triesters d'acides en C8-C20 et de glycérine tels que le tribéhénate de glycérine, le stéarate de glycol acétylé, et leurs mélanges. Ces cires peuvent notamment être utilisées sous forme prédispersée dans une huile, comme c'est le cas des mélanges de cire de candelilla et d'huile de graine de jojoba.

[0066] On entend par “composé pâteux” des corps gras lipophiles qui, comme les cires, sont capables de subir un changement d’état liquide/solide réversible et ont à l’état solide une organisation cristalline anisotrope, mais qui se différencient des cires par le fait qu’ils renferment, à une température de 23°C, une fraction liquide et une fraction solide.

[0067] Phase aqueuse

[0068] La composition cosmétique selon l’invention peut, en outre, comprendre une phase aqueuse comprenant de l’eau et optionnellement, un ou plusieurs solvants organiques miscible à l’eau, et/ou un ou plusieurs agents humectants, et/ou un ou plusieurs agents de rhéologie.

[0069] L’agent humectant peut être un polyol choisi parmi le glycérol, le sorbitol, le xylitol ; ou peut être choisi parmi l’urée, les acides aminés, ou les acides faible et leurs sels.

[0070] L’agent de rhéologie peut notamment être un agent épaississant de la phase aqueuse, un agent gélifiant ou un agent suspensif, tels que par exemple les gommes issues de plantes comme la gomme arabique, la gomme de konjac , la gomme de guar ou leurs dérivés ; les gommes extraits d’algues comme les alginates ou les carraghénanes ; les gommes issues d’une fermentation microbienne comme les xanthanes, les mannanes , les scléroglucanes ou leurs dérivés ; la cellulose et ses dérivés comme la carboxyméthylcellulose ou l’hydroxyéthylcellulose ; l'amidon et ses dérivés comme en particulier les amidons modifiées, notamment acétylés, carboxyméthylés, octénylsuccinates ou hydroxypropylés ; les polymères synthétiques comme les polyacide-acryliques ou les carbomères.

[0071 ] Tensioactifs

[0072] La composition cosmétique selon l’invention peut également comprendre un ou plusieurs tensioactifs, choisis de préférence parmi les émulsionnants eau-dans-huile (E/H) ou huile-dans-eau (H/E).

[0073] L’émulsionnant huile-dans-eau (H/E) peut notamment être choisi parmi les esters de sorbitane éventuellement polyéthoxylés, les esters d'acides gras et de glycérol, les esters ou polyesters d'acides gras et de sucrose, les esters d'acides gras et de polyéthylèneglycol, les polysiloxanes modifiés polyéthers, les éthers d'alcools gras et de polyéthylèneglycol, les alkylpolyglycosides et la lécithine hydrogénée, sans que cette liste ne soit limitative.

[0074] L’émulsionnant eau-dans-huile (E/H) peut être choisi parmi les esters gras non éthoxylés de polyols, et notamment parmi les esters gras non éthoxylés de glycérol, de polyglycérols, de sorbitol, de sorbitan, d’anydrodrohexitols comme en particulier l’isosorbide, de mannitol, de xylitol, d’érythritol, de maltitol, de saccharose, de glucose, de polydextrose, de sirops de glucose hydrogéné, de dextrines et d’amidons hydrolysés.

[0075] L’émulsionnant E/H peut être choisi parmi les esters gras non éthoxylés de polyols obtenus à partir d'acide gras ou par trans-estérification à partir d'huile ou de mélanges d'huiles. Les acides gras utilisés comprennent de 8 à 22 atomes de carbone, de préférence de 10 à 18 atomes de carbone, et en particulier de 12 à 18 atomes de carbone. Ces acides peuvent être linéaires ou ramifiés, saturés ou insaturés, posséder une ou des fonctions hydroxyles latérales. Les huiles peuvent être saturées ou in12 saturées, de liquide à solide à température ambiante, et posséder éventuellement des fonctions hydroxyle, de préférence d'indice d'iode compris entre 1 et 145, et en particulier de 5 à 105.

