WO2015079148A1 - Utilisation d'une molecule h4 agoniste pour le traitement des leucemies aigues - Google Patents

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WO2015079148A1
WO2015079148A1 PCT/FR2014/053000 FR2014053000W WO2015079148A1 WO 2015079148 A1 WO2015079148 A1 WO 2015079148A1 FR 2014053000 W FR2014053000 W FR 2014053000W WO 2015079148 A1 WO2015079148 A1 WO 2015079148A1
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acute
leukemias
treatment
proliferation
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Gaëtan TERRASSE
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Chrysalis Pharma, Sas
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    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia

Definitions

  • the present invention relates to the use of chemical substances which are levogenic and dextrogenous in the presence of the chemical substances, such as (I ) O-7 TRIETHOXY-4, 5, 6 O-10-I DIHYDRO-1, 3 ISOBENZOFURAWNYL-3) , -1.
  • chemical substances which are levogenic and dextrogenous in the presence of the chemical substances, such as (I ) O-7 TRIETHOXY-4, 5, 6 O-10-I DIHYDRO-1, 3 ISOBENZOFURAWNYL-3) , -1.
  • ⁇ -8 I HYL-2 ETHYLENEDI0XY- 6, 7 TE R & HYDRQ-, 2, 3, 4 1SOQOINOL ⁇ ME or tritoquaiine to treat acute leukaemias.
  • LA Acute Leukemias
  • LA arcuate leukemias
  • LA acute leukemias
  • LA Acute leukaemias
  • AML acute myeloid leukemias
  • ALL acute lymphoblastic leukemias
  • LA acute leukaemias
  • LAM acute leukemia .myélo IDE
  • AIA iymphobl acute leukemia polishes
  • AML Acute myeloid or myeloid leukemia
  • AML acute myeloid leukemia
  • AML acute myeloid leukemia
  • the survival rate varies according to, 13 age of onset of the disease: in the young adult, it is 30-40% at 3 years, but only 1.0-20% in the subject of over 50 years ⁇ Perrara F Lancet 20.13 - Appelbau Blooci 2006),
  • Li probability of survival at 5 years in young adults (15-60. Years) with écidive after the! ' Complete reminder is defined according to a risk index (D ⁇ hner H Blood 2010).
  • Acute lymphatic leukemias account for 30% of acute leukemia (IA), 80.% of which are observed in children.
  • the overall median duration of complete remission (CR2) is only 6 months, the median survival time is 5 months; only 24% of patients are still alive at 1 year and 3% at 5 years.
  • the mortality rate is 2.8 / 10000 for acute myeloid leukemias (L3 ⁇ 4M) and 0.5 / 100000 for acute leukemias (LAI *) (OS Na ' tional Cancer Institute).
  • the treatment of acute leukaemias is based in particular on long, intensive, age-appropriate and multi-stage sequential multidrug chemotherapy.
  • One induction chemotherapy aims at remission and is accompanied by +/- remedial treatment; Then consolidation chemotherapy whose number of courses varies according to the type of L & prognostic factors;
  • CH acute leukemia
  • MAS 2011 the polychimiotherapy induction combines different products whose tolerance remains mediocre and the effects severe side effects.
  • Each cycle of polycothiotherapy is systematically followed by aplasia. extended to 4 to 6 weeks in the protected area.
  • myeloxide ( ⁇ ' is different depending on the age and general condition of the patient:
  • the induction phase associates 3 days of anthracycline (ex-daunornblcin - DN.R) or idarufoi nie and 7 days of cytarabine, for 1 subjects over 60 years, the doses can be adapted, the therapeutic strategy is then individualized.
  • anthracycline ex-daunornblcin - DN.R
  • idarufoi idarufoi
  • LFTM acute myeditary leukaemias
  • Induction therapies are multiple hypex-CVAD (Cyeiopfactosphamide, vincristine, doxorubicin and dexamethasone) produce the highest rate of complete remission (Marks Hematology 2010 ⁇ , but in adults more: 6Q-year survival rate remains low ( ⁇ 20%) in the long term.
  • AMI Acute Myeloid Leukemia
  • hypomechylate agents A3A
  • immunomodulators Lena.lidond.de
  • Extend the resignations AMI
  • AMI acute refractory leukemias
  • AMI acute myeloid leukemia
  • FLT3 - selective inhibitors of tyrosine tinase mi dostauri, lestaurtin.ib sunitinifo f
  • two dérctéthylisant agents ⁇ asacitidxne and decitabine Dohrier: H tkLood 2010
  • Protocola called “Hyper-CVAD” (hyper-fractionated cyclophospharnide, doxorubicin, vincristine, methotrexate, cytarabine) appears to have improved rates of complete remission, but with high toxicity resulting in premature discontinuation of treatment, for example, attempts to intensify doses of anthraeycline early, but which did not improve the results (Thomas D cancer 2010).
