FR3060394A1 - Combinaison d'anticorps anti-cd303 et anti-amhrii - Google Patents

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Abstract

La présente invention concerne une composition pharmaceutique comprenant, dans un véhicule pharmaceutiquement acceptable : a. au moins un anticorps anti-CD303; et b. au moins un anticorps anti-AMHRII. La présente invention est également relative à l'association des deux anticorps a) et b) susmentionnés comme produit de combinaison pour une utilisation simultanée, séparée ou étalée dans le temps, pour son utilisation dans la prévention ou le traitement des cancers urogénitaux.

Description

Titulaire(s) : LABORATOIRE FRANÇAIS DU FRACTIONNEMENT ET DES BIOTECHNOLOGIES Société anonyme.
Demande(s) d’extension
Mandataire(s) : LAVOIX.
FR 3 060 394 - A1 (54) COMBINAISON D'ANTICORPS ANTI-CD303 ET ANTI-AMHRII.
(57) La présente invention concerne une composition pharmaceutique comprenant, dans un véhicule pharmaceutiquement acceptable:
a. au moins un anticorps anti-CD303; et
b. au moins un anticorps anti-AMHRII.
La présente invention est également relative à l'association des deux anticorps a) et b) susmentionnés comme produit de combinaison pour une utilisation simultanée, séparée ou étalée dans le temps, pour son utilisation dans la prévention ou le traitement des cancers urogénitaux.
Figure FR3060394A1_D0001
Combinaison d’anticorps anti-CD303 et anti-AMHRIl
La présente invention a pour objet une nouvelle combinaison d’anticorps, notamment pour la prévention ou le traitement de cancers urogénitaux, de préférence le cancer de l’ovaire.
Le cancer de l’ovaire est la cause principale des cancers gynécologiques, et constitue la cinquième cause de mortalité par cancer chez la femme, dont les trois origines histologiques sont les suivantes :
- l'épithélium de surface (tumeur épithéliale avec différents sous-types) qui représente 85-90 % des cancers ovariens,
- les cordons sexuels / stroma (tumeur de la granulosa (3% des cancers ovariens totaux)), qui représentent environ 10 % des tumeurs ovariennes, et
- les cellules germinales qui représentent 5 % des cancers ovariens.
Il est généralement asymptomatique pendant les premiers stades, ce qui lui vaut le surnom de « silent killer » (La Marca A., Volpe A. The Anti-Mullerian hormone and ovarian cancer. Human Reproduction Update, Vol.13, No.3 pp. 265-273, 2007).
D’après la classification FIGO (Fédération internationale de Gynécologie et d'Obstétrique), il existe 4 stades pour lesquels le taux de survie diminue fortement dès le stade 2:
Stade I: Tumeur limitée aux ovaires (taux de survie à 5 ans: 90-70%),
Stade II: Tumeur dans un ou deux ovaires avec extension pelvienne (taux de survie à 5 ans : 70-40%),
Stade III: Tumeur dans un ou deux ovaires avec extension extra pelvienne (taux de survie à 5 ans : 20%), et
Stade IV: Métastases à distance à l'exclusion des métastases péritonéales (taux de survie à 5 ans : <10%).
Les principales stratégies actuelles utilisées pour le traitement du cancer ovarien sont la chirurgie et la chimiothérapie, en particulier en première ligne, tel qu'un mélange carboplatine et paclitaxel.
Des anticorps monoclonaux ont également été récemment développés tel que le cetuximab, qui est dirigé contre le récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR, Ozols R. F. et al., Focus on épithélial ovarian cancer, Cancer Cell. 2004, Jan ; 5(1) : 19-24). D'autres immunothérapies sont actuellement à l’étude, telles que celles avec l'abagovomab dirigé contre le CA-125, le bevacizumab dirigé contre le facteur de croissance endothéliale vasculaire (VEGF-A), le farletuzumab, dirigé contre le récepteur alpha folique (FRA), ou des anticorps humanisés mutés anti-AMHRIl (WO2011/141653). Des thérapies ciblées, par exemple avec olaparib, sont également testées.
Il existe cependant toujours un besoin pour optimiser la thérapie du cancer de l’ovaire, notamment lorsque le cancer présente une invasion de cellules effectrices susceptibles d’induire une tolérance du cancer par le système immunitaire, tout en identifiant une thérapie qui soit mieux tolérée, et qui présente moins d’effets secondaires.
Les inventeurs ont maintenant découvert que, de façon surprenante, l’association d’un anticorps anti-CD303 et d’un anticorps anti-AMHRIl, est particulièrement efficace contre les tumeurs ovariennes. Notamment, la combinaison de ces deux anticorps peut présenter un effet synergique sur le site de la tumeur.
La présente invention concerne ainsi une composition pharmaceutique comprenant, dans un véhicule pharmaceutiquement acceptable :
a. au moins un anticorps anti-CD303; et
b. au moins un anticorps anti-AMHRIl.
La présente invention se rapporte également à des produits contenant :
a. au moins un anticorps anti-CD303; et
b. au moins un anticorps anti-AMHRIl, comme produits de combinaison pour une utilisation simultanée, séparée ou étalée dans le temps, pour son utilisation dans la prévention ou le traitement des cancers urogénitaux.
L’invention concerne encore :
au moins un anticorps anti-AMHRIl pour son utilisation pour la prévention ou le traitement de cancers urogénitaux en combinaison avec au moins un anticorps antiCD303; et au moins un anticorps anti-CD303 pour son utilisation pour la prévention ou le traitement de cancers urogénitaux en combinaison avec au moins un anticorps antiAMHRIl.
L’invention concerne également une méthode de traitement de cancers urogénitaux, qui comprend l’administration à un patient d’au moins un anticorps antiAMHRIl et d’au moins un anticorps anti-CD303.
Selon la présente invention, le terme « anticorps >> fait référence aussi bien à une immunoglobuline, qu’aux fragments et dérivés de cette immunoglobuline. Les immunoglobulines sont bien connues de l’homme du métier et sont constituées d’un assemblage de deux dimères constitués chacun d’une chaîne lourde et d’une chaîne légère. Le complexe multimérique est assemblé par la liaison d’une chaîne légère et d’une chaîne lourde par un pont disulfure entre deux cystéines, les deux chaînes lourdes étant elles-mêmes également reliées entre elles par deux ponts disulfures.
Chacune des chaînes lourdes et des chaînes légères est constituée d’une région constante et d’une région variable. Plus précisément, chaque chaîne légère est constituée d’une région variable (VL) et d’une région constante (CL). Chaque chaîne lourde est constituée d’une région variable (VH) et d’une région constante constituée de trois domaines constants Cm, CH2 et CH3. Les domaines CH2 et CH3 composent le domaine Fc. Les régions variables de la chaîne légère et de la chaîne lourde sont constituées de trois domaines déterminant la reconnaissance de l'antigène (régions CDR, i.e. Complementary Determining Régions) entourées de quatre domaines charpentes (régions FR ou Framework).
Les anticorps anti-CD303 a) et anti-AMHRIl b) peuvent être monoclonaux ou polyclonaux. De préférence, ce sont des anticorps monoclonaux.
Les anticorps peuvent être de plusieurs isotypes, en fonction de la nature de leur région constante : les régions constantes γ, α, μ, ε et δ correspondent respectivement aux immunoglobulines IgG, IgA, IgM, IgE et IgD. Avantageusement, les anticorps anti-CD303 a) et anti-AMHRIl b) sont d’isotype IgG. En effet, cet isotype montre une capacité à induire efficacement une activité ADCC (« Antibody-Dependent Cellular Cytotoxicity >>, soit Cytotoxicité cellulaire dépendante de l’anticorps) chez le plus grand nombre d'individus (humains). Les régions constantes y comprennent plusieurs sous-types : y1, γ2, γ3, ces trois types de régions constantes présentant la particularité de fixer le complément humain, et y4, créant ainsi les sous-isotypes lgG1, lgG2, lgG3, et lgG4. Avantageusement, les anticorps anti-CD303 a) et anti-AMHRIl b) sont d’isotype lgG1 ou lgG2, de préférence IgG 1.
Dans un aspect particulier de l’invention, les anticorps anti-CD303 a) et antiAMHRIl b) sont choisis parmi les anticorps murins, les anticorps chimériques, les anticorps humanisés et les anticorps humains.
De préférence, l’anticorps anti-CD303 a) est un anticorps chimérique, et plus préférentiellement un anticorps chimérique choisi parmi un anticorps chimérique murin/humain ou un anticorps chimérique humain/macaque.
Alternativement, de préférence, l’anticorps anti-CD303 a) est un anticorps humanisé, en particulier un anticorps chimérique dont la région constante des chaînes lourdes et légères est d’origine humaine.
Le terme « anticorps chimérique >> fait référence à un anticorps isolé, dans lequel la séquence de chaque chaîne légère et/ou de chaque chaîne lourde qui le constitue comprend ou consiste en une séquence hybride issue d’au moins deux animaux distincts. Notamment, un anticorps chimérique contient une région variable de chaîne légère et une région variable de chaîne lourde sauvages murines, fusionnées avec les régions constantes humaines de chaîne légère et de chaîne lourde respectivement. Un anticorps chimérique peut être préparé en utilisant les techniques de recombinaison génétique bien connues de l’homme du métier.
Le terme « anticorps humanisé >> fait référence à un anticorps issu d’un animal autre que l’homme dans lequel les séquences des chaînes lourdes et des chaînes légères autres que les CDR ont été remplacées par des séquences correspondantes d’un ou plusieurs anticorps d’origine humaine. L’anticorps est donc majoritairement constitué de séquences humaines, mais sa spécificité pour l’antigène conférée par les CDRs est issue d’une autre espèce. En outre, certains des résidus des segments du squelette (dénommés FR) peuvent être modifiés pour conserver l'affinité de liaison (Jones et al1986 ; Verhoeyen et al- 1988 ; Riechmann et al-1988). Les anticorps humanisés selon l'invention peuvent être préparés par des techniques connues de l'homme de l'art telles les technologies de « CDR grafting >>, de « resurfacing >>, de SuperHumanisation, de « Human string content >>, de « FR libraries >>, de « Guided sélection >>, de « FR shuffling >> et de « Humaneering >>, comme résumé dans la revue de Almagro et al-2008.
Comme indiqué ci-dessus, l’anticorps anti-CD303 et/ou l’anticorps anti-AMHRIl selon l’invention peut également être présents sous la forme d’un fragment d’anticorps anti-CD303 et/ou d’un fragment d’anticorps anti-AMHRIl, respectivement.
Le terme « fragment >> fait en particulier référence aux fragments Fab, F(ab)’2 ou Fd.
Le terme « Fab >> fait référence à un fragment d’anticorps de masse moléculaire d’environ 50.000 Da et possédant une activité de liaison à l’antigène. Le fragment Fab est formé de la chaîne légère en entier (VL+CL) et d'une partie de la chaîne lourde (VH+CH1). Il peut être obtenu notamment par traitement des IgG par une protéase, la papaïne.
Le terme « F(abj2 >> fait référence à un fragment d’environ 100.000 Da et possédant une activité de liaison à l’antigène. Il correspond à l’association par un pont disulfure (région charnière) de deux fragments Fab décrits ci-dessus. Il peut être obtenu par le traitement des IgG par une protéase, la pepsine.
Le terme « Fd >> correspond à la partie de la chaîne lourde qui est incluse dans le fragment Fab. Le fragment Fd est ainsi formé des domaines VH et CH1.
Comme indiqué ci-dessus, l’anticorps anti-CD303 et/ou l’anticorps anti-AMHRIl selon l’invention peut également être présent sous la forme d’un dérivé d’anticorps antiCD303 a) et/ou d’un dérivé d’anticorps anti-AMHRIl b), respectivement.
Le terme « dérivé >> fait en particulier référence aux dérivés scFv, et aux multimères de scFv, comme le diabody, triabody ou tetrabody.
Le terme « scFv >> (single Chain Fv) est un polypeptide VH:VL synthétisé en utilisant les gènes codant pour les domaines VL et VH et une séquence linker. Un scFv inclut les CDR maintenus dans une conformation appropriée, par exemple en utilisant des techniques de recombinaison génétique.
Les scFv peuvent également servir de modules de base pour le développement de structures multimériques (dimérique : « diabody >>, trimérique : « triabody >>, tétramérique : « tetrabody »).
Le terme « diabody » fait référence à un dimère de scFv. Ce dimère de fragment a la propriété de maintenir la double valence que l’anticorps parent possède. Le diabody est bivalent, mono ou bispécifique selon qu’il fixe deux antigènes identiques ou différents.
Le terme « triabody >> fait référence à l’association trivalente de scFv. Un triabody peut ainsi fixer trois antigènes identiques ou différents.
Le terme « tétrabody >> fait référence à l’association tétravalente de scFv. Un tétrabody peut fixer quatre antigènes identiques ou différents.
Le terme « cancers urogénitaux >> fait référence aux cancers de l'appareil urogénital dans les organes masculins ou féminins. Il s’agit par exemple du cancer de la prostate, du cancer du testicule, du cancer du pénis, du cancer de l’endomètre, du cancer de la vulve et du vagin, du cancer de l'utérus, du cancer du col de l’utérus, du cancer de l’ovaire, du cancer du rein, du cancer de la vessie. De préférence, le cancer urogénital est le cancer de lOvaire.
La présente invention concerne aussi une composition pharmaceutique comprenant, dans un véhicule pharmaceutiquement acceptable, au moins un anticorps anti-CD303, et au moins un fragment ou un dérivé d’anticorps anti-AMHRIl.
La présente invention se rapporte également à des produits contenant au moins un anticorps anti-CD303, et au moins un fragment ou un dérivé d’anticorps anti-AMHRIl, comme produits de combinaison pour une utilisation simultanée, séparée ou étalée dans le temps, pour son utilisation dans la prévention ou le traitement des cancers urogénitaux.
La présente invention concerne aussi une composition pharmaceutique comprenant, dans un véhicule pharmaceutiquement acceptable, au moins un fragment d’anticorps anti-CD303, et au moins un anticorps anti-AMHRIl ou l’un de ses fragments ou l’un de ses dérivés.
La présente invention se rapporte également à des produits contenant au moins un fragment d’anticorps anti-CD303, et au moins un anticorps anti-AMHRIl ou l’un de ses fragments ou l’un de ses dérivés, comme produits de combinaison pour une utilisation simultanée, séparée ou étalée dans le temps, pour son utilisation dans la prévention ou le traitement des cancers urogénitaux.
La présente invention concerne aussi une composition pharmaceutique comprenant, dans un véhicule pharmaceutiquement acceptable, au moins un dérivé d’anticorps anti-CD303, et au moins un anticorps anti-AMHRIl ou l’un de ses fragments ou l’un de ses dérivés.
La présente invention se rapporte également à des produits contenant au moins un dérivé d’anticorps anti-CD303, et au moins un anticorps anti-AMHRIl ou l’un de ses fragments ou l’un de ses dérivés, comme produits de combinaison pour une utilisation simultanée, séparée ou étalée dans le temps, pour son utilisation dans la prévention ou le traitement des cancers urogénitaux.
La présente invention concerne aussi une composition pharmaceutique comprenant, dans un véhicule pharmaceutiquement acceptable, au moins un anticorps anti-AMHRIl, et au moins un fragment ou un dérivé d’anticorps anti-CD303.
La présente invention se rapporte également à des produits contenant au moins un anticorps anti-AMHRIl, et au moins un fragment ou un dérivé d’anticorps anti-CD303, comme produits de combinaison pour une utilisation simultanée, séparée ou étalée dans le temps, pour son utilisation dans la prévention ou le traitement des cancers urogénitaux.
La présente invention concerne aussi une composition pharmaceutique comprenant, dans un véhicule pharmaceutiquement acceptable, au moins un fragment d’anticorps anti-AMHRIl, et au moins un anticorps anti-CD303 ou l’un de ses fragments ou l’un de ses dérivés.
La présente invention se rapporte également à des produits contenant au moins un fragment d’anticorps anti-AMHRIl, et au moins un anticorps anti-CD303 ou l’un de ses fragments ou l’un de ses dérivés, comme produits de combinaison pour une utilisation simultanée, séparée ou étalée dans le temps, pour son utilisation dans la prévention ou le traitement des cancers urogénitaux.
La présente invention concerne aussi une composition pharmaceutique comprenant, dans un véhicule pharmaceutiquement acceptable, au moins un dérivé d’anticorps anti-AMHRIl, et au moins un anticorps anti-CD303 ou l’un de ses fragments ou l’un de ses dérivés.
La présente invention se rapporte également à des produits contenant au moins un dérivé d’anticorps anti-AMHRIl, et au moins un anticorps anti-CD303 ou l’un de ses fragments ou l’un de ses dérivés, comme produits de combinaison pour une utilisation simultanée, séparée ou étalée dans le temps, pour son utilisation dans la prévention ou le traitement des cancers urogénitaux.
