FR3013595A1 - Utilisation d'une molecule h4 agoniste pour le traitement des leucemie aigues - Google Patents
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Abstract
La présente invention concerne l'utilisation de nouvelles substances chimiques, les énantiomères lévogyres et dextrogyres de la (AMINO-7 TRIETHOXY-4, 5, 6 OXO-1 DIHYDRO-1,3 ISOBENZOFURANNYL-3) -1METHOXY-8 METHYL-2METHYLENEDIOXY-6,7 TETRAHYDRO, 2, 3, 4 ISOQUINOLEINE ou tritoqualine, pour le traitement des leucémies aiguës myéloïdes ou lymphoïdes à l'exception des leucémies de type B.
Description
Utilisation d'une molécule H4 agoniste pour le traitement des leucémies aigues.
La présente invention se rapporte à l'utilisation de substances chimiques les énantiomères lévogyres et dextrogyres de la (AMINO-7 TRIETHOXY-4, 5, 6 0X0-1 DIHYDRO1, 3 ISOBENZOFURANNYL-3)-1 METHOXY-8 METHYL-2METHYLENEDIOXY6, 7 TETRAHYDRO-, 2, 3, 4 IS0QUIN0LEINE ou tritoqualine pour traiter les leucémies aiguës. Les Leucémies Aiguës (LA) sont des hémopathies malignes, caractérisées par deux aspects : - La prolifération clonale de précurseurs myéloïdes ou lymphoïdes (cellules peu différenciées) anormaux ; Une altération de l'hématopoïèse. Les blastes des différentes formes de Leucémies Aiguës ont des propriétés oncogéniques fondamentales : Le blocage de la différenciation ; La prolifération cellulaire incontrôlée. Ce sont des maladies qui, si elles ne sont pas traitées, engagent le pronostic vital et constituent une urgence 25 diagnostic et thérapeutique (HAS, Nov.2011). Certaines d'entre elles, malgré les récents progrès thérapeutiques et les nouvelles stratégies de prise en charge développées, restent résistantes aux traitements et 30 aboutissent à des récidives rapides et fatales.
Dans les Leucémies Aiguës Lymphoblastiques dénommée ci-après (LAL) et les Leucémies Aiguës Myéloïdes dénommée ci-après (LAM), l'âge est un élément déterminant du pronostic, de par des formes à haut risque et également une tolérance de plus 5 en plus médiocre de la chimiothérapie en fonction du vieillissement (SFH, Référentiel 2009). Entre 1980 et 2005, l'incidence des leucémies aiguës (LA) augmente de façon régulière (0,9%), l'hypothèse émise par 10 les experts est que celle-ci porte d'avantage sur les leucémies aiguës myéloïdes (LAM), notamment secondaire, du fait du vieillissement de la population. Cependant comme le souligne l'Institut de veille Sanitaire 15 l'absence de données sur les sous-groupes de leucémies aiguës (LA) en France ne permet pas de le confirmer (Institut de Veille Sanitaire). Les leucémies aiguës (LA) représentent, en fonction des 20 auteurs (HAS, Nov.2011), 1 à 2 % de l'ensemble des cancers et se situent au 21e rang des cancers (Institut Veille sanitaire), mais au 12e rang en termes de mortalité. Il y a donc encore aujourd'hui un réel besoin. 25 En Europe l'incidence annuelle des leucémies aiguës myéloïdes (LAM) est de 2,7/100 000 et celle des leucémies aiguës lymphoblastiques (LAL) de 1,5/100 000(0'donnell. Acute Leukemia : 2011 Cancer network-home of the journal Oncology) avec un taux de mortalité de 2/100 000 par an. 30 En France en 2005, les leucémies aiguës (LA) représentaient 3 082 cas et 2 700 décès, les taux d'incidence standardisée pour les leucémies aiguës (LA) étaient de 4,5 chez l'homme et de 3,5 chez la femme, ce cancer se situant au 16éme rang des décès (Institut de Veille sanitaire). En France en 2010, le nombre de cas