  • Novel molecules at early stages of development as an inhibitory Akt (MK22S) or an interlerikine 2 inducing inhibitor of the T cell ketase inhibitor potentially acting on T-type LAL (Sinwrii Leukemi ⁇ 20X2, Guo Mol ', pharmacol 2012) or a new generation of JAK-inhibitor (type II) ' capable of acting on the precursors of B lymphocytes, or alternatively to anti-CD 19 or CD 22 in recurrent and refractile forms of ALL.
  • Products like the nelarabine (LALT.) That exhibit a dose-dependent neurotoxicity are also • developmen, or clofarabine whose re.steu mixed results.
  • the tri toquai irte is a chemical known for many years, and used as antihistamine, Its manufacture is described in French patent FR 1,295,309.
  • Tritoqualine is known for its anti-allergic activity by its innoriative action on histidine decarboxiae.
  • Hypastamine Commercial tritoqualine (called Hypastamine) is in the form of a tablet with a concen tration of 100 mg per tablet -
  • Quantity of DMSO in pL ⁇ (amount of tritoqualine weighed in g * 1000) / 5.1th molar weight of tritoqualine being 500.
  • the dilute tied to the use of 10 ⁇ * M to 10 "5 M, in a culture medium with 10 or 20% fetal calf serum. This dilution corresponds to the doses used Chex man ⁇ Weight between 50 and 70 kg) of 250 mg to 3000 mg.
  • Tritoqualine is used in the following lending experiments at the dose of 500 ms at 1000 jeg after adjusting the concentrations in the culture media.
  • the mechanism of action is similar to a physiological blockade of cell proliferation without triggering toxic cell death.
  • leukemias it is the uncontrolled proliferation of malignant lines that is responsible for the smothering of normal lines. 13
  • the lineage is shown by the following malignant cells, line HL60 and line IT1.
  • TF1 expresses const tutes ivemertt. the H receptor for histamine and proliferates in response to GMCSF.
  • Line HL 60 also expresses the H ⁇ 1 receptor for histamine, but more importantly than on TF.1 lines.
  • Cloanpropit (CB, agonist 134) inhibits the proliferation of this line at the conventionally used dose of 10 -3 M
  • the TritQ.qualine, mixture of 2 énantiorc Guatemala was tested on this line between 1CT "and 10" AI with o "without addi ion GB 10" 5 M ..
  • the T F 1 line but also the HL60 line are represented by inoculants of 100,000 cells in one case incubated for 3 days with GM-CSF (10 ng / ml).
  • the reading is done on the third day and we measure the "shadow of cells in the proliferation phase.
  • the ratio between proliferating cells and cells that do not proliferate gives the percentage of cells in inhibition. Normally all the cells are in the proliferation phase when the cells are stimulated with GIXICs,
  • the lineage ly.mpho. ' ide. is represented by the following cionales malignant cells, the Pre 1 line and the Pro B line.
  • the cells are cultured according to the same technique as the myeloid lines *
  • Reading is done on the third day and we measure the number of cells in proliferation phas.
  • the ratio between the cells in the proliferation phase and the Q cells do not proliferate give the percentage of cells in inhibition. Normally all the cells are in the proliferation phase when the cells are stimulated with The results show that neither tritoqual nor Ciobenpropit blocks the proliferation of Pre cells. but not that of Pro B, Figure 4 shows the results ui demonstrate a strong inhibition of proliferation of T 1 and HL60 cells,
  • results are expressed in% inhibition of proliferation estimated by cell count or by the proliferation test of rock. This. test with the incorporation of a dye when the cells are proliferating (XTT test),
  • tritoqualin inhibits approximately 58% of TF1 cells and 58% of HLCO cells. This result is surprising because it is more potent than that of Clobenpropit, whereas the latter is an H4-agonist in H potent than tritoqualine (affinity 10 "3 against i0" s.) the use of an antagonist H4 to histantine in turn inhibits the effect of tritoqualine ,. This seems to indicate that it is indeed the agonist effect which is responsible for the activity of t itogualine. This indicated that: tritoqualine has a potent activity of inhibiting proliferation of mycelial leukemia cells ⁇ TF1 and KL 60 representing the myeloid lineage), Cellular analysis shows that the cells are either. phase G0 f is in the Gi phase.
  • Figure 5 shows the results that show a strong inhibition of proliferation of pre cells. "Do not know Pro B cells.
  • the results are expressed in% of inhibition of pro eration (n ⁇ 3); The result is the average of the three tests performed.
  • H4 receptor shows that these are absent from line B, ha tritoqualine presents 2. asymmetric carbons, but the commercial form is a mixture of 2 enantioines.
  • Figure 1 illustrates the presence of asymmetric carbons, which are rated A and B.
  • Figure 2 illustrates the form of V isomer Di.
