FR3073518A1 - USE OF 4- (1-PHENYLTHYL) BENZENE-1,3-DIOL IN THE TREATMENT OF INFLAMMATORY DERMATOSES - Google Patents
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Abstract
La présente invention concerne le 4- (1-phényléthyl) benzène-1,3-diol , pour son utilisation dans la prévention et/ou le traitement de l'inflammation en particulier l'inflammation cutanée, notamment dans les dermatoses inflammatoires.The present invention relates to 4- (1-phenylethyl) benzene-1,3-diol for its use in the prevention and / or treatment of inflammation, particularly cutaneous inflammation, particularly in inflammatory dermatoses.
Description
Utilisation du 4-(1-phényléthyl)benzène-1,3-diol dans le traitement des dermatoses inflammatoiresUse of 4- (1-phenylethyl) benzene-1,3-diol in the treatment of inflammatory dermatoses
La présente invention concerne le 4-(1-phényléthyl)benzène-1,3-diol, pour son utilisation dans la prévention et/ou le traitement de l'inflammation en particulier l'inflammation cutanée, notamment dans les dermatoses inflammatoires. L'épiderme est un épithélium pluristratifié qui exerce une fonction barrière de protection contre son environnement et ses agressions. Parmi ses multiples fonctions physiologiques, l'épiderme possède celle de constituer une barrière à la fois biologique, physique et chimique contre l'invasion de l'organisme par les microorganismes. Cette propriété de barrière physique de l'épiderme est notamment liée à sa structure. Ainsi l'épiderme est conventionnellement divisé en une couche basale de kératinocytes constituant la couche germinative de l'épiderme, une couche dite épineuse constituée de plusieurs couches de cellules polyédriques et enfin, un ensemble de couches supérieures appelée couche cornée (ou stratum corneum), constituée de kératinocytes au stade terminal de leur différenciation appelés cornéocytes. Les propriétés de barrière chimique de l'épiderme dépendent, notamment, de la libération à la surface de ce dernier de nombreuses protéines antimicrobiennes. Un dysfonctionnement de l'organisation structurelle cellulaire épidermique, ou un défaut de la fonction barrière chimique de l'épiderme, peut se traduire par un état inflammatoire cutané. L'inflammation est l'une des premières réponses du système immunitaire stéréotypée du corps à une agression externe, comme une infection, une irritation, une brûlure ou une blessure due à des facteurs physico-chimiques externes, une agression interne, par exemple par des cellules cancéreuses ou du fait de facteurs innés. On peut ainsi distinguer l'inflammation résultant d'une réponse immunitaire cutanée non spécifique due à des facteurs innés (stress, maladie autoimmune) ou environnementaux physicochimiques (abrasion, UV, soleil, pollution, contaminants, allergènes chimiques par exemple). On distingue aussi l'inflammation résultant d'une réponse immunitaire cutanée spécifique due à des facteurs externes tels que bactéries, virus, champignons qui vont pouvoir passer la barrière cutanée et déclencher le processus inflammatoire. L'inflammation est induite par des facteurs chimiques libérés par les cellules altérées et permet d'établir une barrière efficace contre la dissémination d'éventuels agents infectieux et d'initier les processus de réparation tissulaire après l'élimination des agents pathogènes. L'inflammation cutanée est induite par les cellules initialement présentes dans la peau, comme les kératinocytes, les macrophages, les cellules dendritiques, les histiocytes, les cellules de Kupffer ou les mastocyes. Ces cellules expriment à leur surface des récepteurs de reconnaissance de motifs moléculaires. Ces récepteurs reconnaissent des molécules, appelées motifs moléculaires associés aux pathogènes, qui sont exprimées par les organismes microbiens, mais distinctes des molécules de l'organisme. Au début d'une infection, d'une brûlure, ou d'une altération des tissus, la reconnaissance de motifs moléculaires associés aux pathogènes par les récepteurs de reconnaissance de motifs moléculaires exprimés par ces cellules conduit à leur activation et à la sécrétion de différents médiateurs responsables des signes cliniques de 1'inflammation à savoir la douleur, la rougeur, l'augmentation de la chaleur locale et l'œdème.The present invention relates to 4- (1-phenylethyl) benzene-1,3-diol, for its use in the prevention and / or treatment of inflammation, in particular skin inflammation, in particular in inflammatory dermatoses. The epidermis is a multi-layered epithelium which exerts a protective barrier function against its environment and its aggressions. Among its multiple physiological functions, the epidermis has that of constituting a barrier that is at once biological, physical and chemical against the invasion of the organism by microorganisms. This physical barrier property of the epidermis is notably linked to its structure. Thus the epidermis is conventionally divided into a basal layer of keratinocytes constituting the germinal layer of the epidermis, a so-called spiny layer consisting of several layers of polyhedral cells and finally, a set of upper layers called the stratum corneum (or stratum corneum), consisting of keratinocytes at the terminal stage of their differentiation called corneocytes. The chemical barrier properties of the epidermis depend, in particular, on the release on the surface of the latter of numerous antimicrobial proteins. A dysfunction of the epidermal cellular structural organization, or a defect in the chemical barrier function of the epidermis, can result in an inflammatory skin condition. Inflammation is one of the first stereotypical responses of the body's immune system to external aggression, such as infection, irritation, burning or injury due to external physicochemical factors, internal aggression, for example by cancer cells or due to innate factors. We can thus distinguish the inflammation resulting from a non-specific cutaneous immune response due to innate factors (stress, autoimmune disease) or physicochemical environmental factors (abrasion, UV, sun, pollution, contaminants, chemical allergens for example). We also distinguish the inflammation resulting from a specific cutaneous immune response due to external factors such as bacteria, viruses, fungi which will be able to cross the cutaneous barrier and trigger the inflammatory process. The inflammation is induced by chemical factors released by the altered cells and makes it possible to establish an effective barrier against the spread of possible infectious agents and to initiate the processes of tissue repair after the elimination of pathogens. Skin inflammation is induced by cells initially present in the skin, such as keratinocytes, macrophages, dendritic cells, histiocytes, Kupffer cells or mast cells. These cells express molecular motif recognition receptors on their surface. These receptors recognize molecules, called molecular motifs associated with pathogens, which are expressed by microbial organisms, but distinct from the molecules of the organism. At the beginning of an infection, a burn, or a deterioration of the tissues, the recognition of molecular patterns associated with pathogens by the receptors for recognition of molecular patterns expressed by these cells leads to their activation and to the secretion of different mediators responsible for the clinical signs of inflammation, namely pain, redness, increased local heat and edema.
