FR3022457A1

FR3022457A1 - USE OF CANNABIS FOR THE TREATMENT OF ACHALASIA

Info

Publication number: FR3022457A1
Application number: FR1455779A
Authority: FR
Inventors: Amandine Luquiens
Original assignee: Assistance Publique Hopitaux de Paris APHP
Current assignee: Assistance Publique Hopitaux de Paris APHP
Priority date: 2014-06-23
Filing date: 2014-06-23
Publication date: 2015-12-25
Anticipated expiration: 2034-06-23
Also published as: WO2015198209A1; FR3022457B1

Abstract

La présente invention se rapporte à l'utilisation de l'association d'acide Δ9-tetrahydrocannabinolique (THC) et de cannabidiol (CBD) pour le traitement de l'achalasie ou d'au moins un de ses symptômes.The present invention relates to the use of the combination of Δ9-tetrahydrocannabinolic acid (THC) and cannabidiol (CBD) for the treatment of achalasia or at least one of its symptoms.

Description

1 Utilisation de cannabis pour le traitement de l'achalasie La présente invention se rapporte au traitement thérapeutique de l'achalasie ; elle a plus particulièrement pour objet une nouvelle utilisation thérapeutique du cannabis pour le traitement de l'achalasie et de ses symptômes.The present invention relates to the therapeutic treatment of achalasia; it more particularly relates to a new therapeutic use of cannabis for the treatment of achalasia and its symptoms.