  • Figure 3 illustrates the shape of the somerity D.2.
  • Figure 4 shows the inhibition experiment of the yéioide line by tritoqualine, compared to Globenpropi.
  • Figure 5 shows that tritoqualin inhibits the pre-T line but not the Pro B line.

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Abstract

La présente invention concerne l'utilisation de nouvelles substances chimiques, les énantioméres lévogyres et dextrogyres de la (AMINO-7 TRIETROXY-4, 5, 6 OXO-1 DIHYDRO-1,3 ISOBEJsiZOF0RANHYL-3) -1METH0XY-8 METHYI-2METHYLENEDIOXY-6,7 TETRAHYDRO, 2, 3, 4 ISOQUINOLEINE ou tritoqualine, pour le traitement des leucémies aiguës myéioides ou lymphoides à l'exception des leucémies de type B.

Description

Utilisation d'une molécule H4 agonis e our le traitement des lencémxes a guës .
La. présente invention se rapporte à l'utilisation de substances chimiques es énairtioitières lévogyres et dextrdgyrès de la (AMI' O~7 TRIETHOXY- 4 , 5, 6 0>iO~l DIHYDRO- 1, 3 ISOBENZOFURAWNYL-3),-1 ΜΕΤΉΩΧΥ-8 JE HYL-2 ETHYLENEDI0XY- 6, 7 TE R&HYDRQ- , 2, 3, 4 1SOQOINOLËÏME ou tritoquaiine peur traiter les leucémies aiguës.
Les Leucémies Aiguës (LA) sont des hèroopathiês malignes, caractérisées par deux aspects :
La proiifératiôn c tonale de précurseurs yéioides ou 1 y'iphoïdes {cellules peu différenciées) anor:taux ;
Une ^ité t on de l' éïfiatopoïèse -
Les blastes dos différentes uo.n¾ee de Leucémies Arqués (LA) ont des propriétés oneogéniques fondainen taies : Le bl cage de la d fférenci tion ;
> ta o1 i fé at ion ce11 u1a iro inconr, r ô1eo .
Ce sont des 'm ladies qui, si elles ne sont, pas traitées, engagent le pronostic vital et constituent une urgence diagnostic et thérapeutique fi/AS, Nov.2Qll).
Certaines 'd'entre elles, malgré les récents progrès thérapeutiques et les nouvelles stratégies de prise en charge développées, restent résistantes aux traitements et aboti issent à d s récidives rapides et fatales. Dans les Leucémies Aiguës Lymphobiastiques dénommée ci-après (L&L} et les Leucémies Aiguës Myélaïdes dénommée ci-après {LAM} , l'âge est un élément déterminant du pronostic, de par des formes à hatjt risque et égalenten , une tolérance de plus en. plus médiocre .de la c imiothérapie en fonction dis vieillissement (SFH, Référentiel 2009) ,
Entre 1980 et 2005,, l'incidence des leucémies aiguës (LA) ugmente de façon régulière (0,9%·} , l'hypothèse émise par les experts est que celle-ci porte d ' avan tage sur les leucémies aiguës myéioldes (LAM) t Kotatumerit secondaire, du fait du vieillissement de la population.
Cependant comme le souligne l'Institut de veille Sanitaire l'absence de. données sur les sous-groupes de leucémies algues (LA) en France ne permet pas de le confirmer (Institut de Veille Sanitaire) .
Les leucémies aiguës (LA) représentent, en fonction des auteurs (ΒΑβ, Nov.ZOll) r 1 à 2 % de l' ensemble des cancers et se situent au 2i8 rang des cancers (Institut Veille sanitaire) , mais au 12" rang en termes de mortalité. Il y a donc encore aujourd'hui un réel besoin.
En Europe l'incidence annuelle des leucémies aiguës myéioldes {LAM) est de 2,7/100 000 et celle des leucémies aiguës lymphobiastiques (LAL) de 1 , 5/100 000 (0' don.nel 1. Acute Leukonria : 2011 Cancer network-home of fc.he journal Oncology) avec un taux de mortalité de 2/100 000 par an*
En France en 2005, les leucémies aiguës (LA) représentaient 3 08:2 cas et 2 700 décès, les taux d'incidence standardisée pour les leucémies aiguës (LA.) étaient de 4,5 c¾ez l'homme et de 3,5 chez la femme, ce cancer se situant a.u 16ême ranq des décès {Institut de Veille sanitaire) ,
En France en 2010, le nombre de cas incidents avait légèrement évolué et représentait 3 500 cas (BAS Sov, 2011) .
Aux États-Unis l'incidence de la. leucémie aiguë .myélo'ide (LAM) e s t de 3 , / 100000 et d la leucémie aiguë iymphobl astique (LAI») de 115/100000 ; Les nombres estimés par le N€I s'élèveraient en 2013 â 1? 018 nouveaux cas et 10 900 décès (N0II- 0.5 National Cancer institut) .