[0076] Matière colorante

[0077] La composition cosmétique selon l’invention peut encore comprendre au moins une matière colorante choisie parmi les colorants hydrosolubles ou liposolubles, les charges ayant pour effet de colorer et/ou opacifier la composition et/ou de colorer les lèvres, telles que les pigments, les nacres, les laques (colorants hydrosolubles adsorbés sur un support minéral inerte) et leurs mélanges. Ces matières colorantes peuvent être éventuellement traitées en surface par un agent hydrophobe tel que les silanes, silicones, savons d’acides gras, C9-15 fluoroalcool phosphates, copolymères acrylate/ dimethicone, copolymères mixtes C9-15 fluoroalcool phosphates / silicones, lécithines, cire de camauba, polyéthylène, chitosan et acides aminés éventuellement acylés tels que la lauroyl lysine, le disodium stearoyl glutamate et l’aluminium acyl glutamate. Les pigments peuvent être minéraux ou organiques, naturels ou de synthèse. Des exemples de pigments sont notamment les oxydes de fer, de titane ou de zinc, ainsi que les pigments composites et les pigments goniochromatiques, perlescents, interférentiels, photochromes ou thermochromes, sans que cette liste ne soit limitative.

[0078] Charges

[0079] La composition cosmétique selon l'invention peut en outre renfermer au moins une charge. Par ce terme, on entend toute particule de forme quelconque (notamment sphérique ou lamellaire), minérale ou organique, insoluble dans la composition. Des exemples de charges sont le talc, le mica, la silice, le kaolin, le nitrure de bore, l’amidon, l'amidon modifié par l'anhydride octénylsuccinique, les polyamides, les résines de silicone, les poudres d’élastomères de silicone et les poudres de polymères acryliques, en particulier de poly(méthacrylate de méthyle) ou les poudres de copolymère styrène acrylate, les cyclodextrines.

[0080] Actifs

[0081] Outre l’agent anti-âge précédemment décrit, la composition cosmétique selon l'invention peut, par ailleurs, comprendre un ou plusieurs actifs hydrophiles ou lipophiles. En particulier, les agents actifs additionnels peuvent être choisis dans le groupe constitué des vitamines, des antioxydants, des agents hydratants, des agents anti-pollution, les agents kératolytiques, des astringents, des anti-inflammatoires, des agents blanchissants et des agents favorisant la microcirculation. De préférence, outre l’agent anti-âge précédemment décrit, la composition cosmétique selon l’invention peut comprendre au moins un actif choisi parmi les agents hydratants, les antioxydants, les agents favorisant la microcirculation et leurs mélanges.

[0082] Ingrédients cosmétiques usuels additionnels

[0083] La composition selon l'invention peut également comprendre tout ingrédient cosmétique usuel pouvant être choisi notamment parmi les antioxydants, les parfums, les conservateurs, les neutralisants, les tensioactifs, les filtres solaires, les vitamines, les hydratants, les composés auto-bronzants, les actifs anti-ride, les émollients, les actifs hydrophiles ou lipophiles, les agents anti-radicaux libres, les agents déodorants, les séquestrant, les agents filmogènes, et leurs mélanges.

[0084] L’invention est illustrée plus en détails dans les exemples non-limitatifs de réalisation ci-après.

Exemples

[0085] Exemple 1 : synthèse de l’isomère endo du monométhylisosorbide MMIa

[0086] On a synthétisé le diméthylisosorbide DMI par méthylation directe de l’isosorbide avec le diméthylsulfate en présence de soude dans l’eau. Les matières premières utilisées sont les suivantes :

- l’isosorbide est le produit Polysorb® P, qui est un solide, commercialisé par Roquette Frères,

- le diméthylsulfate, noté DMS, est un liquide de teneur minimale égale à 99% en sulfte de diméthyle). Le diméthylsulfate est le méthylant qui va réagir sur l’isosorbide en présence d’une base, l’hydroxyde de sodium.