La présente invention concerne ainsi une composition pharmaceutique comprenant, dans un véhicule pharmaceutiquement acceptable :
a. au moins un anticorps anti-CD303; et
b. au moins un anticorps anti-AMHRIl.
Par « véhicule pharmaceutiquement acceptable », on entend un milieu non toxique compatible avec un système biologique tel qu'une cellule, une culture cellulaire, un tissu ou un organisme.
L’invention se rapporte également à un produit contenant les deux agents actifs a) et b) susmentionnés, lesdits actifs étant combinés pour une utilisation simultanée, séparée ou étalée dans le temps, et dans la prévention ou le traitement des cancers urogénitaux.
Anticorps anti-CD303
L’anticorps anti-CD303 est un anticorps dirigé contre la protéine CD303. Cette protéine, également nommée BDCA-2, est exprimée de manière spécifique à la surface des cellules dendritiques plasmacytoïdes, et est une protéine de type II appartenant aux lectines de type C.
L’antigène CD303 humain (ou protéine CD303) est le membre C de la 4eme famille de domaine lectine de type C (CLEC4 ou « C-type lectin domain family 4, member C >>). Il s’agit d’une glycoprotéine transmembranaire de type II de 213 acides aminés (accessible dans Uniprot : Q8WTT0), comprenant un court domaine cytoplasmique sans motif de signalisation évident (acides aminés 1-21), une région transmembranaire (acides aminés 22-44), et un domaine extracellulaire (acides aminés 45-213).
Les cellules dendritiques plasmacytoïdes correspondent à une sous-population de cellules dendritiques, aussi appelée DC2. Les cellules dendritiques plasmacytoïdes sont caractérisées par les marqueurs Lin- (CD3-, CD19-, CD20-, CD14-, CD56-), HLA-DR+, CD11c-, CD123+ et CD45RA+. Ces cellules ont aussi été caractérisées phénotypiquement : elles expriment les marqueurs CD4, CD303 et BDCA-4. Elles sont présentes dans les organes lymphoïdes et sont également en circulation dans le sang. Elles ont la capacité de sécréter de l’IFN de type I en présence d’une infection virale. Elles peuvent favoriser la croissance des cellules tumorales et leur survie, en induisant notamment un environnement immunosuppressif dans l’environnement de la tumeur, par exemple en induisant la différenciation de lymphocytes T régulateurs (Treg). Ainsi, ces cellules présentent des propriétés immunosuppressives et/ou tolérogènes vis-à-vis de la tumeur. L’expression « propriétés immunosuppressives >> se réfère aux propriétés des cellules dendritiques de développer et maintenir l’immunosuppression dans l’environnement de la tumeur. L’expression « propriétés tolérogènes >> signifie que les cellules dendritiques plasmacytoïdes ne vont pas induire de réponse immunitaire.
L’utilisation d’anticorps anti-CD303 selon l’invention, par leur action cytotoxique, permet avantageusement de supprimer les cellules dendritiques plasmacytoïdes infiltrant la tumeur. Les propriétés immunosuppressives et/ou tolérogènes vis-à-vis de la tumeur sont ainsi diminuées, avantageusement supprimées, ce qui améliore l’immunité antitumorale in situ.
De préférence, l’anticorps anti-CD303 selon l’invention est un anticorps monoclonal dirigé contre l’ectodomaine de l’antigène CD303 humain (SEQ ID NO :86).
Avantageusement, l’anticorps anti-CD303 selon l’invention comprend des chaînes lourdes comprenant trois CDR-H (CDR de chaîne lourde selon la nomenclature IMGT) ayant les séquences d’acides aminés suivantes, ou des séquences ayant au moins 80% d’identité avec les séquences suivantes, et des chaînes légères comprenant trois CDR-L (CDR de chaîne légère selon la nomenclature IMGT) ayant les séquences d’acides aminés suivantes, ou des séquences ayant au moins 80% d’identité avec les séquences suivantes :
i) CDR1-H-famille 1: SEQ ID NO : 1, CDR2-H-famille 1: SEQ ID NO : 2, CDR3-H-famille 1: SEQ ID NO : 3, CDR1-L-famille 1: SEQ ID NO : 4, CDR2-L-famille 1: SEQ ID NO : 5, CDR3-L-famille 1 : SEQ ID NO : 6; ou ii) CDR1-H-famille 2 : SEQ ID NO : 7, CDR2-H-famille 2: SEQ ID NO : 8, CDR3-H-famille 2: SEQ ID NO : 9, CDR1-L-famille 2: SEQ ID NO : 10, CDR2-L-famille 2: SEQ ID NO : 11, CDR3-L-famille 2: SEQ ID NO : 12.
L’expression « au moins 80% d’identité » signifie une identité de 80%, 81%, 82%,
83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%,
98%, 99% et 100%. Les pourcentages d’identité auxquels il est fait référence dans le cadre de la présente invention sont déterminés sur la base d’un alignement global des séquences à comparer, c’est-à-dire sur un alignement des séquences prises dans leur intégralité sur toute la longueur en utilisant tout algorithme bien connu de l'homme du métier tel que l’algorithme de Needleman et Wunsch-1970. Cette comparaison de séquences peut être effectuée à l'aide de tout logiciel bien connu de l'homme du métier, par exemple le logiciel needle en utilisant le paramètre « Gap open >> égal à 10.0, le paramètre « Gap extend >> égal à 0.5 et une matrice « Blosum 62 >>. Le logiciel needle est par exemple disponible sur le site internet ebi.ac.uk world wide sous la dénomination « Align >>.
Lorsque le CDR ou la région variable d’un anticorps possède une séquence d’acides aminés ayant au moins 80%, de préférence au moins 85%, au moins 90%, au moins 91%, au moins 92%, au moins 93%, au moins 94%, au moins 95%, au moins 96%, au moins 97%, au moins 98%, ou au moins 99% d’identité avec une séquence de référence, elle peut présenter des insertions, délétions ou substitutions par rapport à la séquence de référence. Lorsqu’il s’agit de substitutions, la substitution est de préférence réalisée par un acide aminé « équivalent », c'est-à-dire tout acide aminé dont la structure est proche de celle de l’acide aminé d’origine et est donc peu probable de modifier les activités biologiques de l’anticorps, ou un acide aminé dont la structure diffère mais dont les propriétés intrinsèques sont connues pour être équivalentes à celles de l’acide aminé d’origine et ne modifiant par les activités biologiques de l’anticorps.
Le Tableau 1 ci-dessous résume les séquences d’acides aminés des CDR-IMGT des deux familles d’anticorps anti-CD303 pouvant être utilisées selon l’invention :
Famille 1 Famille 2
CDR1-H GYTFTDYS (SEQ ID NO :1) GYTFTDXS (SEQ ID NO :7)
CDR2-H ISXYYGDX (SEQ ID NO :2) INTETGXP (SEQ ID NO :8)
CDR3-H ARNXXXYXXXY (SEQ ID NO :3) XRNGYYVGYYAXDY (SEQ ID NO :9)
CDR1-L QDIXNY (SEQ ID NO :4) SSVXY (SEQ ID NO :10)
CDR2-L YTS (SEQ ID NO :5) STS (SEQ ID NO :11)
CDR3-L QQGXTLPWT (SEQ ID NO :6) QQRRSYPXT (SEQ ID NO :12)
Tableau 1. Séquences d’acides aminés des CDR des deux familles d’anticorps anti-CD303 pouvant être utilisées selon l’invention selon la nomenclature IMGT. Dans chaque séquence, X peut représenter n’importe quel acide aminé.
Avantageusement, l’anticorps anti-CD303 selon l’invention comprend trois CDR-H (CDR de chaîne lourde selon la nomenclature IMGT) ayant les séquences d’acides aminés suivantes, ou des séquences ayant au moins 80% d’identité avec les séquences suivantes, et trois CDR-L (CDR de chaîne légère selon la nomenclature IMGT) ayant les séquences d’acides aminés suivantes, ou des séquences ayant au moins 80% d’identité avec les séquences suivantes :
i) CDR1-H-122A2 : SEQ ID NO : 13, CDR2-H-122A2: SEQ ID NO : 14, CDR3-H-122A2: SEQ ID NO : 15, CDR1-L-122A2: SEQ ID NO : 16, CDR2L-122A2: SEQ ID NO : 17, CDR3-L-122A2: SEQ ID NO : 18;
ii) CDR1-H-102E9 : SEQ ID NO : 19, CDR2-H-102E9: SEQ ID NO : 20, CDR3-H-102E9: SEQ ID NO : 21, CDR1-L-102E9: SEQ ID NO : 22, CDR2L-102E9: SEQ ID NO : 23, CDR3-L-102E9: SEQ ID NO : 24;
iii) CDR1-H-104C12 : SEQ ID NO : 25, CDR2-H-104C12: SEQ ID NO : 26, CDR3-H-104C12: SEQ ID NO : 27, CDR1-L-104C12: SEQ ID NO : 28, CDR2-L-104C12: SEQ ID NO : 29, CDR3-L-104C12: SEQ ID NO : 30;
iv) CDR1-H-114D11 : SEQ ID NO : 31, CDR2-H-114D11 : SEQ ID NO : 32,
CDR3-H-114D11 : SEQ ID NO : 33, CDR1-L-114D11 : SEQ ID NO : 34,
CDR2-L-114D11 : SEQ ID NO : 35, CDR3-L-114D11 : SEQ ID NO : 36; ou
v) CDR1-H-104E10: SEQ ID NO: 37, CDR2-H-104E10: SEQ ID NO: 38,
CDR3-H-104E10: SEQ ID NO: 39, CDR1-L-104E10: SEQ ID NO: 40,
CDR2-L-104E10: SEQ ID NO: 41, CDR3-L-104E10: SEQ ID NO : 42.
Avantageusement, l’anticorps anti-CD303 selon l’invention possède des chaînes lourdes et légères dont les régions variables ont les séquences d’acides aminés suivantes ou des séquences ayant au moins 80% d’identité avec les séquences suivantes :
i) Anticorps 122A2: chaîne lourde : SEQ ID NO : 43, chaîne légère :
SEQ ID NO : 48, ii) Anticorps 102E9: chaîne lourde : SEQ ID NO : 44, chaîne légère :
SEQ ID NO : 49, iii) Anticorps 104C12: chaîne lourde : SEQ ID NO : 45, chaîne légère : SEQ ID NO : 50, iv) Anticorps 114D11 : chaîne lourde : SEQ ID NO : 46, chaîne légère : SEQ ID NO : 51, ou
v) Anticorps 104E10: chaîne lourde : SEQ ID NO : 47, chaîne légère :
SEQ ID NO : 52.
Le Tableau 2 ci-dessous résume les séquences d’acides aminés des CDRs et des régions variables des chaînes lourdes et légères des anticorps anti-CD303 selon l’invention :
Anticorps 122A2
Chaîne lourde
CDR1-H-IMGT-122A2 GYTFTDYS (SEQ ID NO : 13)
CDR2-H-IMGT-122A2 ISTYYGDS (SEQ ID NO : 14)
CDR3-H-IMGT-122A2 ARNGNFYVMDY (SEQ ID NO : 15)
VH-122A2 QVQLQQSGAELVRPGVSVKISCKGSGYTFTDYSMHWVK QSHAKSLEWIGVISTYYGDSNYNQKFKGKATMTVDKSST TAYMELARLTSEDSAIYYCARNGNFYVMDYWGQGTSVTV SS (SEQ ID NO : 43)
Chaîne légère
CDR1 -L-IMGT-122A2 QDISNY (SEQ ID NO : 16)
CDR2-L-IMGT-122A2 YTS (SEQ ID NO : 17)
CDR3-L-IMGT-122A2 QQGNTLPWT (SEQ ID NO : 18)
VL-122A2 DIQMTQTTSSLSASLGDRVTISCRASQDISNYLNWYQQKP DGTVKLLIYYTSRLHSGVPSRFSGSGSGTDYSLTISNLDQ EDIATYFCQQGNTLPWTFGGGTKLEIK (SEQ ID NO : 48)
Anticorps 102E9
Chaîne lourde
CDR1-H-IMGT-102E9 GYTFTDYS (SEQ ID NO : 19)
CDR2-H-IMGT-102E9 INTETGEP (SEQ ID NO : 20)
CDR3-H-IMGT-102E9 TRNGYYVGYYAMDY (SEQ ID NO : 21)
VH-102E9 QIHLVQSGPDLKKPGETVKISCKASGYTFTDYSMHWVKQ APGKGLKWMGWINTETGEPTYADDFKGRFAFSLESSAST AFLQINNLKNEDTSTYFCTRNGYYVGYYAMDYWGQGTSV TVSS (SEQ ID NO : 44)
Chaîne légère
CDR1 -L-IMGT-102E9 SSVIY (SEQ ID NO : 22)
CDR2-L-IMGT-102E9 STS (SEQ ID NO : 23)
CDR3-L-IMGT-102E9 QQRRSYPFT (SEQ ID NO : 24)
VL-102E9 QIVLTQSPAIMSASPGEKVTITCSASSSVIYIHWFQQKPGT SPKLWIYSTSYLASGVPARFSGSGSGTSYSLTISRMEAED AATYYCQQRRSYPFTFGGGTKLEIK (SEQ ID NO : 49)
Anticorps 104C12
Chaîne lourde
CDR1-H-IMGT-104C12 GYTFTDYS (SEQ ID NO : 25)
CDR2-H-IMGT-104C12 ISPYYGDT (SEQ ID NO : 26)
CDR3-H-IMGT-104C12 ARNDDYYRFAY (SEQ ID NO : 27)
VH-104C12 QVQLQQSGAELVGPGVSVKISCKGSGYTFTDYSMHWVK QSHAKSLEWIGVISPYYGDTNYNQKFKGKATMTVDKSSS TAYMELASLTSEDSAIYFCARNDDYYRFAYWGQGTLVTV SA (SEQ ID NO : 45)
Chaîne légère
CDR1-L-IMGT-104C12 QDINNY (SEQ ID NO : 28)
CDR2-L-IMGT-104C12 YTS (SEQ ID NO : 29)
CDR3-L-IMGT-104C12 QQGKTLPWT (SEQ ID NO : 30)
VL-104C12 DLQMTQTPSSLSASLGDRVTISCRASQDINNYLSWYQEK PDGTFKLLIYYTSRLHSGVPSRFSGSGSGTDYSLTVRNLE QEDIGTYFCQQGKTLPWTFGGGTKLEIR (SEQ ID NO : 50)
Anticorps 114D11
Chaîne lourde
CDR1-H-IMGT-114D11 GYTFTDSS (SEQ ID NO : 31)
CDR2-H-IMGT-114D11 INTETGGP (SEQ ID NO : 32)
CDR3-H-IMGT-114D11 ARNGYYVGYYALDY (SEQ ID NO : 33)
VH-114D11 QIQLVQSGPELKKPGETVKISCKASGYTFTDSSMHWVQQ APNKGLKWMGWINTETGGPTYADDFKGRFAFSLETSART AYLQIN N L KN E DTAT YFCARNG YYVG YYAL D YWGQGTS V TVSS (SEQ ID NO : 46)
Chaîne légère
CDR1-L-IMGT-114D11 SSVFY (SEQ ID NO : 34)
CDR2-L-IMGT-114D11 STS (SEQ ID NO : 35)
CDR3-L-IMGT-114D11 QQRRSYPYT (SEQ ID NO : 36)
VL-114D11 QIVLTQSPAIMSASPGEKVTITCSASSSVFYMHWFQQKPG TSPKLWIYSTSNLASGVPARFSGSGSGTSYSLTISRMEAE DAATYYCQQRRSYPYTFGGGTKLEIK (SEQ ID NO : 51)
Anticorps 104E10
Chaîne lourde
CDR1-H-IMGT-104E10 GYTFTDYS (SEQ ID NO : 37)
CDR2-H-IMGT-104E10 INTETGEP (SEQ ID NO : 38)
CDR3-H-IMGT-104E10 ARNGYYVGYYAMDY (SEQ ID NO : 39)
VH-104E10 QIQLVQSGPELKKPGETVKISCKASGYTFTDYSMHWVKQ APGKGLKWMGWINTETGEPTYADDFKGRFAFSLETSATT AYLQIN N FKN E DTAT YFCARNG YYVG YYAM D YWGQGTS VTVSS (SEQ ID NO : 47)
Chaîne légère
CDR1-L-IMGT-104E10 SSVIY (SEQ ID NO : 40)
CDR2-L-IMGT-104E10 STS (SEQ IDNO :41)
CDR3-L-IMGT-104E10 QQRRSYPYT (SEQ ID NO : 42)
VL-104E10 QIVLTQSPAIMSASPGEKVTMTCSASSSVIYMHWFQQKP GTSPKLWIYSTSNLASGVPARFSGSGSGTSYSLTISRMEA EDAATYYCQQRRSYPYTFGGGTKLEIK (SEQ ID NO : 52)
Tableau 2. Séquences d’acides aminés des CDR1, CDR2, et CDR3 des chaînes lourdes et légères selon la nomenclature IMGT, et des fragments VH et VL des anticorps anti-CD303 selon l’invention.