Lors d'une agression extérieure, les kératinocytes sont les premières cellules à être activées. Ces cellules jouent un rôle important dans 1'initialisation de la réaction inflammatoire à travers la libération de nombreux composés spécifiques de cette réaction comme des cytokines, chimiokines, compléments et des composés vasodilatateurs comme l'histamine ou les métabolites de la voie de l'acide arachidonique qui modulent l'intensité de la réaction défensive et le recrutement cellulaire. Les monocytes sont aussi très rapidement mobilisés et ils libèrent également des composés qui participent de façon importante à 1'apparition des réactions cutanées associées à cette réaction de défense de l'organisme. L'acide arachidonique est rapidement métabolisé en de nombreux composés hautement actifs et notamment en éicosanoïdes et prostaglandines. Parmi ces composés, le thromboxane et les leucotriènes agissent comme des médiateurs locaux avec une faible durée de vie et sont impliqués dans le contrôle de la prolifération, de la différentiation, de l'apoptose ou encore de la formation de l'œdème ou de l'activation leucocytaire. Les kératinocytes libèrent de la prostaglandine E2, ainsi que différentes cytokines proinflammatoires telles qu'IL-Ια, IL-6, IL-8, TNFa, IL-Ιβ, TGF-β, GM-CSF. Les monocytes, quant à eux, libèrent le leucotriène B4 de manière précoce. La publication scientifique de Kawahara et al. (Biochimica et Biophysica Acta 2015, 1851; 414) met en évidence l'importance de la prostaglandine E2 dans l'inflammation.During an external attack, keratinocytes are the first cells to be activated. These cells play an important role in the initiation of the inflammatory reaction through the release of many specific compounds of this reaction such as cytokines, chemokines, supplements and vasodilator compounds such as histamine or metabolites of the acid pathway. which modulate the intensity of the defensive reaction and cell recruitment. Monocytes are also very quickly mobilized and they also release compounds which play an important role in the appearance of skin reactions associated with this defense reaction of the organism. Arachidonic acid is rapidly metabolized to many highly active compounds, including eicosanoids and prostaglandins. Among these compounds, thromboxane and leukotrienes act as local mediators with a short lifespan and are involved in the control of proliferation, differentiation, apoptosis or even the formation of edema or leukocyte activation. Keratinocytes release prostaglandin E2, as well as various proinflammatory cytokines such as IL-Ια, IL-6, IL-8, TNFa, IL-Ιβ, TGF-β, GM-CSF. Monocytes, on the other hand, release leukotriene B4 early. The scientific publication by Kawahara et al. (Biochimica and Biophysica Acta 2015, 1851; 414) highlights the importance of prostaglandin E2 in inflammation.
La présente invention se rapporte à de nouvelles applications du 4-(1-phényléthyl)benzène-1,3-diol pour traiter ou améliorer des maladies inflammatoires cutanées résultant d'une réponse immunitaire cutanée non spécifique due à des facteurs environnementaux ou innés, aigues ou chroniques, on peut citer à cet égard, les maladies inflammatoires chroniques externes comme les dermatoses.The present invention relates to new applications of 4- (1-phenylethyl) benzene-1,3-diol to treat or improve inflammatory skin diseases resulting from a non-specific skin immune response due to acute or innate environmental factors or chronic, there may be mentioned in this regard, chronic external inflammatory diseases such as dermatoses.
Les dermatoses sont des affections de la peau et des muqueuses, qui se caractérisent par des manifestations inesthétiques comme des rougeurs et des plaques de desquamation. Plusieurs pathologies sont regroupées sous la dénomination de dermatoses inflammatoires. On peut citer, à titre d'exemples non limitatifs, l'eczéma, la dermatite atopique, le psoriasis, la rosacée, le lichen plan, les prurigos, les dermites séborrhéiques ou encore l'acné. Ces dermatoses résultent bien souvent de phénomènes inflammatoires et/ou de désordres immunitaires.Dermatoses are affections of the skin and mucous membranes, which are characterized by unsightly manifestations such as redness and flaking patches. Several pathologies are grouped under the name of inflammatory dermatoses. Mention may be made, by way of nonlimiting examples, of eczema, atopic dermatitis, psoriasis, rosacea, lichen planus, prurigos, seborrheic dermatitis or even acne. These dermatoses very often result from inflammatory phenomena and / or immune disorders.
La dermatite atopique est la manifestation cutanée de l'atopie, c'est une dermatose inflammatoire chronique, survenant sur un terrain génétiquement déterminé. Elle est maintenant considérée comme une préoccupation majeure de la santé publique. La dermatite atopique est souvent associée à d'autres désordres atopiques tels que la rhinite allergique et l'asthme. Cette affection apparaît le plus souvent au cours de la petite enfance et se caractérise par des éruptions répétées pendant plusieurs années. Elle évolue par poussées entrecoupées de rémissions spontanées. Les lésions se caractérisent par une sécheresse cutanée importante et par des lésions inflammatoires : éruptions érythémateuses papuleuses, vésiculeuses, squameuses et très prurigineuses. Sur le plan histologique, la dermatite atopique se caractérise comme bien des dermatoses, par une infiltration de lymphocytes, monocytes et de polynucléaires éosinophiles autour de petits vaisseaux et des capillaires. Sur le plan biochimique, il a été montré que les chimiokines sont fortement impliquées dans les dermatoses et dans les maladies inflammatoires chroniques en général.Atopic dermatitis is the cutaneous manifestation of atopy, it is a chronic inflammatory dermatosis, occurring on genetically determined grounds. It is now considered a major public health concern. Atopic dermatitis is often associated with other atopic disorders such as allergic rhinitis and asthma. This condition most often appears during infancy and is characterized by rashes repeated for several years. It evolves by thrusts interspersed with spontaneous remissions. The lesions are characterized by significant skin dryness and by inflammatory lesions: erythematous papular, vesicular, scaly and very itchy rashes. Histologically, atopic dermatitis is characterized, like many dermatoses, by an infiltration of lymphocytes, monocytes and eosinophilic polynuclear cells around small vessels and capillaries. On the biochemical level, it has been shown that chemokines are strongly involved in dermatoses and in chronic inflammatory diseases in general.
Le psoriasis, maladie inflammatoire de la peau par excellence, se caractérise par l'apparition d'épaisses plaques de peau qui desquament. Ces plaques sont présentes à différents endroits du corps, le plus souvent sur les coudes, les genoux et le cuir chevelu. Cette maladie chronique évolue par cycles, avec des périodes de rémission. Le psoriasis peut être très désagréable voire même douloureux lorsqu'il se manifeste sur la paume des mains, la plante des pieds ou dans les plis de la peau. Il existe plusieurs types de psoriasis, la forme la plus courante est le psoriasis en plaques ou psoriasis vulgaire. Les autres formes sont le psoriasis en gouttes, érythrodermique et pustuleux. L'eczéma est une dermatose prurigineuse caractérisée par une inflammation non contagieuse de la peau qui s'accompagne de rougeurs, de fines vésicules, de squames et de démangeaisons. Il peut commencer très tôt dans la vie, il s'observe même chez le nourrisson. Les personnes atteintes connaissent des périodes communément appelées « poussées d'eczéma », durant lesquelles les symptômes s'aggravent. Ces poussées, de durée variable, sont entrecoupées de périodes de rémission. L'eczéma serait un désordre de nature génétique, mais des facteurs environnementaux tels que la présence d'irritants chimiques ou innés tels que le stress influenceraient son apparition.Psoriasis, an inflammatory skin disease par excellence, is characterized by the appearance of thick patches of skin that peel off. These plaques are found in different parts of the body, most often on the elbows, knees and scalp. This chronic disease progresses in cycles, with periods of remission. Psoriasis can be very unpleasant or even painful when it occurs on the palms of the hands, the soles of the feet or in the folds of the skin. There are several types of psoriasis, the most common form of which is plaque psoriasis or common psoriasis. The other forms are drops, erythrodermic and pustular psoriasis. Eczema is a pruritic dermatosis characterized by a non-contagious inflammation of the skin which is accompanied by redness, fine vesicles, dander and itching. It can start very early in life, it is even observed in infants. Affected people experience periods commonly known as "eczema flares", during which symptoms worsen. These relapses, of variable duration, are interspersed with periods of remission. Eczema would be a genetic disorder, but environmental factors such as the presence of chemical or innate irritants such as stress would influence its appearance.