Les leucémies aiguës myéldïdes ou myèloblastiqrses - LAM représentent 70 % des leucémies aiguës (X&) dont l'âge moyen de survenue est de 65 - 70 ans.
L'incidence des leucémies .aiguës myeloxdes (LAM) augmente avec l'âge, ce qui en fait un enjeu majeur en hématologie courante.
Caractéristiques des leucémie aiguës myéloïdes (LAM) :
Le taux de survie varie en fonction de ,13 âge d'apparition de la maladie : chez l'adulte jeune, il est de 30-40 % à 3 ans, mais seulement de 1.0-20 % chez iè sujet de plus de 50 ans {Perrara F Lancet 20.13 - Âppelbau Blooci 2006) ,
Li probabilité de survie à 5 ans chez l'adulte jeune (15-60. ans) présentant une écidive après un l!' rémiss on complète est définie selon un indice de risque (DÔhner H Blood 2010} . La répartition de patients souffrant de leucémie aiguë yéloïde (LAM) en fonction du type de risque ;
> Risque favorable = 9 % des LAM
.Risque intermédiaire :;; 25 %
> Risque défavorabl - 66 %
La probabilité de survie, pour- 66 % des sujets de moins de 60 ans (risque défavorable) est. seulement de 16 % à 1 an et 4 % à 5 ans (DOHNER M Blood 2010), le besoin médical est donc élevé y compris chez les plus jeunes.
Les taux de rémission complète (RC) sont de 70 % ch.es les moins de 60 ans il19 cure) et seulement de 40 % chez les plus de 60 ans (Fathi Curr Oncol Rep 2009) .
Les taux de récidive après une première rémissio {RC1J complète sont extrêmement élevés, bien que variables de 30 à 80 % et observés dans la majorité des cas dans les 3 ans suivant le diagnostic, en générai lors de la récidive le pronostic est mauvais et. Les options thérapeutiques insatisfaisantes (Donner H Blood 2010) ,
Lors de l récidive après une première rémission complète (RC1.) , les chances d'obtenir cette deuxième rémission (EC2) sont fonction de la durée de la première rémission {RC1J (Mangan JR, her Adv He &tol 2011) :
Si la première rémission {RC1} > 1 an, la deuxième rémission (RC2) serait obtenue dans 60 % ; Si la première ré ission (RCl) > 6 mois,, la deuxième rémission EC2 serait obtenue dans moins de 20% des cas. Les leucémies aiguës 1 ymphoblastiques (LAL) représentent 30 % des leucémies aiguës ÎIA) dont 80. % sont observés chez l' enfant.
Ch z f adulte le pic de l' incidence se situe vers 50 ans {Faàer-i Cancer 2020}, mais lorsqu'elle touche un adulte le ta¾jî de rémission complète est faible par rapport à ceux observés chez l'enfant (Nar- ayanan Cric. fiev. Oncol . Bematol* 2012}→ les récidives fréquentes ( *15%) et les t ux de survie (45-75 %) sont plus faibles que chez l'enfant, h long terme, le taux de survie sans récidives après une première rémission complète est supérieur à 40% (Faderi Cancer 2010}
Dans la leucémie: aiguë lymphofal.a.stique '{L&L} les taux de survie et de rémission complète lors du traitement de la récidive après une première rémission, sont indiqués ci- dessous. Il faut noter que 21% des patients décèdent avant d'obtenir la réponse au traitement et que parmi, les sujets réfractaices lors de la première induction seulement 34% obtiendront une rémission complète (RC) (Thomas DA, Cancer, 1999) .
La durée médiane globale de la rémission complète (RC2) est de seulement 6 mois, la durée médiane de survie est de 5 mois ; seulement 24% des patients sont encore vivant à I an et 3% à 5 ans.
An global .dans les leucémies algues (LA) de 1/ adulte, le taux de survie a 5 ans après la première récidive est approximativement de 10 I (For an Blood 2013). En France le taux: de mortalité {standardisé monde pour 100 000 habitant} est de 2,8 chez l' omme et de 1,9 chez la •femme (Institut, de veille sanitaire) .
Aux US le taux de mortalité est de 2,8/10000 pour les leucémies aiguës myèioides (L¾M) et de 0.5/100000 pour les leucémies aiguës lyrap obî astiques {LAI*} (OS Na'tional Cancer Institut). ,
II y a. donc encore aujourd'hui, un réel besoin médical pour de nouvelles stratégies thérapeutiques innov ntes permettant d'optimiser la prise en charge thérapeutique des LAL et des LA c ez l'adulte.