De préférence, l’anticorps anti-CD303 selon l’invention présente une région constante humaine, préférentiellement une région constante humaine d’isotype IgG 1.
Les séquences préférées de région constante des chaînes lourde ou légère humaines, SEQ ID NO : 53 et SEQ ID NO : 54, d’isotype lgG1, sont présentées dans le Tableau 3 ci-dessous.
Région constante de chaîne lourde humaine ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGAL TSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTK VDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTP EVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRV
préférée (lgG1) VSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVY TLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTP PVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKS LSLSPG (SEQ ID NO :53)
Région constante de chaîne légère humaine préférée (lgG1) RTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNA LQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQ GLSSPVTKSFNRGEC (SEQ ID NO :54)
Tableau 3. Séquences préférées de région constante de chaînes lourde et légère humaines SEQ ID NO : 53 et SEQ ID NO : 54.
Ainsi, l’anticorps anti-CD303 selon l’invention comprend avantageusement les 5 chaînes lourde et légère décrites dans le Tableau 4 ci-dessous.
Anticorps Chaîne lourde Chaîne légère
122A2 Fusion SEQ ID NO : 43-SEQ ID NO:53 (SEQ ID NO:55) Fusion SEQ ID NO : 48-SEQ ID NO:54 (SEQ ID NO:60)
102E9 Fusion SEQ ID NO : 44-SEQ ID NO:53 (SEQ ID NO:56) Fusion SEQ ID NO : 49-SEQ ID NO:54 (SEQ ID NO:61)
104C12 Fusion SEQ ID NO : 45-SEQ ID NO:53 (SEQ ID NO:57) Fusion SEQ ID NO : 50-SEQ ID NO:54 (SEQ ID NO:62)
114D11 Fusion SEQ ID NO : 46-SEQ ID NO:53 (SEQ ID NO:58) Fusion SEQ ID NO : 51-SEQ ID NO:54 (SEQ ID NO:63)
104E10 Fusion SEQ ID NO : 47-SEQ ID NO:53 (SEQ ID NO:59) Fusion SEQ ID NO : 52-SEQ ID NO:54 (SEQ ID NO:64)
Tableau 4. Séquences d’acides aminés des chaînes lourdes et légères des anticorps anti-CD303 selon l’invention.
Anticorps anti-AMHRIl
L’anticorps anti-AMHRIl est un anticorps dirigé contre le récepteur de l'hormone anti-mullérienne de type II.
L'hormone anti-mullérienne humaine (AMH) est une glycoprotéine de 560 acides aminés, membre de la famille des TGF-β. C'est une hormone émise par les cellules de Sertoli du testicule fœtal, qui provoque la dégénérescence du canal de Müller. Elle est exprimée chez l'adulte dans les cellules de Sertoli et de Leydig (testicule) et les cellules de la granulosa (ovaire). Elle joue un rôle dans l'activité de l'ovaire adulte de régulation de la folliculogenèse. La séquence de l’AMH humaine est accessible dans Uniprot sous la référence P03971.
Le récepteur de l'hormone anti-mullérienne de type II (AMHR-II) est un peptide de 573 acides aminés et possède une activité sérine-thréonine kinase. Il est impliqué dans la régression du canal de Müller associé au développement du système de reproduction de l'homme. Il s'atrophie chez l'homme où il ne forme que l'utricule prostatique et l'hydatide sessile, mais persiste chez la femme où il est à l'origine des trompes, de l'utérus et de la plus grande partie du vagin. Ce récepteur est fréquemment exprimé sur les cellules épithéliales tumorales d'ovaire humaines. La séquence de l’AMHRIl humaine est accessible dans Uniprot sous la référence Q16671.
De préférence, l’anticorps anti-AMHRIl selon l’invention dérive de l’anticorps monoclonal murin 12G4, décrit notamment dans la demande W02008/053330.
De préférence, l’anticorps anti-AMHRIl selon l’invention est un anticorps humanisé et muté, ou des fragments ou dérivés de celui-ci, possédant une affinité au moins égale à celle de l'anticorps chimérique correspondant non muté et une spécificité vis-à-vis du récepteur AMHRII et ne déclenchant pas de réaction immune.
Dans un mode de réalisation avantageux, la présente invention concerne un anticorps monoclonal humanisé 12G4 muté tel que défini ci-dessus, possédant une chaîne légère et une chaîne lourde choisies parmi les suivantes:
De préférence, l’anticorps anti-AMHRIl selon l’invention présente :
a) une chaîne légère comprenant ou constituée d'une région variable dont la séquence en acides aminés est représentée par:
- SEQ ID NO:65, ou
- SEQ ID NO:66, ou
- SEQ ID NO:67, ou
- SEQ ID NO:68, et d'une région constante dont la séquence en acides aminés est représentée par SEQ ID NO:69,
b) une chaîne lourde comprenant ou constituée d'une région variable dont la séquence en acides aminés est représentée par:
-SEQ ID NO:70,
- SEQ ID NO:71,
- SEQ ID NO:72,
-SEQ ID NO:73,
- SEQ ID NO:74, et d'une région constante dont la séquence en acides aminés est représentée par SEQ ID NO: 75.
Dans un mode de réalisation avantageux, l’anticorps anti-AMHRIl selon l’invention présente :
a) une chaîne légère constituée de la séquence en acides aminés représentée
- SEQ ID NO: 76, et
b) une chaîne lourde constituée de la séquence en acides aminés représentée
- SEQ ID NO: 77, (anticorps 3C_23) ou,
a) une chaîne légère constituée de la séquence en acides aminés représentée
- SEQ ID NO: 78, et
b) une chaîne lourde constituée de la séquence en acides aminés représentée
- SEQ ID NO: 79, (anticorps 6B78) ou,
a) une chaîne légère constituée de la séquence en acides aminés représentée par
- SEQ ID NO: 80, et
b) une chaîne lourde constituée de la séquence en acides aminés représentée
-SEQ IDNO:81, (anticorps 3C_23K) ou,
a) une chaîne légère constituée de la séquence en acides aminés représentée
- SEQ ID NO:82, et
b) une chaîne lourde constituée de la séquence en acides aminés représentée
-SEQ ID NO: 83, (anticorps 4C_35) ou,
a) une chaîne légère constituée de la séquence en acides aminés représentée
- SEQ ID NO: 84, et
b) une chaîne lourde constituée de la séquence en acides aminés représentée
- SEQ ID NO: 85, (anticorps 5B 42).
De préférence, l’anticorps anti-AMHRIl selon l’invention comprend trois CDR-H (CDR de chaîne lourde selon la nomenclature IMGT) ayant les séquences d’acides aminés suivantes, ou des séquences ayant au moins 80% d’identité avec les séquences suivantes, et trois CDR-L (CDR de chaîne légère selon la nomenclature IMGT) ayant les séquences d’acides aminés suivantes, ou des séquences ayant au moins 80% d’identité avec les séquences suivantes :
- CDR1-H 3C 23 : GYTFTSHY (SEQ ID NO :87), CDR2-H 3C_23: IYPGDDST (SEQ ID NO:88), CDR3-H 3C_23: TRGDRFAY (SEQ ID NO:89), CDR1-L 3C 23: SSVRY (SEQ ID NO:90), CDR2-L 3C_23: PTS et CDR3-L 3C_23: LQWSSYPWT (SEQ ID NO:91).
Ces 6 CDRs sont ceux présents dans l’anticorps 3C_23 et dans l’anticorps 3C23K.
De préférence, l’anticorps anti-AMHRIl selon l’invention comprend :
a) une chaîne légère constituée de la séquence en acides aminés représentée par SEQ ID NO: 76, et
b) une chaîne lourde constituée de la séquence en acides aminés représentée par SEQ ID NO: 77, (anticorps 3C_23) ou,
a) une chaîne légère constituée de la séquence en acides aminés représentée par SEQ ID NO: 80, et
b) une chaîne lourde constituée de la séquence en acides aminés représentée par SEQ ID NO: 81, (anticorps 3C_23K).
Les anticorps anti-CD303 et anti-AMHRIl selon l’invention peuvent, chacun indépendamment, être produits dans une cellule hôte, un animal non-humain transgénique ou une plante transgénique comprenant au moins un acide nucléique codant pour un tel anticorps, ses fragments ou dérivés, ou un vecteur contenant un tel acide nucléique.
De préférence, l’anticorps anti-CD303 et/ou l’anticorps anti-AMHRIl selon l’invention sont produits par transgénèse, notamment dans un animal non-humain transgénique ou une plante transgénique.
La cellule hôte peut être d’origine procaryote ou eucaryote, et peut notamment être choisie parmi les cellules bactériennes, les cellules d’insecte, de plantes, de levure ou de mammifères. L’anticorps selon l’invention peut alors être produit en cultivant la cellule hôte dans des conditions appropriées. Une cellule hôte selon l’invention peut notamment être obtenue par transformation d’une lignée cellulaire par le(s) vecteur(s) d’expression des chaînes lourde et légère d’un anticorps selon l’invention, et séparation des différents clones cellulaires obtenus. La lignée cellulaire transformée est de préférence d’origine eucaryote, et peut notamment être choisie parmi les cellules d’insecte, de plantes, de levure ou de mammifères. Des lignées cellulaires appropriées pour la production d’anticorps incluent notamment les lignées choisies parmi : SP2/0 ; YB2/0 ; IR983F ; le myélome humain Namalwa ; PERC6; les lignées CHO, notamment CHO-K-1, CHOLec10, CHO-Lec1, CHO-Lec13, CHO Pro-5, CHO dhfr-, ou lignée CHO délétée pour les deux allèles codant pour le gène FUT8 et/ou le gène GMD ; Wil-2; Jurkat; Vero; Molt -4; COS-7; 293-HEK; ΒΗΚ; K6H6; NSO; SP2/0-Ag 14, P3X63Ag8.653, lignée de cellule de canard embryonnaire EB66® (Valneva) ; les lignées d’hépatome de rat H4-II-E (DSM ACC3129), et H4-II-ES (DSM ACC3130) (voir WO2012/041768), NM-H9D8 (DSM ACC2806), NM-H9D8-E6 (DSM ACC 2807), et NM H9D8-E6Q12 (DSM ACC 2856) (voir W02008/028686).
Un animal non-humain transgénique selon l’invention peut être obtenu par injection directe du ou des gène(s) d’intérêt dans un œuf fertilisé (Gordon et al-1980). Un animal non-humain transgénique peut également être obtenu par introduction du ou des gène(s) d’intérêt dans une cellule souche embryonnaire et préparation de l’animal par une méthode d’agrégation de chimère ou une méthode d’injection de chimère (voir Manipulating the Mouse Embryo, A Laboratory Manual, Second édition, Cold Spring Harbor Laboratory Press (1994); Gene Targeting, A Practical Approach, IRL Press at Oxford University Press (1993)). Un animal non-humain transgénique peut également être obtenu par une technique de clonage dans laquelle un noyau, dans lequel le ou les gène(s) d’intérêt a été introduit, est transplanté dans un œuf énucléé (Ryan et al-1997; Cibelli et al-1998, WOOO/26357). Un animal non humain transgénique produisant un anticorps d’intérêt peut être préparé par les méthodes ci-dessus. L’anticorps peut alors être accumulé dans l’animal transgénique et purifié, notamment à partir du lait ou des œufs de l’animal. Pour la production d’anticorps dans le lait d’animaux non humains transgéniques, des procédés de préparation sont notamment décrits dans W090/04036, WO95/17085, WO01/26455, W02004/050847, W02005/033281, W02007/048077. Des procédés de purification de protéines d’intérêt à partir du lait sont également connus (voir WO01/26455, W02007/106078). Les animaux non humains transgéniques d’intérêt incluent notamment la souris, le lapin, le rat, la chèvre, les bovins (notamment la vache), et les volailles (notamment le poulet).
Une plante transgénique selon l’invention peut être choisie parmi toute plante permettant la production d’anticorps. De nombreux anticorps ont déjà été produits dans des plantes transgéniques et les technologies nécessaires à l’obtention d’une plante transgénique exprimant un anticorps d’intérêt et à la récupération de l’anticorps sont bien connues de l’homme du métier (voir Stoger et al-2002, Fisher et al-2003, Ma et al-2003, Schillberg et al-2005). Il est également possible d’influencer la glycosylation obtenue dans les plantes pour obtenir une glycosylation proche de celle des anticorps humains naturels (sans xylose), mais avec en outre une faible fucosylation, par exemple à l’aide de petits ARNs interférents (Forthal et al-2010).
L’anticorps anti-CD303 et l’anticorps anti-AMHRIl sont présents, selon l’invention, soit dans une composition pharmaceutique, soit comme produits de combinaison.
Ils peuvent donc être combinés avec des excipients pharmaceutiquement acceptables, et éventuellement des matrices à libération prolongée, comme des polymères biodégradables.
La composition pharmaceutique ou le produit de combinaison peut être administré par voie orale, sublinguale, sous-cutanée, intramusculaire, intraveineuse, intra-artérielle, intrathécale, intra-oculaire, intra-cérébrale, transdermique, pulmonaire, locale ou rectale. Les anticorps peuvent alors être administrés sous forme unitaire d'administration, en mélange avec des supports pharmaceutiques classiques. Des formes unitaires d'administration comprennent les formes par voie orale telles que les comprimés, les gélules, les poudres, les granules et les solutions ou suspensions orales, les formes d'administration sublinguale et buccale, les aérosols, les implants sous-cutanés, transdermique, topique, intrapéritonéale, intramusculaire, intraveineuse, sous-cutanée, intrathécale, les formes d'administration par voie intranasale et les formes d'administration rectale.
De préférence, la composition pharmaceutique ou le produit de combinaison contient un véhicule pharmaceutiquement acceptable pour une formulation susceptible d'être injectée. Il peut s'agir en particulier de formules isotoniques, stériles, de solutions salines, ou de compositions lyophilisées, qui, lors de l'addition d'eau stérilisée ou de sérum physiologique selon les cas, permettent la constitution de solutés injectables.
Les formes pharmaceutiques appropriées pour une utilisation injectable comprennent des solutions aqueuses stériles ou des dispersions, des formulations huileuses, et des poudres stériles pour la préparation extemporanée de solutions injectables stériles ou de dispersions. Dans tous les cas, la forme doit être stérile et doit être fluide dans la mesure où elle doit être injectée par seringue. Elle doit être stable dans les conditions de fabrication et de stockage et doit être préservée contre l'action contaminante de micro-organismes, comme les bactéries et les champignons.
Les dispersions selon l’invention peuvent être préparées dans du glycérol, des polyéthylèneglycols liquides ou leurs mélanges, ou dans des huiles. Dans des conditions normales de stockage et d'utilisation, ces préparations contiennent un conservateur pour empêcher la croissance des micro-organismes.
Le véhicule pharmaceutiquement acceptable peut être un solvant ou milieu de dispersion. La fluidité convenable peut être maintenue, par exemple, par l'utilisation d'un tensioactif. La prévention de l'action de micro-organismes peut être provoquée par divers agents antibactériens et antifongiques. Dans de nombreux cas, il sera préférable d'inclure des agents isotoniques. L'absorption prolongée des compositions injectables peut être provoquée par l'utilisation dans les compositions d'agents retardant l'absorption.
Les solutions injectables stériles sont préparées en incorporant les substances actives en quantité requise dans le solvant approprié avec plusieurs des autres ingrédients énumérés ci-dessus, le cas échéant, suivie d'une stérilisation par filtration. En règle générale, les dispersions sont préparées en incorporant les divers ingrédients actifs stérilisés dans un véhicule stérile qui contient le milieu de dispersion basique et les autres ingrédients requis parmi ceux énumérés ci-dessus. Dans le cas de poudres stériles pour la préparation de solutions injectables stériles, les procédés de préparation préférés sont le séchage sous vide et la lyophilisation. Lors de la formulation, les solutions seront administrées d'une manière compatible avec la formulation posologique et en une quantité thérapeutiquement efficace. Les formulations sont facilement administrées dans une variété de formes galéniques, telles que les solutions injectables décrites ci-dessus, mais les capsules de libération de médicament et similaires peuvent également être utilisés. Pour l'administration parentérale dans une solution aqueuse par exemple, la solution doit être convenablement tamponnée et le diluant liquide rendu isotonique avec suffisamment de solution saline ou de glucose. Ces solutions aqueuses particulières conviennent particulièrement pour une administration intraveineuse, intramusculaire, sous-cutanée et intrapéritonéale. À cet égard, les milieux aqueux stériles qui peuvent être utilisés sont connus de l'homme de l'art.
Le niveau de dose thérapeutiquement efficace spécifique pour un patient particulier dépendra d'une variété de facteurs, y compris le trouble qui est traité et la gravité de la maladie, l'activité du composé spécifique employé, la composition spécifique utilisée, l'âge, le poids corporel, la santé générale, le sexe et le régime alimentaire du patient, le moment de l'administration, la voie d'administration, le taux d'excrétion du composé spécifique utilisé, la durée du traitement, ou encore les médicaments utilisés en parallèle.