La rosacée est une dermatose inflammatoire commune chronique et progressive liée à une relaxation vasculaire. Il s'agit d'une affection qui touche les petits vaisseaux du visage. Elle touche fréquemment les personnes à peau claire et peut avoir des conséquences psycho-affectives importantes. Le nom de cette pathologie fait référence à la couleur caractéristique que prend le visage lors de la maladie.Rosacea is a common chronic and progressive inflammatory dermatosis linked to vascular relaxation. It is a condition that affects the small vessels of the face. It frequently affects people with fair skin and can have significant psycho-emotional consequences. The name of this pathology refers to the characteristic color that the face takes on during the illness.
Le lichen plan est une éruption cutanée prurigineuse ne touchant que les adultes. Il s'agit d'une affection cutanée inflammatoire d'origine inconnue. Cette dermatose touche la peau, les muqueuses mais aussi les cheveux et les ongles. Ces deux dernières localisations sont en général d'évolution chronique et peuvent laisser des séquelles irréversibles, alopécie, destruction des ongles.Lichen planus is a pruritic rash that affects adults only. It is an inflammatory skin condition of unknown origin. This dermatosis affects the skin, mucous membranes but also the hair and nails. These last two locations are generally of chronic course and can leave irreversible sequelae, alopecia, destruction of the nails.
Un prurigo est un prurit intense de la peau avec des papules érythémateuses et vésiculeuses avec lésions de grattage. Il s'agit le plus souvent d'une sensibilité exagérée aux piqûres d'insectes, sensibilité qui se prolonge anormalement longtemps et qui est fréquente surtout chez le jeune enfant.A prurigo is an intense pruritus of the skin with erythematous and vesicular papules with scratching lesions. It is most often an exaggerated sensitivity to insect bites, a sensitivity which prolongs abnormally long and which is frequent especially in young children.
La dermite séborrhéique est une affection inflammatoire chronique de la peau, qui atteint les zones riches en glandes sébacées, à savoir le cuir chevelu et le visage. Cette affection évolue par poussées favorisées par le stress, l'absence de soleil et la pollution.Seborrheic dermatitis is a chronic inflammatory condition of the skin, which affects the areas rich in sebaceous glands, namely the scalp and the face. This affection evolves by pushes favored by the stress, the absence of sun and the pollution.
La réaction inflammatoire aiguë peut produire des effets gênants (douleur, gonflement, fièvre) et il peut être nécessaire d'utiliser des médicaments qui limitent cette réaction inflammatoire.The acute inflammatory reaction can produce bothersome effects (pain, swelling, fever) and it may be necessary to use medicines that limit this inflammatory reaction.
Dans le cas des affections légères, des émollients et des kératolytiques sont préconisés. Ces traitements ont pour but de rendre les lésions tolérables pour le malade et ils n'ont souvent qu'un effet suspensif.In the case of mild conditions, emollients and keratolytics are recommended. These treatments are intended to make the lesions tolerable for the patient and they often have only a suspensive effect.
Pour les affections plus sévères, ce sont des antiinflammatoires ou des corticoïdes susceptibles de réguler l'inflammation des kératinocytes, qui sont utilisés depuis plusieurs années. Tous ces traitements ont des effets secondaires importants, très lourds pour les patients.For more severe conditions, these are anti-inflammatory or corticosteroids capable of regulating the inflammation of keratinocytes, which have been used for several years. All these treatments have significant side effects, which are very heavy for the patients.
Du fait des effets secondaires importants des traitements existants précités pour les troubles cutanés ou du cuir chevelu résultant de l'état d'activation de la réponse inflammatoire aigüe immunitaire cutanée non spécifique, en tant que mécanisme de l'immunité innée, il existe également un besoin de disposer de nouveaux actifs cosmétiques ou thérapeutiques et de nouvelles compositions cosmétiques ou thérapeutiques utilisables pour le traitement desdits troubles cutanés ou du cuir chevelu.Due to the significant side effects of the aforementioned existing treatments for skin or scalp disorders resulting from the activation state of the non-specific acute skin immune inflammatory response, as a mechanism of innate immunity, there is also a need to have new cosmetic or therapeutic active agents and new cosmetic or therapeutic compositions which can be used for the treatment of said skin or scalp disorders.
La présente invention a pour objet de répondre à ces besoins.The object of the present invention is to meet these needs.
Les inventeurs ont de façon surprenante mis en évidence l'efficacité du 4-(1-phényléthyl)benzène-1,3-diol dans le traitement de l'inflammation aigüe cutanée résultant d'une réponse immunitaire cutanée non spécifique, en particulier celle résultant d'une réponse immunitaire cutanée non spécifique due à des facteurs environnement ou innés.The inventors have surprisingly demonstrated the effectiveness of 4- (1-phenylethyl) benzene-1,3-diol in the treatment of acute skin inflammation resulting from a non-specific skin immune response, in particular that resulting a non-specific cutaneous immune response due to environmental or innate factors.
Parmi les facteurs environnementaux on peut citer l'abrasion, la température chaude, la température froide, les traumatismes mécaniques, les piqûres, les UV, le soleil, la pollution, les contaminants, les allergènes chimiques par exemple.Environmental factors include abrasion, hot temperature, cold temperature, mechanical trauma, bites, UV, sun, pollution, contaminants, chemical allergens for example.
Parmi les facteurs innés on peut citer les cancers, le stress et les maladies autoimmunes.Among the innate factors one can cite cancers, stress and autoimmune diseases.
En effet, les inventeurs ont démontré que le 4—(l — phényléthyl)benzène-1,3-diol présente un effet inhibiteur dans l'inflammation aigüe et ce par deux voies distinctes, PG6KFlot et PAR-2.In fact, the inventors have demonstrated that 4— (l - phenylethyl) benzene-1,3-diol has an inhibitory effect in acute inflammation, and this by two distinct routes, PG6KFlot and PAR-2.