Les trai emen s des leucémies aiguës sont basés notamment sur des polychimiothérapies séquentielles longues et intensives, adaptées à l'âge et réalisées en plusieurs temps
One chimiothérapie d'induction vise la rémission et s'accompagne +/- de cures de rattrapage ; Puis une chimiothérapie de consolidation dont le nombre de cures varie en fonction du type de L& et des facteurs pronostiques ;
Et ensuite, toujours en fonction de ces facteurs pronostiques et du type de la. leucémie aiguë ÇL&) , est discutée une chimiothérapie d'entretien prolongée ou une allogreffe de cellules-souches ou encore d'intensification avec ou sans cellules- souches autoiogues (Ron Ram Cancer 2010, Marks D He atology 2010, SFB, référentiel 2009, MAS 2011, ta polychimiotbérapie d'induction associe différents produits dont la tolérance reste médiocre et les effets secondaires sévèr s . Chaque cycle de polyc imiothêrapie est systématiquement suivi d' une aplasie. prolongée a ec hospitalisation die 4 à 6 .semaines en secteur protégé.
.Le traitement de la leucémie: aiquë myéloxde (ΙΑ }' est différent selon l'âge et l'état général du patient :
> Ches les moins de 60 ans l'objectif est ouratif, avec une chi iothêrapie intensive d'une durée de 6 mois dont le protocole de référence associ oytarablne et an ixraeyciine . En fonction du risque cytogénétique après la phase d'induction, - ne phase, de consolidation par chimiothérapie ou greffe de cellules souches hématopoïétiques sera mise en place pour prévenir la rechute. La rémission complète est un préalable à la- survie â long terme. Chez les plus de 60 ans, il est indispensable d' identifier les éléments de pronostics défavorables {£ragi litë., eom.orbi.d i.tés , cytogénétique défavorable) .
Les patients présentant, un score ECOG supérieur à 2, ti âge supérieur à 80ans, des signes infectieux, des coaorbidités et/ou une cytogénétique défavorable ne peuvent recevoir une chimiothérapie standard, il leur serait alors proposé en 1ère ligne en Europe et aux US le cytarabine à faibles doses o u u n t r a i t eme n t p a 11 i a t i f p a r hyd r o x y u r é e o n 6- mercaptopur ino associé à un traitement syœptornatique .
Les traitements les plus utilisés sont des anthraeyclines, les êpipodoph llotoxines, du éthofrexate, les thiopurines, la. cytarabine et dés agents alkylants type cyclophosphamide. Tous ces traitements sont toxiques et provoquent beaucoup d' ef fefs secondai res .
Ces traitements visent à bloquer te développement des cellules cancéreuses en les tuant ou en limitant leur division, mais ils agissent à ce jour sur toutes les cellules y compris les cellules saines, induisant de ce fait dés effets secondaire lourds qui augmentent la. morbidité et la mortalité,
À titre d'exemple, dans la leucémie aiguë rayél Xde CLAM) , chez l'adulte jeune (18 - 6Q ans},- la phase d'induction associe 3 jours .d' anthracycline (ex-daunornblcine - DN.R) ou idarufoi eine et 7 jours de cytarabine ; pour1 les sujets d plus de 60 ans, les doses peuvent être adaptées, la stratégie thérapeutique est alors individualisée.
Les rechutes ;
Le risque de rechute (réapparition après une rémission complète des biastes) reste néanmoins important, dépendant de la forme et/ou de l'âge. La majorité des leucémies aiguës myèioïdes (LftM) récidive, incluant 0 à 50 de ceux ayant un risque clas é comme « favorable » (Tara et lin Oncology 2012} .
Les formes réfractai es :
Absence de réponse après 2 cycles de chimiothérapie (induction et rattrapage) ,■ fermes à très haut risque d'échec ultérieur (20 â 30 % des LAM) (Lin et Levy 20.12} . Les patients non exigibles :
Certains patients, notamment âgés, sont non éiigifoles à une chimiothérapie intensive: et se voient proposer des soins palliatifs dont l'objectif est ia qualité de vie, des agents anti-infectieux ou encore de participer à des essais cliniques.
Toutefois, cette problématique concernant la tolérance est largement discutée dans la. littérature et reste le point limitant de l'activité des poiychimiotliérapies pour lesquelles les doses optimales efficaces ne peuvent parfois pas être administrées (Zioças DCf Clin Ther, 201 David C Curr. &pin. Support. Palliât. Care 2009, Cull&n M Br, Cancer ■2Q09, App&lbanxû blooû 2006}.
Dans la leucémie aiguë lymphoblastique (IAL) de l'adulte, le traitement initial optimal n'est pas encore établi {Morris K leuk y phoma 2011) » Les traitements d'induction sont multiples hypex-CVAD {Cyeiopftosphamide, vincristine, doxorubiçine et la dexamèthasone) permettent d'obtenir les taux les plus élevés de rémission complète (Marks Hematology 2010} , mais chez l'adulte de plus d :6Q ans le taux de survie reste faible (< 20. %) à long terme.
