FR3080765A1 - Composition comprenant de l'acide alpha-lipoique ou l'un de ses sels, un derive de vitamine c et de l'acide hyaluronique et son utilisation - Google Patents

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Abstract

Composition cosmétique comprenant : - de l'acide α-lipoïque ou l'un de ses sels ; - un dérivé de vitamine C choisi parmi l'éthyle acide ascorbique et l'ascorbate de sodium ou leur mélange ; et - de l'acide hyaluronique.

Description

COMPOSITION COMPRENANT DE L’ACIDE ALPHA-LIPOIQUE OU L’UN DE SES SELS, UN DERIVE DE VITAMINE C ET DE L’ACIDE HYALURONIQUE ET SON UTILISATION
DOMAINE DE L’INVENTION
L’invention concerne une composition comprenant de l’acide α-lipoïque ou l’un de ses sels, un dérivé de vitamine C et de l’acide hyaluronique et son utilisation notamment pour combattre le vieillissement cutané et/ou pour induire une régénération de la peau.
ETAT DE LA TECHNIQUE
La peau possède son propre cycle de renouvellement. Les cellules cutanées se régénèrent continuellement au niveau de la couche la plus profonde et migrent vers la surface de la peau pour y remplacer les vieilles cellules. Mais, l’augmentation de l’espérance de vie est associée à un vieillissement physiologique et un ralentissement du taux de renouvellement cellulaire, ce qui provoque, notamment, des modifications de l'état de la peau.
Ce ralentissement de la régénération cellulaire s’accompagne de changements d’ordre esthétique. En effet, avec le temps la peau est plus fine, déshydratée, le taux de collagène diminue se traduisant par l’apparition de rides, une diminution de la fermeté de la peau, ou encore l’apparition d’imperfections.
Deux causes principales sous-tendent l’apparition du vieillissement du tissu cutané, une origine intrinsèque et une origine extrinsèque.
Le vieillissement cutané intrinsèque est déterminé d’une part, par une « horloge biologique » individuelle et génétiquement programmée ; d’autre part, ce vieillissement résulte de la dégradation des systèmes de réparation cellulaire conduisant à l’apparition d’un mécanisme de stress oxydatif et donc à la production des radicaux libres ou espèces réactives de l’oxygène (ROS). En parallèle, d’autres processus sont impliqués dans ce phénomène tels que le raccourcissement des télomères, la sénescence des cellules somatiques, la baisse de niveaux des hormones sexuelles ou encore les modifications de la signalisation intercellulaire. Il s’agit du vieillissement naturel ou chronobi ol ogi que.
Le vieillissement extrinsèque, en particulier de la peau, est dû à une exposition aux facteurs environnementaux et aux comportements individuels tels que la pollution, les rayonnements ultraviolets et ionisants, le tabagisme, la consommation d’alcool ou encore une mauvaise alimentation, notamment riche en sucres.
En conséquence de l’exposition à ces facteurs externes, le métabolisme des cellules, spécifiquement des fibroblastes et/ou kératinocytes, diminue et la formation des produits de glycosylation avancés (AGEs) est augmentée, conduisant à dénaturer les protéines du derme (collagène, élastine...). Tous ces mécanismes accélèrent le vieillissement cutané intrinsèque.
Dans le domaine de la cosmétique, de nombreuses compositions ont été développées pour lutter contre le vieillissement cutané, de même que pour favoriser la régénération des cellules de la peau, en particulier chez les personnes âgées. Ces différentes applications sont en général regroupées sous l'indication «anti-âge». Dans ces produits « anti-âge », des ingrédients actifs sont intégrés pour stimuler directement ou indirectement la croissance des fibroblastes et/ou kératinocytes, renforcer la jonction dermo-épidermique, ou encore favoriser la production de collagène et d'élastine.
Parmi les solutions de l’art antérieur, de nombreux composés ne sont pas exempts d’effets secondaires délétères. A titre d’exemple, les rétinoïdes sont décrits pour leur capacité à stimuler la croissance des fibroblastes. Cependant, leur utilisation n’est pas recommandée en cosmétique en raison de leur action phototoxique et potentiellement mutagène (« Photomutagenicity of retinyl palmitate by ultraviolet A irradiation in mouse lymphoma cells » Nan Mei et al. Toxicological sciences 88(1), 142-149 (2005)).
Il subsiste un besoin de mettre au point des alternatives aux compositions cosmétiques de l’art antérieur pour lutter contre le vieillissement cutané.
DESCRIPTION DETAILLEE DE L’INVENTION
Le Demandeur a constaté que, de manière surprenante, une association de plusieurs composés, qui sont parfaitement sûrs et adaptés à rutilisation, avantageusement cosmétique, chez l’Homme, permet de répondre à ces besoins.
Plus précisément, le Demandeur a constaté qu’il est possible d’induire et de maintenir la croissance et l’activité de synthèse d’éléments, avantageusement constitutifs de la matrice extracellulaire dermique, des cellules cutanées, de préférence des fibroblastes et/ou kératinocytes, via l’utilisation d’une association spécifique de composés dits principes actifs.
Par « éléments cellulaire », on désigne les éléments synthétisés par la cellule, notamment les éléments constitutifs de la matrice extracellulaire dermique tels que l’élastine, le collagène ou encore les glycosaminoglycanes.
Ainsi et selon un premier aspect, l’invention a pour objet une composition, avantageusement cosmétique, comprenant :
- de l’acide α-lipoïque ou l’un de ses sels ;
- un dérivé de vitamine C choisi parmi l’éthyle acide ascorbique et l’ascorbate de sodium ou leur mélange ; et
- de l’acide hyaluronique.
L’acide α-lipoïque (n° CAS : 1077-28-7), également connu sur le nom d’acide lipoïque ou acide thioctique, possède un atome en C6 qui est chiral. Par conséquent, il existe deux énantiomères de cette molécule : l'acide (R)-(+)-lipoïque et l'acide (S)-(-)-lipoïque, dont le mélange forme le racémique acide (R/S)-lipoïque. L'énantiomère (R) est naturellement synthétisé par les animaux.
Selon un mode de réalisation de l’invention, l’acide α-lipoïque est l'acide (R)-(+)lipoïque, l'acide (S)-(-)-lipoïque ou leur mélange racémique.