incidents avait 5 légèrement évolué et représentait 3 500 cas (HAS Nov. 2011). Aux États-Unis l'incidence de la leucémie aiguë myéloïde (LAM) est de 3,4/100000 et de la leucémie aiguë lymphoblastique (LAL) de 1,5/100000 ; Les nombres estimés 10 par le NCI s'élèveraient en 2013 à 17 018 nouveaux cas et 10 900 décès (NCI- US National Cancer institut). Les leucémies aigües myéloïdes ou myéloblastiques - LAM représentent 70 % des leucémies aiguës (LA) dont l'âge moyen 15 de survenue est de 65 - 70 ans. L'incidence des leucémies aiguës myéloïdes (LAM) augmente avec l'âge, ce qui en fait un enjeu majeur en hématologie courante. 20 Caractéristiques des leucémies aiguës myéloïdes (LAM) : Le taux de survie varie en fonction de l'âge d'apparition de la maladie : chez l'adulte jeune, il est 25 de 30-40 % à 3 ans, mais seulement de 10-20 % chez le sujet de plus de 50 ans (Ferrara F Lancet 2013 - Appelbaum Blood 2006). La probabilité de survie à 5 ans chez l'adulte jeune 30 (15-60 ans) présentant une récidive après une 1' rémission complète est définie selon un indice de risque (DOhner H Blood 2010).
La répartition de patients souffrant de leucémie aiguë myéloïde (LAM) en fonction du type de risque : - Risque favorable = 9 % des LAM - Risque intermédiaire = 25 % - Risque défavorable = 66 % La probabilité de survie, pour 66 % des sujets de moins de 60 ans (risque défavorable) est seulement de 16 % à 1 an et 4 % à 5 ans (MHNER H Blood 2010), le besoin médical est 10 donc élevé y compris chez les plus jeunes. Les taux de rémission complète (RC) sont de 70 % chez les moins de 60 ans (1' cure) et seulement de 40 % chez les plus de 60 ans (Fathi Curr Oncol Rep 2009). 15 Les taux de récidive après une première rémission (RC1) complète sont extrêmement élevés, bien que variables de 30 à 80 % et observés dans la majorité des cas dans les 3 ans suivant le diagnostic, en général lors de la récidive le 20 pronostic est mauvais et les options thérapeutiques insatisfaisantes (DOhner H Blood 2010). Lors de la récidive après une première rémission complète (RC1), les chances d'obtenir cette deuxième rémission (RC2) 25 sont fonction de la durée de la première rémission (RC1) (Mangan JK, Ther Adv Hematol 2011) : ^r Si la première rémission (RC1) > 1 an, la deuxième rémission (RC2) serait obtenue dans 60 % ; ^r Si la première rémission (RC1) > 6 mois, la 30 deuxième rémission RC2 serait obtenue dans moins de 20% des cas.
Les leucémies aiguës lymphoblastiques (LAL) représentent 30 % des leucémies aiguës (LA) dont 80 % sont observés chez l'enfant.
Chez l'adulte le pic de l'incidence se situe vers 50 ans (Faderi Cancer 2010), mais lorsqu'elle touche un adulte le taux de rémission complète est faible par rapport à ceux observés chez l'enfant (Narayanan Crit. Rev. Oncol. Hematol. 2012). Les récidives fréquentes (>45%) et les taux de survie (45-75 %) sont plus faibles que chez l'enfant. À long terme, le taux de survie sans récidives après une première rémission complète est supérieur à 40% (Faderi Cancer 2010) Dans la leucémie aiguë lymphoblastique (LAL) les taux de survie et de rémission complète lors du traitement de la récidive après une première rémission, sont indiqués ci-dessous. Il faut noter que 21% des patients décèdent avant d'obtenir la réponse au traitement et que parmi les sujets réfractaires lors de la première induction seulement 34% obtiendront une rémission complète (RC) (Thomas DA, Cancer, 1999).