L’invention est maintenant illustrée avec les exemples suivants.
EXEMPLES :
Exemple 1 : Impact de l’élimination des pDC sur les activités ADCC et phagocytose d’anticorps anti-AMHRIl
1.1- Principe de l’étude
Les pDC sont responsables de la différenciation des T régulateurs (Moseman EA, 2004 ; Martin-Gayo E, 2010) entre autre par l’interaction ICOS/ICOSL, (Ito, T., 2007 ; Faget, J. 2012 ; Faget, J. 2013). Les T régulateurs ainsi différenciés exercent des mécanismes d’immunosuppression sur les fonctions des autres cellules du système immunitaire, notamment les cellules NK, via le contact cellule/cellule mais également via la sécrétion de cytokines immuno-modulatrice comme IL-10, IL-35 et TGF-β (Liu, C 2016).
Par effet cascade, il est ainsi possible d’étudier l’impact de l’élimination des pDC sur l’activité d’un agent anti-cancéreux spécifique d’une tumeur impliquant une activation des pDC in situ. Notamment, l’effet protecteur des anticorps anti-CD303 ciblant les pDC peut être démontré par l’étude corrélative de la diminution ou élimination des cytokines IL-10 et TGF-β dans l’environnement tumoral et son impact sur les fonctions effectrices d’un agent anti-cancéreux administré, spécifique de la tumeur (anticorps anti-AMHRIl). En effet, selon ce modèle, les anticorps anti-CD303 déplétant les pDC entraînent une limitation des effets immunosuppresseurs des T régulateurs et ainsi une limitation de leur sécrétion d’IL10 et TGF-β. Cette limitation de sécrétion d’IL-10 et TGF-β est corrélée à une meilleure ADCC des cellules NK, validant l’effet stimulateur indirect des anticorps anti-CD303 sur l’action anti-cancéreuse des anticorps anti-AMHRIl.
1.2- Effet de l’IL-10 et TGF-β sur l’activité ADCC de l’anti-AMHRIl
Des cellules COV434 (35000 cellules/puits) exprimant AMHRII sont incubées dans une plaque 96 puits à fond plat avec des cellules NK et des concentrations croissantes d’anticorps anti-AMHRIl, en présence ou non d’IL-10 (5 et 50 ng/ml), de TGF-β (5 et 50 ng/ml) ou d’IL-10 + TGF-β (5 et 50 ng/ml pour chacune des cytokines) pendant 16 heures à37°C.
Après incubation, le surnageant est collecté. La lyse des cellules cibles induite par les anticorps anti-AMHRIl est mesurée de façon chromogénique en quantifiant l’enzyme intracellulaire lactate déshydrogénase (LDH) relarguée dans le surnageant par les cellules cibles lysées (Roche Diagnostics - Cytotoxicity Détection Kit LDH).
Le pourcentage de lyse est calculé selon la formule suivante :
% lyse = [(ER - SR) /(100- SR)] - [(NC - SR) / (100 - SR)]
Où ER et SR représentent respectivement les relargages expérimental (ER) et spontané (SR) de LDH, et NC représente la cytotoxicité naturelle des cellules NK.
Les résultats (% lyse) sont exprimés en fonction du facteur de dilution de l’anticorps. Pour chaque anticorps, la valeur d’« activité 50% >> correspond au facteur de dilution de l’anticorps nécessaire pour induire 50% de la valeur plateau obtenue pour cet anticorps. Cette valeur a été calculée avec le logiciel PRISM.
Conclusion : Par effet cascade, la comparaison du pourcentage de lyse observable en l’absence de cytokines l’IL-10 et/ou TGF-β avec le pourcentage de lyse observable en présence de ces mêmes cytokines, permet d’évaluer l’impact de la déplétion des pDC présents sur le site tumoral. Il peut ainsi être démontré que les anticorps anti-CD303 permettent de potentialiser indirectement l’effet des anticorps anti-cancéreux anti-AMHRIl.
1.3- Effet de l’IL-10 et TGF-β sur la phagocytose induite par l’anti-AMHRIl
Les monocytes sont différenciés en macrophages CD16+ (M2 like) pendant 2 jours en RPMI 1640 + 10 % SVF + M-CSF 50 ng/ml pendant 48h.
Les cellules SKBR3 et macrophages sont marqués avec PKH-67 (fluorescence verte) et PKH-26 (fluorescence rouge), respectivement.
Les cellules SKBR3 sont opsonisées avec 10 pg/ml de l’anticorps AMHRII ou avec un anticorps irrelevant puis incubées avec les macrophages (1.105 de chaque cellules/puits) en absence ou en présence de différentes concentrations d’IL-10 (5 et 50 ng/ml) seule, de TGF-β (5 et 50 ng/ml) seul et d’IL-10 + TGF-β (5 et 50 ng/ml).
Après 3h d’incubation à 37°C, les cellules sont plæées sur une cellule de comptage (Mallassez) et observées avec un microscope à fluorescence.
Le pourcentage de phagocytose est évalué en comptant le nombre de macrophages (au moins 100 macrophages) contenant des cellules COV434.
Conclusion : Par effet cascade, la comparaison du pourcentage de phagocytose observable en l’absence de cytokines l’IL-10 et/ou TGF-β avec le pourcentage de lyse observable en présence de ces mêmes cytokines, permet d’évaluer l’impact de la déplétion des pDC présents sur le site tumoral. Il peut ainsi être démontré que les anticorps anti-CD303 permettent de potentialiser indirectement l’effet des anticorps anticancéreux anti-AMHRIl.
Exemple 2 : Effet d’un anticorps anti-CD303 sur l’activation des cellules T régulatrices (Treq)
2.1- Rôle de l’anti-CD303 sur le phénotype et l’expansion des Treq en PBMC
Les cellules mononucléées (PBMC) sont isolées à partir d’un tube de sang prélevé sur anti-coagulant. Les cellules Treg sont identifiées et phénotypiquement caractérisées par cytométrie en flux sur la base de 3 marqueurs : CD4, CD25 et Fox-P3.
Différentes quantités de l’anticorps anti-CD303 (de 1 ng à 10 pg/ml) sont ajoutées aux PBMC en présence d’IL-2 (500 U/ml). Le nombre de Treg et leur phénotype est suivi au cours du temps (1 à 4 jours).
Dans les mêmes conditions, des billes coatées avec anti-CD3 / anti-CD28 pour stimuler la prolifération T sont ajoutées dans un ratio Treg / billes de 4 /1 pour vérifier l’activation des Treg.
Conclusion : Il peut ainsi être démontré que les anticorps anti-CD303, en l’absence de pDC, n’ont pas d’impact sur l’expansion et le phénotype immunosuppresseur des T régulateurs.
2.2- Rôle de l’anti-CD303 sur le phénotype et l’expansion de Treg purifiés en présence de pDC
Les cellules Treg (CD4+, CD25+) sont purifiées à partir de PBMC grâce à un procédé en 2 étapes : déplétion des cellules CD4 négatives (cellules positives pour les marqueurs CD8, CD14, CD15, CD16, CD19, CD36, CD56, CD123, TCRy/δ, et CD235a) puis sélection positive des cellules CD25+.
Des pDC purifiées ou des lignées pDC (e.g. obtenues selon le procédé décrit dans Maeva CAL-1) sont ajoutées dans un ratio Treg / pDC de 100, 10 et 1. Différentes quantités de l’anticorps anti-CD303 (de 1 ng à 10 pg/ml) sont ajoutées au mélange Treg / pDC en présence d’IL-2 (500 U/ml). Le nombre de Treg et leur phénotype est suivi au cours du temps (1 à 4 jours).
Dans les mêmes conditions, des billes coatées avec anti-CD3 / anti-CD28 pour stimuler la prolifération T sont ajoutées dans un ratio Treg / billes de 4 /1 pour vérifier l’activation des Treg.
Un témoin négatif en absence de pDC est établi, de façon à vérifier l’impact (attendu neutre) de l’anti-CD303 directement sur les Treg.
Conclusion : L’observation sur plusieurs jours de l’expansion et de la différenciation des Treg purifiés en présence de pDC, après administration d’anticorps anti-CD303 peut permettre de montrer que l’administration d’anti-CD303 est efficace pour diminuer ou supprimer les propriétés immunosuppressives des pDC.
Exemple 3 : Déplétion des pDCs humaines via un anticorps anti-CD303 in vivo dans le traitement du cancer de l’ovaire
3.1- Génération d’un modèle d’étude reproductif d’une situation pathologique chez l’homme
Afin d’étudier l’effet d’un anticorps anti-CD303 dans le traitement du cancer de l’ovaire, un modèle de souris humanisée ‘humanized tumor mouse model’ (HTM) peut être utilisé. Il est caractérisé par le développement d’un système immunitaire mature humain et la croissance de cellules de cancers de l’ovaire humaines qui ont été au préalable cotransplantées avec les cellules souches hématopoïétiques humaines.
Ce modèle permet avantageusement de réunir plusieurs éléments pertinents pour la reproductibilité des conditions in vivo : présence de pDCs humaines qui seules expriment à leur surface la cible CD303, présence d’infiltration de cellules Treg humaines, présence de cellules tumorales humaines exprimant à leur surface AMHRII, molécule ciblée par un anti-AMHRIl et un hôte murin immunocompétent (cellules effectrices de type NK pour l'activité ADCC).
Brièvement, des souris NOD-scid IL2RYnull (NSG) peuvent être obtenues, par exemple auprès des Laboratoires Jackson, puis hébergées dans un établissement spécialisé sans pathogène. Les nouveau-nés seront irradiés (1 Gy) pendant leurs 48 premières heures de vie et 3 heures plus tard transplantées par injection intra-hépatique avec 2,5x105 cellules CD34+ humaines isolées à partir de sang du cordon ombilical (CB) en présence de cellules tumorales 3x106 Cov434-AMHRII-Luc (exprimant la luciférase pour un suivi en bioluminescence).
3.2- Méthode pouvant être utilisée pour tester l’activité de l’anticorps anti-CD303
Dès que la tumeur est visible par bioluminescence (IVIS), les souris HTM sont traitées avec 20 mg/kg d’anticorps anti-AMHRIl par voie péritonéale toutes les semaines et avec l’anticorps anti-CD303 à la dose 30mg/kg tous les 3 jours par voie intraveineuse.
Le suivi de l’efficacité du traitement est réalisé en bioluminescence, la survie des animaux ainsi que la survie en absence de tumeurs sont monitorées. Des prélèvements sanguins sont réalisés au cours de l'étude afin de s'assurer de l'efficacité de l’anticorps anti-CD303 sur la déplétion des pDCs dans ce contexte tumoral. Les différentes conditions testées sont ainsi avantageusement les suivantes (10 animaux par groupe) :
1. HTM + anti-AMHRIl
2. HTM + anti-CD303
3. HTM + anti- AMHRII + anti-CD303 5
4. HTM + isotype Contrôle
Conclusion :
Le modèle murin HTM peut être avantageusement utilisé pour évaluer l’effet indirect de 10 l’administration d’un anticorps anti-CD303 sur l’effet de l’agent anti-tumeur d’ovaire, l’anticorps anti-AMHRIl, dans des conditions reproduisant une situation physiologique in vivo, en comparant notamment les résultats obtenus en condition 3 ci-dessus, avec d’une part ceux obtenus en condition 1, et d’autre part ceux obtenus en condition 2.
Ce modèle est ainsi utile pour pouvoir évaluer le bénéfice, avantageusement l’effet synergique, d’administrer un anticorps anti-CD303 en combinaison à l’administration d’un anticorps anti-AMHRIl dans une tumeur de l’ovaire.

Claims (11)

  1. REVENDICATIONS
    1. Composition pharmaceutique comprenant, dans un véhicule pharmaceutiquement acceptable :
    5 a. au moins un anticorps anti-CD303; et
    b. au moins un anticorps anti-AMHRII.
  2. 2. Composition pharmaceutique selon la revendication 1, dans lesquels les anticorps a) et b) sont choisis parmi les anticorps murins, les anticorps chimériques, les
    10 anticorps humanisés et les anticorps humains.
  3. 3. Composition pharmaceutique selon la revendication 1 ou 2, dans lesquels l’anticorps anti-CD303 est un anticorps monoclonal dirigé contre l’ectodomaine de l’antigène CD303 humain.
  4. 4. Composition pharmaceutique selon la revendication 1, 2 ou 3, dans lequel l’anticorps anti-CD303 comprend les CDRs suivants :
    CDR1-H-IMGT-122A2 GYTFTDYS (SEQ ID NO :13) CDR2-H-IMGT-122A2 ISTYYGDS (SEQ ID NO :14) CDR3-H-IMGT-122A2 ARNGNFYVMDY (SEQ ID NO :15) CDR1-L-IMGT-122A2 QDISNY (SEQ ID NO :16) CDR2-L-IMGT-122A2 YTS (SEQ ID NO: 17) CDR3-L-IMGT-122A2 QQGNTLPWT (SEQ ID NO :18)
    ou bien
    CDR1-H-IMGT-102E9 GYTFTDYS (SEQ ID NO :19) CDR2-H-IMGT-102E9 INTETGEP (SEQ ID NO : 20) CDR3-H-IMGT-102E9 TRNGYYVGYYAMDY (SEQ ID NO : 21) CDR1-L-IMGT-102E9 SSVIY (SEQ ID NO : 22) CDR2-L-IMGT-102E9 STS (SEQ ID NO : 23) CDR3-L-IMGT-102E9 QQRRSYPFT (SEQ ID NO : 24)
    ou bien
    CDR1-H-IMGT-104C12 GYTFTDYS (SEQ ID NO : 25) CDR2-H-IMGT-104C12 ISPYYGDT (SEQ ID NO : 26) CDR3-H-IMGT-104C12 ARNDDYYRFAY (SEQ ID NO : 27)
    CDR1-L-IMGT-104C12 QDINNY (SEQ ID NO : 28) CDR2-L-IMGT-104C12 YTS (SEQ ID NO : 29) CDR3-L-IMGT-104C12 QQGKTLPWT (SEQ ID NO : 30)
    ou bien
    CDR1-H-IMGT-114D11 GYTFTDSS (SEQ ID NO : 31) CDR2-H-IMGT-114D11 INTETGGP (SEQ ID NO : 32) CDR3-H-IMGT-114D11 ARNGYYVGYYALDY (SEQ ID NO : 33) CDR1-L-IMGT-114D11 SSVFY (SEQ ID NO : 34) CDR2-L-IMGT-114D11 STS (SEQ ID NO : 35) CDR3-L-IMGT-114D11 QQRRSYPYT (SEQ ID NO : 36)
  5. 5 ou bien
    CDR1-H-IMGT-104E10 GYTFTDYS (SEQ ID NO : 37) CDR2-H-IMGT-104E10 INTETGEP (SEQ ID NO : 38) CDR3-H-IMGT-104E10 ARNGYYVGYYAMDY (SEQ ID NO : 39) CDR1-L-IMGT-104E10 SSVIY (SEQ ID NO : 40) CDR2-L-IMGT-104E10 STS (SEQ ID NO: 41) CDR3-L-IMGT-104E10 QQRRSYPYT (SEQ ID NO : 42)
    5. Composition pharmaceutique selon l’une des revendications 1 à 4, dans lequel l’anticorps anti-AMRHII comprend:
    a) une chaîne légère comprenant ou constituée d'une région variable dont la séquence en acides aminés est représentée par:
    - SEQ ID NO:65 , ou
    - SEQ ID NO:66, ou
    15 - SEQ ID NO:67, ou
    - SEQ ID NO:68, et d'une région constante dont la séquence en acides aminés est représentée par SEQ ID NO:69,
    b) une chaîne lourde comprenant ou constituée d'une région variable dont la séquence en acides aminés est représentée par:
    - SEQ ID NO:70,
    -SEQ ID NO:71,
    - SEQ ID NO:72,
    - SEQ ID NO:73,
    - SEQ ID NO:74, et d'une région constante dont la séquence en acides aminés est représentée par SEQ ID NO: 75.
  6. 6. Composition pharmaceutique selon l’une des revendications 1 à 4, dans lequel l’anticorps anti-AMRHII comprend:
    a) une chaîne légère constituée de la séquence en acides aminés représentée par SEQ ID NO: 76, et
    b) une chaîne lourde constituée de la séquence en acides aminés représentée par SEQ ID NO: 77, ou,
    a) une chaîne légère constituée de la séquence en acides aminés représentée par SEQ ID NO: 78, et
    b) une chaîne lourde constituée de la séquence en acides aminés représentée par SEQ ID NO: 79, ou,
    a) une chaîne légère constituée de la séquence en acides aminés représentée par SEQ ID NO: 80, et
    b) une chaîne lourde constituée de la séquence en acides aminés représentée par SEQ ID NO: 81, ou,
    a) une chaîne légère constituée de la séquence en acides aminés représentée par SEQ ID NO:82, et
    b) une chaîne lourde constituée de la séquence en acides aminés représentée par SEQ ID NO: 83, ou,
    a) une chaîne légère constituée de la séquence en acides aminés représentée par SEQ ID NO: 84, et
    b) une chaîne lourde constituée de la séquence en acides aminés représentée par SEQ ID NO: 85.