L’acide α-lipoïque est une molécule endogène que l’on retrouve dans tous les organismes eucaryotes. Chez les mammifères, il agit comme un cofacteur d’au moins 4 enzymes mitochondriales qui neutralisent le stress oxydatif via une diminution de la production excessive de radicaux libres. Ce composé a donc pour rôle de protéger les protéines contre l’oxydation par les radicaux libres.
Selon un mode de réalisation de l’invention, la composition, avantageusement cosmétique, comprend un sel d’acide α-lipoïque sous forme (R)-(+), (S)-(-) ou bien racémique.
A titre d’exemple, les sels d’acide α-lipoïque qui peuvent être mis en œuvre selon l’invention sont le lipoate de sodium, le lipoate de L-lysine, le lipoate de L-arginine, ou le lipoate de N-methylglucamine.
L’acide α-lipoïque, ou l’un de ses sels, est généralement obtenu par synthèse chimique mais il peut également être obtenu par synthèse à partir de champignons ou de bactéries.
Dans un mode de réalisation préféré, l’acide α-lipoïque, ou l’un de ses sels, peut être utilisé dans la composition de l’invention sous forme purifiée ou isolée. En pratique, l’acide α-lipoïque ou l’un de ses sels peut avoir un degré de pureté, de préférence, au moins égal à 60%, 70%, 80%, 90%, 95% voire au moins égale à 99% en poids.
A titre d’exemple, l’acide α-lipoïque qui peut être mis en œuvre selon l’invention est commercialisé par l’entreprise SABINSA CORPORATION sous le nom d’Alpha Lipoic Acid et correspondant à la dénomination INCI Thioctic acid.
A titre d’exemple, un sel d’acide α-lipoïque qui peut être mis en œuvre selon l’invention est la matière première commercialisée par la société SHANGAI BOYLE CHEMICAL CO., LTD sous le nom Sodium thioctate.
Avantageusement, l’acide α-lipoïque, ou l’un de ses sels, représente entre 0,0001% et 5% en poids de la composition.
Dans un mode de réalisation préféré, l’acide α-lipoïque, ou l’un de ses sels, représente moins de 0,1% en poids de la composition, avantageusement moins de 0,01%, de préférence entre 0,001% et 0,0005%.
Le dérivé de vitamine C selon l’invention est choisi parmi l’éthyle acide ascorbique, l’ascorbate de sodium ou leur mélange.
L’éthyle acide ascorbique est disponible sous deux formes à savoir, le 3-O-Ethyl éther d’acide ascorbique (n° CAS : 86404-04-8), connu également sous la dénomination 3-Oéthyl éther ascorbyle et le 2- O-Éthyl éther d’acide ascorbique (n° CAS :112894-37-8) connu également sous la dénomination 2-0-éthyl éther ascorbyle. Ces deux formes constituent des formes stabilisées de vitamine C (également dénommée acide ascorbique). En d’autres termes, il s’agit de dérivés de vitamine C.
Le 3-0-éthyl éther d’acide ascorbique et le 2-0-éthyl éther d’acide ascorbique sont des précurseurs de l’acide ascorbique, lequel joue un rôle général et fondamental dans la cellule. L’utilisation de ces formes d’éthyle acide ascorbique chez l’Homme est donc parfaitement sûre.
L’éthyle acide ascorbique est généralement obtenu par synthèse chimique mais il peut également être obtenu par synthèse à partir de champignons ou de bactéries.
Dans un mode de réalisation préféré, l’éthyle acide ascorbique peut être utilisé dans la composition de l’invention sous forme purifiée ou isolée. En pratique, l’éthyle acide ascorbique peut avoir un degré de pureté, de préférence, au moins égal à 60%, 70%, 80%, 90%, 95% voire au moins égale à 99% en poids.
A titre d’exemple, la matière première Activita commercialisée par la société RIED INTERNATIONAL CORP. et correspondant à la désignation INCI 3-O-ethyl Ascorbic Acid peut être mise en œuvre selon l’invention.
Alternativement, la matière première EVC-2 commercialisée par la société SOGO PHARMACEUTICAL CO. et correspondant à la désignation INCI 2-O-Ethyl Ascorbic Acid peut être mise en œuvre au sens de l’invention.
Dans un mode de réalisation alternatif, un mélange de 3-0-éthyl éther d’acide ascorbique et de 2-0-éthyl éther d’acide ascorbique peut être mis en œuvre selon l’invention.
L'ascorbate de sodium correspond au sel de sodium de la vitamine C et est notamment utilisé comme additif alimentaire pour son effet antioxydant, de préservateur de couleur ou encore comme supplément vitaminique. L’utilisation de l’ascorbate de sodium est donc sûre chez l’Homme.
Dans un mode de réalisation préféré, l’ascorbate de sodium peut être utilisé dans la composition de l’invention sous forme purifiée ou isolée. En pratique, l’ascorbate de sodium peut avoir un degré de pureté, de préférence, au moins égal à 60%, 70%, 80%, 90%, 95% voire au moins égale à 99% en poids.
A titre d’exemple, la matière première Sodium ascorbate USP/FCC commercialisée par la société MCKINLEY RESOURCES, INC. et correspondant à la désignation INCI Sodium ascorbate peut être utilisée dans le cadre de la présente invention.
Dans un mode de réalisation préféré, le dérivé de vitamine C selon l’invention représente entre 0,001% et 10% en poids de la composition, avantageusement entre 0,01% et 5%, de préférence entre 0,1% et 1%.
Selon un mode de réalisation préféré, le dérivé de vitamine C est l’éthyle acide ascorbique, avantageusement le 3-0-éthyl éther d’acide ascorbique.
Pour la suite de la description, par « poids moléculaire (Mw) », on désigne le poids moléculaire moyen en poids (Mw ou Molecular weight).
Dans un mode de réalisation préféré, la composition selon l’invention comprend de l’acide hyaluronique de préférence de poids moléculaire (Mw) compris entre 0,1 et 15 kDa, avantageusement entre 0,5 et 10 kDa, ou l’un de ses sels (no CAS : 9004-61-9)
Dans un mode de réalisation préféré, l’acide hyaluronique de poids moléculaire (Mw) compris entre 0,1 et 15 kDa, avantageusement entre 0,5 et 10 kDa, a un contenu en acide uronique compris entre 4% et 51,3% et un contenu en acide hyaluronique compris entre 88% et 100%.