La durée médiane globale de la rémission complète (RC2) est de seulement 6 mois, la durée médiane de survie est de 5 mois ; seulement 24% des patients sont encore vivant à 1 an et 3% à 5 ans.
Au global dans les leucémies aiguës (LA) de l'adulte, le taux de survie à 5 ans après la première récidive est approximativement de 10 % (Forman Blood 2013).
En France le taux de mortalité (standardisé monde pour 100 000 habitant) est de 2,8 chez l'homme et de 1,9 chez la femme (Institut de veille sanitaire).
Aux US le taux de mortalité est de 2,8/10000 pour les leucémies aiguës myéloïdes (LAM) et de 0.5/100000 pour les leucémies aiguës lymphoblastiques (LAL) (US National Cancer Institut).
Il y a donc encore aujourd'hui, un réel besoin médical pour de nouvelles stratégies thérapeutiques innovantes permettant d'optimiser la prise en charge thérapeutique des LAL et des LAM chez l'adulte.
Les traitements des leucémies aiguës (LA) sont basés notamment sur des polychimiothérapies séquentielles longues et intensives, adaptées à l'âge et réalisées en plusieurs temps : - Une chimiothérapie d'induction vise la rémission et s'accompagne +/- de cures de rattrapage ; - Puis une chimiothérapie de consolidation dont le nombre de cures varie en fonction du type de LA et des facteurs pronostiques ; - Et ensuite, toujours en fonction de ces facteurs pronostiques et du type de la leucémie aiguë (LA), est discutée une chimiothérapie d'entretien prolongée ou une allogreffe de cellules-souches ou encore d'intensification avec ou sans cellules-souches autologues (Ron Ram Cancer 2010, Marks D Hematology 2010, SFR référentiel 2009, HAS 2011. La polychimiothérapie d'induction associe différents produits dont la tolérance reste médiocre et les effets secondaires sévères. Chaque cycle de polychimiothérapie est systématiquement suivi d'une aplasie prolongée avec hospitalisation de 4 à 6 semaines en secteur protégé.
Le traitement de la leucémie aiguë myéloïde (LAM) est différent selon l'âge et l'état général du patient : - Chez les moins de 60 ans l'objectif est curatif, avec une chimiothérapie intensive d'une durée de 6 mois dont le protocole de référence associe cytarabine et anthracycline. En fonction du risque cytogénétique après la phase d'induction, une phase de consolidation par chimiothérapie ou greffe de cellules souches hématopoïétiques sera mise en place pour prévenir la rechute. La rémission complète est un préalable à la survie à long terme. - Chez les plus de 60 ans, il est indispensable d'identifier les éléments de pronostics défavorables (fragilité, comorbidités, cytogénétique défavorable). Les patients présentant un score ECOG supérieur à 2, un âge supérieur à 80ans, des signes infectieux, des comorbidités et/ou une cytogénétique défavorable ne peuvent recevoir une chimiothérapie standard, il leur serait alors proposé en lére ligne en Europe et aux US le cytarabine à faibles doses ou un traitement palliatif par h ydroxyurée ou 6- mercaptopurine associé à un traitement symptomatique.
Les traitements les plus utilisés sont des anthracyclines, les épipodophyllotoxines, du méthotrexate, les thiopurines, la cytarabine et des agents alkylants type cyclophosphamide.
Tous ces traitements sont toxiques et provoquent beaucoup d'effets secondaires. Ces traitements visent à bloquer le développement des cellules cancéreuses en les tuant ou en limitant leur division, mais ils agissent à ce jour sur toutes les cellules y compris les cellules saines, induisant de ce fait des effets secondaires lourds qui augmentent la morbidité et la mortalité. À titre d'exemple, dans la leucémie aiguë myéloïde (LAM), chez l'adulte jeune (18 - 60 ans), la phase d'induction associe 3 jours d'anthracycline (ex-daunorubicine - DNR) ou idarubicine et 7 jours de cytarabine ; pour les sujets de plus de 60 ans, les doses peuvent être adaptées, la stratégie thérapeutique est alors individualisée. Les rechutes : Le risque de rechute (réapparition après une rémission complète des blastes) reste néanmoins important, dépendant de la forme et/ou de l'âge. La majorité des leucémies aiguës myéloïdes (LAM) récidive, incluant 40 à 50 % de ceux ayant un risque classé comme « favorable » (Tara et lin Oncology 2012).