L'achalasie est un trouble de la motilité de l'oesophage accompagné d'un défaut de relâchement du sphincter inférieur de l'oesophage ; elle se traduit par une dysphagie, la régurgitation d'aliments non digérés, une anorexie et une perte de poids (Boeckxstaens et al. (2014) Lancet 383 (9911):83-90). Le taux d'incidence est de 0,5 à 1 cas pour 100 000 habitants par an, à peu près comparable selon les pays. La prévalence est de 1 pour 10000. L'âge de survenue s'étend d'environ 25 à 60 ans, la maladie peut survenir chez des sujets plus jeunes avec une moindre fréquence, l'incidence augmentant avec l'âge. Cette affection touche aussi bien les hommes que les femmes. Il existe des prédispositions génétiques, en particulier chez les porteurs de l'HLA-DQ1, de certains allèles du VIPRI (récepteur 1 du peptide vasoactif intestinal), du promoteur de l'interleukine 10. Les traitements de l'achalasie comprennent des thérapies qui s'appuient actuellement sur deux classes de molécules prescrites : les inhibiteurs calciques et les dérivés nitrés ; cependant aucune molécule appartenant à ces deux classes de produit n'a été reconnue comme efficace (Wen et al. (2004) Cochrane Database Syst Rev(1) CD002299 ; Boeckxstaens et al., 2014). Alternativement à ces thérapies, il existe des méthodes de traitement invasives (Boeckxstaens et al., 2014 ; Leyden et al. (2006) Cochrane Database Syst Rev (4) CD005046) qui comprennent : - l'injection de toxine botulique par voie endoscopique au niveau du sphincter du bas de l'oesophage ; - la dilatation pneumatique ; elle consiste en l'introduction d'un ballon au niveau de la jonction cesogastrique et qui est ensuite gonflé sous une pression déterminée jusqu'à entraîner une déchirure du sphincter du bas oesophage ; cette procédure peut être éventuellement répétée en employant dans un second temps, un ballon de diamètre plus grand ; - la cardiomyotomie laparoscopique qui consiste à sectionner le sphincter du bas oesophage ; cette technique semble être très efficace sur les symptômes 3022457 2 (réponse supérieure à 90%) mais elle pose un risque de reflux gastro-oesophagien qui pourrait atteindre un patient sur deux ; et - l'oesophagectomie (ablation partielle ou totale de l'oesophage). Malheureusement, l'ensemble de ces techniques est caractérisé par un 5 taux de rechute important et des symptômes récidivants nécessitant le renouvellement des interventions. L'achalasie est un trouble marqué par une franche altération de la qualité de vie et un degré important d'incapacité. Il demeure donc nécessaire de mettre au point un traitement efficace de tout ou partie des symptômes de l'achalasie et qui soit 10 le moins invasif possible. Dans le cadre du traitement de ses patients, la Demanderesse a observé un effet bénéfique du cannabis sur le traitement des symptômes de l'achalasie. Cet effet se traduit par une amélioration de l'ensemble des symptômes de l'achalasie incluant, en particulier, une amélioration de l'ingestion des aliments et 15 une prise de poids. L'effet thérapeutique du cannabis provient de l'association de deux cannabinoïdes, l'acide 09-tetrahydrocannabinolique (THC) qui possède un caractère psychotrope 20 et le cannabidiol (CBD) qui est un constituant majeur de la plante, représentant jusqu'à 40% de ses extraits. C'est un composant non-psychoactif de la plante qui, contrairement au THC, ne provoque pas l'ivresse habituelle du cannabis ; le cannabidiol est capable de contrebalancer la 25 dépendance au THC lorsque le ratio THC : CBD est de l'ordre de 1 (Syed et al. (2014) Drugs 74(5) :563-78).Achalasia is a disorder of motility of the esophagus accompanied by a defect of relaxation of the lower sphincter of the esophagus; it results in dysphagia, regurgitation of undigested foods, anorexia and weight loss (Boeckxstaens et al (2014) Lancet 383 (9911): 83-90). The incidence rate is 0.5 to 1 per 100,000 inhabitants per year, roughly comparable across countries. The prevalence is 1 in 10000. The age of onset ranges from about 25 to 60 years, the disease can occur in younger subjects with a lower frequency, the incidence increasing with age. This condition affects men as well as women. There are genetic predispositions, especially in carriers of HLA-DQ1, certain alleles of VIPRI (intestinal vasoactive peptide receptor 1), the promoter of interleukin 10. Achalasia treatments include therapies that currently rely on two classes of prescribed molecules: calcium channel blockers and nitrates; however, no molecule belonging to these two classes of product has been recognized as effective (Wen et al., (2004) Cochrane Database Syst Rev (1) CD002299, Boeckxstaens et al., 2014). As an alternative to these therapies, there are invasive methods of treatment (Boeckxstaens et al., 2014, Leyden et al., (2006) Cochrane Database Syst Rev (4) CD005046) which include: - Botulinum toxin injection by the endoscopic route. sphincter level of the lower esophagus; - pneumatic expansion; it consists of the introduction of a balloon at the level of the cesogastric junction and which is then inflated under a determined pressure to cause a rupture of the sphincter of the lower esophagus; this procedure can possibly be repeated by using in a second time, a larger diameter balloon; Laparoscopic cardiomyotomy, which consists of severing the sphincter of the lower esophagus; this technique seems to be very effective on the symptoms (response greater than 90%) but it poses a risk of gastro-oesophageal reflux which could reach one in two patients; and oesophagectomy (partial or total removal of the esophagus). Unfortunately, all of these techniques are characterized by a high rate of relapse and recurrent symptoms requiring the renewal of interventions. Achalasia is a disorder marked by a sharp deterioration in the quality of life and a significant degree of disability. It remains therefore necessary to develop an effective treatment of all or part of the symptoms of achalasia and that is the least invasive possible. In the context of the treatment of its patients, the Applicant has observed a beneficial effect of cannabis on the treatment of the symptoms of achalasia. This effect is reflected in an improvement in the overall symptoms of achalasia including, in particular, improved food intake and weight gain. The therapeutic effect of cannabis comes from the combination of two cannabinoids, 09-tetrahydrocannabinolic acid (THC) which has a psychotropic character 20 and cannabidiol (CBD) which is a major constituent of the plant, representing up to 40 % of his excerpts. It is a non-psychoactive component of the plant that, unlike THC, does not cause the habitual intoxication of cannabis; Cannabidiol is able to counterbalance THC dependence when the THC: CBD ratio is in the range of 1 (Syed et al (2014) Drugs 74 (5): 563-78).