  7. 7. Composition pharmaceutique selon l’une des revendications 1 à 4, dans lequel l’anticorps anti-AMRHII comprend trois CDR de chaîne lourde ayant les séquences d’acides aminés suivantes, ou des séquences ayant au moins 80% d’identité avec les séquences suivantes, et trois CDR de chaîne légère ayant les séquences d’acides aminés suivantes, ou des séquences ayant au moins 80% d’identité avec les séquences suivantes :
    - CDR1-H 3C 23 : GYTFTSHY (SEQ ID NO :87),
    5 - CDR2-H 3C_23; IYPGDDST (SEQ ID NO:88),
    - CDR3-H 3C_23: TRGDRFAY (SEQ ID NO:89),
    - CDR1-L 3C 23: SSVRY (SEQ ID NO:90),
    - CDR2-L 3C_23: PTS et
    - CDR3-L 3C_23: LQWSSYPWT (SEQ ID NO:91 ).
  8. 8. Composition pharmaceutique selon l’une des revendications 1 à 7, dans lequel l’anticorps anti-CD303 et/ou l’anticorps anti-AMHRIl est choisi parmi les Fab, F(ab)’2, Fd, scFv et les multimères de scFv.
    15
  9. 9. Composition pharmaceutique selon l’une des revendications 1 à 8, pour son utilisation dans la prévention ou le traitement de cancers urogénitaux.
  10. 10. Composition pharmaceutique pour son utilisation selon la revendication 9, dans lequel le cancer urogénital est le cancer de l’ovaire.
    Untitled_ST25 SEQUENCE LISTING <110> LFB <120> Combinaison d'anticorps anti-AMHRIl et CD303 <130> BFF16P0613 <160> 91 <170> Patentln version 3.5 <210> 1 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220>
    <223> CDRl-H famille 1 <400> 1
    Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr Ser
  11. 1 5 <210> 2 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220>
    <223> CDR2-H famille 1 <220>
    <221> misc_feature <222> (3)..(3) <223> Xaa can be any naturally occurring amino acid <220>
    <221> misc_feature <222> (8)..(8) <223> Xaa can be any naturally occurring amino acid <400> 2
    Ile Ser Xaa Tyr Tyr Gly Asp Xaa
    1 5 <210> 3 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220>
    <223> CDR3-H famille 1 <220>
    <221> misc_feature <222> (4)..(6) <223> Xaa can be any naturally occurring amino acid <220>
    <221> misc_feature <222> (8)..(10)
    Pge p
    Untitled_ST25 <223> Xaa can be any naturally occurring amino acid <400> 3
    Al a Arg Asn Xaa Xaa Xaa Tyr Xaa Xaa Xaa Tyr 15 10 <210> 4 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220>
    <223> CDRl-L famille 1 <220>
    <221> misc_feature <222> (4)..(4) <223> Xaa can be any naturally occurring amino acid <400> 4
    Gin Asp Ile Xaa Asn Tyr
    1 5 <210> 5 <400> 5
    000 <210> 6 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220>
    <223> CDR3-L famille 1 <220>
    <221> misc_feature <222> (4)..(4) <223> Xaa can be any naturally occurring amino acid <400> 6
    Gin Gin Gly Xaa Thr Leu Pro Trp Thr
    1 5 <210> 7 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220>
    <223> CDRl-H famille 2 <220>
    <221> misc_feature <222> (7)..(7) <223> Xaa can be any naturally occurring amino acid <400> 7
    Pge p
    Untitled_ST25
    Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Xaa Ser 1 5 <210> 8 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220>
    <223> CDR2-H famille 2 <220>
    <221> misc_feature <222> (7)..(7) <223> Xaa can be any naturally occurring amino acid <400> 8
    Ile Asn Thr Glu Thr Gly Xaa Pro
    1 5 <210> 9 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220>
    <223> CDR3-H famille 2 <220>
    <221> misc_feature <222> (1)..(1) <223> Xaa can be any naturally occurring amino acid <220>
    <221> misc_feature <222> (12)..(12) <223> Xaa can be any naturally occurring amino acid <400> 9
    Xaa Arg Asn Gly Tyr Tyr Val Gly Tyr Tyr Ala Xaa Asp Tyr 15 10 <210> 10 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220>
    <223> CDRl-L famille 2 <220>
    <221> misc_feature <222> (4)..(4) <223> Xaa can be any naturally occurring amino acid <400> 10
    Ser Ser Val Xaa Tyr
    1 5
    Pge p
    Untitled_ST25 <210> 11 <400> 11
    000 <210> 12 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220>
    <223> CDR3-L famille 2 <220>
    <221> misc_feature <222> (8)..(8) <223> Xaa can be any naturally occurring amino acid <400> 12
    Gin Gin Arg Arg Ser Tyr Pro Xaa Thr
    1 5 <210> 13 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220>
    <223> CDR1-H-IMGT-122A2 <400> 13
    Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr Ser 1 5 <210> 14 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220>
    <223> CDR2-H-IMGT-122A2 <400> 14
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    <223> CDR3-H-IMGT-122A2 <400> 15
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    Pge p
    Untitled_ST25
    <210> 16 <211> 6 <212> P RT <213> Arti fi ci al Sequence <220> <223> CDRl-L-IMGT -122A2 <400> 16 Gin Asp Ile Ser Asn Tyr 1 5 <210> 17 <400> 17 000 <210> 18 <211> 9 <212> P RT <213> Arti fi ci al Sequence <220> <223> CDR3-L-IMGT -122A2 <400> 18 Gin Gin Gly Asn Thr Leu Pr< 1 5 <210> 19 <211> 8 <212> P RT <213> Arti fi ci al Sequence <220> <223> CDRl-H-IMGT -102E9 <400> 19 Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Ty 1 5 <210> 20 <211> 8 <212> P RT <213> Arti fi ci al Sequence <220> <223> CDR2-H-IMGT -102E9 <400> 20 Ile Asn Thr Glu Thr Gly Gli 1 5 <210> 21 <211> 14 <212> P RT <213> Arti fi ci al Sequence <220>
    Pge p
    Untitled_ST25 <223> CDR3-H-IMGT-102E9 <400> 21
    Thr Arg Asn Gly Tyr Tyr Val Gly Tyr Tyr Ala Met Asp Tyr 15 10 <210> 22 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220>
    <223> CDR1-L-IMGT-102E9 <400> 22
    Ser Ser Val Ile Tyr 1 5 <210> 23 <400> 23
    000 <210> 24 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220>
    <223> CDR3-L-IMGT-102E9 <400> 24
    Gin Gin Arg Arg Ser Tyr Pro Phe Thr 1 5 <210> 25 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220>
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    <223> CDR2-H-IMGT-104C12 <400> 26
    Ile Ser Pro Tyr Tyr Gly Asp Thr 1 5
    Pge p
    Untitled_ST25 <210> 27 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220>
    <223> CDR3-H-IMGT-104C12 <400> 27
    Al a Arg Asn Asp Asp Tyr Tyr Arg Phe Al a Tyr 15 10 <210> 28 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220>
    <223> CDR1-L-IMGT-104C12 <400> 28
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    <223> CDR3-L-IMGT-104C12 <400> 30
    Gin Gin Gly Lys Thr Leu Pro Trp Thr 1 5 <210> 31 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220>
    <223> CDR1-H-IMGT-114D11 <400> 31
    Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Ser Ser 1 5 <210> 32 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220>
    Pge p
    Untitled_ST25 <223> CDR2-H-IMGT-114D11 <400> 32
    Ile Asn Thr Glu Thr Gly Gly Pro
    1 5 <210> 33 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220>
    <223> CDR3-H-IMGT-114D11 <400> 33
    Ala Arg Asn Gly Tyr Tyr Val Gly Tyr Tyr Ala Leu Asp Tyr 15 10 <210> 34 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220>
    <223> CDR1-L-IMGT-114D11 <400> 34
    Ser Ser Val Phe Tyr 1 5 <210> 35 <400> 35
    000 <210> 36 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220>
    <223> CDR3-L-IMGT-114D11 <400> 36
    Gin Gin Arg Arg Ser Tyr Pro Tyr Thr 1 5 <210> 37 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220>
    <223> CDR1-H-IMGT-104E10 <400> 37
    Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr Ser 1 5
    Pge p
    Untitled_ST25
    <210> <211> <212> <213> 38 8 P RT Artificial Sequence <220> <223> CDR2-H-IMGT-104E10 <400> 38
    Ile Asn Thr Glu Thr Gly Glu Pro
    1 5 <210> <211> <212> <213> 39 14 P RT Artificial Sequence <220> <223> CDR3-H-IMGT-104E10 <400> 39
    Ala Arg Asn Gly Tyr Tyr Val Gly Tyr Tyr Ala Met Asp Tyr 15 10
    <210> <211> <212> <213> 40 5 P RT Artificial Sequence <220> <223> CDR1-L-IMGT-104E10 <400> 40
    Ser Ser Val Ile
    1 5 <210> 41 <400> 000 41 <210> <211> <212> <213> 42 9 P RT Artificial Sequence <220> <223> CDR3-L-IMGT-104E10 <400> 42
    Gin Gin Arg Arg Ser Tyr Pro Tyr Thr
    1 5 <210> <211> <212> <213> 43 118 P RT Artificial Sequence <220> Pge p
    Untitled_ST25 <223> VH-122A2 <400> 43
    Gin Val 1 Gin Leu Gin 5 Gin Ser Gly Al a Glu 10 Leu Val Arg Pro Gly 15 Val Ser Val Lys Ile Ser cys Lys Gly Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr 20 25 30 Ser Met Hi s T rp Val Lys Gin Ser Hi s Al a Lys Ser Leu Glu T rp Ile 35 40 45 Gly Val Ile Ser Thr Tyr Tyr Gly Asp Ser Asn Tyr Asn Gin Lys Phe 50 55 60 Lys Gly Lys Al a Thr Met Thr Val Asp Lys Ser Ser Thr Thr Al a Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Al a Arg Leu Thr Ser Glu Asp Ser Al a Ile Tyr Tyr cys 85 90 95 Al a Arg Asn Gly Asn Phe Tyr Val Met Asp Tyr T rp Gly Gin Gly Thr 100 105 110 Ser Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 44 <211> 121 <212> P RT <213> . Artificial Sequence <220> <223> ’ VH-102E9 <400> 44 Gin Ile Hi s Leu Val Gin Ser Gly Pro Asp Leu Lys Lys Pro Gly Glu 1 5 10 15 Thr Val Lys Ile Ser cys Lys Al a Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr 20 25 30 Ser Met Hi s T rp Val Lys Gin Al a Pro Gly Lys Gly Leu Lys T rp Met 35 40 45 Gly Trp Ile Asn Thr Glu Thr Gly Glu Pro Thr Tyr Al a Asp Asp Phe 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Al a Phe Ser Leu Glu Ser Ser Al a Ser Thr Al a Phe 65 70 75 80 Leu Gin Ile Asn Asn Leu Lys Asn Glu Asp Thr Ser Thr Tyr Phe cys 85 90 95 Pge p
    Untitled_ST25
    Thr Arg Asn Gly Tyr Tyr Val Gly Tyr Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly 100 105 110
    Gin Gly Thr Ser Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 45 <211> 118 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220>
    <223> VH-104C12
    <400> 45 Val Gin 1 Val Gin Leu Gin 5 Gin Ser Gly Al a Glu 10 Leu Val Gly Pro Gly 15 Ser Val Lys Ile Ser cys Lys Gly Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr 20 25 30 Ser Met Hi s T rp Val Lys Gin Ser Hi s Al a Lys Ser Leu Glu T rp Ile 35 40 45 Gly Val Ile Ser Pro Tyr Tyr Gly Asp Thr Asn Tyr Asn Gin Lys Phe 50 55 60 Lys Gly Lys Al a Thr Met Thr Val Asp Lys Ser Ser Ser Thr Al a Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Al a Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Al a Ile Tyr Phe cys 85 90 95 Al a Arg Asn Asp Asp Tyr Tyr Arg Phe Al a Tyr T rp Gly Gin Gly Thr 100 105 110 Leu Val Thr Val Ser Al a
    115 <210> 46 <211> 121 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220>
    <223> VH-114D11 <400> 46
    Gin Ile 1 Gin Leu Val 5 Gin Ser Gly Pro Glu 10 Leu Lys Lys Pro Gly 15 Glu Thr Val Lys Ile Ser cys Lys Al a Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Ser 20 25 30
    Pge p
    Untitled_ST25
    Ser Met His Trp 35 Val Gin Gin Al a Pro 40 Asn Lys Gly Leu 45 Lys T rp Met Gly T rp Ile Asn Thr Glu Thr Gly Gly Pro Thr Tyr Al a Asp Asp Phe 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Al a Phe Ser Leu Glu Thr Ser Al a Arg Thr Al a Tyr 65 70 75 80 Leu Gin Ile Asn Asn Leu Lys Asn Glu Asp Thr Al a Thr Tyr Phe cys 85 90 95 Al a Arg Asn Gly Tyr Tyr Val Gly Tyr Tyr Al a Leu Asp Tyr T rp Gly 100 105 110 Gin Gly Thr Ser Val Thr Val Ser Ser
    115 120 <210> 47 <211> 121 <212> PRT <213> Artificial Sequence
    <220> <223> VH-104E10 <400> 47 Gin Ile Gin Leu Val Gin Ser Gly Pro Glu Leu Lys Lys Pro Gly Glu 1 5 10 15 Thr Val Lys Ile Ser cys Lys Al a Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr 20 25 30 Ser Met Hi s T rp Val Lys Gin Al a Pro Gly Lys Gly Leu Lys T rp Met 35 40 45 Gly T rp Ile Asn Thr Glu Thr Gly Glu Pro Thr Tyr Al a Asp Asp Phe 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Al a Phe Ser Leu Glu Thr Ser Al a Thr Thr Al a Tyr 65 70 75 80 Leu Gin Ile Asn Asn Phe Lys Asn Glu Asp Thr Al a Thr Tyr Phe cys 85 90 95 Al a Arg Asn Gly Tyr Tyr Val Gly Tyr Tyr Al a Met Asp Tyr T rp Gly 100 105 110 Gin Gly Thr Ser Val Thr Val Ser Ser 115 120
    Pge p
    Untitled_ST25 <210> 48 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220>
    <223> VL-122A2 <400> 48 Asp Ile Gin Met Thr Gin Thr Thr Ser Ser Leu Ser Al a Ser Leu Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Ser cys Arg Al a Ser Gin Asp Ile Ser Asn Tyr 20 25 30 Leu Asn T rp Tyr Gin Gin Lys Pro Asp Gly Thr Val Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Tyr Thr Ser Arg Leu Hi s Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Asn Leu Asp Gin 65 70 75 80 Glu Asp Ile Al a Thr Tyr Phe cys Gin Gin Gly Asn Thr Leu Pro T rp 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
    100 105 <210> 49 <211> 106 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220>
    <223> VL-102E9 <400> 49 Gin Ile Val Leu Thr Gin Ser Pro Al a Ile Met Ser Al a Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Lys Val Thr Ile Thr cys Ser Al a Ser Ser Ser Val Ile Tyr Ile 20 25 30 Hi s T rp Phe Gin Gin Lys Pro Gly Thr Ser Pro Lys Leu T rp Ile Tyr 35 40 45 Ser Thr Ser Tyr Leu Al a Ser Gly Val Pro Al a Arg Phe Ser Gly Ser 50 55 60 Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Arg Met Glu Al a Glu 65 70 75 80
    Pge p
    Untitled_ST25
    Asp Al a Al a Thr Tyr Tyr Cys Gin Gin Arg Arg Ser Tyr Pro Phe 95 Thr 85 90 Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 <210> 50 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> VL-104C12 <400> 50 Asp Leu Gin Met Thr Gin Thr Pro Ser Ser Leu Ser Al a Ser Leu Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Ser Cys Arg Al a Ser Gin Asp Ile Asn Asn Tyr 20 25 30 Leu Ser Trp Tyr Gin Glu Lys Pro Asp Gly Thr Phe Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Tyr Thr Ser Arg Leu His Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Ser Leu Thr Val Arg Asn Leu Glu Gin 65 70 75 80 Glu Asp Ile Gly Thr Tyr Phe Cys Gln Gln Gly Lys Thr Leu Pro T rp 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Arg
    100 105 <210> 51 <211> 106 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220>
    <223> ' VL-114D11 <400> 51 Gin Ile Val Leu Thr Gin Ser Pro Al a Ile Met Ser Al a Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Lys Val Thr Ile Thr cys Ser Al a Ser Ser Ser Val Phe Tyr Met 20 25 30 Hi s T rp Phe Gin Gin Lys Pro Gly Thr Ser Pro Lys Leu T rp Ile Tyr 35 40 45
    Pge p
    Untitled_ST25
    Ser Thr Ser Asn Leu Al a Ser Gly Val Pro Al a Arg Phe Ser Gly Ser 50 55 60 Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Arg Met Glu Al a Glu 65 70 75 80 Asp Al a Al a Thr Tyr Tyr cys Gin Gin Arg Arg Ser Tyr Pro Tyr Thr 85 90 95 Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
    100 105
    <210> 52 <211> 106 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> VL-104E10 <400> 52
    Gin Ile Val Leu Thr Gin Ser Pro Al a Ile Met Ser Al a Ser Pro Gly 1 5 10 15 Gl u Lys Val Thr Met Thr cys Ser Al a Ser Ser Ser Val Ile Tyr Met 20 25 30 His Trp Phe Gin Gin Lys Pro Gly Thr Ser Pro Lys Leu T rp Ile Tyr 35 40 45 Ser Thr Ser Asn Leu Al a Ser Gly Val Pro Al a Arg Phe Ser Gly Ser 50 55 60 Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Arg Met Glu Al a Glu 65 70 75 80 Asp Al a Al a Thr Tyr Tyr cys Gin Gin Arg Arg Ser Tyr Pro Tyr Thr 85 90 95 Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 <210> 53 <211> 329 <212> PRT <213> Homo sapi ens <400> 53 Al a Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Al a Pro Ser Ser Lys 1 5 10 15 Ser Thr Ser Gly Gly Thr Al a Al a Leu Gly cys Leu Val Lys Asp Tyr
    20 25 30
    Pge p
    Untitled_ST25