Les formes réfractaires : Absence de réponse après 2 cycles de chimiothérapie (induction et rattrapage), formes à très haut risque d'échec ultérieur (20 à 30 % des LAM) (Lin et Levy 2012).
Les patients non éligibles : Certains patients, notamment âgés, sont non éligibles à une chimiothérapie intensive et se voient proposer des soins palliatifs dont l'objectif est la qualité de vie, des agents anti-infectieux ou encore de participer à des essais cliniques. Toutefois, cette problématique concernant la tolérance est largement discutée dans la littérature et reste le point limitant de l'activité des polychimiothérapies pour lesquelles les doses optimales efficaces ne peuvent parfois pas être administrées (Ziogas DC, Clin Ther, 2011; David C Curr. opin. Support. Palliat. Care 2009, Cullen M Br. Cancer 2009, Appelbaum blood 2006).
Dans la leucémie aiguë lymphoblastique (LAL) de l'adulte, le traitement initial optimal n'est pas encore établi (Morris K leuk lymphoma 2011). Les traitements d'induction sont multiples, hyper-CVAD (Cyclophosphamide, vincristine, doxorubicine et la dexaméthasone) permettent d'obtenir les taux les plus élevés de rémission complète (Marks Hematology 2010), mais chez l'adulte de plus de 60 ans le taux de survie reste faible (< 20 %) à long terme.
Il est couramment reconnu que la rechute post-rémission est la cause majeure de décès de ces patients. Beaucoup décèdent rapidement après la récidive et beaucoup n'atteignent pas la 2e rémission complète (Marks, American Society of hematology 2010).
En cas de rechute, les traitements conventionnels associent vincristine, stéroïdes, et anthracyclines ; asparaginase et méthotrexate ou des doses élevées de cytarabine, avec à ce jour de mauvais résultats (Ram Cancer 2010). Les stratégies en cours de développement dans la leucémie 5 aiguë myéloïde (LAM) (Tara Lin 2012) visent à ou ont tenté d'atteindre les objectifs suivants : - Améliorer la réponse au traitement d'induction par intensification des doses de chimiothérapie (G 10 Juliusson Blood 2009), ou des cures de consolidation à fortes doses ou l'association avec de nouvelles molécules (immunosuppresseur, anti CD 33) ; 15 - Diminuer la toxicité des traitements d'induction avec par exemple des agents hypométhylant (AZA) des immunomodulateurs (lenalidomide) ; - Prolonger les rémissions (Ara-C, etoposide, IL-2 20 associée). - Mettre en place de nouvelles stratégies thérapeutiques lors des récidives ou dans les leucémies aiguës myéloïdes (LAM) réfractaires 25 (inhibiteurs FLT3, clofarabine). Les molécules plus particulièrement intéressantes et faisant l'objet d'études cliniques dans la leucémie aiguë myéloïde (LAM) sont la gemtuzumab oziogamicin (anticorps humanisé 30 anti-CD33 - Pfizer), les FLT3 - inhibiteurs sélectifs de la tyrosine kinase (midostaurin, lestaurtinib, sunitinib) et deux agents démèthylisant (azacitidine et decitabine) (DOhner H Blood 2010) visant une thérapie ciblée sur les mécanismes oncogéniques sous-jacents. Néanmoins, certains ont une toxicité élevée (Gemtuzumab ozogamicine-anti CD33) ou une efficacité ne répondant pas, pour le moment, aux attentes (FLT3 inhibiteurs, ex midostaurin (A T. FATHI, B A. CHABNER : The Oncologist 2011).