Les inventeurs ont en effet mis en évidence l'effet du 4—(l— phényléthyl)benzène-1,3-diol sur la réponse immunitaire cutanée non spécifique, en particulier celle résultant d'une réponse immunitaire cutanée non spécifique due à des facteurs environnement ou innés.The inventors have indeed demonstrated the effect of 4— (l— phenylethyl) benzene-1,3-diol on the non-specific cutaneous immune response, in particular that resulting from a non-specific cutaneous immune response due to factors environment or innate.
Ce composé est déjà connu mais dans des indications vraiment différentes, notamment comme dépigmentant en atténuant les irrégularités visibles et/ou tactiles de la peau, activité décrite dans la demande de brevet N° FR2900046, mais aussi dans les imperfections cutanées des peaux grasses, indication divulguée dans la demande de brevet N° FR2900047. La demande de brevet N° EP1847247 divulgue des compositions comprenant potentiellement le 4-(1-phényléthyl)benzène-1,3-diol et au moins un ingrédient favorisant la solubilisation, la stabilisation et/ou l'activité du dérivé diphényl méthane hydroxylé.This compound is already known but in really different indications, in particular as depigmenting by attenuating visible and / or tactile irregularities of the skin, activity described in patent application No. FR2900046, but also in cutaneous imperfections of oily skin, indication disclosed in patent application No. FR2900047. Patent application No. EP1847247 discloses compositions potentially comprising 4- (1-phenylethyl) benzene-1,3-diol and at least one ingredient promoting the solubilization, stabilization and / or activity of the hydroxylated diphenyl methane derivative.
Romagnoli et al (Molécules, 21, 2016, 1306) décrivent des propriétés fungicides et antidermatophytes de dérivés du résorcinol.Romagnoli et al (Molécules, 21, 2016, 1306) describe fungicidal and antidermatophyte properties of resorcinol derivatives.
La présente invention porte donc sur le 4—(l— phényléthyl)benzène-1,3-diol pour son utilisation dans la prévention et/ou le traitement de l'inflammation aigüe cutanée résultant d'une réponse immunitaire cutanée non spécifique, en particulier celle résultant d'une réponse immunitaire cutanée non spécifique due à des facteurs environnement ou innés.The present invention therefore relates to 4— (l— phenylethyl) benzene-1,3-diol for its use in the prevention and / or treatment of acute skin inflammation resulting from a non-specific skin immune response, in particular that resulting from a non-specific cutaneous immune response due to environmental or innate factors.
Parmi les facteurs environnementaux on peut citer l'abrasion, les traumatismes mécaniques, les piqûres, la température chaude, la température froide, les UV, le soleil, la pollution, les contaminants, les allergènes chimiques par exemple.Among the environmental factors one can cite abrasion, mechanical trauma, bites, hot temperature, cold temperature, UV, sun, pollution, contaminants, chemical allergens for example.
Parmi les facteurs innés on peut citer les cancers, le stress et les maladies autoimmunes.Among the innate factors one can cite cancers, stress and autoimmune diseases.
Plus particulièrement, la présente invention porte donc sur le 4-(1-phényléthyl)benzène-1,3-diol pour son utilisation dans la prévention et/ou le traitement des dermatoses inflammatoires résultant d'une réponse immunitaire cutanée non spécifique due à des facteurs environnement ou innés. D'une façon préférée, la présente invention porte sur le 4-(1-phényléthyl)benzène-1,3-diol pour son utilisation dans le traitement des dermatoses inflammatoires résultant d'une réponse immunitaire cutanée non spécifique due à des facteurs environnement ou innés.More particularly, the present invention therefore relates to 4- (1-phenylethyl) benzene-1,3-diol for its use in the prevention and / or treatment of inflammatory dermatoses resulting from a non-specific cutaneous immune response due to environmental or innate factors. Preferably, the present invention relates to 4- (1-phenylethyl) benzene-1,3-diol for its use in the treatment of inflammatory dermatoses resulting from a non-specific cutaneous immune response due to environmental or innate.
Le composé est notamment utile pour prévenir et/ou traiter les dermatoses inflammatoires aigües résultant d'une réponse immunitaire cutanée non spécifique due à des facteurs environnement ou innés, choisies parmi le psoriasis, l'eczéma, la dermatite atopique, le lichen plan, le prurigo et les dermites séborrhéiques.The compound is in particular useful for preventing and / or treating acute inflammatory dermatoses resulting from a non-specific cutaneous immune response due to environmental or innate factors, chosen from psoriasis, eczema, atopic dermatitis, lichen planus, prurigo and seborrheic dermatitis.
Selon un mode particulier de l'invention, le 4—(l — phényléthyl)benzène-1,3-diol est appliqué de façon topique sur la peau du sujet présentant une inflammation cutanée aigüe résultant d'une réponse immunitaire cutanée non spécifique due à des facteurs environnement ou innés.According to a particular embodiment of the invention, 4— (l - phenylethyl) benzene-1,3-diol is applied topically to the skin of the subject having an acute cutaneous inflammation resulting from a non-specific cutaneous immune response due to environmental or innate factors.
Selon un mode particulier de l'invention, le 4—(l — phényléthyl)benzène-1,3-diol est appliqué de façon topique sur la peau du sujet présentant une dermatose inflammatoire résultant d'une réponse immunitaire cutanée non spécifique due à des facteurs environnement ou innés, choisie parmi le psoriasis, l'eczéma, la dermatite atopique, le lichen plan, le prurigo et les dermites séborrhéiques. L'invention concerne également l'utilisation du 4—(l— phényléthyl)benzène-1,3-diol pour traiter les dermatoses inflammatoires aigües résultant d'une réponse immunitaire cutanée non spécifique due à des facteurs environnement ou innés .According to a particular embodiment of the invention, 4— (l - phenylethyl) benzene-1,3-diol is applied topically to the skin of the subject having an inflammatory dermatosis resulting from a non-specific cutaneous immune response due to environmental or innate factors, chosen from psoriasis, eczema, atopic dermatitis, lichen planus, prurigo and seborrheic dermatitis. The invention also relates to the use of 4— (1— phenylethyl) benzene-1,3-diol for treating acute inflammatory dermatoses resulting from a non-specific cutaneous immune response due to environmental or innate factors.
Dans un mode de réalisation particulier, le 4—(l — phényléthyl)benzène-1,3-diol est le seul agent actif utilisé pour le traitement des dermatoses inflammatoires aigües résultant d'une réponse immunitaire cutanée non spécifique due à des facteurs environnement ou innés. L'invention concerne l'utilisation du 4—(l— phényléthyl)benzène-1,3-diol pour traiter les dermatoses inflammatoires aigües résultant d'une réponse immunitaire cutanée non spécifique due à des facteurs environnement ou innés, choisies parmi le psoriasis, l'eczéma, la dermatite atopique, la rosacée, le lichen plan, le prurigo et les dermites séborrhéiques.In a particular embodiment, 4— (l - phenylethyl) benzene-1,3-diol is the only active agent used for the treatment of acute inflammatory dermatoses resulting from a non-specific cutaneous immune response due to environmental factors or innate. The invention relates to the use of 4— (l— phenylethyl) benzene-1,3-diol for treating acute inflammatory dermatoses resulting from a non-specific cutaneous immune response due to environmental or innate factors, chosen from psoriasis, eczema, atopic dermatitis, rosacea, lichen planus, prurigo and seborrheic dermatitis.