    Phe Pro Glu 35 Pro Val Thr Val Ser 40 T rp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser 45 Gly Val Hi s Thr Phe Pro Al a Val Leu Gin Ser Ser Gly Leu Tyr Ser 50 55 60 Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gin Thr 65 70 75 80 Tyr Ile cys Asn Val Asn Hi s Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys 85 90 95 Lys Val Glu Pro Lys Ser cys Asp Lys Thr Hi s Thr cys Pro Pro cys 100 105 110 Pro Al a Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro 115 120 125 Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr cys 130 135 140 Val Val Val Asp Val Ser Hi s Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn T rp 145 150 155 160 Tyr Val Asp Gly Val Glu Val Hi s Asn Al a Lys Thr Lys Pro Arg Glu 165 170 175 Glu Gin Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu 180 185 190 Hi s Gin Asp T rp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys cys Lys Val Ser Asn 195 200 205 Lys Al a Leu Pro Al a Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Al a Lys Gly 210 215 220 Gin Pro Arg Glu Pro Gin Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu 225 230 235 240 Leu Thr Lys Asn Gin Val Ser Leu Thr cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr 245 250 255 Pro Ser Asp Ile Al a Val Glu T rp Glu Ser Asn Gly Gin Pro Glu Asn 260 265 270 Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe 275 280 285 Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg T rp Gin Gin Gly Asn
    290 295 300
    Pge p
    Untitled_ST25 Val Phe Ser 305 cys Ser Val 310 Met Hi s Glu Al a Leu 315 Hi s Asn Hi s Tyr Thr 320 Gin Lys Ser Leu Ser 325 Leu Ser Pro Gly <210> 54 <211> 107 <212> PRT <213> Homo sapi ens <400> 54 Arg Thr Val 1 Al a Al a 5 Pro Ser Val Phe Ile 10 Phe Pro Pro Ser Asp 15 Glu Gin Leu Lys Ser 20 Gly Thr Al a Ser Val 25 Val cys Leu Leu Asn 30 Asn Phe Tyr Pro Arg 35 Glu Al a Lys Val Gin 40 T rp Lys Val Asp Asn 45 Al a Leu Gin Ser Gly Asn 50 Ser Gin Glu Ser 55 Val Thr Glu Gin Asp 60 Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser 65 Leu Ser Ser 70 Thr Leu Thr Leu Ser 75 Lys Al a Asp Tyr Glu 80 Lys His Lys Val Tyr 85 Al a cys Glu Val Thr 90 Hi s Gin Gly Leu Ser 95 Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu cys
    100 105 <210> 55 <211> 447 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220>
    <223> VH-CH-122A2 <400> 55 Gin Val Gin Leu Gin Gin Ser Gly Al a Glu Leu Val Arg Pro Gly Val 1 5 10 15 Ser Val Lys Ile Ser cys Lys Gly Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr 20 25 30 Ser Met Hi s T rp Val Lys Gin Ser Hi s Al a Lys Ser Leu Glu T rp Ile 35 40 45 Gly Val Ile Ser Thr Tyr Tyr Gly Asp Ser Asn Tyr Asn Gin Lys Phe 50 55 60
    Pge p
    Untitled_ST25
    Lys 65 Gly Lys Ala Thr Met Thr 70 Val Asp Lys Ser Ser Thr Thr Ala Tyr 75 80 Met Glu Leu Al a Arg Leu Thr Ser Glu Asp Ser Al a Ile Tyr Tyr cys 85 90 95 Al a Arg Asn Gly Asn Phe Tyr Val Met Asp Tyr T rp Gly Gin Gly Thr 100 105 110 Ser Val Thr Val Ser Ser Al a Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro 115 120 125 Leu Al a Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Al a Al a Leu Gly 130 135 140 cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser T rp Asn 145 150 155 160 Ser Gly Al a Leu Thr Ser Gly Val Hi s Thr Phe Pro Al a Val Leu Gin 165 170 175 Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser 180 185 190 Ser Leu Gly Thr Gin Thr Tyr Ile cys Asn Val Asn Hi s Lys Pro Ser 195 200 205 Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser cys Asp Lys Thr 210 215 220 Hi s Thr cys Pro Pro cys Pro Al a Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser 225 230 235 240 Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg 245 250 255 Thr Pro Glu Val Thr cys Val Val Val Asp Val Ser Hi s Glu Asp Pro 260 265 270 Glu Val Lys Phe Asn T rp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val Hi s Asn Al a 275 280 285 Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gin Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val 290 295 300 Ser Val Leu Thr Val Leu Hi s Gin Asp T rp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr 305 310 315 320 Lys cys Lys Val Ser Asn Lys Al a Leu Pro Al a Pro Ile Glu Lys Thr
    325 330 335
    Pge p
    Untitled_ST25
    Ile Ser Lys Al a Lys 340 Gly Gin Pro Arg Glu 345 Pro Gin Val Tyr 350 Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gin Val Ser Leu Thr cys 355 360 365 Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Al a Val Glu T rp Glu Ser 370 375 380 Asn Gly Gin Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp 385 390 395 400 Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser 405 410 415 Arg T rp Gin Gin Gly Asn Val Phe Ser cys Ser Val Met Hi s Glu Al a 420 425 430 Leu Hi s Asn Hi s Tyr Thr Gin Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
    435 440 445 <210> 56 <211> 450 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220>
    <223> VH-CH-102E9
    <400> : 56 Gin Ile Hi s Leu Val Gin Ser Gly Pro Asp Leu Lys Lys Pro Gly Glu 1 5 10 15 Thr Val Lys Ile Ser cys Lys Al a Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr 20 25 30 Ser Met Hi s T rp Val Lys Gin Al a Pro Gly Lys Gly Leu Lys T rp Met 35 40 45 Gly T rp Ile Asn Thr Glu Thr Gly Glu Pro Thr Tyr Al a Asp Asp Phe 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Al a Phe Ser Leu Glu Ser Ser Al a Ser Thr Al a Phe 65 70 75 80 Leu Gin Ile Asn Asn Leu Lys Asn Glu Asp Thr Ser Thr Tyr Phe cys 85 90 95 Thr Arg Asn Gly Tyr Tyr Val Gly Tyr Tyr Al a Met Asp Tyr T rp Gly 100 105 110
    Pge p
    Untitled_ST25
    Gin Gly Thr Ser Val Thr Val Ser Ser Ala 120 Ser Thr Lys 125 Gly Pro Ser 115 Val Phe Pro Leu Al a Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Al a 130 135 140 Al a Leu Gly cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val 145 150 155 160 Ser T rp Asn Ser Gly Al a Leu Thr Ser Gly Val Hi s Thr Phe Pro Al a 165 170 175 Val Leu Gin Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val 180 185 190 Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gin Thr Tyr Ile cys Asn Val Asn Hi s 195 200 205 Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser cys 210 215 220 Asp Lys Thr Hi s Thr cys Pro Pro cys Pro Al a Pro Glu Leu Leu Gly 225 230 235 240 Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met 245 250 255 Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr cys Val Val Val Asp Val Ser Hi s 260 265 270 Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn T rp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val 275 280 285 Hi s Asn Al a Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gin Tyr Asn Ser Thr Tyr 290 295 300 Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu Hi s Gin Asp T rp Leu Asn Gly 305 310 315 320 Lys Glu Tyr Lys cys Lys Val Ser Asn Lys Al a Leu Pro Al a Pro Ile 325 330 335 Glu Lys Thr Ile Ser Lys Al a Lys Gly Gin Pro Arg Glu Pro Gin Val 340 345 350 Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gin Val Ser 355 360 365 Leu Thr cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Al a Val Glu
    370 375 380
    Pge p
    Untitled_ST25
    T rp Glu Ser Asn Gly Gin Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro 385 390 395 400 Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val 405 410 415 Asp Lys Ser Arg T rp Gin Gin Gly Asn Val Phe Ser cys Ser Val Met 420 425 430 Hi s Glu Al a Leu Hi s Asn Hi s Tyr Thr Gin Lys Ser Leu Ser Leu Ser
    435 440 445
    Pro Gly 450 <210> 57 <211> 447 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220>
    <223> VH-CH-104C12 <400> : 57 Gin Val Gin Leu Gin Gin Ser Gly Al a Glu Leu Val Gly Pro Gly Val 1 5 10 15 Ser Val Lys Ile Ser cys Lys Gly Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr 20 25 30 Ser Met Hi s T rp Val Lys Gin Ser Hi s Al a Lys Ser Leu Glu T rp Ile 35 40 45 Gly Val Ile Ser Pro Tyr Tyr Gly Asp Thr Asn Tyr Asn Gin Lys Phe 50 55 60 Lys Gly Lys Al a Thr Met Thr Val Asp Lys Ser Ser Ser Thr Al a Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Al a Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Al a Ile Tyr Phe cys 85 90 95 Al a Arg Asn Asp Asp Tyr Tyr Arg Phe Al a Tyr T rp Gly Gin Gly Thr 100 105 110 Leu Val Thr Val Ser Al a Al a Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro 115 120 125 Leu Al a Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Al a Al a Leu Gly 130 135 140 cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser T rp Asn 145 150 155 160 pg le p
    Untitled_ST25
    Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val Hi s Thr 170 Phe Pro Al a Val Leu 175 Gin 165 Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser 180 185 190 Ser Leu Gly Thr Gin Thr Tyr Ile cys Asn Val Asn Hi s Lys Pro Ser 195 200 205 Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser cys Asp Lys Thr 210 215 220 Hi s Thr cys Pro Pro cys Pro Al a Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser 225 230 235 240 Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg 245 250 255 Thr Pro Glu Val Thr cys Val Val Val Asp Val Ser Hi s Glu Asp Pro 260 265 270 Glu Val Lys Phe Asn T rp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val Hi s Asn Al a 275 280 285 Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gin Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val 290 295 300 Ser Val Leu Thr Val Leu Hi s Gin Asp T rp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr 305 310 315 320 Lys cys Lys Val Ser Asn Lys Al a Leu Pro Al a Pro Ile Glu Lys Thr 325 330 335 Ile Ser Lys Al a Lys Gly Gin Pro Arg Glu Pro Gin Val Tyr Thr Leu 340 345 350 Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gin Val Ser Leu Thr cys 355 360 365 Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Al a Val Glu T rp Glu Ser 370 375 380 Asn Gly Gin Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp 385 390 395 400 Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser 405 410 415 Arg T rp Gin Gin Gly Asn Val Phe Ser cys Ser Val Met Hi s Glu Al a
    420 425 430
    Pge p
    Untitled_ST25
    Leu His Asn His Tyr Thr Gin Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly 435 440 445 <210> 58 <211> 450 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220>
    <223> VH-CH-114D11 <400> 58
    Gin 1 Ile Gin Leu Val 5 Gin Ser Gly Pro Glu 10 Leu Lys Lys Pro Gly 15 Glu Thr Val Lys Ile Ser cys Lys Al a Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Ser 20 25 30 Ser Met Hi s T rp Val Gin Gin Al a Pro Asn Lys Gly Leu Lys T rp Met 35 40 45 Gly T rp Ile Asn Thr Glu Thr Gly Gly Pro Thr Tyr Al a Asp Asp Phe 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Al a Phe Ser Leu Glu Thr Ser Al a Arg Thr Al a Tyr 65 70 75 80 Leu Gin Ile Asn Asn Leu Lys Asn Glu Asp Thr Al a Thr Tyr Phe cys 85 90 95 Al a Arg Asn Gly Tyr Tyr Val Gly Tyr Tyr Al a Leu Asp Tyr T rp Gly 100 105 110 Gin Gly Thr Ser Val Thr Val Ser Ser Al a Ser Thr Lys Gly Pro Ser 115 120 125 Val Phe Pro Leu Al a Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Al a 130 135 140 Al a Leu Gly cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val 145 150 155 160 Ser T rp Asn Ser Gly Al a Leu Thr Ser Gly Val Hi s Thr Phe Pro Al a 165 170 175 Val Leu Gin Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val 180 185 190 Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gin Thr Tyr Ile cys Asn Val Asn Hi s 195 200 205
    Pge p
    Untitled_ST25
    Lys Pro 210 Ser Asn Thr Lys Val 215 Asp Lys Lys Val Glu 220 Pro Lys Ser cys Asp Lys Thr Hi s Thr cys Pro Pro cys Pro Al a Pro Glu Leu Leu Gly 225 230 235 240 Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met 245 250 255 Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr cys Val Val Val Asp Val Ser Hi s 260 265 270 Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn T rp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val 275 280 285 Hi s Asn Al a Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gin Tyr Asn Ser Thr Tyr 290 295 300 Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu Hi s Gin Asp T rp Leu Asn Gly 305 310 315 320 Lys Glu Tyr Lys cys Lys Val Ser Asn Lys Al a Leu Pro Al a Pro Ile 325 330 335 Glu Lys Thr Ile Ser Lys Al a Lys Gly Gin Pro Arg Glu Pro Gin Val 340 345 350 Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gin Val Ser 355 360 365 Leu Thr cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Al a Val Glu 370 375 380 T rp Glu Ser Asn Gly Gin Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro 385 390 395 400 Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val 405 410 415 Asp Lys Ser Arg T rp Gin Gin Gly Asn Val Phe Ser cys Ser Val Met 420 425 430 Hi s Glu Al a Leu Hi s Asn Hi s Tyr Thr Gin Lys Ser Leu Ser Leu Ser
    435 440 445
    Pro Gly 450 <210> 59 <211> 450 <212> PRT <213> Artificial Sequence
    Pge p
    Untitled_ST25 <220>
    <223> VH-CH-104E10 <400> 59
    Gin 1 Ile Gin Leu Val 5 Gin Ser Gly Pro Glu 10 Leu Lys Lys Pro Gly 15 Glu Thr Val Lys Ile Ser cys Lys Al a Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr 20 25 30 Ser Met Hi s T rp Val Lys Gin Al a Pro Gly Lys Gly Leu Lys T rp Met 35 40 45 Gly T rp Ile Asn Thr Glu Thr Gly Glu Pro Thr Tyr Al a Asp Asp Phe 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Al a Phe Ser Leu Glu Thr Ser Al a Thr Thr Al a Tyr 65 70 75 80 Leu Gin Ile Asn Asn Phe Lys Asn Glu Asp Thr Al a Thr Tyr Phe cys 85 90 95 Al a Arg Asn Gly Tyr Tyr Val Gly Tyr Tyr Al a Met Asp Tyr T rp Gly 100 105 110 Gin Gly Thr Ser Val Thr Val Ser Ser Al a Ser Thr Lys Gly Pro Ser 115 120 125 Val Phe Pro Leu Al a Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Al a 130 135 140 Al a Leu Gly cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val 145 150 155 160 Ser T rp Asn Ser Gly Al a Leu Thr Ser Gly Val Hi s Thr Phe Pro Al a 165 170 175 Val Leu Gin Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val 180 185 190 Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gin Thr Tyr Ile cys Asn Val Asn Hi s 195 200 205 Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser cys 210 215 220 Asp Lys Thr Hi s Thr cys Pro Pro cys Pro Al a Pro Glu Leu Leu Gly 225 230 235 240 Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met 245 250 255
    Pge p
    Un ititl ecLs T25 Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr cys Val Val Val Asp Val Ser Hi s 260 265 270 Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn T rp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val 275 280 285 Hi s Asn Al a Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gin Tyr Asn Ser Thr Tyr 290 295 300 Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu Hi s Gin Asp T rp Leu Asn Gly 305 310 315 320 Lys Glu Tyr Lys cys Lys Val Ser Asn Lys Al a Leu Pro Al a Pro Ile 325 330 335 Glu Lys Thr Ile Ser Lys Al a Lys Gly Gin Pro Arg Glu Pro Gin Val 340 345 350 Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gin Val Ser 355 360 365 Leu Thr cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Al a Val Glu 370 375 380 T rp Glu Ser Asn Gly Gin Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro 385 390 395 400 Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val 405 410 415 Asp Lys Ser Arg T rp Gin Gin Gly Asn Val Phe Ser cys Ser Val Met 420 425 430 Hi s Glu Al a Leu Hi s Asn Hi s Tyr Thr Gin Lys Ser Leu Ser Leu Ser
    435 440 445
    Pro Gly 450 <210> 60 <211> 214 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220>
    <223> VL-CL-122A2 <400> 60 Asp Ile Gin Met Thr Gin Thr Thr Ser Ser Leu Ser Ala Ser Leu Gly 1 5 10 15
    Pge p
    Untitled_ST25
    Asp Arg Val Thr 20 Ile Ser Cys Arg Ala Ser Gin Asp Ile Ser Asn Tyr 25 30 Leu Asn T rp Tyr Gin Gin Lys Pro Asp Gly Thr Val Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Tyr Thr Ser Arg Leu Hi s Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Asn Leu Asp Gin 65 70 75 80 Glu Asp Ile Al a Thr Tyr Phe cys Gin Gin Gly Asn Thr Leu Pro T rp 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Al a Al a 100 105 110 Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gin Leu Lys Ser Gly 115 120 125 Thr Al a Ser Val Val cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Al a 130 135 140 Lys Val Gin T rp Lys Val Asp Asn Al a Leu Gin Ser Gly Asn Ser Gin 145 150 155 160 Glu Ser Val Thr Glu Gin Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser 165 170 175 Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Al a Asp Tyr Glu Lys Hi s Lys Val Tyr 180 185 190 Al a cys Glu Val Thr Hi s Gin Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser 195 200 205 Phe Asn Arg Gly Glu cys