Il est couramment reconnu que la rechute post-rémission est la cause majeure de décès de ces patients. Beaucoup décèdent rapidement après la récidive et beaucoup n'atteignent pas la 2" rémission complète (Marks,, Rmerîcan Society of hematology 2010} «
En. cas de rechute, les traitements conventionnels associent vincristine, stéroïdes, et anthracyclin.es ; as.paragin.a-se et mê-thptrexate ou des doses élevées de cytarabine, avec à ce jour de mauvais résultats (R' am Cancer 2010}·
Les stratégies en cours de développement dans la leucémie aig.uë myéloïde (IAM) (Tara Lin 2012} visent à ou ont tenté .d'atteindre tes objectifs suivants t
> Améliorer la réponse au traitement, dt induction par intensification des doses d ohimio hérapie fi? Julius on Blood 2009} , ou des cu es de consolidation à fortes doses ou l'association avec de .nouvelles molécules {imitturtosuppres¾'eu..r, antl CD 33} ;
> Diminuer la toxicité des traitements d' induction avec par exemple des agents hypomêfchyl^nt (A3A) des xrnmunQmoduXateurs (lena.lidond.de) ; Prolonger les démissions (Ara-C, eLoposide, IL-2 a sociée) . Mettr n place de nouvelles stratégies thérapeutiques lors des récidives ou dans ies leucémies aiguës rnyéloxdes (IAM) réfractaires (inhibiteurs FLT3, clofarabine} ,
Les molécules plus particulièremen intéressantes et faisant l'objet d'études cliniques dans la leucémie aiguë myéloïde ( IAM) sont la gemtuzumâb o.siogàmicin (anticorps humanisé anti-C '33 - Pfizer), les FLT3 - inhibiteurs sélectifs de la tyrosine tinase (mi dostauri , lestaurtin.ibf sunitinifo) et deux agents dérctéthylisant {asacitidxne et decitabine) (Dohrier: H tkLood 2010) visant une thérapie ciblée sur les mécanismes oncogéniques sous- jacents .
Néanmoins,- certains ont une toxicité élevée (Gemtusumab osogamierne-anti CD33) ou une efficacité ne répondant pas, pour le .mome t, aux attentes ( L 3 inhibiteurs, ex midostaur n {A T, PÀWI, B A* CHA8N R : The Oncolûgist 2011 ) .
Les stratégies en cours de développemen dans la leucémie aiguë lymphoblastique { &!>} ;
Intensification : le protocola appelé « Hyper- CVAD » (Cyclophospharnide hyper fractionne, doxorubicine-, vincristine, méthotrexate, cytarabine) semble avoir permis d' améliorer les taux de rémission complète, mais avec une toxicité élevée entraînant des arrêts prématurés du traitement, d'au par exemple les tentatives d'intensification précoce des doses d' anthraeycline, mais qui n'Ont pas permis d'améliorer les résultats (Thomas D cancer 2010).
Nouvelles molécules à des stades précoces de développement (préclinique/in vitro) comme un Akt inhibiteur (MK22S) ou une interlerikine 2 inductrice de l'inhibiteur du lymphocyte T kïnase pouvan potentiellement agir sur les LAL de type T (sinwrii Leukemi^ 20X2, Guo h' Mol , pharmacol 2012} ou encore une nouvelle génération de JAK-inhibiteur (type I I)' pouvant agir sur les précurseurs des lymphocytes B, ou encore vers des anti-CD 19 ou CD 22 dans les formes récidivantes et réfractalres de LAL . Des produits comme la nelarabine (LALT.) qui présentent une neurotoxicité dose-dépendante sont également en •développemen , ou encore la clofarabine dont les résultats re.steu hétérogènes .
Les nouveaux développements s'orientent vers des stratégies thérapeutiques de consolidation évaluant des doses de chimiothérapie d'intensité modérée afin d'augmenter l taux de- survie à 1 an en limitant les risques de décè liés aux traitemen s (Fade.ri Cancer 2010) .
Dans cette indication de nouvelles molécules sont donc souhaitables ainsi que de nouvelles stratégies de prises en charge (Eaderi Cancer 2010} .
Mal ré de nombreuses classes thérapeutiques utilisées, si la survie des patients atteints par les leucémies aiguës a. augmenté, le résultat des traitements est encore très insuffisant ,
La tri toquai irte est une substance chimique connue depuis de très nombreuses années, et utilisée comme antihistaminiqu , Sa fabrication est décrite dans le brevet français FR 1.295.309.
La. tritoqualine est connue pour son activité antiailergique par son action innibitrice sur l'his i.dine dècarbox i ase .