[0087] Le procédé de méthylation est constitué de deux étapes :

- une première étape de mise en contact d’une solution aqueuse à 80%masse d’isosorbide, avec 0,6 équivalent molaire de diméthylsulfate par rapport à l’isosorbide, et 1,05 équivalent d’hydroxyde de sodium à 50%m dans l’eau par rapport au DMS. L’addition du méthylant et de la base est effectuée en co-coulée dans le réacteur à 60°C sur une durée de 1 heure.

- une deuxième étape au cours de laquelle le milieu de réaction est chauffé à 95 °C. On ajoute à nouveau 1,05 équivalent de soude 50%masse par rapport au DMS sur une durée de 60 minutes. On laisse ensuite le milieu à 95°C pendant 3 heures.

[0088] On refroidit ensuite le milieu réactionnel à température ambiante. Le milieu réactionnel est filtré pour éliminer les sels formés, principalement du sulfate de sodium, et les sels sont filtrés à l’éthanol pour récupérer la totalité du produit. On neutralise le milieu filtré à l’acide sulfurique 96%m pour obtenir un pH entre 5,5 et 6.

[0089] Le produit obtenu présente une teneur en MMIa de 20%masse, en MMIb de 26%masse, en DMI de 26%masse, ISB de 20% masse, en monométhylsulfate de sodium de 6%masse.

[0090] On a ensuite procédé à la séparation des composés constituants la composition obtenue pour isoler le MMIa, et aussi éliminer le monométhylsulfate de sodium. Cette séparation a été effectuée par rectification sur colonne à distiller sous-vide. Le montage de distillation se compose d’un bouilleur double enveloppe d’une capacité de 2L chauffé à l’aide d’une circulation d’huile, d’une colonne de rectification munie d’un garnissage Sulzer Mellapak© (section : 29 mm, hauteur de garnissage 55 cm), d’un réfrigérant et d’une tête de reflux automatique.

[0091] 1,7 kg de la composition obtenue à l’issue de la méthylation est engagé dans une distillation sous-vide menée en batch. La colonne est équipée d’un garnissage Sulzer Mellapak©, et d’une tête de reflux automatique contrôlée par la température des vapeurs en tête de colonne, manuellement incrémentée de 128°C à 150°C.

[0092] On place donc la composition dans le bouilleur d’une colonne à distiller. On procède alors simultanément à la chauffe, et ceci progressivement de 180°C à 220°C, et à la mise sous vide, et ceci aussi progressivement de 20 mbar à 1,4 mbar, en suivant les paramètres de début et de fin de fraction fournis dans le tableau ci-dessous. Ces paramètres de vide et de température de bouilleur permettent d’obtenir de 128°C à 150°C. Les produits séparés sont récupérés en tête de colonne selon la température des vapeurs en tête de colonne, tel que présenté au tableau 2 :

[0093] [Tableaux2]

[0094] La fraction d’intérêt est la deuxième fraction. Les autres fractions sont jetées. Les teneurs massiques en MMIa et ISB ainsi obtenues ont été vérifiées par une méthode de quantification par RMN du proton.

[0095] Méthode de quantification des compositions par RMN du proton :

[0096] L’analyse est réalisée par résonance magnétique nucléaire, RMN, du proton à 25°C en solvant oxyde de deutérium d’une pureté d’au moins 99,8%, sur un spectromètre AVANCE III, de Brucker Spectrospin, opérant à 400 MHz, en utilisant des tubes RMN de diamètre 5 mm. La quantification se fait au moyen d’un étalon interne, l’acide

3-triméthyl-l-propane sulfonique (notée TSPSA) sous forme de sel de sodium (CAS N°2039-96-51).

[0097] Le MMIa est désigné par son nom « 5-O-monométhylisosorbide ». Le MMIb est désigné par son nom « 2-O-monométhylisosorbide ».

[0098] On prépare une solution d’étalon interne en dissolvant 50 mg de TSPSA pesé à 0,1 mg près, dans 5 g d’oxyde de deuterium, pesé à 0,1 mg près.

