- 1 - La présente invention concerne une nouvelle association entre le 6-({7-[(1-amino cyclopropyl)méthoxy]-6-méthoxyquinoléin-4-ylloxy) -N-méthylnaphtalène-l-carboxamide de formule (I) : CH3 H (I) ou un de ses sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable, et un anti-oestrogène pour le traitement du cancer du sein et, plus particulièrement, chez les patientes résistantes à une hormonothérapie. Le 6- ({ 74(1 -aminocyclopropyl)méthoxy] -6-rnéthoxyquinoléin-4-yll oxy)-N-méthyl naphtalène-1 -carboxamide est un inhibiteur puissant de l'angiogenèse décrit dans la demande de brevet WO 2008/112408. Plus précisément, le composé de formule (I) inhibe sélectivement l'activité des récepteurs à FGF de type 1 et 2 (FGFR1 et FGFR2) et celle des récepteurs à VEGF de type 1, 2 et 3 (VEGFR1, VEGFR2 et VEGFR3). Il démontre une activité antiproliférafive dans plusieurs lignées de cellules cancéreuses cultivées in vitro et inhibe la croissance tumorale in vivo dans des modèles de xénogreffes (Bello et al. Cancer Res. 2011, 71(4), 1396-405). Son profil pharmacologique lui confère un intérêt thérapeutique majeur dans le traitement du cancer. La présente invention concerne l'association entre le 6-({7[(1-aminocyclopropyl) méthoxy] -6-méthoxyquinoléin-4-yll oxy)-N-méthylnaphtalène-1-carboxamide de formule (I) ou ses sels d'addition à un acide ou à une base phannaceutiquement acceptable, et un anti-oestrogène, ainsi que ses propriétés pour le traitement du cancer du sein, plus particulièrement, pour le traitement du cancer du sein métastatique ER+/HER2- et, plus particulièrement, chez les patientes résistantes à une hormonothérapie. - 2 - Le cancer du sein métastatique demeure incurable avec environ 41 000 décès par an associés à la maladie aux États-Unis (Jemal et al. Cancer .1. Clin. 2008, 58, 71-96) et 131 000 décès par an en Europe (Ferlay et al. Eur. J. Cancer 2013, 49(6), 1374-403). Le cancer du sein comprend trois principales classes moléculaires : le cancer du sein ER+/HER2-, le cancer du sein surexprimant HER2 et le cancer du sein triple négatif Le phénotype ER+/HER2- est le plus fréquent et représente environ 70 % de tous les cancers du sein. L'hormonothérapie est le traitement de référence du cancer du sein ER+/HER2- (Cardoso et al. Breasi 2012, 21(3), 242-52). Malheureusement, on observe que la plupart des patientes rechuteront après plusieurs mois de traitement et, une fois le cancer du sein devenu hormonorésistant, le pronostic devient très faible et les patientes se voient proposer une chimiothérapie dont l'utilité repose sur trop peu de données cliniques. Dans ce contexte, la recherche de nouvelles alternatives thérapeutiques dans le cancer du sein métastatique ER+/HER2- et, particulièrement, chez les patientes hormonorésistantes, en vue d'améliorer la survie sans progression, reste toujours d'actualité. En particulier, resensibiliser les patientes résistantes aux hormonothérapies déjà validées cliniquement constitue une stratégie thérapeutique à explorer. Selon l'invention, il a été montré que les effets du 6-({7-[(1-aminocyclopropyl)méthoxy]- 6-méthoxyquinoléin-4-yl}oxy)-N-méthylnaphtalène-1-carboxamide ou de ses sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable permettaient d'inverser la résistance aux anti-oestrogènes chez les patientes préalablement traitées par cette hormonothérapie. Ces effets permettent d'envisager l'utilisation de l'association du 6-( {7- [(1-amino cyclopropyl)méthoxy]-6-méthoxyquinoléin-4-yl}oxy) -N-méthy1naphtalène-1-carboxamide et d'un anti-oestrogène dans le traitement des cancers du sein traités en première ligne par une hormonothérapie chez des patientes pour lesquelles une progression de la maladie ou une rechute a été observée malgré le traitement hormonal. L'invention couvre donc l'utilisation du 6-({7-[(1-aminocyclopropyl)méthoxy]-6- méthoxyquinoléin-4-yl}oxy)-N-méthylnaphtalène-1-carboxamide en association avec un anti-oestrogène pour le traitement du cancer du sein, plus particulièrement, pour le traitement du cancer du sein métastatique ER+/HER2- et, plus particulièrement, chez les patientes résistantes à une hormonothérapie. Préférentiellement, le 6-({7-[(1-aminocyclopropyl)méthoxy]-6-méthoxyquinoléin-4-y1} oxy)-N-méthylnaphtalène-1-carboxamide est utilisé sous forme de base libre.