Dans un mode de réalisation préféré, l’acide hyaluronique de poids moléculaire (Mw) compris entre 0,1 et 15 kDa, avantageusement entre 0,5 et 10 kDa, peut être utilisé dans la composition de l’invention sous forme purifiée ou isolée. En pratique, l’acide hyaluronique de poids moléculaire (Mw) compris entre 0,1 et 15 kDa, avantageusement entre 0,5 et 10 kDa, peut avoir un degré de pureté, de préférence, au moins égal à 60%, 70%, 80%, 90%, 95% voire au moins égale à 99% en poids.
L’acide hyaluronique de poids moléculaire (Mw) compris entre 0,1 et 15 kDa, avantageusement entre 0,5 et 10 kDa, est généralement obtenu par hydrolyse enzymatique ou chimique d’acide hyaluronique natif issu des biotechnologies. D’autres sources d’acide hyaluronique et procédés peuvent être envisagés pour obtenir l’acide hyaluronique de poids moléculaire (Mw) compris entre 0,1 et 15 kDa, avantageusement entre 0,5 et 10 kDa, au sens de l’invention.
Selon l’invention, les hyaluronates, par exemple, le hyaluronate de sodium, sont également des formes d’acide hyaluronique qui peuvent être mises en œuvre dans une composition, avantageusement cosmétique, telle que décrite.
A titre d’exemple, les matières premières Mini HA, Hyalo-oligo, OLIGO-HA’ ou Oligohyaferre commercialisées respectivement par les sociétés LEHVOSS, IMCD, SAFIC ALCAN et CONTIPRO peuvent être utilisées dans le cadre de la présente invention.
Avantageusement, l’acide hyaluronique de poids moléculaire (Mw) compris entre 0,1 et 15 kDa, avantageusement entre 0,5 et 10 kDa, représente entre 0,001% et 10% en poids de la composition, avantageusement entre 0,01% et 5%, de préférence entre 0,1% et 1%.
Dans un mode de réalisation particulier de l’invention, la composition comprend en outre au moins une forme additionnelle d’acide hyaluronique choisie parmi l’acide hyaluronique de poids moléculaire (Mw) compris entre 20 et 50 kDa ou l’un de ses sels et l’acide hyaluronique de poids moléculaire (Mw) compris entre 100 et 300 kDa (n° CAS : 9067-32-7).
A titre d’exemple, les matières premières PRIMALHYAL™ 50 ou HyaCare 50 commercialisées respectivement par les sociétés SOLIANCE et EVONIK et correspondantes à l’acide hyaluronique de poids moléculaire (Mw) compris entre 20 et 50 kDa peuvent être utilisées dans le cadre de la présente invention.
A titre d’exemple, la matière première PRIMALHYAL™ 300 commercialisée par la société SOLIANCE et correspondant à l’acide hyaluronique de poids moléculaire (Mw) compris entre 100 et 300 kDa peut être utilisée dans le cadre de la présente invention.
En pratique, au moins une forme additionnelle d’acide hyaluronique telle que décrite précédemment représente entre 0,001% et 10% en poids de la composition, avantageusement entre 0,01% et 5%, de préférence entre 0,1% et 1%.
Dans un mode de réalisation particulier selon l’invention, la composition comprend en outre de la L-Alanyl-L-Glutamine.
La L-Alanyl-L-Glutamine est un dipeptide naturel qui est présent dans tous les organismes vivants.
De préférence, la L-Alanyl-L-Glutamine peut être utilisée dans la composition de l’invention sous forme purifiée ou hautement purifiée. De préférence, la L-Alanyl-LGlutamine est obtenue par synthèse chimique.
A titre d’exemple, on peut citer la matière première L-Alanyl-L-Glutamine correspondant à la désignation INCI Alanyl glutamine et commercialisée par la société KYOWA HAKKO KOGYO CO., LTD.
Selon un aspect de l’invention, la L-alanyl-L-glutamine représente entre 0,001% et 5% en poids de la composition, avantageusement entre 0,01% et 2%, de préférence entre 0,1% et 1%.
Dans un mode de réalisation particulier selon l’invention, la composition comprend en outre de la camosine.
La carnosine est un dipeptide composé à partir de la β-alanine et de rhistidine. Chez l’Homme, on trouve de fortes concentrations de ce composé dans les tissus musculaires et dans le cerveau.
De préférence, la camosine peut être utilisée dans la composition de l’invention sous forme purifiée ou hautement purifiée. De préférence, la carnosine est obtenue par synthèse chimique.
A titre d’exemple, on peut citer la matière cosmétique Kopsine correspondant à la dénomination INCI Carnosine et commercialisée par l’entreprise KUMAR ORGANIC PRODUCTS LTD.
Selon un aspect de l’invention, la carnosine représente entre 0,001% et 1% en poids de la composition, avantageusement entre 0,01% et 1%.
De manière avantageuse, la composition selon l’invention comprend en outre au moins un composé polyhydroxylé additionnel choisi dans le groupe comprenant le rhamnose, le xylitol, le mannitol et les fructooligosaccharides (FOS).
Dans un mode de réalisation particulier de l’invention, la composition comprend un mélange de deux, trois ou quatre composés polyhydroxylés additionnels cités ci-dessus, de préférence un mélange de rhamnose, xylitol et mannitol.
Avantageusement, le rhamnose représente entre 0,01% et 1% en poids de la composition, le xylitol représente entre 0,05% et 2% en poids de la composition, le mannitol représente entre 0,005% et 1% en poids de la composition et les FOS représentent entre 0,001% et 2% en poids de la composition.
Selon un autre aspect, l’invention concerne une composition avantageusement cosmétique comprenant :
- de l’acide α-lipoïque ou l’un de ses sels ;
- un dérivé de vitamine C choisi parmi l’éthyle acide ascorbique, avantageusement le 3-0 éthyl éther d’acide ascorbique, et l’ascorbate de sodium ou leur mélange ; et
- de l’acide hyaluronique avantageusement dont le poids moléculaire (Mw) est compris entre 0,5 et 15 kDa, de préférence entre 0,5 et 10 kDa ;
en outre, au moins un composé choisi parmi :
du glucose, représentant entre 0,1% et 0,6% en poids de la composition, par exemple 0,45% ;
de F-hydroxyproline représentant entre 0,001% et 0,1% en poids de la composition, par exemple 0,003% ;
un mélange d’adénosine, de guanine et de ribose représentant chacun entre 0,000001% et 0,0001% en poids de la composition, par exemple 0,00001% ;
une fraction d'acides aminés, dont certains essentiels, représentant moins de 0,5% en poids de la composition, avantageusement moins de 0,35% ;
une fraction de vitamines hydrosolubles représentant moins de 0,2% en poids de la composition, avantageusement moins de 0,015% ;
une fraction inorganique, dont des oligo-éléments et des sels métalliques, représentant moins de 5% en poids de la composition, avantageusement moins de 2%.