Dans un mode de réalisation particulier, le 4—(l — phényléthyl)benzène-1,3-diol est le seul agent actif utilisé pour le traitement des dermatoses inflammatoires aigües résultant d'une réponse immunitaire cutanée non spécifique due à des facteurs environnement ou innés, choisies parmi le psoriasis, l'eczéma, la dermatite atopique, la rosacée, le lichen plan, le prurigo et les dermites séborrhéiques.In a particular embodiment, 4— (l - phenylethyl) benzene-1,3-diol is the only active agent used for the treatment of acute inflammatory dermatoses resulting from a non-specific cutaneous immune response due to environmental factors or innate, chosen from psoriasis, eczema, atopic dermatitis, rosacea, lichen planus, prurigo and seborrheic dermatitis.
Au sens de la présente invention, les termes « prévenir » et « prévention » signifient éviter ou au moins retarder l'apparition d'une maladie, d'un trouble ou d'un ou plusieurs signes et/ou symptômes.For the purposes of the present invention, the terms "prevent" and "prevention" mean avoiding or at least delaying the onset of an illness, a disorder or one or more signs and / or symptoms.
Un autre objet de la présente invention concerne ainsi une composition cosmétique ou dermatologique comprenant à titre de principe actif au moins le 4-(1-phényléthyl)benzène-1,3-diol en association avec un excipient cosmêtiquement ou dermatologiquement acceptable pour une application sur la peau, pour son utilisation pour prévenir et/ou traiter l'inflammation cutanée aigüe résultant d'une réponse immunitaire cutanée non spécifique due à des facteurs environnement ou innés.Another object of the present invention thus relates to a cosmetic or dermatological composition comprising as active principle at least 4- (1-phenylethyl) benzene-1,3-diol in combination with a cosmetically or dermatologically acceptable excipient for application on the skin, for its use for preventing and / or treating acute skin inflammation resulting from a non-specific skin immune response due to environmental or innate factors.
Dans un mode particulier, l'invention concerne une composition cosmétique ou dermatologique comprenant à titre de principe actif au moins le 4-(1-phényléthyl)benzène-1,3-diol en association avec un excipient cosmêtiquement ou dermatologiquement acceptable pour une application sur la peau, pour son utilisation pour prévenir et/ou traiter les dermatoses inflammatoires aigües résultant d'une réponse immunitaire cutanée non spécifique due à des facteurs environnement ou innés.In a particular embodiment, the invention relates to a cosmetic or dermatological composition comprising, as active ingredient, at least 4- (1-phenylethyl) benzene-1,3-diol in combination with a cosmetically or dermatologically acceptable excipient for application on the skin, for its use for preventing and / or treating acute inflammatory dermatoses resulting from a non-specific cutaneous immune response due to environmental or innate factors.
Dans un mode particulier, l'invention concerne une composition cosmétique ou dermatologique comprenant à titre de principe actif au moins le 4-(1-phényléthyl)benzène-1,3-diol en association avec un excipient cosmêtiquement ou dermatologiquement acceptable pour une application sur la peau, pour son utilisation pour traiter les dermatoses inflammatoires aigües résultant d'une réponse immunitaire cutanée non spécifique due à des facteurs environnement ou innés choisies parmi le psoriasis, l'eczéma, la dermatite atopique, la rosacée, le lichen plan, le prurigo et les dermites séborrhéiques.In a particular embodiment, the invention relates to a cosmetic or dermatological composition comprising, as active ingredient, at least 4- (1-phenylethyl) benzene-1,3-diol in combination with a cosmetically or dermatologically acceptable excipient for application on the skin, for its use for treating acute inflammatory dermatoses resulting from a non-specific cutaneous immune response due to environmental or innate factors chosen from psoriasis, eczema, atopic dermatitis, rosacea, lichen planus, prurigo and seborrheic dermatitis.
Dans un mode de réalisation particulier, le 4—(l — phényléthyl)benzène-1,3-diol est le seul principe actif de la composition pour traiter les dermatoses inflammatoires aigües résultant d'une réponse immunitaire cutanée non spécifique due à des facteurs environnement ou innés.In a particular embodiment, 4— (l - phenylethyl) benzene-1,3-diol is the only active principle of the composition for treating acute inflammatory dermatoses resulting from a non-specific cutaneous immune response due to environmental factors or innate.
Dans la présente invention, on entend désigner par « cosmétiquement ou dermatologiquement acceptable » ce qui est utile dans la préparation d'une composition cosmétique ou dermatologique qui est généralement sûre, non toxique et ni biologiquement ni autrement non souhaitable et qui est acceptable pour une utilisation cosmétique ou dermatologique, notamment par application topique.In the present invention, the term “cosmetically or dermatologically acceptable” is intended to denote that which is useful in the preparation of a cosmetic or dermatological composition which is generally safe, non-toxic and neither biologically nor otherwise undesirable and which is acceptable for use. cosmetic or dermatological, in particular by topical application.
De préférence, ladite composition est une composition dermatologique.Preferably, said composition is a dermatological composition.
De manière particulièrement préférée, ladite composition est d'application topique.In a particularly preferred manner, said composition is for topical application.
On entend par « application topique » une application directement sur la peau et/ou sur les muqueuses.“Topical application” is understood to mean application directly to the skin and / or to the mucous membranes.
La composition selon 1'invention est particulièrement compatible avec les matières kératiniques d'êtres humains, comme la peau, les muqueuses, le cuir chevelu ou les cheveux.The composition according to the invention is particularly compatible with keratin materials of human beings, such as the skin, the mucous membranes, the scalp or the hair.
Avantageusement, les compositions sont sous une forme adaptée à une application par voie topique sur les matières kératiniques.Advantageously, the compositions are in a form suitable for topical application to keratin materials.
Les concentrations de 4-(1-phényléthyl)benzène-1,3-diol appliquées seront adaptées par l'homme du métier en fonction de la formulation et de l'effet recherché. Des compositions convenant à la mise en œuvre de l'invention contiennent par exemple le 4-(1-phényléthyl)benzène-1,3-diol à une concentration de 0,01 à 10% en poids par rapport au poids total de la composition, notamment de 0,05 à 8%, plus particulièrement de 0,1 à 5% et encore plus particulièrement de 0,3 à 5%, et tout particulièrement inférieure ou égale à 2% en poids par rapport au poids total de la composition.The concentrations of 4- (1-phenylethyl) benzene-1,3-diol applied will be adapted by a person skilled in the art according to the formulation and the desired effect. Compositions suitable for the implementation of the invention contain for example 4- (1-phenylethyl) benzene-1,3-diol at a concentration of 0.01 to 10% by weight relative to the total weight of the composition , in particular from 0.05 to 8%, more particularly from 0.1 to 5% and even more particularly from 0.3 to 5%, and very particularly less than or equal to 2% by weight relative to the total weight of the composition .