Les stratégies en cours de développement dans la leucémie aiguë lymphoblastique (LAL) : - Intensification : le protocole appelé « Hyper- CVAD » (Cyclophosphamide hyper fractionné, doxorubicine, vincristine, méthotrexate, cytarabine) semble avoir permis d'améliorer les taux de rémission complète, mais avec une toxicité élevée entraînant des arrêts prématurés du traitement, d'où par exemple les tentatives d'intensification précoce des doses d'anthracycline, mais qui n'ont pas permis d'améliorer les résultats (Thomas D cancer 2010). - Nouvelles molécules à des stades précoces de développement (préclinique/in vitro) comme un Akt inhibiteur (MK226) ou une interleukine 2 inductrice de l'inhibiteur du lymphocyte T kinase pouvant potentiellement agir sur les LAL de type T (Simoni Leukemia 2012, Guo W Mol. pharmacol 2012) ou encore une nouvelle génération de JAK-inhibiteur (type II) pouvant agir sur les précurseurs des lymphocytes B, ou encore vers des anti-CD 19 ou CD 22 dans les formes récidivantes et réfractaires de LAL.
Des produits comme la nelarabine (LALT) qui présentent une neurotoxicité dose-dépendante sont également en développement, ou encore la clofarabine dont les résultats restent hétérogènes.
Les nouveaux développements s'orientent vers des stratégies thérapeutiques de consolidation évaluant des doses de chimiothérapie d'intensité modérée afin d'augmenter le taux de survie à 1 an en limitant les risques de décès liés aux traitements (Faderi Cancer 2010). Dans cette indication de nouvelles molécules sont donc souhaitables ainsi que de nouvelles stratégies de prises en charge (Faderi Cancer 2010). Malgré de nombreuses classes thérapeutiques utilisées, si la survie des patients atteints par les leucémies aiguës a augmenté, le résultat des traitements est encore très insuffisant. La tritoqualine est une substance chimique connue depuis de très nombreuses années, et utilisée comme antihistaminique. Sa fabrication est décrite dans le brevet français FR 1.295.309. La tritoqualine est connue pour son activité antiallergique par son action inhibitrice sur l'histidine décarboxylase. Cette activité est cependant très faible et n'explique pas 30 les nombreuses propriétés qu'elle présente sur des symptômes cliniques variés, rhinite, urticaire, eczéma, mastocytose. 20 25 Il a été démontré par le déposant et d'autres personnes que la tritoqualine avait une action très importante sur un nouveau récepteur, le récepteur H4 à l'histamine.
Cette activité de la tritoqualine sur le récepteur H4 a été démontrée dans une demande de brevet américain US2010144718A1 « TREATMENT OF DISEASES MODULATED BY A H4 RECEPTOR AGONIST ». Cette demande de brevet ne décrit cependant pas l'activité de la tritoqualine sur les leucémies aiguës. Une autre demande de brevet W02008006974A2 sur les agonistes H4 décrit l'utilisation de ces produits dans la protection des précurseurs hématopoïétiques dans le cadre de 15 chimiothérapie. On note à ce jour, que les demandes de brevets ci-dessus et aucun autre brevet ou document ne mettent en évidence l'action des agonistes H4 à l'histamine sur les leucémies 20 aiguës. La tritoqualine commerciale se présente sous la forme d'une poudre blanche, très sensible à la lumière qui la dégrade en Cotarnine et acide phtalique. 25 La tritoqualine commerciale (appelée Hypostamine) est sous la forme de comprimé avec une concentration de 100 mg par comprimé. 30 Les études suivantes ont été réalisées avec un échantillon de tritoqualine commerciale, purifiée.
Nous diluons la tritoqualine dans du diméthylsulfoxyde noté aussi DMSO. Cette opération est nécessaire du fait de la faible solubilité de la tritoqualine dans l'eau y compris celle additionnée de sérum de veau foetal.