Selon un mode préféré de réalisation, le pH de la composition est compris entre 5,0 et 8,0, avantageusement entre 5,5 et 7,9, de préférence entre 7,4 et 7,5, par exemple à une valeur de 7,45 et/ou l'osmolarité est comprise entre 280 et 360 mOsmole, avantageusement entre 300 et 350 mOsmole.
Avantageusement, la composition selon l’invention, de préférence cosmétique, contient d’autres composés, ou « principes actifs », que ceux cités précédemment, en l’espèce l’association de l’acide α-lipoïque, du dérivé de la vitamine C et de l’acide hyaluronique avantageusement de poids moléculaire (Mw) compris entre 0,5 et 15 kDa, ou excipients pour obtenir d’autres effets, de préférence cosmétiques ou dermatologiques, souhaités.
Par « principe actif » on désigne une substance ou un composé qui possède des propriétés biologiques et/ou thérapeutiques qui sous-tendent un effet physiologique.
Le principe actif est à différencier du au moins un excipient, présent dans la composition selon l’invention.
Par « excipient » on désigne une autre substance que le principe actif qui confère à la composition des propriétés, notamment, de consistance, galénique et/ou de vectorisation du principe actif.
Dans un mode de réalisation particulier, la composition selon l’invention contient également des principes actifs aptes à améliorer l’hydratation cutanée.
Dans un mode de réalisation particulier, la composition selon l’invention, avantageusement cosmétique, comprend en outre, de la vitamine B3 (niacinamide ou vitamine PP) ou l’un de ses dérivés.
La vitamine PP, ou l’un de ses dérivés, agit en stimulant l’activité de la sérine palmitoyl transférase, une enzyme impliquée dans la synthèse de sphingosine, molécule précurseur des céramides et de ce fait, améliore la fonction barrière de la peau et combat la sécheresse cutanée. A titre d’exemple, la matière première niacinamide est commercialisée par la société QUIMICA MASSO et correspond à la désignation INCI Niacinamide.
Dans un autre mode de réalisation, la composition selon l’invention, avantageusement cosmétique, comprend en outre, un système bioactif associant d'une part, une forme stable en solution aqueuse d’un nucléotide choisi parmi ΓΑΤΡ (adenosine triphosphate) le Gp4G (diguanosine tetraphosphate) et l’Ap4A (diadénosine tetraphosphate) ; et d'autre part, au moins un peptide biomimétique comprenant au plus six acides aminés, mimant un polypeptide cutané ou une protéine cutanée, ou une biomolécule agoniste ou antagoniste dudit peptide ou de ladite protéine. En pratique, l’association de ces principes actifs permet de catalyser l’activité métabolique des cellules de la peau tout en obtenant un effet dermocosmétique ou thérapeutique grâce à l’utilisation des peptides biomimétiques. Ces derniers peuvent être sélectionnés afin d’obtenir l’effet souhaité, par exemple, un effet d’inhibition des irritations d'origine neurogène, une activité dépigmentante, un effet inhibant toute intolérance ou sensibilisation etc.
En pratique, dans le système bioactif selon l'invention, le nucléotide représente au plus 10% en poids de la composition, de préférence entre 0,001% et 5% ; et le peptide biomimétique représente entre 0,001% à 1% en poids de la composition.
Selon un autre mode de réalisation, la composition selon l’invention, avantageusement cosmétique, peut comprendre en outre, un extrait de la bactérie Arthrobacter agilis, notamment un extrait riche en caroténoïdes. Ainsi la matière première correspondant à la désignation INCI Micrococcus lysate commercialisée par la société GREENTECH peut être utilisée dans le cadre de la présente invention. Avantageusement, la composition selon l’invention comprend entre 0,00001% et 0,1% en poids de la composition, de préférence entre 0,0001% et 0,001% d’un tel extrait sec.
Selon un autre mode de réalisation, la composition selon l’invention, avantageusement cosmétique, comprend en outre d’autres composants pouvant contribuer à la protection interne par une action qui peut consister en une protection de l'ADN, une diminution de l'immunosuppression induite par les radiations UV, une action antiradicalaire ou un effet combiné de ces actions.
L'action protectrice d’une préparation selon l’invention contre le stress oxydatif ou à l'encontre de l'effet des radicaux libres peut être encore améliorée si celle-ci comprend en outre un ou plusieurs antioxydants, aisément sélectionnées par l'Homme du métier par exemple dans la liste suivante : le totarol, le magnolol, l’honokiol, les acides aminés et leurs dérivés, des peptides et leurs dérivés (par exemple l’ansérine, l’hypotaurine, la taurine), les caroténoïdes, les carotènes (a-carotène, β-carotène, lycopène) et leurs dérivés, l'acide chlorogénique et ses dérivés, l’acide dihydrolipoïque, l’aurothioglucose, le propylthiouracile et autres thiols (thiorédoxine, glutathion, cystéine, cystine, cystamine et leurs esters glycosylé, N-acétyle, méthyle, éthyle, propyle, amyle, butyle et lauryle, palmitoyle, oléyle, γ-linoléique, cholestéryle et glycéryle) ainsi que des sels de ceux-ci, le thiodipropionate de dilauryle, le thiodipropionate de distéaryle, l'acide thiodipropionique et ses dérivés, les composés sulfoximine (sulfoximine de buthionine, l'homocystéine sulfoximine, les buthionine sulfones, penta-, hexa- et heptathionine sulfoximine), des agents chélatants (tels que les acides α-hydroxygras, l'acide palmitique, l'acide phytique, la lactoferrine), les α-hydroxyacides (tels que l'acide citrique, lactique, ou malique), l'acide humique, l'acide biliaire, la bilirubine, la biliverdine, le tétraméthylène phosphonate pentasodique d'éthylènediamine et ses dérivés, les acides gras insaturés et leurs dérivés, la vitamine A et ses dérivés (palmitate de vitamine A), le benzoate de coniféryle, l'acide rutinique et ses dérivés, Γα-glycosyl rutine, l’acide férulique et ses dérivés, le furfurylideneglucitol, le butylhydroxytoluène, le butylhydroxyanisole, l'acide nordihydroguaiarétique, trihydroxybutyrophenone, la quercétine, l'acide urique et ses dérivés, le mannose et les dérivés de ceux-ci, le le sélénium et ses dérivés (sélénométhionine), les stilbènes et leurs dérivés (l'oxyde de stilbène, l'oxyde trans-stilbène).