    210 <210> 61 <211> 213 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220>
    <223> VL-CL-102E9 <400> 61
    Gin 1 Ile Val Leu Thr Gin 5 Ser Pro Al a Ile Met 10 Ser Al a Ser Pro 15 Gly Glu Lys Val Thr Ile Thr cys Ser Al a Ser Ser Ser Val Ile Tyr Ile 20 25 30
    Pge p
    Un titl ecLs T25 Hi s T rp Phe Gin Gin Lys Pro Gly Thr Ser Pro Lys Leu T rp Ile Tyr 35 40 45 Ser Thr Ser Tyr Leu Al a Ser Gly Val Pro Al a Arg Phe Ser Gly Ser 50 55 60 Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Arg Met Glu Al a Glu 65 70 75 80 Asp Al a Al a Thr Tyr Tyr cys Gin Gin Arg Arg Ser Tyr Pro Phe Thr 85 90 95 Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Al a Al a Pro 100 105 110 Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gin Leu Lys Ser Gly Thr 115 120 125 Al a Ser Val Val cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Al a Lys 130 135 140 Val Gin T rp Lys Val Asp Asn Al a Leu Gin Ser Gly Asn Ser Gin Glu 145 150 155 160 Ser Val Thr Glu Gin Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser 165 170 175 Thr Leu Thr Leu Ser Lys Al a Asp Tyr Glu Lys Hi s Lys Val Tyr Al a 180 185 190 cys Glu Val Thr Hi s Gin Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe 195 200 205 Asn Arg Gly Glu cys
    210 <210> 62 <211> 214 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220>
    <223> VL-CL -104C12 <400> 62 Asp Leu Gin Met Thr Gin Thr Pro Ser Ser Leu Ser Al a Ser Leu Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Ser cys Arg Al a Ser Gin Asp Ile Asn Asn Tyr 20 25 30
    Pge p
    Untitled_ST25
    Leu Ser T rp 35 Tyr Gin Glu Lys Pro 40 Asp Gly Thr Phe Lys 45 Leu Leu Ile Tyr Tyr Thr Ser Arg Leu Hi s Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Ser Leu Thr Val Arg Asn Leu Glu Gin 65 70 75 80 Glu Asp Ile Gly Thr Tyr Phe cys Gin Gin Gly Lys Thr Leu Pro T rp 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Arg Arg Thr Val Al a Al a 100 105 110 Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gin Leu Lys Ser Gly 115 120 125 Thr Al a Ser Val Val cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Al a 130 135 140 Lys Val Gin T rp Lys Val Asp Asn Al a Leu Gin Ser Gly Asn Ser Gin 145 150 155 160 Glu Ser Val Thr Glu Gin Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser 165 170 175 Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Al a Asp Tyr Glu Lys Hi s Lys Val Tyr 180 185 190 Al a cys Glu Val Thr Hi s Gin Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser 195 200 205 Phe Asn Arg Gly Glu cys
    210 <210> 63 <211> 213 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220>
    <223> VL-CL-114D11 <400> 63
    Gin 1 Ile Val Leu Thr Gin 5 Ser Pro Al a Ile Met Ser Ala Ser 10 Pro 15 Gly Glu Lys Val Thr Ile Thr cys Ser Al a Ser Ser Ser Val Phe Tyr Met 20 25 30 Hi s T rp Phe Gin Gin Lys Pro Gly Thr Ser Pro Lys Leu T rp Ile Tyr 35 40 45
    Pge p
    Untitled_ST25
    Ser Thr 50 Ser Asn Leu Al a Ser Gly Val 55 Pro Al a Arg 60 Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Arg Met Glu Al a Glu 65 70 75 80 Asp Al a Al a Thr Tyr Tyr cys Gin Gin Arg Arg Ser Tyr Pro Tyr Thr 85 90 95 Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Al a Al a Pro 100 105 110 Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gin Leu Lys Ser Gly Thr 115 120 125 Al a Ser Val Val cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Al a Lys 130 135 140 Val Gin T rp Lys Val Asp Asn Al a Leu Gin Ser Gly Asn Ser Gin Glu 145 150 155 160 Ser Val Thr Glu Gin Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser 165 170 175 Thr Leu Thr Leu Ser Lys Al a Asp Tyr Glu Lys Hi s Lys Val Tyr Al a 180 185 190 cys Glu Val Thr Hi s Gin Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe 195 200 205 Asn Arg Gly Glu cys
    210 <210> 64 <211> 213 <212> PRT <213> Artifi ci al Sequence <220>
    <223> VL-CL-104E10
    <400> i 64 Gin Ile Val Leu Thr Gin Ser Pro Al a Ile Met Ser Al a Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Lys Val Thr Met Thr cys Ser Al a Ser Ser Ser Val Ile Tyr Met 20 25 30 Hi s T rp Phe Gin Gin Lys Pro Gly Thr Ser Pro Lys Leu T rp Ile Tyr 35 40 45
    Pge p
    Untitled_ST25
    Ser Thr 50 Ser Asn Leu Al a Ser Gly Val 55 Pro Al a Arg 60 Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Arg Met Glu Al a Glu 65 70 75 80 Asp Al a Al a Thr Tyr Tyr cys Gin Gin Arg Arg Ser Tyr Pro Tyr Thr 85 90 95 Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Al a Al a Pro 100 105 110 Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gin Leu Lys Ser Gly Thr 115 120 125 Al a Ser Val Val cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Al a Lys 130 135 140 Val Gin T rp Lys Val Asp Asn Al a Leu Gin Ser Gly Asn Ser Gin Glu 145 150 155 160 Ser Val Thr Glu Gin Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser 165 170 175 Thr Leu Thr Leu Ser Lys Al a Asp Tyr Glu Lys Hi s Lys Val Tyr Al a 180 185 190 cys Glu Val Thr Hi s Gin Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe 195 200 205 Asn Arg Gly Glu cys
    210 <210> 65 <211> 106 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220>
    <223> région variable de chaine : légère anti-AMHRII <400> 65 Asp Ile Gin Met Thr Gin Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Al a Ser Ser Ser Val Arg Tyr Ile 20 25 30 Al a Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Lys Al a Pro Lys Leu Leu Thr Tyr 35 40 45 Pro Thr Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser 50 55 60
    Pge p
    Untitled_ST25
    Gly 65 Ser Gly Thr Glu Phe 70 Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gin 75 Pro Asp 80 Asp Phe Al a Thr Tyr Tyr cys Leu Gin T rp Ser Ser Tyr Pro T rp Thr 85 90 95 Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
    100 105 <210> 66 <211> 106 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220>
    <223> région variable de chaîne : légère anti-AMHRIl <400> 66 Asp Ile Gin Met Thr Gin Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Ser Ser Val Arg Tyr Ile 20 25 30 Ala Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr 35 40 45 Ser Thr Ser Ser Leu Lys Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser 50 55 60 Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gin Pro Asp 65 70 75 80 Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gin Trp Ser Ser Tyr Pro Trp Thr 85 90 95 Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 67 <211> 106 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> région variable de chaîne légère anti-AMHRIl <400> 67 Asp Ile Gin Met Thr Gin Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Ser Ser Val Arg Tyr Ile 20 25 30
    Pge p
    Untitled_ST25
    Ala Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly 40 Lys Ala Pro Lys Leu 45 Leu Thr Tyr 35 Pro Thr Ser Ser Leu Lys Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser 50 55 60 Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gin Pro Asp 65 70 75 80 Asp Phe Al a Thr Tyr Tyr cys Leu Gin T rp Ser Ser Tyr Pro T rp Thr 85 90 95 Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 68 <211> 106 <212> PRT <213> . Artificial Sequence <220> <223> région variable de chaîne légère anti l-AMHRII <400> 68 Asp Ile Gin Met Thr Gin Ser Pro Ser Thr Leu Ser Al a Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr cys Arg Al a Ser Ser Ser Val Arg Tyr Ile 20 25 30 Ala Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Lys Al a Pro Lys Leu Leu Ile Tyr 35 40 45 Pro Thr Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser 50 55 60 Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gin Pro Asp 65 70 75 80 Asp Phe Al a Thr Tyr Tyr cys Leu Gin T rp Ser Ser Tyr Pro T rp Thr 85 90 95 Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105
    <210> 69 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220>
    <223> région constante de chaîne légère anti-AMHRII
    Pge p
    Untitled_ST25 <400> 69
    Arg 1 Thr Val Al a Al a 5 Pro Ser Val Phe Ile 10 Phe Pro Pro Ser Asp 15 Glu Gin Leu Lys Ser Gly Thr Al a Ser Val Val cys Leu Leu Asn Asn Phe 20 25 30 Tyr Pro Arg Glu Al a Lys Val Gin T rp Lys Val Asp Asn Al a Leu Gin 35 40 45 Ser Gly Asn Ser Gin Glu Ser Val Thr Glu Gin Asp Ser Lys Asp Ser 50 55 60 Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Al a Asp Tyr Glu 65 70 75 80 Lys Hi s Lys Val Tyr Al a cys Glu Val Thr Hi s Gin Gly Leu Ser Ser 85 90 95 Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu cys
    100 105 <210> 70 <211> 115 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220>
    <223> région variable de chaîne ; lourde anti-AMHRIl <400> 70 Gin Val 1 Arg Leu Val Gin Ser Gly 5 Al a Glu 10 Val Lys Lys Pro Gly Ala 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Al a 20 Ser Gly 25 Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr 30 His Ile His Trp Val Arg Gin Al a 35 40 Pro Gly Gin Arg Leu Glu Trp Met 45 Gly Trp 50 Ile Tyr Pro Gly Asp Asp 55 Ser Thr Lys Tyr Ser Gin Lys Phe 60 Gin Gly 65 Arg Val Thr Ile Thr Arg 70 Asp Thr Ser Ala Ser Thr Ala Tyr 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser 85 Glu Asp 90 Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 95 Thr Arg Gly Asp Arg Phe Ala Tyr 100 Trp Gly 105 Gin Gly Thr Leu Val Thr 110
    Pge p
    Untitled_ST25
    Val Ser Ser 115 <210> 71 <211> 115 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220>
    <223> région variable de chaîne : lourde anti-AMHRIl <400> 71 Gin Val Arg Leu Val Gin Ser Gly Al a Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr 20 25 30 His Ile His Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Gin Arg Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Trp Ile Tyr Pro Gly Asp Asp Ser Thr Lys Tyr Ser Gin Lys Phe 50 55 60 Gin Gly Arg Val Thr Ile Thr Arg Asp Thr Ser Ala Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Thr Arg Gly Asp Arg Phe Ala Tyr Trp Gly Gin Gly Thr Leu Val Thr 100 105 110 Val Ser Ser 115 <210> 72 <211> 115 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> région variable de chaîne lourde anti-AMHRIl <400> 72 Gin Val Gin Leu Val Gin Ser Gly Al a Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr 20 25 30 His Ile His Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Gin Arg Leu Glu Trp Met 35 40 45
    Pge p
    Untitled_ST25
    Gly Trp Ile 50 Tyr Pro Gly Asp Asp 55 Ser Thr Lys Tyr 60 Ser Gin Lys Phe Gin Gly Arg Val Thr Ile Thr Arg Asp Thr Ser Al a Ser Thr Al a Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Al a Val Tyr Tyr cys 85 90 95 Thr Arg Gly Asp Arg Phe Al a Tyr T rp Gly Gin Gly Thr Leu Val Thr
    100 105 110
    Val Ser Ser 115 <210> 73 <211> 115 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220>
    <223> région variable de chaîne lourde anti-AMHRII <400> 73
    Gin 1 Val Gin Leu Val 5 Gin Ser Gly Al a Glu Val 10 Lys Lys Pro Gly 15 Al a Ser Val Lys Val Ser cys Lys Al a Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr 20 25 30 Hi s Ile Hi s T rp Val Arg Gin Al a Pro Gly Gin Arg Pro Glu T rp Met 35 40 45 Gly T rp Ile Tyr Pro Gly Asp Asp Ser Thr Lys Tyr Ser Gin Lys Phe 50 55 60 Gin Gly Arg Val Thr Ile Thr Arg Asp Thr Ser Al a Ser Thr Al a Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Al a Val Tyr Tyr cys 85 90 95 Thr Arg Gly Asp Arg Phe Al a Tyr T rp Gly Gin Gly Thr Leu Val Thr 100 105 110
    Val Ser Ser 115
    <210> 74 <211> 115 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220>
    Pge p
    Untitled_ST25
    <223> région variable de chaîne : lourde anti-AMHRIl <400> 74 Gin Val Gin Leu Val Gin Ser Gly Al a Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Al a Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr 20 25 30 His Ile His Trp Val Arg Gin Al a Pro Gly Gin Arg Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Trp Ile Tyr Pro Gly Asp Asp Ser Thr Lys Tyr Ser Gin Lys Phe 50 55 60 Gin Gly Arg Val Thr Ile Thr Arg Asp Ala Ser Ala Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Thr Arg Gly Asp Arg Phe Ala Tyr Trp Gly Gin Gly Thr Leu Val Thr 100 105 110 Val Ser Ser 115 <210> 75 <211> 330 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> région variable de chaîne lourde anti-AMHRIl <400> 75 Al a Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys 1 5 10 15 Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr 20 25 30 Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser 35 40 45 Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gin Ser Ser Gly Leu Tyr Ser 50 55 60 Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gin Thr 65 70 75 80 Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys 85 90 95
    Pge p
    Untitled_ST25
    Lys Val Glu Pro 100 Lys Ser Cys Asp Lys 105 Thr Hi s Thr cys Pro 110 Pro cys Pro Al a Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro 115 120 125 Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr cys 130 135 140 Val Val Val Asp Val Ser Hi s Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn T rp 145 150 155 160 Tyr Val Asp Gly Val Glu Val Hi s Asn Al a Lys Thr Lys Pro Arg Glu 165 170 175 Glu Gin Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu 180 185 190 Hi s Gin Asp T rp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys cys Lys Val Ser Asn 195 200 205 Lys Al a Leu Pro Al a Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Al a Lys Gly 210 215 220 Gin Pro Arg Glu Pro Gin Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu 225 230 235 240 Leu Thr Lys Asn Gin Val Ser Leu Thr cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr 245 250 255 Pro Ser Asp Ile Al a Val Glu T rp Glu Ser Asn Gly Gin Pro Glu Asn 260 265 270 Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe 275 280 285 Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg T rp Gin Gin Gly Asn 290 295 300 Val Phe Ser cys Ser Val Met Hi s Glu Al a Leu Hi s Asn Hi s Tyr Thr 305 310 315 320 Gin Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
    325 330 <210> 76 <211> 213 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220>
    Pge p
    Untitled_ST25
    <223> VL 3C-23 <4oo> ; 76 Asp Ile Gin Met Thr Gin Ser Pro Ser Thr Leu Ser Al a Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr cys Arg Al a Ser Ser Ser Val Arg Tyr Ile 20 25 30 Al a T rp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Lys Al a Pro Lys Leu Leu Thr Tyr 35 40 45 Pro Thr Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser 50 55 60 Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gin Pro Asp 65 70 75 80 Asp Phe Al a Thr Tyr Tyr cys Leu Gin T rp Ser Ser Tyr Pro T rp Thr 85 90 95 Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Al a Al a Pro 100 105 110 Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gin Leu Lys Ser Gly Thr 115 120 125 Al a Ser Val Val cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Al a Lys 130 135 140 Val Gin T rp Lys Val Asp Asn Al a Leu Gin Ser Gly Asn Ser Gin Glu 145 150 155 160 Ser Val Thr Glu Gin Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser 165 170 175 Thr Leu Thr Leu Ser Lys Al a Asp Tyr Glu Lys Hi s Lys Val Tyr Al a 180 185 190 cys Glu Val Thr Hi s Gin Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe
    195 200 205
    Asn Arg Gly Glu Cys 210
    <210> 77 <211> 445 <212> P RT <213> Artificial Sequence <220> <223> VH 3C-23
    Pge p