3022457 3 Ainsi, la présente invention se rapporte à l'utilisation de l'association d'acide A9-tetrahydrocannabinolique (THC) et de cannabidiol (CBD) pour le traitement de l'achalasie et de ses symptômes. Cette association de THC et de CBD peut provenir du cannabis 5 (Cannabis Sativa, notamment Cannabis sativa indica, Cannabis sativa sativa, et Cannabis ruderalis ou leur croisement) ; dans ce cas, tout produit extrait de la plante peut être utilisé. A titre d'exemple, il peut s'agir d'herbe qui correspond aux feuilles et aux sommités fleuries séchées (mélange de graines et de brindilles) ; de résine qui se 10 présente sous forme de barrettes ayant un aspect brun à noir et plus ou moins solide ; l'huile qui est un liquide visqueux brun-vert résultant de l'extraction de la résine par de l'alcool à 90°C suivie d'une évaporation (« 2006 - World Drug Report - volume 1: analysis » de United Nations - Office on Drugs and Crime, voir en particulier l'Annexe 1).Thus, the present invention relates to the use of the combination of A9-tetrahydrocannabinolic acid (THC) and cannabidiol (CBD) for the treatment of achalasia and its symptoms. This combination of THC and CBD can come from cannabis 5 (Cannabis Sativa, including Cannabis sativa indica, Cannabis sativa sativa, and Cannabis ruderalis or their cross); in this case, any product extracted from the plant can be used. For example, it may be grass that corresponds to the leaves and flower heads dried (mixture of seeds and twigs); resin which is in the form of bars having a brown to black and more or less solid appearance; the oil which is a viscous brown-green liquid resulting from the extraction of the resin by alcohol at 90 ° C followed by evaporation ("2006 - World Drug Report - volume 1: analysis" of United Nations - Office on Drugs and Crime, see in particular Appendix 1).

15 Alternativement, l'association est préparée par mélange de chacun de ces deux actifs soit après isolement à partir de la plante, soit après synthèse chimique (Elsohly et al. Life Sciences 97 (2014) 78-90). Les voies d'administration peuvent inclure l'inhalation de la fumée, l'ingestion, le vapotage, la pulvérisation ou la vaporisation sur les muqueuses...Alternatively, the combination is prepared by mixing each of these two actives either after isolation from the plant or after chemical synthesis (Elsohly et al Life Sciences 97 (2014) 78-90). Routes of administration may include inhalation of smoke, ingestion, vaping, spraying or spraying on mucous membranes ...

20 L'homme du métier saura adapter la formulation de l'association selon le mode d'administration retenu. L'effet thérapeutique de l'association est observé quel que soit le ratio CBD : THC ; toutefois, pour éviter l'apparition d'une dépendance à la thérapie, il est préférable que ce ratio pondéral CBD : THC soit d'au moins 0,75 : 1, c'est à dire que la 25 teneur de CBD soit d'au moins 0,75 unité de poids pour une teneur en THC de 1 de la même unité de poids ; préférentiellement, ce ratio CBD : THC est compris entre 0,75: 1 et 50 : 1. De préférence, la posologie de l'association est telle qu'elle représente un apport quotidien en THC compris entre 1 et 100 mg et un apport quotidien en CBD 30 compris entre 1 et 100 mg. Selon une variante préférée, le traitement est mis en oeuvre à l'aide de cannabis médical, tel que le produit Sativex développé pour une autre utilisation thérapeutique : le traitement des symptômes liés à une spasticité due à la sclérose en 3022457 4 plaque. Ce produit est sous la forme d'une solution pour pulvérisation buccale comprenant 27 mg de THC et 25 mg de CBD par ml de suspension ; l'avantage de ce produit est qu'il n'a pas été retrouvé en clinique de cas de patients développant une addiction au Sativex.Those skilled in the art will be able to adapt the formulation of the combination according to the method of administration chosen. The therapeutic effect of the combination is observed regardless of the CBD: THC ratio; however, to avoid the onset of therapy dependence, it is preferred that this CBD: THC weight ratio be at least 0.75: 1, i.e. the CBD content should be at least 0.75 weight units for a THC content of 1 of the same unit weight; preferably, this CBD: THC ratio is between 0.75: 1 and 50: 1. Preferably, the dosage of the combination is such that it represents a daily intake of THC between 1 and 100 mg and a daily intake. in CBD from 1 to 100 mg. According to a preferred variant, the treatment is carried out using medical cannabis, such as the Sativex product developed for another therapeutic use: the treatment of symptoms related to spasticity due to multiple sclerosis. This product is in the form of an oral spray solution comprising 27 mg of THC and 25 mg of CBD per ml of suspension; the advantage of this product is that it has not been found in clinical cases of patients developing a Sativex addiction.