Dans un mode de réalisation particulier, la composition selon l’invention, avantageusement cosmétique, contient en outre de l’acide glycyrrhétinique, un dérivé ou un sel de cet acide, utilisé comme apaisant (agent anti-inflammatoire) et représentant entre 0,01% et 2% en poids de la composition, de préférence entre 0,1% et 1%.
Selon un autre mode de réalisation de l'invention, la composition, avantageusement cosmétique, comprend au moins un, voire tous les constituants suivants exerçant une activité biologique in vivo sur les cellules de la peau, des lèvres, des cheveux et/ou des muqueuses soumises à un rayonnement UV-A et/ou UV-B, respectivement :
un agent antiradicalaire préservant les structures cellulaires, tel que par exemple la vitamine E et/ou ses dérivés liposolubles ou hydrosolubles, en particulier le tocotriénol et/ou le tocophérol, représentant avantageusement entre 0,001% et 10% en poids de la composition, encore plus avantageusement entre 0,02% et 2%, de préférence 0,04% ;
un agent limitant l'immunosuppression, tel que par exemple la vitamine PP, représentant avantageusement entre 0,001% et 1% en poids de la composition, de préférence entre 0,01% et 0,3%;
un agent protecteur de la protéine p53, tel que par exemple l'épigallocatéchine gallate (EGCG), représentant avantageusement entre 0,001% et 0,1% en poids de la composition, de préférence entre 0,005% et 0,05%.
En outre, la composition selon l’invention peut également comprendre des extraits peptidiques de soja et/ou de blé.
En pratique, les extraits peptidiques proviennent de graines de soja et de blé sont issu d’une hydrolyse enzymatique desdites graines par l'intermédiaire de peptidases qui permet de récupérer des peptides d’une taille moyenne de 700 Daltons. Préférentiellement, l’extrait peptidique de soja est l’extrait identifié sous le numéro CAS 68607-88-5 de même que l’extrait peptidique de blé est l’extrait identifié sous le numéro CAS 70084-87-6. Les extraits de blé et soja peuvent correspondre aux désignations INCI Hydrolyzed wheat protein et Hydrolyzed soy protein, respectivement.
Dans un mode de réalisation particulier, les extraits peptidiques de soja et de blé sont utilisés ensemble, par exemple dans un rapport pondéral respectivement compris entre 80/20 et 20/80, avantageusement compris entre 70/30 et 30/70, de préférence égal à 60/40.
Dans un mode de réalisation avantageux, les extraits peptidiques de soja et/ou de blé sont exempts de tripeptides synthétiques GHK (glycyl-histidyl-lysine ; INCI : Tripeptide-1). En pratique, les extraits peptidiques de soja et/ou blé représentent entre 0,01% et 20% en poids de la composition, avantageusement entre 0,1% et 10%, de préférence entre 0,2% et 0,7%.
La composition selon l’invention est avantageusement formulée pour être cosmétiquement acceptable, c'est-à-dire compatible avec la peau, les muqueuses, les cheveux et le cuir chevelu. De préférence, la composition de l’invention est une composition pour application cutanée ou à usage topique.
Par « composition pour application cutanée » ou « à usage topique » on désigne une composition compatible avec une application sur la peau, les muqueuses, les cheveux et/ou le cuir chevelu, de préférence la peau humaine.
La composition de l’invention peut se présenter sous toutes les formes galéniques appropriées pour une application topique, notamment sous forme de solution aqueuse, hydroalcoolique, organique ou huileuse ; de suspension ou de dispersion dans des solvants ou des corps gras, de type lotion ou sérum ; sous forme de dispersion vésiculaire ; sous forme d'émulsion eau dans huile (E/H), huile dans eau (H/E) ou multiple telle qu’une émulsion eau dans huile dans eau (E/H/E). L’émulsion peut être plus au moins épaisse et se présente sous forme de crème ou de lait; la composition de l’invention peut se présenter également sous forme de pommade, de gel, de bâtonnet solide, de produits anhydres pâteux ou solides, de mousse, notamment aérosol, de composition biphasique ou encore de composition pulvérisable.
La forme galénique de la composition et son mode de préparation, et par conséquent les excipients appropriés à la composition de l’invention, peuvent être choisis par l'Homme du métier sur la base de ses connaissances générales en fonction du type de composition recherchée.
Notamment, la composition peut comprendre tout corps gras usuellement utilisé dans le domaine cosmétique. On peut notamment citer les corps gras siliconés tels que les huiles, les gommes et les cires de silicone, ainsi que les corps gras non siliconés tels que les huiles et les cires d'origine végétale, minérale, animale et/ou synthétique. Les huiles peuvent être volatiles ou non volatiles. On peut encore citer les hydrocarbures, les esters et les éthers de synthèse, les alcools gras et les acides gras. La composition peut également comprendre un milieu aqueux, un milieu hydroalcoolique contenant un alcool tel que l'éthanol ou l'isopropanol, ou un milieu organique comprenant des solvants organiques usuels tels que des alcools en Cl-6, notamment l'éthanol et l'isopropanol, des glycols tels que le propylène glycol, des cétones.
La composition peut comprendre au moins un émulsifiant classique, choisi parmi les émulsifiants amphotères, anioniques, cationiques ou non ioniques, utilisés seuls ou en mélange.
Elle peut également comprendre les adjuvants habituels dans le domaine considéré, tels que les épaississants ou gélifiants hydrophiles ou lipophiles,, les additifs hydrophiles ou lipophiles, les actifs notamment cosmétiques, les conservateurs, les antioxydants, les parfums, les charges, les pigments, les filtres UV, les absorbeurs d'odeur, les colorants, les hydratants (glycérine), des vitamines, des acides gras essentiels, des polymères liposolubles notamment hydrocarbonés, les opacifiants, les stabilisants, les séquestrants, les conditionneurs et les agents propulseurs.