Dans un mode particulier de réalisation de l'invention, la composition selon la présente invention peut en outre contenir des agents actifs destinés notamment à la prévention et/ou au traitement des affections cutanées.In a particular embodiment of the invention, the composition according to the present invention may also contain active agents intended in particular for the prevention and / or treatment of skin conditions.
Dans un mode particulier de réalisation de l'invention, la composition selon la présente invention contient en outre au moins un agent actif destiné à la prévention et/ou au traitement des dermatoses inflammatoires aigües résultant d'une réponse immunitaire cutanée non spécifique due à des facteurs environnement ou innés.In a particular embodiment of the invention, the composition according to the present invention also contains at least one active agent intended for the prevention and / or treatment of acute inflammatory dermatoses resulting from a non-specific cutaneous immune response due to environmental or innate factors.
Les compositions selon 1' invention sont destinées à être appliquées sur la peau. Ces compositions peuvent être plus ou moins fluides et avoir l'aspect d'une crème, d'une lotion, d'un lait, d'un sérum, d'une pommade, d'un gel ou d'une mousse. Elles peuvent aussi se présenter sous forme solide, comme un stick ou être appliquées sur la peau sous forme d'aérosol. Ces compositions pourront notamment se présenter sous forme d'une solution huileuse ; d'une émulsion huile-dans-eau, eau-dans-huile ou émulsions multiples.The compositions according to the invention are intended to be applied to the skin. These compositions can be more or less fluid and have the appearance of a cream, a lotion, a milk, a serum, an ointment, a gel or a foam. They can also be in solid form, such as a stick or be applied to the skin in the form of an aerosol. These compositions may in particular be in the form of an oily solution; of an oil-in-water, water-in-oil emulsion or multiple emulsions.
Lorsque la composition est une émulsion, la proportion de la phase grasse peut aller de 5 à 80% en poids, de préférence de 8 à 50% en poids par rapport au poids total de la composition. L'émulsionnant et le co-émulsionnant peuvent être présents en une proportion allant de 0,1 à 50% en poids, et de préférence de 0,5 à 20% en poids par rapport au poids total de la composition.When the composition is an emulsion, the proportion of the fatty phase can range from 5 to 80% by weight, preferably from 8 to 50% by weight relative to the total weight of the composition. The emulsifier and the co-emulsifier may be present in a proportion ranging from 0.1 to 50% by weight, and preferably from 0.5 to 20% by weight relative to the total weight of the composition.
La composition selon l'invention apporte une solution pour le traitement des dermatoses inflammatoires aigües résultant d'une réponse immunitaire cutanée non spécifique due à des facteurs environnement ou innés, elle peut être appliquée quotidiennement, ou plusieurs fois par jour selon la nécessité.The composition according to the invention provides a solution for the treatment of acute inflammatory dermatoses resulting from a non-specific cutaneous immune response due to environmental or innate factors, it can be applied daily, or several times a day as necessary.
La composition peut en particulier être appliquée aux peaux sensibles, fragiles et/ou réactives, et notamment aux peaux de bébé.The composition can in particular be applied to sensitive, fragile and / or reactive skin, and in particular to baby skin.
De préférence, la composition selon la présente invention est utilisée pour prévenir et/ou traiter les peaux sensibles. D'une manière générale, les peux sensibles se définissent par une réactivité particulière de la peau.Preferably, the composition according to the present invention is used to prevent and / or treat sensitive skin. Generally speaking, sensitive canes are defined by a particular reactivity of the skin.
Cette réactivité cutanée se traduit classiquement par la manifestation de signes d'inconfort en réponse à la mise en contact du sujet avec un élément déclenchant qui peut avoir diverses origines. Il peut s'agir de l'application d'un produit cosmétique en surface de la peau sensible, de la prise d'aliments, de l'exposition à des variations brutales de températures, à la pollution atmosphérique et/ou à des rayons ultra-violets ou infrarouges. Il existe également des facteurs associés comme l'âge et le type de peau. Ainsi les peaux sensibles sont plus fréquentes parmi les peaux sèches ou grasses que parmi les peaux normales. Au sens de la présente invention, les peaux sensibles couvrent les peaux irritables et les peaux intolérantes. L'exemple suivant illustre l'invention sans en limiter la portée.This skin reactivity conventionally results in the manifestation of signs of discomfort in response to the contact of the subject with a triggering element which can have various origins. It can be the application of a cosmetic product on the surface of sensitive skin, taking food, exposure to sudden variations in temperature, atmospheric pollution and / or ultra rays. - violet or infrared. There are also associated factors such as age and skin type. Thus sensitive skin is more common among dry or oily skin than among normal skin. Within the meaning of the present invention, sensitive skin covers irritable skin and intolerant skin. The following example illustrates the invention without limiting its scope.
Exemple 1 : Activité du 4-(1-phényléthyl)benzène-1,3-diol sur la prostaglandine PG6KExample 1 Activity of 4- (1-phenylethyl) benzene-1,3-diol on prostaglandin PG6K
Le kératinocyte est la cellule la plus représentée dans l'épiderme. En réponse à plusieurs facteurs extracellulaires présents dans l'environnement, l'épiderme libère divers médiateurs biologiquement actifs en particulier, des lipides bioactifs, des prostaglandines et leucotriènes qui jouent un rôle important dans l'initiation et la modulation des réactions inflammatoires de la peau mais qui participent aussi dans la régulation de la réponse immune.The keratinocyte is the most represented cell in the epidermis. In response to several extracellular factors present in the environment, the epidermis releases various biologically active mediators in particular, bioactive lipids, prostaglandins and leukotrienes which play an important role in the initiation and the modulation of the inflammatory reactions of the skin but which also participate in the regulation of the immune response.
Le kératinocyte apparaît comme un bon modèle d'étude pharmacologique de la peau. Ce modèle cellulaire permet de déterminer in vitro les capacités de divers composés à moduler la production de ces médiateurs résultant du métabolisme de 1'acide arachidonique.The keratinocyte appears to be a good model for pharmacological study of the skin. This cell model makes it possible to determine in vitro the capacities of various compounds to modulate the production of these mediators resulting from the metabolism of arachidonic acid.
Dans cette étude, les inventeurs ont investigué une prostaglandine en particulier, la 6-kéto-PGFla (PG6KFla) qui est le métabolite stable de la prostacycline. Cette dernière est l'un des métabolites majeurs produits par les kératinocytes stimulés, et est représentatif de la modulation de production des métabolites de l'acide arachidonique (Dorris and Stokes Peebles, Mediators of Inflammation, vol 2012, article ID 926968, 9 pages).In this study, the inventors investigated a prostaglandin in particular, 6-keto-PGFla (PG6KFla) which is the stable metabolite of prostacyclin. The latter is one of the major metabolites produced by stimulated keratinocytes, and is representative of the modulation of production of arachidonic acid metabolites (Dorris and Stokes Peebles, Mediators of Inflammation, vol 2012, article ID 926968, 9 pages) .