5 L'utilisation de l'association de THC et de CBD conduit au traitement des différents troubles associés à l'achalasie incluant l'hypertonicité du sphincter inférieur de l'cesophage ; la dysphagie, c'est-à-dire la diminution de la sensation de gêne ou de blocage ressentie au moment de l'alimentation, lors du passage des aliments dans la bouche, le pharynx ou l'oesophage ; des douleurs thoraciques ; les régurgitations ; le 10 dégout des aliments et la perte de poids. Plus particulièrement, l'utilisation de l'association de THC et de CBD permet : - la relaxation du sphincter bas (ou inférieur) de l'oesophage ; - la réduction de la dysphagie et donc à la diminution de la sensation 15 de gêne ou de blocage ressentie au moment de l'alimentation, lors du passage des aliments dans la bouche, le pharynx ou l'oesophage ; - la diminution ou la disparition des régurgitations ; - la diminution ou la disparition des douleurs thoraciques (au niveau de la poitrine) ; 20 - l'amélioration de la prise des aliments ; - la diminution de la perte de poids. La présente invention se rapporte également à une composition pharmaceutique comprenant une association d'acide A9-tetrahydrocannabinolique (THC) et de cannabidiol (CBD) telle que décrite précédemment dans un véhicule 25 pharmaceutiquement acceptable pour le traitement de l'achalasie ou d'au moins un de ses symptômes précités. La présente se rapporte encore à une méthode de traitement d'au moins un des symptômes de l'achalasie par administration de l'association d'acide A9- tetrahydrocannabinolique (THC) et de cannabidiol (CBD) ou d'une composition 30 pharmaceutique la comprenant. Exemple L'effet bénéfique de l'association de THC et de CBD a été observé chez un patient chez qui l'achalasie a été diagnostiquée à l'âge de 15 ans et provoquait 3022457 5 une invalidité importante résultant de symptômes très prononcés : régurgitation de nourriture non digérée, dysphagie, anorexie et perte de poids. Aucune des thérapies connues de l'achalasie n'a permis d'améliorer significativement et à long terme sa pathologie : la prescription de nitrates a conduit à 5 des effets secondaires indésirables (migraines) ; une dilatation pneumatique réalisée à 17 ans a permis une diminution des symptômes de l'achalasie pendant deux mois avant que le sujet présente une rechute très sévère conduisant à une perte de poids marquée de 27% du poids corporel et un dégout prononcé de la nourriture ; ce patient a ensuite subi une cardiomyotomie laparoscopique dont les bénéfices n'ont perduré que 3 mois avant, 10 là encore, de provoquer une rechute des symptômes de l'achalasie. Ce n'est qu'avec une consommation quotidienne de cannabis que ce patient a immédiatement ressenti une amélioration des symptômes de la maladie en particulier en facilitant la prise alimentaire ; l'inhalation d'un joint contenant 0,5 g de cannabis présente un taux de THC total de 10% conduit à l'absorption d'une dose 15 d'environ 7,5 à 54 mg de THC (source "World Drug Report 2006, WHO Report 7/ IUML-CG 2007-10-22 " http://wwvvInt.ch/Cannabisficheinfo.pdf) et d'environ 0,3 à 2 mg de CBD. Cette administration quotidienne a permis une amélioration de l'ensemble du tableau clinique de la maladie. L'amélioration des symptômes de l'achalasie résultant de la 20 consommation quotidienne de cannabis a été observée sur plusieurs années au cours desquelles le patient a été suivi médicalement mais avec une intensité moins importante et n'a plus eu besoin de traitement médicamenteux.The use of the combination of THC and CBD leads to the treatment of various disorders associated with achalasia including hypertonicity of the lower esophageal sphincter; dysphagia, that is to say the decrease of the sensation of discomfort or blockage felt at the time of feeding, during the passage of food in the mouth, pharynx or esophagus; chest pain; regurgitations; 10 disgust food and weight loss. More particularly, the use of the combination of THC and CBD allows: - relaxation of the lower (or lower) sphincter of the esophagus; - the reduction of dysphagia and thus the decrease of the sensation of discomfort or blockage felt at the time of feeding, during the passage of food in the mouth, pharynx or esophagus; - the decrease or disappearance of regurgitations; - decrease or disappearance of chest pain (in the chest); 20 - improving food intake; - the decrease in weight loss. The present invention also relates to a pharmaceutical composition comprising a combination of A9-tetrahydrocannabinolic acid (THC) and cannabidiol (CBD) as previously described in a pharmaceutically acceptable carrier for the treatment of achalasia or at least one of his aforementioned symptoms. The present invention further relates to a method of treating at least one of the symptoms of achalasia by administering the combination of A9-tetrahydrocannabinolic acid (THC) and cannabidiol (CBD) or a pharmaceutical composition thereof. comprising. Example The beneficial effect of the combination of THC and CBD was observed in a patient in whom achalasia was diagnosed at 15 years of age and caused a significant disability resulting from very pronounced symptoms: regurgitation of undigested food, dysphagia, anorexia and weight loss. None of the known therapies of achalasia has significantly improved its pathology in the long term: the prescription of nitrates has led to undesirable side effects (migraines); pneumatic dilatation at 17 years reduced the symptoms of achalasia for two months before the subject experienced a very severe relapse leading to a marked weight loss of 27% of body weight and a pronounced disgust of food; this patient then underwent laparoscopic cardiomyotomy, the benefits of which only lasted 3 months before, again causing the symptoms of achalasia to relapse. It was only with daily cannabis consumption that this patient immediately felt an improvement in the symptoms of the disease, in particular by facilitating food intake; inhalation of a joint containing 0.5 g of cannabis has a total THC level of 10% leads to the absorption of a dose of about 7.5 to 54 mg of THC (source "World Drug Report 2006, WHO Report 7 / IUML-CG 2007-10-22 "http://wwvvInt.ch/Cannabisficheinfo.pdf) and about 0.3 to 2 mg of CBD. This daily administration has improved the overall clinical picture of the disease. The improvement in the symptoms of achalasia resulting from the daily use of cannabis has been observed over several years during which the patient has been medically followed but with less intensity and no longer needs medication.