Le 6-({7-[(1-aminocyclopropyl)méthoxy]-6-méthoxyquinoléin-4-ylloxy)-N-méthyl naphtalène-l-carboxamide peut être également utilisé sous forme d'un chlorhydrate. Selon un mode de réalisation avantageux, l'anti-oestrogène utilisé est un modulateur sélectif des récepteurs aux oestrogènes (ou SERM) et, préférentiellement le tamoxifène. Un autre mode de réalisation préféré consiste à utiliser comme anti-oestrogène un régulateur négatif sélectif des récepteurs aux oestrogènes (ou SERD) et, préférentiellement le fulvestrant. De manière préférentielle, le 6-({7-[(1-aminocyclopropyl)méthoxy]-6-méthoxyquinoléin- 4-yll oxy)-N-méthylnaphtalène- 1 -carboxamide est utilisé en association avec le fulvestrant. L'invention concerne également les compositions pharmaceutiques contenant l'association entre le 6-( {7-[(1-aminocyclopropyl)méthoxy]-6-méthoxyquinoléin-4-yll oxy)-N-méthyl naphtalène-1-carboxamide ou ses sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable, et un anti-oestrogène en combinaison avec un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables, pour leur utilisation dans le traitement du cancer du sein, plus particulièrement, pour le traitement du cancer du sein métastatique ER+/HER2- et, plus particulièrement, chez les patientes résistantes à une hormonothérapie. Dans les compositions pharmaceutiques selon l'invention, la fraction massique en principes actifs (masse des principes actifs sur la masse totale de la composition) est comprise entre 3 et 50 %. Parmi les compositions pharmaceutiques selon l'invention, on retiendra plus particulièrement celles qui conviennent pour l'administration par voie orale, parentérale, intramusculaire et intraveineuse, per ou transcutanée, nasale, rectale, perlinguale, oculaire, - 4 - respiratoire et plus spécifiquement les comprimés simples ou dragéifiés, les comprimés sublinguaux, les gélules, les glossettes, les capsules, les tablettes, les préparations injectables, les aérosols, les gouttes oculaires ou nasales, les suppositoires, les crèmes, pommades, gels dermiques, etc...