[0099] On prépare une solution pour analyse quantitative en pesant, dans un tube RMN, 15 mg d’échantillon, à 0,1 mg près, puis on ajoute 50 pL de solution d’étalon interne, et une ampoule de 0,75 mL d’oxyde de deuterium d’une pureté d’au moins 99,96%. On agite pour homogénéiser et/ou dissoudre complètement.

[0100] On procède ensuite à l’enregistrement du spectre proton de la solution pour analyse quantitative préparée précédemment, sur le spectromètre RMN, sans suppression de solvant, sans rotation, avec un temps de relaxation d’au moins 10 secondes, après les réglages appropriés de l’instrument. La fenêtre spectrale doit être comprise entre -0,5 et 9 ppm en calibrant le spectre sur le pic de TSPSA à 0 ppm. Le spectre est exploité après transformation de Lourier, correction de phase et soustraction de la ligne de base en mode manuel (sans multiplication exponentielle, LB=GB=0).

[0101] On obtient alors le spectre complet de la figure 1 en annexe, que l’on traite sur la gamme 3,0 et 5,4 ppm, comme indiqué sur la figure 2 en annexe.

[0102] On attribue la valeur 100 à la surface SE du signal étalon interne (comptant pour 9 protons TSPSA). On intègre les surfaces Si des différents composés à analyser : Si à S₄pour les signaux CH dans la gamme entre 4,3 et 5 ppm ; ou S_[M, S_2M, S_4M et S₅ pour les signaux CH3 dans la gamme 3,1 à 3,8 ppm Les différents signaux sont attribués comme suit :

- à 4,82 ou 4,54 ppm : Si comptant pour 1 proton CH par mole de 5-O-méthylisosorbide

- à 4,61 ppm : S₂ comptant pour 2 protons CH par mole de 2-O-monométhylisosorbide

- à 4,54 ppm : S₃ comptant pour 1 proton CH par mole d’isosorbide

- à 4,65 ppm : S₄ comptant pour 1 proton CH par mole d’isosorbide + 1 proton CH par mole de diméthylisosorbide

- à 3,34 ppm : S₅ comptant pour 3 protons par mole de méthanol

- à 3,443 ppm : S_[M comptant pour 3 protons par mole de 5-O-monométhylisosorbide - à 3,437 ppm : S_4M comptant pour 3 protons par mole de diméthylisosorbide - à 3,40 ppm : S_2M comptant pour 3 protons par mole de diméthylisosorbide + comptant pour 3 protons par mole de 2-O-monométhylisosorbide

[0103] Dans la région des protons CH, la surface du diméthylisosorbide est égale à S4 - S3. Dans la région des protons CH3, la surface du 2-O-monométhylisosorbide est égale à S formule suivante :

composé i ™

2M ^— Ο4Μ·

[0104] La teneur massique en composé i est exprimée en % (m/m brut) en utilisant la x /¾ x 1k x Q x M,· x 100 x χ Μ_δ x PË

Où:

P_E : nombre de protons issus de l’étalon interne = 9

P_M : nombre de protons issus du composé i selon les surfaces Si intégrées (P_M = 1 pour Si, S₃ et S₄-S₃, P_M = 2 pour S₂, P_M = 3 pour S₅, S_1M, S_4M et S_2M-S_4M) W_E : masse, en grammes, de solution étalon interne pesée

C_E : concentration, en milligrammes sec/gramme de la solution de TSPSA M_e : masse molaire, en grammes par mole, du TSPSA (M_E =218 g/mole) Mi : masse molaire, en grammes par mole, du composé i (MeOH : 32 g/mole; isosorbide : 146 g/mole; 2-O-monométhylisosorbide et 5-O-monométhylisosorbide : 160 g/mole ; diméthylisosorbide : 174 g/mole)

PE : masse, en milligrammes, de l’échantillon à analyser.

S_E : surface du TSPSA

Si : surface du composé à analyser

[0105] L’isomère endo du monométhylisosorbide MMIa a été obtenu avec une pureté supérieure ou égale à 99%masse. L’impureté principale étant l’autre isomère de MMI, le MMIb.