Claims

REVENDICATIONS1. Association of A9-tetrahydrocannabinolic acid (THC) and cannabidiol (CBD) for the treatment of achalasia or at least one of the symptoms of achalasia.

2. Association of THC and CBD for its use according to claim 1, characterized in that the weight ratio THC: CBD is at least 0.75: 1.

3. Association of THC and CBD for its use according to claim 1 or claim 2, characterized in that it represents a daily intake of THC between 1 and 100 mg and a daily intake of CBD between 1 and 100 mg.

4. Association of THC and CBD for use according to any one of the preceding claims for the treatment of at least one achalasia-associated disorder selected from low esophageal sphincter hypertonicity; dysphagia; chest pain; regurgitations; disgusting food and losing weight.

5. Association of THC and CBD for use according to any one of the preceding claims to increase relaxation of the lower esophageal sphincter; for the reduction of dysphagia and the reduction of the sensation of discomfort or blockage felt at the time of feeding, during the passage of food through the mouth, pharynx or esophagus; for the diminution or the disappearance of the regurgitations; and for the reduction or disappearance of chest pain; to improve the intake of food and / or to prevent weight loss or to promote its intake. 25

A pharmaceutical composition comprising a combination of A9-tetrahydrocannabinolic acid (THC) and cannabidiol (CBD) in a pharmaceutically acceptable carrier for the treatment of achalasia or at least one of its symptoms.

7. Pharmaceutical composition for use according to claim 6 for the treatment of at least one achalasia-associated disorder selected from low esophageal sphincter hypertonicity; dysphagia; chest pain; regurgitations; disgusting food and losing weight. 3022457 7

8. A pharmaceutical composition for use according to claim 6 or claim 7 for increasing the relaxation of the lower esophageal sphincter; for the reduction of dysphagia and the decrease of the sensation of discomfort or blockage felt at the time of feeding, during the passage of food into the mouth, pharynx or esophagus; for the diminution or the disappearance of the regurgitations; and for the reduction or disappearance of chest pain; to improve the intake of food and / or to prevent weight loss or to promote its intake.