Pour l'obtenir à 10-2M nous faisons le calcul suivant : - Pour la tritoqualine: Quantité de DMSO en pL = (quantité de tritoqualine pesé en mg * 1000) / 5.1e poids moléculaire de la tritoqualine étant de 500. Par la suite, nous la diluons, pour l'utiliser de 10-4M à 10- 5M, dans un milieu de culture avec 10 ou 20% de sérum de veau foetal. Cette dilution correspond à des doses utilisées chez l'homme (Poids compris entre 50 et 70 kg) de 250 mg à 3000 mg. La tritoqualine est utilisée dans les expériences suivantes préférentiellement à la dose de 500 mg à 1000 mg après 20 ajustement des concentrations dans les milieux de culture. Dans ces conditions, il a été mis en évidence les propriétés étonnantes de la tritoqualine commerciale sur les cellules leucémiques alors que ce produit à une très faible toxicité 25 ce qui semble paradoxal. Le mécanisme d'action s'apparente à un blocage physiologique de la prolifération cellulaire, sans déclencher de mort cellulaire toxique. Dans les leucémies, c'est la 30 prolifération non contrôlée des lignées malignes qui est responsable de l'étouffement des lignées normales.
Ce mécanisme de blocage physiologique de la prolifération des lignées malignes est un nouveau mécanisme d'action dans les leucémies. Il permettrait de réduire la masse tumorale et de compléter avec des chimiothérapies classiques. Les exemples ci-dessous vont montrer l'impact de la tritoqualine sur la prolifération des lignées malignes dans les 2 lignées principales, la lignée myéloïde et la lignée lymphoïde. Cependant il apparaît que les lignées lymphoïdes B sont insensibles à l'action de la tritoqualine. Cette dernière lignée est apparemment dépourvue de récepteur 15 H4 à l'histamine, ce qui pourrait expliquer l'inefficacité de la tritoqualine sur cette lignée. Exemple 1 20 La lignée myéloïde est représentée par les cellules malignes clonales suivante, la lignée HL60 et la lignée TF1. TF1 exprime constitutivement le récepteur H4 pour l'histamine et prolifère en réponse au GMCSF. 25 La lignée HL 60 exprime également le récepteur H4 pour l'histamine, mais de manière plus importante que sur les lignées TF1. Cette différence pourrait expliquer la différence de 30 pourcentage d'inhibition des cellules malignes. Le Clobenpropit (CB, agoniste H4) inhibe la prolifération de cette lignée à la dose classiquement utilisée de 10-5M 10 La Tritoqualine, mélange des 2 énantiomères a été testée sur cette lignée entre 10-5 et 10-7M avec ou sans addition de CB 10-5M.
La lignée TF1 mais également la lignée HL60 sont représentées par des inoculâts de 100 000 cellules dans un millitre incubées pendant 3 jours avec du GM-CSF (10 ng/ml).
La lecture se fait au troisième jour et on mesure le nombre de cellules en phase de prolifération. Le rapport entre les cellules en phase de prolifération et les cellules qui ne prolifèrent pas donnent le pourcentage de cellules en inhibition. Normalement l'ensemble des cellules sont en phase de prolifération quand on stimule les cellules avec du GMCSF. Exemple 2 La lignée lymphoïde est représentée par les cellules malignes clonales suivante, la lignée Pré T et la lignée Pro B. la culture des cellules se fait selon la même technique que les lignées myéloïdes.
La lecture se fait au troisième jour et on mesure le nombre de cellules en phase de prolifération. Le rapport entre les cellules en phase de prolifération et les cellules qui ne prolifèrent pas donnent le pourcentage de cellules en inhibition. Normalement l'ensemble des cellules sont en phase de prolifération quand on stimule les cellules avec du GMCSF.
Les résultats montrent que la tritoqualine ainsi que le Clobenpropit bloque la prolifération des cellules Pré T mais pas celle des Pro B.