[0106] Exemples 2 et 3 : effet des compositions selon l’invention sur l’expression de gènes de cellule cutanées

[0107] La technique de mesure RT-qPCR sur des gènes codant pour l’expression de protéines impliquées dans la prévention et/ou le soin des effets du vieillissement des cellules de la peau, notamment kératonicytes et fibroblastes, a été utilisée pour démontrer in-vitro l’effet préventif et/ou curatif anti-âge du nouvel agent anti-âge selon l’invention.

[0108] Dans ces exemples, l'expression des ARN messagers a été mesurée par la technique de RT-qPCR (transcription inverse suivie de réaction de polymérisation en chaîne) quantitative, après incubation in vitro des différents types cellulaires en absence ou en présence des composés testés.

[0109] Cette étude a été réalisée sur Eibroblastes dermiques humains normaux (NHDE) ou sur Kératinocytes épidermiques humains normaux (NHEK), selon les gènes testés.

[0110] Les cellules ont été mises en culture à la concentration de 10 000 cellules par puits de plaques 96 puits, en présence de milieu de culture standard en fonction du type cellulaire.

[0111] Les composés ont ensuite été ajoutés à la concentration de 0,5% massique dans l’eau, pendant 24 h.

[0112] Le surnageant a été éliminé et les cellules ont été reprises dans un tampon spécifique pour l'extraction des ARN messagers (ARNm). Les ARNm ont été purifiés et réversetranscrits en présence d'une réverse transcriptase commerciale.

[0113] Les ADN complémentaires (ADNc) obtenus ont été utilisés dans une expérience de PCR quantitative en temps réel, au moyen d'amorces adéquates. Le taux d'expression des ARNm a été normalisé avec 5 gènes de référence.

[0114] Exemple 2 : effet anti-âge curatif du MMIa

[0115] Les exemples 2.A et 2.B illustrent les gènes bénéfiques pour un effet anti-âge curatif activés par le nouvel agent anti-âge selon l’invention.

[0116] Exemple 2.A : gènes codant des protéines de la matrice extracellulaire

[0117] Les cellules utilisées pour cet exemple sont des fibroblastes humains normaux (NHDF). La mise en contact avec le MMIa a été effectuée pendant 24 heures. Les résultats obtenus, en termes d'expression de différents gènes par rapport au niveau basal (absence de composé, 0%), sont montrés sur le tableau 4 ci-après.

[0118] [Tableaux4]

Gène testé	MMIa
DCN (Decorin) (NC_000012.12)	+60%
FBN1 (Fibrillin 1) (NC_000015.10)	+100%
COL1A1 (collagen type I alpha 1 chain) (NC_000017.11 )	+90%
LUM (lumican) (NC_000012.12)	+80%
SPARC (secreted protein acidic and cysteine rich ) (NC_000005.10)	+60%

[0119] On observe une augmentation du niveau d'expression des gènes testés. Une telle augmentation favorise notamment la néosynthèse de protéines et la structure de la matrice extracellulaire.

[0120] Exemple 2.B : gènes codant pour la cohésion et la lame basale

[0121] Les cellules utilisées pour cet exemple sont des fibroblastes humains normaux (NHDF). La mise en contact avec le MMIa a été effectuée pendant 24 heures. Les résultats obtenus, en termes d'expression du gène par rapport au niveau basal (absence de composé, 0%), sont montrés sur le tableau 5 ci-après.

[0122]

[Tableaux5]

Gène testé	Type cellulaire	MMIa
COL4A1 (collagen type IV alpha 1) (NC_000013.11)	NHDF	+60%

[0123] On observe une augmentation du niveau d'expression du gène testé. Une telle augmentation favorise notamment la cohésion de la matrice extracellulaire et renforce la lame basale.

[0124] Exemples 3 : effet anti-âge préventif du MMIa

[0125] Les exemples 3.A et 3.B illustrent les gènes bénéfiques pour un effet anti-âge préventif activés par le nouvel agent anti-âge selon l’invention.