    <400> 77 Untitled_ST25 Gly 15 Al a Gin Val 1 Arg Leu Val 5 Gin Ser Gly Ala Glu 10 Val Lys Lys Pro Ser Val Lys Val Ser cys Lys Al a Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr 20 25 30 Hi s Ile Hi s T rp Val Arg Gin Al a Pro Gly Gin Arg Leu Glu T rp Met 35 40 45 Gly T rp Ile Tyr Pro Gly Asp Asp Ser Thr Lys Tyr Ser Gin Lys Phe 50 55 60 Gin Gly Arg Val Thr Ile Thr Arg Asp Thr Ser Al a Ser Thr Al a Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Al a Val Tyr Tyr cys 85 90 95 Thr Arg Gly Asp Arg Phe Al a Tyr T rp Gly Gin Gly Thr Leu Val Thr 100 105 110 Val Ser Ser Al a Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Al a Pro 115 120 125 Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Al a Al a Leu Gly cys Leu Val 130 135 140 Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser T rp Asn Ser Gly Al a 145 150 155 160 Leu Thr Ser Gly Val Hi s Thr Phe Pro Al a Val Leu Gin Ser Ser Gly 165 170 175 Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly 180 185 190 Thr Gin Thr Tyr Ile cys Asn Val Asn Hi s Lys Pro Ser Asn Thr Lys 195 200 205 Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser cys Asp Lys Thr Hi s Thr cys 210 215 220 Pro Pro cys Pro Al a Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu 225 230 235 240 Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu 245 250 255 Val Thr cys Val Val Val Asp Val Ser Hi s Glu Asp Pro Glu Val Lys 260 265 270
    Pge p
    Untitled_ST25
    Phe Asn Trp Tyr Val 275 Asp Gly Val 280 Glu Val His Asn Al a 285 Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gin Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu 290 295 300 Thr Val Leu Hi s Gin Asp T rp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys cys Lys 305 310 315 320 Val Ser Asn Lys Al a Leu Pro Al a Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys 325 330 335 Al a Lys Gly Gin Pro Arg Glu Pro Gin Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser 340 345 350 Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gin Val Ser Leu Thr cys Leu Val Lys 355 360 365 Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Al a Val Glu T rp Glu Ser Asn Gly Gin 370 375 380 Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly 385 390 395 400 Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg T rp Gin 405 410 415 Gin Gly Asn Val Phe Ser cys Ser Val Met Hi s Glu Al a Leu Hi s Asn 420 425 430 Hi s Tyr Thr Gin Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
    435 440 445 <210> 78 <211> 213 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220>
    <223> VL 6b-78 <400> 78 Asp Ile Gin 1 Met Thr 5 Gin Ser Pro Ser Thr 10 Leu Ser Al a Ser Val 15 Gly Asp Arg Val Thr 20 Ile Thr cys Arg Al a 25 Ser Ser Ser Val Arg 30 Tyr Ile Ala Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Lys Al a Pro Lys Leu Leu Ile Tyr
    35 40 45
    Pge p
    Ser Thr Ser Ser 50 Leu Untitled_ST25 Ser Lys Ser 55 Gly Val Pro Ser Arg 60 Phe Ser Gly Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gin Pro Asp 65 70 75 80 Asp Phe Al a Thr Tyr Tyr cys Leu Gin T rp Ser Ser Tyr Pro T rp Thr 85 90 95 Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Al a Al a Pro 100 105 110 Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gin Leu Lys Ser Gly Thr 115 120 125 Al a Ser Val Val cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Al a Lys 130 135 140 Val Gin T rp Lys Val Asp Asn Al a Leu Gin Ser Gly Asn Ser Gin Glu 145 150 155 160 Ser Val Thr Glu Gin Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser 165 170 175 Thr Leu Thr Leu Ser Lys Al a Asp Tyr Glu Lys Hi s Lys Val Tyr Al a 180 185 190 cys Glu Val Thr Hi s Gin Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe 195 200 205 Asn Arg Gly Glu cys
    210 <210> 79 <211> 445 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220>
    <223> VH 6b-78 <400> 79 Gin Val Gin Leu Val Gin Ser Gly Al a Glu Val Lys Lys Pro Gly Al a 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser cys Lys Al a Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr 20 25 30 Hi s Ile Hi s T rp Val Arg Gin Al a Pro Gly Gin Arg Leu Glu T rp Met 35 40 45 Gly T rp Ile Tyr Pro Gly Asp Asp Ser Thr Lys Tyr Ser Gin Lys Phe 50 55 60
    Pge p
    Untitled_ST25
    Gin Gly 65 Arg Val Thr Ile 70 Thr Arg Asp Thr Ser Ala Ser Thr Ala Tyr 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Al a Val Tyr Tyr cys 85 90 95 Thr Arg Gly Asp Arg Phe Al a Tyr T rp Gly Gin Gly Thr Leu Val Thr 100 105 110 Val Ser Ser Al a Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Al a Pro 115 120 125 Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Al a Al a Leu Gly cys Leu Val 130 135 140 Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser T rp Asn Ser Gly Al a 145 150 155 160 Leu Thr Ser Gly Val Hi s Thr Phe Pro Al a Val Leu Gin Ser Ser Gly 165 170 175 Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly 180 185 190 Thr Gin Thr Tyr Ile cys Asn Val Asn Hi s Lys Pro Ser Asn Thr Lys 195 200 205 Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser cys Asp Lys Thr Hi s Thr cys 210 215 220 Pro Pro cys Pro Al a Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu 225 230 235 240 Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu 245 250 255 Val Thr cys Val Val Val Asp Val Ser Hi s Glu Asp Pro Glu Val Lys 260 265 270 Phe Asn T rp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val Hi s Asn Al a Lys Thr Lys 275 280 285 Pro Arg Glu Glu Gin Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu 290 295 300 Thr Val Leu Hi s Gin Asp T rp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys cys Lys 305 310 315 320 Val Ser Asn Lys Al a Leu Pro Al a Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys
    325 330 335
    Pge p
    Untitled_ST25
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    435 440 445 <210> 80 <211> 213 <212> PRT <213> Artificial Sequence
    <220> <223> VL 3c-23K <400> 80 Asp Ile Gin Met Thr Gin Ser Pro Ser Thr Leu Ser Al a Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr cys Arg Al a Ser Ser Ser Val Arg Tyr Ile 20 25 30 Al a T rp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Lys Al a Pro Lys Leu Leu Thr Tyr 35 40 45 Pro Thr Ser Ser Leu Lys Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser 50 55 60 Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gin Pro Asp 65 70 75 80 Asp Phe Al a Thr Tyr Tyr cys Leu Gin T rp Ser Ser Tyr Pro T rp Thr 85 90 95 Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Al a Al a Pro
    100 105 110
    Pge p
    Untitled_ST25
    Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gin Leu Lys Ser Gly Thr 115 120 125 Al a Ser Val Val cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Al a Lys 130 135 140 Val Gin T rp Lys Val Asp Asn Al a Leu Gin Ser Gly Asn Ser Gin Glu 145 150 155 160 Ser Val Thr Glu Gin Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser 165 170 175 Thr Leu Thr Leu Ser Lys Al a Asp Tyr Glu Lys Hi s Lys Val Tyr Al a 180 185 190 Cys Glu Val Thr Hi s Gin Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe 195 200 205 Asn Arg Gly Glu cys 210 <210> i 81 <211> 445 <212> PRT <213> , Artificial Sequence <220> <223> ' VH 3c-23K <400> i 81 Gin Val Arg Leu Val Gin Ser Gly Al a Glu Val Lys Lys Pro Gly Al a 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser cys Lys Al a Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr 20 25 30 His Ile Hi s T rp Val Arg Gin Al a Pro Gly Gin Arg Leu Glu T rp Met 35 40 45 Gly Trp Ile Tyr Pro Gly Asp Asp Ser Thr Lys Tyr Ser Gin Lys Phe 50 55 60 Gin Gly Arg Val Thr Ile Thr Arg Asp Thr Ser Al a Ser Thr Al a Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Al a Val Tyr Tyr cys 85 90 95 Thr Arg Gly Asp Arg Phe Al a Tyr T rp Gly Gin Gly Thr Leu Val Thr 100 105 110 Val Ser Ser Al a Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Al a Pro
    115 120 125
    Pge p
    Untitled_ST25
    Ser Ser 130 Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val 135 140 Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser T rp Asn Ser Gly Al a 145 150 155 160 Leu Thr Ser Gly Val Hi s Thr Phe Pro Al a Val Leu Gin Ser Ser Gly 165 170 175 Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly 180 185 190 Thr Gin Thr Tyr Ile cys Asn Val Asn Hi s Lys Pro Ser Asn Thr Lys 195 200 205 Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser cys Asp Lys Thr Hi s Thr cys 210 215 220 Pro Pro cys Pro Al a Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu 225 230 235 240 Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu 245 250 255 Val Thr cys Val Val Val Asp Val Ser Hi s Glu Asp Pro Glu Val Lys 260 265 270 Phe Asn T rp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val Hi s Asn Al a Lys Thr Lys 275 280 285 Pro Arg Glu Glu Gin Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu 290 295 300 Thr Val Leu Hi s Gin Asp T rp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys cys Lys 305 310 315 320 Val Ser Asn Lys Al a Leu Pro Al a Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys 325 330 335 Al a Lys Gly Gin Pro Arg Glu Pro Gin Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser 340 345 350 Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gin Val Ser Leu Thr cys Leu Val Lys 355 360 365 Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Al a Val Glu T rp Glu Ser Asn Gly Gin 370 375 380 Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly 385 390 395 400
    Pge p
    Untitled_ST25
    Ser Phe Phe Leu Tyr Ser 405 Lys Leu Thr Val 410 Asp Lys Ser Arg T rp 415 Gin Gin Gly Asn Val Phe Ser cys Ser Val Met Hi s Glu Al a Leu Hi s Asn 420 425 430 Hi s Tyr Thr Gin Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
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    165 170 175
    Pge p
    Untitled_ST25
    Thr Leu Thr Leu 180 Ser Lys Al a Asp Tyr 185 Glu Lys Hi s Lys Val 190 Tyr Al a cys Glu Val Thr Hi s Gin Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe
    195 200 205
    Asn Arg Gly Glu Cys 210 <210> 83 <211> 445 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220>
    <223> VH 4C-35 <400> 83 Gin Val Gin Leu Val Gin Ser Gly Al a Glu Val Lys Lys Pro Gly Al a 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser cys Lys Al a Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr 20 25 30 Hi s Ile Hi s T rp Val Arg Gin Al a Pro Gly Gin Arg Pro Glu T rp Met 35 40 45 Gly T rp Ile Tyr Pro Gly Asp Asp Ser Thr Lys Tyr Ser Gin Lys Phe 50 55 60 Gin Gly Arg Val Thr Ile Thr Arg Asp Thr Ser Al a Ser Thr Al a Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Al a Val Tyr Tyr cys 85 90 95 Thr Arg Gly Asp Arg Phe Al a Tyr T rp Gly Gin Gly Thr Leu Val Thr 100 105 110 Val Ser Ser Al a Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Al a Pro 115 120 125 Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Al a Al a Leu Gly cys Leu Val 130 135 140 Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser T rp Asn Ser Gly Al a 145 150 155 160 Leu Thr Ser Gly Val Hi s Thr Phe Pro Al a Val Leu Gin Ser Ser Gly 165 170 175 Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly
    180 185 190
    Pge p
    Untitled_ST25
    Thr Gin Thr Tyr Ile Cys Asn Val 200 Asn Hi s Lys Pro Ser 205 Asn Thr Lys 195 Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser cys Asp Lys Thr Hi s Thr cys 210 215 220 Pro Pro cys Pro Al a Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu 225 230 235 240 Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu 245 250 255 Val Thr cys Val Val Val Asp Val Ser Hi s Glu Asp Pro Glu Val Lys 260 265 270 Phe Asn T rp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val Hi s Asn Al a Lys Thr Lys 275 280 285 Pro Arg Glu Glu Gin Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu 290 295 300 Thr Val Leu Hi s Gin Asp T rp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys cys Lys 305 310 315 320 Val Ser Asn Lys Al a Leu Pro Al a Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys 325 330 335 Al a Lys Gly Gin Pro Arg Glu Pro Gin Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser 340 345 350 Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gin Val Ser Leu Thr cys Leu Val Lys 355 360 365 Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Al a Val Glu T rp Glu Ser Asn Gly Gin 370 375 380 Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly 385 390 395 400 Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg T rp Gin 405 410 415 Gin Gly Asn Val Phe Ser cys Ser Val Met Hi s Glu Al a Leu Hi s Asn 420 425 430 Hi s Tyr Thr Gin Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 435 440 445
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    Pge p
    Untitled_ST25
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    195 200 205
    Asn Arg Gly Glu Cys 210 <210> 85 <211> 445 <212> PRT <213> Artificial Sequence
    Pge p
    Untitled_ST25 <220>
    <223> VH 5B-42 <400> 85 Gin Val Gin Leu Val Gin Ser Gly Al a Glu Val Lys Lys Pro Gly Al a 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser cys Lys Al a Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr 20 25 30 Hi s Ile Hi s T rp Val Arg Gin Al a Pro Gly Gin Arg Leu Glu T rp Met 35 40 45 Gly T rp Ile Tyr Pro Gly Asp Asp Ser Thr Lys Tyr Ser Gin Lys Phe 50 55 60 Gin Gly Arg Val Thr Ile Thr Arg Asp Al a Ser Al a Ser Thr Al a Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Al a Val Tyr Tyr cys 85 90 95 Thr Arg Gly Asp Arg Phe Al a Tyr T rp Gly Gin Gly Thr Leu Val Thr 100 105 110 Val Ser Ser Al a Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Al a Pro 115 120 125 Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Al a Al a Leu Gly cys Leu Val 130 135 140 Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser T rp Asn Ser Gly Al a 145 150 155 160 Leu Thr Ser Gly Val Hi s Thr Phe Pro Al a Val Leu Gin Ser Ser Gly 165 170 175 Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly 180 185 190 Thr Gin Thr Tyr Ile cys Asn Val Asn Hi s Lys Pro Ser Asn Thr Lys 195 200 205 Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser cys Asp Lys Thr Hi s Thr cys 210 215 220 Pro Pro cys Pro Al a Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu 225 230 235 240 Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu
    245 250 255
    Pge p
    Untitled_ST25
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    Pge p
    Untitled_ST25
    Ser Lys 50 Thr Val Lys Arg Leu 55 Ser Lys Leu Arg Glu 60 Tyr Gin Gin Tyr Hi s Pro Ser Leu Thr cys Val Met Glu Gly Lys Asp Ile Glu Asp T rp 65 70 75 80 Ser cys cys Pro Thr Pro T rp Thr Ser Phe Gin Ser Ser cys Tyr Phe 85 90 95 Ile Ser Thr Gly Met Gin Ser T rp Thr Lys Ser Gin Lys Asn cys Ser 100 105 110 Val Met Gly Al a Asp Leu Val Val Ile Asn Thr Arg Glu Glu Gin Asp 115 120 125 Phe Ile Ile Gin Asn Leu Lys Arg Asn Ser Ser Tyr Phe Leu Gly Leu 130 135 140 Ser Asp Pro Gly Gly Arg Arg Hi s T rp Gin T rp Val Asp Gin Thr Pro 145 150 155 160 Tyr Asn Glu Asn Val Thr Phe T rp Hi s Ser Gly Glu Pro Asn Asn Leu 165 170 175 Asp Glu Arg cys Al a Ile Ile Asn Phe Arg Ser Ser Glu Glu T rp Gly 180 185 190 T rp Asn Asp Ile Hi s cys Hi s Val Pro Gin Lys Ser Ile cys Lys Met
    195 200 205
    Lys Lys Ile Tyr Ile 210
    <210> <211> <212> <213> 87 8 PRT Artifi ci al Sequence <220> <223> CDRl-H 3C_23 <400> 87 Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Hi 1 5 <210> <211> <212> <213> 88 8 PRT Artifi ci al Sequence <220> <223> CDR2-H 3C_23 <400> 88
    Pge p
    Untitled_ST25
    Ile Tyr Pro Gly Asp Asp Ser Thr 1 5 <210> 89 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220>
    <223> CDR3-H 3C_23 <400> 89
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    <223> CDRl-L 3C_23 <400> 90
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    <223> CDR3-L 3C_23 <400> 91
    Leu Gin Trp Ser Ser Tyr Pro Trp Thr 1 5
    Pge p
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