Le but de cette étude est de rechercher une activité antiinflammatoire potentielle du 4-(1-phényléthyl)benzène-1,3-diol en mesurant ses effets sur la libération de prostaglandine PG6KFlot.The aim of this study is to investigate the potential anti-inflammatory activity of 4- (1-phenylethyl) benzene-1,3-diol by measuring its effects on the release of prostaglandin PG6KFlot.
La lignée cellulaire utilisée dans cette étude est la lignée HaCat (kératinocytes humains).The cell line used in this study is the HaCat line (human keratinocytes).
Les cellules sont mises en culture sur plaques de 24 puits. Elles sont ensuite pré-incubées pendant 60 minutes avec les produits à tester. Un agent stimulant de la voie de l'acide arachidonique est ajouté pendant 5 heures, il s'agit de l'ionophore calcique A23187, utilisé à 5μΜ. Après 5 heures de stimulation, le surnageant de culture de chaque puit est prélevé, centrifugé à 3000 tours/min puis stocké à -20°C. La production de prostaglandine PG6KFlot dans le surnageant de culture est mesurée avec le kit Euromedex Elisa selon les instructions du fournisseur. L'analyse statistique est réalisée par une Annova suivi du post test de Dunnett. Il est à noter que 3 expériences indépendantes ont été menées. Les résultats pour chaque produit et pour chaque dose sont moyennés à partir des mesures faites sur 3 puits.The cells are cultured on 24-well plates. They are then pre-incubated for 60 minutes with the products to be tested. A stimulating agent of the arachidonic acid pathway is added for 5 hours, this is the calcium ionophore A23187, used at 5 μΜ. After 5 hours of stimulation, the culture supernatant from each well is removed, centrifuged at 3000 rpm and then stored at -20 ° C. The production of prostaglandin PG6KFlot in the culture supernatant is measured with the Euromedex Elisa kit according to the supplier's instructions. Statistical analysis is carried out by an Annova followed by the Dunnett post test. It should be noted that 3 independent experiments were carried out. The results for each product and for each dose are averaged from the measurements made on 3 wells.
Les résultats d'activation de PG6KFlot (en pg/ml) sont résumés dans le tableau 1 ci-dessous :The activation results of PG6KFlot (in pg / ml) are summarized in Table 1 below:
Indo : indométacine ; Conc : concentration ; Moy : moyenne ; SD : déviation standart.Indo: indomethacin; Conc: concentration; Avg: average; SD: standard deviation.
La stimulation par l'ionophore calcique A23187 stimule fortement la production de PG6KFla,l'indométacine (antiinflammatoire non stéroïdien) inhibe cette production d'environ 50%, ce qui permet de valider la pertinence de ce test. Le 4-(1-phényléthyl)benzène-1,3-diol, testé de 3 μΜ à 50 μΜ, montre un effet inhibiteur concentration-dépendant sur la libération de PG6KFlot, avec déjà 50% d'inhibition dès 3μΜ, environ 70% à ΙΟμΜ et presque une inhibition totale à 30μΜ.The stimulation with the calcium ionophore A23187 strongly stimulates the production of PG6KFla, indometacin (non-steroidal anti-inflammatory drug) inhibits this production by approximately 50%, which validates the relevance of this test. 4- (1-phenylethyl) benzene-1,3-diol, tested from 3 μΜ to 50 μΜ, shows a concentration-dependent inhibiting effect on the release of PG6KFlot, with already 50% inhibition from 3 μΜ, approximately 70% at ΙΟμΜ and almost total inhibition at 30μΜ.
En conséquence, les inventeurs ont mis en évidence l'efficacité du 4-(1-phényléthyl)benzène-1,3-diol dans 1'inflammation.Consequently, the inventors have demonstrated the effectiveness of 4- (1-phenylethyl) benzene-1,3-diol in inflammation.
Exemple 2 : Activité du 4-( 1-phényléthyl)benzène-1,3-diol sur le PAR-2Example 2 Activity of 4- (1-phenylethyl) benzene-1,3-diol on PAR-2
Le récepteur « Protease-Activated receptor-2 (PAR-2) » est associé à la phyio-pathologie de plusieurs maladies impliquant des réponses inflammatoires. Le PAR-2 appartient à la superfamille des récpteurs à 7 domaines trans-membranaires couplés aux protéines G, mais possède une voie d'activation unique. En effet, le PAR-2 est activé par des sérine-protéases telles que la trypsine, la tryptase, les facteurs Xa et Vlla. Le clivage par ces protéases de la partie extracellulaire du récepteur expose un nouveau domaine amino terminal (SLIGKV) qui agit comme un ligand attaché au récepteur, il se fixe sur lui-The “Protease-Activated receptor-2 (PAR-2)” receptor is associated with the pathophysiology of several diseases involving inflammatory responses. PAR-2 belongs to the receptor superfamily with 7 trans-membrane domains coupled to G proteins, but has a unique activation pathway. Indeed, PAR-2 is activated by serine proteases such as trypsin, tryptase, factors Xa and Vlla. The cleavage by these proteases of the extracellular part of the receptor exposes a new amino terminal domain (SLIGKV) which acts as a ligand attached to the receptor, it fixes on itself-
même au niveau de la boucle extracellulaire 2 et s' auto-active.even at the level of the extracellular loop 2 and self-activating.
Le PAR-2 est exprimé par les différents types cellulaires de la peau, comme les kératinocytes, les cellules myoépithéliales des glandes sudoripares, follicule pileux, cellules dendritiques-like du derme et les cellules endothéliales de la lamina propria et du derme (Steinhoff et al, Exp. Dermatol. 1999 ;8 :282-294). Les mélanocytes n'expriment pas ce récepteur (Seiberg et al,Exp. Cell Res. 2000, 254(1) 25-32) bien que le PAR-2 joue un rôle important dans la pigmentation en favorisant le transfert de mélanine des mélanocytes vers les kératinocytes (Sharlow et al, J Cell Sci. 2000, 113(Pt 17) 3093-3101).PAR-2 is expressed by different cell types of the skin, such as keratinocytes, myoepithelial cells of the sweat glands, hair follicle, dendritic-like cells of the dermis and endothelial cells of the lamina propria and dermis (Steinhoff et al , Exp. Dermatol. 1999; 8: 282-294). Melanocytes do not express this receptor (Seiberg et al, Exp. Cell Res. 2000, 254 (1) 25-32) although PAR-2 plays an important role in pigmentation by promoting the transfer of melanin from melanocytes to keratinocytes (Sharlow et al, J Cell Sci. 2000, 113 (Pt 17) 3093-3101).