Dans un mode de réalisation particulier de l’invention, la composition comprend en outre de l’acide hyaluronique de poids moléculaire (Mw) supérieur à 1000 kDa (n° CAS : 9067-32-7), ou l’un de ses sels, en qualité de gélifiant.
A titre d’exemple, la matière première HYALURONATE DE SODIUM PUR commercialisée par la société HTL correspondant à l’acide hyaluronique de poids moléculaire (Mw) supérieur à 1000 kDa peut être utilisée dans le cadre de la présente invention.
Bien entendu, l'Homme du métier veillera à choisir ce ou ces éventuels adjuvants ou excipients complémentaires, et/ou leur quantité, de manière telle que les propriétés avantageuses de la composition selon l'invention ne soient pas, ou substantiellement pas, altérées par l'adjonction envisagée.
Il peut être particulièrement avantageux de formuler la composition de l’invention de façon qu’elle soit pulvérisable. Ceci peut être réalisé par exemple par la formulation d’émulsions spécifiques comprenant des combinaisons particulières d’excipients.
L’invention concerne également l’utilisation de la composition telle que définie précédemment pour lutter contre le vieillissement de la peau et/ou l’apparition des rides et/ou pour favoriser la régénération de la peau.
Par « régénération de la peau » on désigne le renouvellement des cellules cutanées, avantageusement des fibroblastes et/ou kératinocytes ainsi que le renouvellement de la matrice extracellulaire produite par lesdites cellules. En d’autres termes, il s’agit de la reconstitution des quantités et de l’activité de cellules cutanées perdues en raison du vieillissement physiologique et du ralentissement du taux de renouvellement cellulaire, et de la stimulation des synthèses de composés cellulaires, notamment fibroblastiques, des composants de la matrice extracellulaire (collagènes, élastine, glycosaminoglycanes Ainsi et selon un autre aspect, l’invention concerne un procédé de traitement cosmétique des peaux matures consistant à appliquer sur la peau une composition telle que définie ci-dessus.
Avantageusement et en relation avec ces différentes applications, la composition de l’invention est appliquée ou administrée par voie topique.
Selon un autre aspect, l’invention concerne une composition telle que définie précédemment pour utilisation comme médicament facilitant la cicatrisation de la peau et/ou la guérison des plaies.
La composition selon l’invention présente un intérêt majeur dans la promotion de la cicatrisation des plaies et dans la réparation des peaux agressées ou abîmées.
La partie d'intérêt à traiter appartient à l'épiderme du sujet et est notamment une zone dudit épiderme présentant un défaut d'aspect en raison d'un défaut naturel, ou d'une lésion tissulaire superficielle non réparée ou réparée, par exemple une zone cicatricielle. Cette partie superficielle d'intérêt peut résulter de toute plaie, balafre, coupure, écorchure, égratignure, entaille, éraflure, morsure, mutilation, piqûre, brûlure, contusion, escarre, ecchymose, en cours de réparation, mais laissant subsister un défaut superficiel, morphologique, structurel, fonctionnel, ou d'aspect. Ainsi, l’invention concerne également l’utilisation de la composition selon l’invention pour induire ou accélérer un processus de cicatrisation d'une plaie topique, avantageusement dermique.
Par pansement on désigne tout type de pansements connus et d'une façon préférée les pansements interfaces. De tels pansements sont commercialisés par exemple par SOLVAY PHARMA sous les dénominations commerciales Tulle Gras®.
Ces pansements interfaces se présentent généralement sous forme d'une trame ou d'un filet enduit d'une masse, habituellement une masse élastomérique. Ils peuvent également être constitués d'une masse sans trame ou filet, ayant la forme d'une plaque présentant ou non des trous traversants, en fonction du type de plaie sur lequel le pansement est appliqué (on utilisera préférentiellement une plaque présentant des trous traversants sur une plaie exsudative lorsque la masse n'a qu'un faible ou aucun pouvoir absorbant, les trous permettant ainsi l'évacuation des exsudais de la plaie).
La présente invention trouve également application pour la réalisation de pansements à base d'hydrogels ou d'hydrocolloïdes dans lesquels la composition selon l’invention est incorporée. Des pansements à base d'hydrocolloïdes connus sont par exemple commercialisés par CONVATEC sous les dénominations Duoderm®.
La présente invention trouve également application pour la réalisation de pansements interfaces complexés à une couche absorbante telle qu'une mousse ou une compresse, ou d'une masse hydrocolloïde complexée à une mousse absorbante. De tels pansements sont connus et commercialisés par exemple par les Laboratoires URGO sous les dénominations commerciales UrgotulDuo®.
La manière dont l'invention peut être réalisée et les avantages qui en découlent ressortiront mieux des exemples de réalisation qui suivent, donnés à titre indicatif et non limitatif, à l'appui des figures annexées.
DESCRIPTION DES FIGURES
La figure 1 montre l’effet de la combinaison de l’acide α-lipoïque, de l’acide hyaluronique de poids moléculaire (Mw) compris entre 0,5 et 10 kDa, et du 3-0-éthyl éther d’acide ascorbique, respectivement, à des concentrations de 0,0005%, 0,2% et 0,2% en poids de la composition, sur la croissance des fibroblastes humains normaux dans un milieu standard.
DMEM = Dulbecco's Modified Eagle's medium ; SVF = Sérum de veau fœtal ; ALA = acide α-lipoïque ; HA = acide hyaluronique de poids moléculaire (Mw) compris entre 0,5 et 10 kDa ; et-vit C= 3-0-éthyl éther d’acide ascorbique.
La figure 2 montre l’effet de la combinaison de l’acide α-lipoïque, de l’acide hyaluronique de poids moléculaire (Mw) compris entre 0,5 et 10 kDa et du 3-0-éthyl éther d’acide ascorbique, respectivement, à des concentrations de 0,0005%, 0,4% et 0,4% en poids de la composition, sur la croissance des fibroblastes humains normaux 5 dans un milieu standard.
DMEM = Dulbecco's Modified Eagle's medium ; SVF = Sérum de veau fœtal ; ALA = acide α-lipoïque ; HA = acide hyaluronique de poids moléculaire (Mw) compris entre 0,5 et 10 kDa ; et-vit C= 3-0-éthyl éther d’acide ascorbique.
EXEMPLES DE REALISATION
I - Composition cosmétique au sens de l’invention
Les pourcentages indiqués sont donnés en poids de produit par rapport au poids total de la composition.