[0126] Exemple 3.A : gènes codant pour la longévité et le renouvellement cellulaire

[0127] Les cellules utilisées pour cet exemple sont des fibroblastes humains normaux (NHDF) ou des kératinocytes humains normaux (NHEK). La mise en contact avec le MMIa a été effectuée pendant 24 heures. Les résultats obtenus, en termes d'expression du gène par rapport au niveau basal (absence de composé, 0%), sont montrés sur le tableau 6 ci-après.

[0128] [Tableaux6]

Gène testé	Type cellulaire	MMIa
INSR (insulin receptor) (NC_000019.10)	NHDF	+60%
SIRT4 (sirtuin 4) (NC_000012.12 )	NHEK	+140%
SIRT2 (sirtuin 2) (NC_000019.10)	NHEK	+70%

[0129] On observe une augmentation du niveau d'expression des gènes testés. Une telle augmentation favorise notamment la longévité et le renouvellement cellulaire.

[0130] Exemple 3 .B : gènes codant pour la défense antioxydante

[0131] Les cellules utilisées pour cet exemple sont des fibroblastes humains normaux (NHDF). La mise en contact avec le MMIa a été effectuée pendant 24 heures. Les résultats obtenus, en termes d'expression de différents gènes par rapport au niveau basal (absence de composé, 0%), sont montrés sur le tableau 7 ci-après.

[0132]

[Tableaux?]

Gène testé	MMIa
HM0X1 (heme oxygenase 1) (NC_000022.11 )	+140%
TXN (thioredoxin) (NC_000009.12)	+60%

[0133] On observe une augmentation du niveau d'expression des gènes testés. Une telle augmentation favorise notamment la défense antioxydante.

[0134] L’isomère endo du monométhylisosorbide MMIa confère donc un effet anti-ride, favorise la régénération du derme, l’adhésion et la cohésion derme-épiderme, le renouvellement cellulaire, restructure ou raffermit la peau, prévient les signes du vieillissement, renforce la fonction barrière de la peau et confère de la matité.

Claims

Revendications [Revendication 1] Agent anti-âge comprenant l’isomère endo du monométhylisosorbide MMIa. [Revendication 2] Agent anti-âge selon la revendication 1, caractérisé en ce qu’il comprend de 75 à 100% en poids de l’isomère endo du monométhylisosorbide MMIa, de préférence de 80 à 100% en poids, et plus préférentiellement de 90 à 100% en poids. [Revendication 3] Agent anti-âge selon la revendication 1, caractérisé en ce qu’il consiste en l’isomère endo du monométhylisosorbide MMIa. [Revendication 4] Procédé de préparation d’un agent anti-âge selon la revendication 1, comprenant : - la méthylation de l’isosorbide, et - la séparation par distillation pour extraire l’isomère endo du monométhylisosorbide MMIa. [Revendication 5] Composition cosmétique ou dermatologique comprenant, dans un milieu physiologiquement acceptable, au moins un agent anti-âge l’une quelconque des revendications 1 à 3. [Revendication 6] Composition selon la revendication 3, caractérisée en ce qu’elle comprend de 0,01 à 15% en poids de l’isomère endo du monométhylisosorbide, par rapport au poids total de la composition. [Revendication 7] Composition selon l’une quelconque des revendications 5 ou 6, caractérisée en ce qu’elle comprend, comme unique agent anti-âge, au moins un agent anti-âge selon l’une quelconque des revendications 1 à 2 [Revendication 8] J. Utilisation d’une composition cosmétique ou dermatologique selon l’une quelconque des revendications 5 à 7, pour procurer un effet antiride, favoriser la régénération du derme, l’adhésion et la cohésion derme-épiderme, le renouvellement cellulaire, restructurer ou raffermir la peau, prévenir les signes du vieillissement, pour prévenir la sécheresse cutanée résultant d’une diminution de la fonction barrière de la peau et/ou conférer de la matité.

RÉPUBLIQUE FRANÇAISE