Cette activité est cependant lorés faible et n'explique pas les nombreuses propriétés qu'elle présente sur des symptômes cliniques1 variés, rhinite, urticaire, eczéma, mastocytose , îl a été démontré par le déposant et d'autres personnes que la tritoqualine avait une action très importante sur un nouveau récepteur,, le récepteur H4 à l' h i.staminé„
Cette activité de la. tritoqualine sur le récepteur a été démontrée dans une demande de brevet américain US2Q101 4718A.1 « TREAT ENT OF DISEASES MO.DtJLA ËD Bï A H4 ECEPÏOR AGONIST ». Cette demande de brevet: ne décrit cependant pas l'activité de la tritoqualine sur les 1eucéml es a i.guës .
Une autre demande de brevet O2QO.80O6974A2 sur les agon.ist.es. H4 décrit l'utilisation de ces produits dans la protection des précurseurs hématopoxétiques dans le cadre de chimiothérapie .
On note â ce jour, que les demandes de brevets ci -dessus et aucun autre brevet, ou document ne mettent, en évidence l'action des agonistes H4 à l'histamine sur les leucémies aiguës .
La tritoqualine commercial se présente sous la forise d'une poudre blanche, très sensible à la lumière qui la dégrade en Cotarniné et acide p La11que.
La tritoqualine commerciale (appelée Hypastaminé) est sous la forme de comprimé avec une concent ation de 100 mg par com rimé -
Les études suivantes ont été réalisées avec un échantillon de tritoqualine commerciale, purifiée.. Nous diluons la tritoqualine dans du diméthylsulfoxyde noté aussi DMSO . Cette opération est nécessaire du fait de la faible solubilité de la tri oqualine dans l'eau y compris celle additionnée de sérum de veau fœtal»
Pour l'obtenir à 10"¾ nous fai ons le calcul suivant. :
Pour la tritoqualine:
Quantité de DMSO en pL ~ (quantité de tritoqualine pesé en g * 1000) / 5.1e poids .moléculaire de la tritoqualine étant de 500.
Par la suite, noue la diluons, pour l'utiliser de 10~*M à 10" 5H, dans un milieu de culture avec 10 ou 20% de sérum de veau fœtal. Cette dilution correspond à des doses utilisées chex l'homme {Poids compris entre 50 et 70 kg) de 250 mg à 3000 mg.
La tritoqualine est utilisée dans les expériences suivantes prêtérentiel iement à la dose de 500 ms à 1000 JEg après ajustement des concentrations dans les milieux d culture.
Dans ces cond.it iona , il a été mis en évidence les propriétés étonnantes de la tritoqualine commerciale sur les cellules leucémiques alors que ce produi à une très faible toxicité ce qui. semble paradoxal .
Le mécanisme d'action s'apparente à un blocage physiologique de la prolifération, cellulaire, sans déclencher de mort cellulaire toxique. Dans les leucémies, c'est la prolifération non contrôlée des lignées malignes qui est responsable de l' étouffement des lignées normales. 13
Ce mécanisme de blocage physiologique de la prolifération des lignées malignes est un nouveau .méca isme' d'action dans les leucémies- 11 permettrait de réduire la masse tumorale et de compléter avec des chimiothérapies classiques.
Les exemples ci-dessous vont montrer 1/ impact de la tritoquaLine sur la prolifération des lignées malignes dans les 2 lignées principales, la lignée myêloide et la lignée lymp oïde .
Cependant il apparaît que les lignées lym heIdes fô sont in e sibles à l'action de la t itoquai ne .
Cette dernière lignée est apparemment dépourvue de récepteur lié à l' hi.stam.ine, ce qui pourrait expliquer l'inefficacité de ia tritoqualine sur cette lignée.
Figure imgf000017_0001
La lignée iïsyéloxde est représentée pa.r les cellul s malignes cionaies suivante, la lignée HL60 et la lignée ITÎ . TF1 exprime const tue ivemertt. le récepteur H« pour i'histamine et prolifère en réponse au GMCSF.
La lignée HL 60 exprime également le récepteur H<1 pour l'histamine, mais de manière plus importante que sur les lignées TF.1.
Cett différence pourrait expliquer la différence de pourcentage d'inhibition, des cellules malignes.
Le Clooenpropit (ÇB, agoniste 134} inhibe la prolifération de cette lignée à ia dose classiquement utilisée de 10"¾M La TritQ.qualine, mélange des 2 énantiorcères a été testés sur cette lignée entre 1CT" et 10" 'ÎA avec o« sans addi ion de GB 10"5M..
La lignée T F 1 mais également la lignée HL60 sont représentées par des inoculâts de 100 000 cellules dans un nuiiitre incubées pendant 3 jours avec du GM-CSF (10 ng/.ml) .