INGREDIENTS POURCENTAGES (%)
Composés selon rinvention
3-O-Ethyl Ascorbic Acid (dérivé de vitamine C) 0,20
Hyaluronic acid (acide hyaluronique de poids moléculaire (Mw) compris entre 0,5 et 10 kDa) 0,20
Thioctic acid (acide a-lipoïque) 0,001
Autres composés
Aqua/water/eau 84,16044
Glycerin 5,00
Propanediol 5,00
Sodium hyaluronate (sel d’acide hyaluronique de poids moléculaire (Mw) supérieur à 1000 kDa ; gélifiant) 1,28
Xylitol 0,90
Sodium chloride 0,6885
Sodium lactate 0,54
Glucose 0,45
Lewccwostoc/radish root ferment filtrate 0,45
Sodium lauroyl glutamate 0,245
Alanyl glutamine 0,20466
Di sodium phosphate 0,1884
Salix nigra (willow) bark extract 0,18
Lactic acid 0,162
Carnosine 0,10
Decyl glucoside 0,05
II Evaluation des effets de l’association de l’acide α-lipoïque, de l’acide hyaluronique de poids moléculaire (Mw) compris entre 0,5 et 10 kDa et du dérivé de vitamine C, sur la croissance de fibroblastes humains normaux dans un milieu standard
II-1 Eléments d’essai
Les données relatives aux actifs testés sont regroupées dans le tableau suivant :
Abréviation Dénomination
ALA Acide a-lipoïque
HA Acide hyaluronique de poids moléculaire (Mw) compris entre 0,5 et 10 kDa
et-vit C 3-0-Éthyl éther d’acide ascorbique (dérivé de vitamine C)
II-2 Principe
Afin d’évaluer les effets des actifs sur la croissance cellulaire, l’étude est réalisée sur des fibroblastes humains normaux (FHN) ensemencés à faible densité, cultivés en milieu standard dépiété en facteur de croissance. Le suivi de la croissance cellulaire est évalué par mesure spectrophotométrique par utilisation du Cell Prolifération Reagent WST1 (Roche Laboratories).
II—t Matériel et méthodes
i) Milieux et réactifs
Tous les réactifs nécessaires à l’expérimentation sont purs à plus de 95% (analytical grade). Ils ont été manipulés et utilisés en conditions stériles. Du tampon phosphate (PBS, Sigma-Aldrich) a également été employé en cours d’étude.
Un milieu de croissance de cellules standard a été utilisé dans tous les tests pour démontrer l’effet technique de la composition selon l’invention :
Dulbecco's Modified Eagle's medium ou DMEM (PAN BioTech DUTSCHER).
ii) Fibroblastes humains normaux
Les fibroblastes humains normaux néonataux ont été sourcés chez ScienCell Research Laboratories.
iii) Eléments de référence
- Témoin de croissance cellulaire : Milieu DMEM avec Sérum de Veau Fœtal (SVF) (10% volume:volume)
- Sérum de Veau Fœtal : Facteur de croissance cellulaire standard iv) Solubilisation des éléments d’essais
Pour chaque condition testée, une solution mère (stock solution) réalisée en DMEM non supplémenté avec des facteurs de croissance (DMEM-)est préparée, filtrée à 22μΜ et conservée à 4°C.
Les concentrations préparées pour les solutions mères sont les suivantes :
Acide a-lipoïque: 0,1%
Acide hyaluronique de poids moléculaire (Mw) compris entre 0,5 et 10 kDa: 1% 3-O-Ethyl éther d’acide ascorbique (dérivé de vitamine C) : 1% vi) Protocole expérimental
Les fibroblastes humains normaux sont mis en culture, à la densité de 4.104 cellules/ml, dans des plaques de 96 puits (200 μΐ/puits) en milieu de culture standard des fibroblastes, dans du DMEM enrichi de 10% de SVF. Ils sont incubés à 37°C, 5% CO2 pendant 24h. Au 2eme jour, le milieu de culture est éliminé, les actifs en solution dans le milieu DMEM- (dépourvu de facteurs de croissance) sont ajoutés dans les puits (200pl /puits) et les cellules sont incubées à 37°C, 5% CO2.
Chaque condition est réalisée en triplicate. Les milieux ne sont pas renouvelés au cours de l’expérimentation.
La densité cellulaire est évaluée avant la mise au contact avec les différentes conditions d’étude (T0).
La croissance cellulaire des fibroblastes est évaluée au premier (Tl), deuxième (T2) et troisième jour (T3) de culture en présence de la combinaison des principes actifs selon l’invention par la technique de conversion du WST-1 qui consiste à évaluer l'activité du système mitochondrial succinate-tetrazolium reductase des cellules vivantes.
Le WST-1 est réduit en formazan qui correspond à un précipité coloré. La viabilité cellulaire est déterminée par lecture spectrophotométrique à 450nm. L’intensité de la densité optique (DO) est proportionnelle au nombre de cellules vivantes et en donne par conséquent une mesure.
II-5 Résultats
Les résultats obtenus après calcul des moyennes DO lues à 450 nm sont représentés par la figure 1.
La figure 1 représente l’effet de la combinaison l’acide α-lipoïque, l’acide hyaluronique de poids moléculaire (Mw) compris entre 0,5 et 10 kDa et l’éthyle acide ascorbique, à des concentrations respectives de 0,0005%, 0,2% et 0,2% en poids de la composition, sur la croissance des FHN. Le mélange des trois composants démontre une forte stimulation de la croissance cellulaire en milieu dépiété en facteur de croissance SVF.
La figure 2 montre qu’en présence des mêmes concentrations d’acide lipoïque mais des concentrations d’acide hyaluronique de poids moléculaire (Mw) compris entre 0,5 et 10 kDa et d’éthyle acide ascorbique de 0,4% en poids de la composition, une croissance cellulaire comparable à celle obtenue en milieu de culture cellulaire supplémenté en SVF est observée.
III Evaluation de l’effet de la combinaison des principes actifs selon l’invention, sur la migration cellulaire et la prolifération intervenant dans la recolonisation cicatricielle de plaies.