Les sérine-protéases générées par l'épiderme exercent des effets chiomiotactiques induisant le recrutement des leucocytes dans la peau. Elles sont également impliquées dans la régulation de l'homéostasie, de la mitogenèse et de la différenciation épidermique et modulent la fonction barrière de la peau. De plus les sérines-protéases contribuent à la physiopathologie de maladies cutanées liées à l'inflammation, la cancérogenèse, la fibrose et la stimulation nerveuse.The serine proteases generated by the epidermis exert chiomiotactic effects inducing the recruitment of leukocytes in the skin. They are also involved in the regulation of homeostasis, mitogenesis and epidermal differentiation and modulate the barrier function of the skin. In addition, serine proteases contribute to the pathophysiology of skin diseases linked to inflammation, carcinogenesis, fibrosis and nerve stimulation.
Les propriétés physiologiques et physio-pathologiques cutanées des sérine-protéases seraient en partie liées aux récepteurs PARs. En effet, les récepteurs PAR-2 sont sur-exprimés dans l'épiderme, le derme et les vaisseaux de patients atteints de maladies inflammatoires de la peau comme la dermatite atopique, le lichen plan et le psoriasis (Steinhoff et al, 1999) . Les PAR-2 joueraient également un rôle dans le développement du prurit chez des patients atteints de dermatite atopique. L'activation de PAR-2 par une protéase de type trypsine induit la production d'interleukine 8 (IL8) à partir de kératinocytes. Plus récemment, il a été démontré que IL8, chémokine chimio-attractive pour les leucocytes, permettrait l'infiltration de neutrophiles dans l'épiderme de patients atteints de Psoriasis vulgaris (Iwakiri et al, J. Invest. Dermatol. 122, 937-944, 2004). La signalisation intracellulaire du PAR-2 est sous-tendue pour partie par une mobilisation de calcium intracellulaire.The cutaneous physiological and physiopathological properties of serine proteases are partly linked to PARs receptors. PAR-2 receptors are over-expressed in the epidermis, dermis and vessels of patients with inflammatory skin diseases such as atopic dermatitis, lichen planus and psoriasis (Steinhoff et al, 1999). PAR-2s also play a role in the development of pruritus in patients with atopic dermatitis. Activation of PAR-2 by a trypsin-like protease induces the production of interleukin 8 (IL8) from keratinocytes. More recently, it has been demonstrated that IL8, chemokine attractive to leukocytes, would allow the infiltration of neutrophils into the epidermis of patients suffering from Psoriasis vulgaris (Iwakiri et al, J. Invest. Dermatol. 122, 937-944 , 2004). The intracellular signaling of PAR-2 is partly underpinned by a mobilization of intracellular calcium.
Dans cette étude les inventeurs ont évalué 1'activité anti-PAR-2 du 4-(1-phényléthyl)benzène-1,3-diol, sur des kératinocytes humains issus d'une lignée HaCaT, en mesurant l'influx de calcium intracellulaire induit suite à la stimulation spécifique par le peptide agoniste SLIGKV (Ser-Leu-Ile-Gly-Arg-Val) des PAR-2.In this study, the inventors evaluated the anti-PAR-2 activity of 4- (1-phenylethyl) benzene-1,3-diol, on human keratinocytes derived from a HaCaT line, by measuring the influx of intracellular calcium. induced following specific stimulation by the agonist peptide SLIGKV (Ser-Leu-Ile-Gly-Arg-Val) of PAR-2.
La lignée cellulaire utilisée dans cette étude est la lignée HaCat (kératinocytes humains).The cell line used in this study is the HaCat line (human keratinocytes).
Les cellules sont mises en culture sur microplaques de 96 puits. La sonde fluorescente est incorporée pendant 30 minutes dans les cellules ensemencées, puis les produits à tester sont incubés pendant 30 minutes. La mesure du flux calcique intracellulaire est basée sur l'utilisation d'une sonde fluorescente estérifiée par un groupement AM, facilitant sa pénétration par diffusion passive dans la cellule. La sonde utilisée est le Fluo-4/AM. Seule la forme désestérifiée est liée aux ions calcium est excitable en fluorescence à 485 nm et émet à 535 nm. Le flux calcique est mesuré puits par puits en temps réel selon une cinétique avant et après injection du SLIGKV (agoniste PAR-2).The cells are cultured on 96-well microplates. The fluorescent probe is incorporated for 30 minutes into the seeded cells, then the products to be tested are incubated for 30 minutes. The measurement of intracellular calcium flow is based on the use of a fluorescent probe esterified by an AM group, facilitating its penetration by passive diffusion in the cell. The probe used is the Fluo-4 / AM. Only the deesterified form is linked to calcium ions, is fluorescent excitable at 485 nm and emits at 535 nm. The calcium flow is measured well by well in real time according to kinetics before and after injection of SLIGKV (PAR-2 agonist).
Les valeurs indiquées dans le tableau 2 ci-dessous représentent l'activité inhibitrice du 4-(1-phényléthyl)benzène-1,3-diol testé à 3 concentrations différentes, sur le flux intracellulaire de calcium suite à une stimulation SLIGKV dans les cellules HACaT dans 3 expérimentations indépendantes.The values indicated in table 2 below represent the inhibitory activity of 4- (1-phenylethyl) benzene-1,3-diol tested at 3 different concentrations, on the intracellular flow of calcium following SLIGKV stimulation in the cells. HACaT in 3 independent experiments.
* : p<0,05 la valeur significativement différente des valeurs de*: p <0.05 the value significantly different from the values of
la stimulation par le peptide SLIGKV, test de Dunnett.stimulation with the SLIGKV peptide, Dunnett test.
In vitro, à l'échelle cellulaire, la stimulation spécifique des PAR-2 par le peptide SLIGKV conduit à une mobilisation de calcium intracellulaire détectée à l'aide d'une sonde fluorescente. Le 4-(1-phényléthyl)benzène-1,3-diol présente une activité inhibitrice sur l'activation du PAR-2 qui semble être concentration-dépendante, avec un début d'activité à 30μΜ avec 10% d'inhibition et une inhibition statistiquement significative à 50μΜ avec près de 30%.In vitro, at the cellular level, the specific stimulation of PAR-2 by the peptide SLIGKV leads to a mobilization of intracellular calcium detected using a fluorescent probe. 4- (1-phenylethyl) benzene-1,3-diol has an inhibitory activity on the activation of PAR-2 which seems to be concentration-dependent, with a start of activity at 30 μΜ with 10% inhibition and a statistically significant inhibition at 50μΜ with almost 30%.
En conséquence, les inventeurs ont mis en évidence l'efficacité du 4-(1-phényléthyl)benzène-1,3-diol dans l'inflammation et ce par deux voies distinctes, PG6KFlot et PAR-2.Consequently, the inventors have demonstrated the effectiveness of 4- (1-phenylethyl) benzene-1,3-diol in inflammation and this by two distinct routes, PG6KFlot and PAR-2.
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Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2019092264A1 (en) | 2019-05-16 |
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