La lecture se fait au troisième jour et on mesure le «ombre de cellules en phase de prolifération. Le rapport entre les cellules en phase de proliféra ion et les cellules qui ne prolifèrent pas donnent le pourcentage de cellules en inhibition. Normalement l'ensemble des cellules sont en phase de prolifération quand on stimule les cellules avec du GIXïCS ,
Exemple 2
La lignée ly.mpho.'ide. est représentée par les cellules malignes cionales suivante, la lignée Pré 1 et la lignée Pro B. la culture des cellules se fait selon la même technique que les lignées myélqides *
La lecture: se fait u troisième jour et on mesure le nombre de cellules en phas de prolifération. Le rapport entre les cellules en phase de prolifération et les cellules Q i ne prolifèrent pas donnent le pourcentage de cellules en inhibition » Normalement l'ensemble des cellules sont en phase de prolifération quand on stimule les cellules avec du Les résultats montrent que la tritoqual ne ainsi que le Ciobenpropit bloque la proliféra ien des cellules Pré ? mais pas celle des Pro B, La figure 4 expose les résultats ui mettent en évidence une forte inhibition d la prolifération des cellules T 1 et HL60,
Les résultats sont exprimés en % d'inhibition de prolifération (n:=:3) ; Le résultat est la Moyenne des trois tests effectués.
Les résultats sont exprimés en % d'inhibition de prolifêxation estimé par- numération cellulaire ou par le test de prolifération de roche. Ce. test ras u l'incorporation d'un colorant quand les cellules sont en prolifération (Test XTT ) ,
A X0~' la tritoqualine inhibe environ 58% des cellules TF1 et 58% des cellules HLÇO.Ce résultat est surprenant, car il est pins puissant que celui du Clobenpropit, alors que ce dernier est un agoniste H4 à l' h staminé, plus puissante que la tritoqualine (affinité 10"3 contre i0'"s.) L'utilisation d'un antagoniste H4 à l' histantine inhibe à son tour l'effet de la tritoqualine,. Ceci semble indiquer que c'est bien l'effet H agoniste qui est le responsable de 1' activité de la t itogualine. Ceci indiqua que: la tritoqualine possède une activité puissante d'inhibition d prolifération des cellules leucémiques myèiordes <TF1 et KL 60 représentant la lignée myèloïde) , 1/ nalyse cellulaire met en évidence que les cellules sont soit ers. phase G0f soit en phase Gi .
La figure 5 expose les résultats qui mettent en évidence une forte inhibition de la prolifération des cellules Pré ? «sais- pas les cellules Pro B.
Les résultats sont exprimés en % d'inhibition de pro ifération (n~3) ; Le résultat est le Moyenne des trois tests effectués.
Résultat exprimé en % a** nhibition de prolifération estimé par numération cellulaire ou par le test de proli ération de roche. Ce test mesure l'incorporation d'un colorant quand les cellules sont en prolifération (Test XTT) ,
A ICP* la tritoquai ine inhibe environ 45% des cellules Pré T niais seulement de 15% des cellules Pro B. Ce résultat montre que dans la lignée B, l'inhibition de prolifération est- égale au témoin sans produit. Ceci traduit l'absence d'ef icacité de la tritoqual ine sur les lignées .B >
La recherche de récepteur H4 montre que ces derniers sont absents de la lignée B, ha tritoqualine présente 2. carbones asymétriques, mais la forme commerciale est un mélange de 2 énantioinéres .
La Figure 1 illustre la présence des carbones asymétriques, qui sont notés A et B.
La Figure 2 illustre la forme de V isomère Di . La Figure 3 illustre La forme de l' somère D.2.
La figure 4 représente l'expérience d'inhibition de la lignée yéioide par la tritoqualine, comparée au Globenpropi .
La figure 5 montre que la tritoqualine inhibe la lignée pré T mais pas la ligné Pro B.

Claims

REVENDICATIONS
Substance ayant une activité agonist sur le récepteur H.4 à l' histaroine pour le traitement des leucémies aiguës myéloldes et leucémies iyrnphoides de type T, excepté les leucémies de type B, caractérisée en ce qu'elle est constituée d'un isomère ou d'une mixture d'isomère de la AMIMO-7 RÎETH0XY-' , 5, 6 OX -1 DIHYDRO-1, 3 IS0BÊN20FÛRANNÏL~35 -1METH0XY-8 METHYL- 2ME HYLENEDIOXY-6, 7 TETRAHYDRO, 2, 3f 4 XSOQOXN0LEI-NB, ou tritoqua line .
Substance selon la: revendication 1 caractérisée en çe qu'elle inhibe la prolifération en phase 00/61 des cellules leucémiques myèloides et des cellules lyrophoïdes excepté les cei.iules leucémiques de type S et qu'elle est sans toxicité sur les cellules souches hématopoiètiques normales .
Substance selon l revendication 1 et 2 caractérisée en ce qu'elle est conditionnée en dose de 100 à 2000 mg .
Substance selon la .revendica ion 1, caractérisée en ce qu'elle est conditionnée sous différentes formes galéniques de type comprimés, gélules, gel, capsules, solution injectable.
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