III-1 Eléments d’essai
Les données relatives aux actifs testés sont regroupées dans le tableau suivant :
Abréviation Dénomination
ALA Acide a-lipoïque
HA Acide hyaluronique de poids moléculaire (Mw) compris entre 0,5 et 10 kDa
et-vit C 3-0-Éthyl éther d’acide ascorbique (dérivé de vitamine C)
III-2 Matériel et méthodes
Le test de cicatrisation et d’invasion cellulaire ou « wound healing assay» consiste à créer une cicatrice ou brèche au niveau d’un tapis cellulaire de fibroblastes humains normaux et à évaluer au bout d’un temps donné le taux de comblement de la brèche afin de suivre les processus de prolifération et de migration cellulaires participant au phénomène de la cicatrisation. L’analyse des images et la quantification de la densité cellulaire dans la zone de recouvrement de la cicatrice sont réalisées avec l’aide d’un logiciel de traitement et d’analyse d’images.
Les résultats sont exprimés en pourcentages de comblement observé dans chaque brèche. Le taux d’induction est calculé à partir de la différence entre le taux de comblement observé dans l’échantillon et le taux de comblement obtenu dans le témoin négatif.
Les dilutions des actifs sont réalisées dans le milieu DMEM dépiété de facteurs de croissance (DMEM-).
Le DMEM avec 10% S VF (DMEM avec S VF) constitue le contrôle positif de référence.
Conditions étudiées (% en poids de la composodition) :
Acide a-lipoïque 0,001% + Acide hyaluronique de poids moléculaire (Mw) 5 compris entre 0,5 et 10 kDa 0,2% + 3-0 éthyle éther d’acide ascorbique 0,2%
Acide a-lipoïque 0,0005% + Acide hyaluronique de poids moléculaire (Mw) compris entre 0,5 et 10 kDa 0,2% + 3-0 éthyle éther d’acide ascorbique 0,4%
Les fibroblastes sont transférés, à une concentration de 1.106 cellules/ml, dans une 10 plaque de 24 puits (500 ml/puits) et incubés à 37°C pendant une nuit. A la fin de la période d’incubation, une plaie est réalisée dans chacun des puits à l’aide d’une pointe de cône pour former les cicatrices et les mélanges d’actifs sont ajoutés. Les cultures cellulaires sont ensuite incubées à 37°C pendant 48h et le comblement des cicatrices est suivi au microscope inversé muni d’un appareil photographique numérique. Un logiciel 15 de traitement et d’analyse d’images permet d’exprimer, par pixellisation, la densité cellulaire dans la zone de comblement.
III-3 Résultats
Les résultats sont résumés dans le tableau suivant :
% de comblement (pixels noirs) % de comblement moyen Taux d’induction /DMEM- (%) Facteur de stimulation/ DMEMavec SVF
DMEM- 9,59 11,09 13,34 11,34 ±1,89 - -
DMEM avec SVF 34,24 33,22 37,53 35,00±2,25 23,66 -
ALA 0,001% + HA 0,2% + Et-vit C 0,2% 39,75 42,18 37,07 39,66±2,55 28,32 4,66
ALA 45,11 39,06 43,49 42,55±3,13 31,21 7,55
0,0005% + HA 0,2% + Et-vit C 0,4%
Les associations des trois actifs à des concentrations différentes telles que mentionnées précédemment stimulent fortement l’invasion et la recolonisation des FHN.
Ces résultats suggèrent que la combinaison des actifs selon l’invention est efficace pour 5 promouvoir et accélérer la cicatrisation des plaies.

Claims (15)

  1. REVENDICATIONS
    1/ Composition comprenant :
    - de l’acide α-lipoïque ou l’un de ses sels ;
    - un dérivé de vitamine C choisi parmi l’éthyle acide ascorbique et l’ascorbate de sodium ou leur mélange ; et
    - de l’acide hyaluronique.
  2. 2/ Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce que le poids moléculaire moyen en poids (Mw) de l’acide hyaluronique est compris entre 0,5 et 15 kDa, avantageusement entre 0,5 et 10 kDa.
  3. 3/ Composition selon l’une des revendications précédentes, caractérisée en ce que l’acide α-lipoïque ou l’un de ses sels représente moins de 0,1% en poids de la composition, avantageusement moins de 0,01%, de préférence entre 0,001% et 0,0005%.
  4. 4/ Composition selon l’une des revendications précédentes, caractérisée en ce que le dérivé de vitamine C représente entre 0,001% et 10% en poids de la composition, avantageusement entre 0,01% et 5%, de préférence entre 0,1% et 1%.
  5. 5/ Composition selon l’une des revendications précédentes, caractérisée en ce que l’acide hyaluronique représente entre 0,001% et 10% en poids de la composition, avantageusement entre 0,01% et 5%, de préférence entre 0,1% et 1%.
  6. 6/ Composition selon l’une des revendications précédentes, caractérisée en ce que le dérivé de vitamine C est l’éthyle acide ascorbique, avantageusement le 3-0-éthyl éther d’acide ascorbique.
  7. 7/ Composition selon l’une des revendications précédentes, caractérisée en ce qu’elle comprend en outre de la L-alanyl-L-glutamine.
  8. 8/ Composition selon la revendication 7, caractérisée en ce que la L-alanyl-L-glutamine représente entre 0,001% et 5% en poids de la composition, avantageusement entre 0,01% et 2%, de préférence entre 0,1% et 1%.
  9. 9/ Composition selon l’une des revendications précédentes, caractérisée en ce qu’elle comprend en outre de la camosine.
  10. 11/ Composition selon la revendication 9, caractérisée en ce que la camosine représente entre 0,001% et 1% en poids de la composition, avantageusement entre 0,01% et 1%.
  11. 12/ Composition selon l’une des revendications précédentes, caractérisée en ce qu’il s’agit d’une composition cosmétique.
  12. 13/ Composition selon l’une des revendications 1 à 12 pour utilisation pour lutter contre le vieillissement de la peau.
  13. 14/ Composition selon l’une des revendications 1 à 12 pour utilisation pour lutter contre l’apparition des rides.
  14. 15/ Composition selon l’une des revendications 1 à 12 pour utilisation pour favoriser la régénération de la peau.
  15. 16/ Composition comprenant :
    - de l’acide α-lipoïque ou l’un de ses sels ;
    - un dérivé de vitamine C choisie parmi l’éthyle acide ascorbique et l’ascorbate de sodium ou leur mélange ; et
    - de l’acide hyaluronique, avantageusement dont le poids moléculaire moyen en poids (Mw) est compris entre 0,5 et 15 kDa, de préférence entre 0,5 et 10 kDa ;
    pour son utilisation comme médicament facilitant la cicatrisation de la peau et/ou la guérison des plaies.
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