La figure 4 expose les résultats qui mettent en évidence une forte inhibition de la prolifération des cellules TF1 et HL60. Les résultats sont exprimés en % d'inhibition de 10 prolifération (n=3) : Le résultat est la Moyenne des trois tests effectués. Les résultats sont exprimés en % d'inhibition de prolifération estimé par numération cellulaire ou par le 15 test de prolifération de roche. Ce test mesure l'incorporation d'un colorant quand les cellules sont en prolifération (Test XTT). A 10-5 la tritoqualine inhibe environ 58% des cellules TF1 20 et 68% des cellules HL60.Ce résultat est surprenant, car il est plus puissant que celui du Clobenpropit, alors que ce dernier est un agoniste H4 à l'histamine plus puissante que la tritoqualine (affinité 10-9 contre 10-6.) 25 L'utilisation d'un antagoniste H4 à l'histamine inhibe à son tour l'effet de la tritoqualine. Ceci semble indiquer que c'est bien l'effet H4 agoniste qui est le responsable de l'activité de la tritoqualine. 30 Ceci indique que la tritoqualine possède une activité puissante d'inhibition de prolifération des cellules leucémiques myéloïdes (TF1 et HL 60 représentant la lignée myéloïde).
L'analyse cellulaire met en évidence que les cellules sont soit en phase GO, soit en phase Gl.
La figure 5 expose les résultats qui mettent en évidence une forte inhibition de la prolifération des cellules Pré T mais pas les cellules Pro B. Les résultats sont exprimés en % d'inhibition de 10 prolifération (n=3) : Le résultat est la Moyenne des trois tests effectués. Résultat exprimé en % d'inhibition de prolifération estimé par numération cellulaire ou par le test de prolifération de 15 roche. Ce test mesure l'incorporation d'un colorant quand les cellules sont en prolifération (Test XTT). A 10-5 la tritoqualine inhibe environ 45% des cellules Pré T mais seulement de 15% des cellules Pro B. Ce résultat montre 20 que dans la lignée B, l'inhibition de prolifération est égale au témoin sans produit. Ceci traduit l'absence d'efficacité de la tritoqualine sur les lignées B. La recherche de récepteur H4 montre que ces derniers sont 25 absents de la lignée B. La tritoqualine présente 2 carbones asymétriques, mais la forme commerciale est un mélange de 2 énantiomères. 30 La Figure 1 illustre la présence des carbones asymétriques, qui sont notés A et B. La Figure 2 illustre la forme de l'isomère Dl.
La Figure 3 illustre La forme de l'isomère D2. La figure 4 représente l'expérience d'inhibition de la 5 lignée myéloïde par la tritoqualine, comparée au Clobenpropit. La figure 5 montre que la tritoqualine inhibe la lignée pré T mais pas la ligné Pro B. 10
Claims (4)
- REVENDICATIONS1. Substance ayant une activité agoniste sur le récepteur H4 à l'histamine pour le traitement des leucémies aiguës myéloïdes et leucémies lymphoïdes de type T, excepté les leucémies de type B, caractérisée en ce qu'elle est constituée d'un isomère ou d'une mixture d'isomère de la AMINO-7 TRIETHOXY-4, 5, 6 0X0-1 DIHYDRO-1,3 ISOBENZOFURANNYL-3)-1METH0XY-8 METHYL- 2METHYLENEDIOXY-6,7 TETRAHYDR0,2, 3, 4 ISOQUINOLEINE, ou tritoqualine.
- 2. Substance selon la revendication 1 caractérisée en ce qu'elle inhibe la prolifération en phase G0/G1 des cellules leucémiques myéloïdes et des cellules lymphoïdes excepté les cellules leucémiques de type B et qu'elle est sans toxicité sur les cellules souches hématopoïétiques normales.
- 3. Substance selon la revendication 1 et 2 caractérisée en ce qu'elle est conditionnée en dose de 100 à 2000 mg.
- 4. Substance selon la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle est conditionnée sous différentes formes galéniques de type comprimés, gélules, gel, capsules, solution injectable.
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