Dans un mode de réalisation préféré, le 6-({7-[(1-aminocyclopropy1)méthoxy]-6-méthoxy quinoléin-4-y1} oxy)-N-méthylnaphtalène- 1 -carboxamide est administré sous forme orale. Outre le 6-({7-[(1-aminocyclopropyl)méthoxy]-6-méthoxyquinoléin-4-yl}oxy)-N-méthyl naphtalène-1 -carboxamide et Panti-oestrogène, les compositions pharmaceutiques selon l'invention contiennent un ou plusieurs excipients ou véhicules choisis parmi des diluants, des lubrifiants, des liants, des agents de désintégration, les stabilisants, les conservateurs, des absorbants, des colorants, des édulcorants, les aromatisants, etc... A titre d'exemple et de manière non limitative, on peut citer : pour les diluants : le lactose, le dextrose, le sucrose, le mannitol, le sorbitol, la cellulose, la glycérine ; pour les lubrifiants : la silice, le talc, l'acide stéarique et ses sels de magnésium et de calcium, le polyéthylène glycol ; pour les liants : le silicate d'aluminium et de magnésium, l'amidon, la gélatine, la tragacanthe, la méthylcellulose, la carboxyméthylcellulose de sodium et la polyvinylpyrrolidone ; pour les désintégrants : Page, l'acide alginique et son sel de sodium, les mélanges effervescents. Les composés de l'association peuvent être administrés de manière simultanée ou séquentielle. Les compositions pharmaceutiques correspondantes peuvent permettre la libération instantanée ou différée des principes actifs. Par ailleurs, les composés de 25 l'association peuvent être administrés sous la forme de deux compositions pharmaceutiques distinctes, contenant chacune l'un des principes actifs, ou bien sous la forme d'une seule composition pharmaceutique, dans laquelle les principes actifs sont mélangés. - 5 - La posologie utile varie selon le sexe, l'âge et le poids du patient, la voie d'administration, la nature du cancer et des traitements éventuellement associés, et s'échelonne entre 1 et 30 mg de 6-( { 7- [(1 -aminocyclopropyl)méthoxy1-6-méthoxyquinoléin-4-y1 } oxy)-N-méthyl naphtalène- 1 -carboxamide par jour et, plus préférentiellement, 5, 10 ou 15 mg par jour. La dose de l'anti-oestrogène sera égale à celle utilisée lorsqu'il est administré seul. Dans le cas du fulvestrant, la dose administrée mensuellement est de 500 mg. Dans le cas du tamoxifène, la posologie est de 20 mg par jour. ETUDE PRECLINIQUE : Activité antiproliférative in vitro de l'association entre le 64(7-[(1-ammocyclopropyl) 10 méthoxy]-6-méthoxyquinoléin-41-ylloxy)-N-méthylnaphtalène-l-carboxamide et un anti-oestrogène L'effet antiprolifératif du 6-({7-[(1-aminocyclopropyl)méthoxy]-6-méthoxyquinoléin-4- yl}oxy)-N-méthylnaphtalène-l-carboxamide, seul ou en association avec le fulvestrant ou le 4-hydroxytamoxifène (ou 4-0HT ; métabolite actif du tamoxifène), est évalué dans 15 10 lignées de carcinome de sein humain (ER+/HER2-) : - 5 lignées amplifiées pour le gène FGFR1 : SUM44PE, MDA-MB-134-VI, CAL-120, CAMA-1 et MDA-MB-361 ; - 5 lignées non amplifiées pour le gène FGFR1 MCF-7, ZR-75-1, ZR-75-30, T-47D et BT 474.
20 Les cellules sont cultivées dans des milieux de culture à pH 7,4 supplémentés en sérum de veau foetal dans un incubateur à 37 °C en présence de 5 % de CO2. Pour le test de viabilité, les cellules sont réparties dans des plaques 96 puits (90 à 15 000 cellules par puits). Après 48 à 72 heures de culture, les cellules sont exposées au 6-({7-[(1-aminocyclopropyl)méthoxy]-6-méthoxyquinoléin-4-yl}oxy)-N-méthyl 25 naphtalène- 1 -carboxamide, au 4-0HT et au fulvestrant seuls ou en combinaison pendant 96 à 168 heures sur des gammes de concentrations allant de 1 nmol/L à 100 pmol/L. La - 6 - viabilité cellulaire est ensuite quantifiée par un essai colorimétrique, le Microculture Tetrazolium Assay (Carmichael et al. Cancer Res. 1987, 47, 936-942). Les résultats montrent que l'effet antiprolifératif du 6-({7-[(1-aminocyclopropyl)méthoxy]- 6-méthoxyquinoléin-4-ylloxy)-N-méthylnaphtalène-1-carboxamide en association avec un 5 anti-oestrogène est encourageant pour le traitement cancer du sein métastatique ER+/HER2-. ETUDE CLINIQUE Une étude clinique de Phase lb sur 46 patientes est réalisée pour tester l'association du 6-({ 7- [(1-aminocyclopropyl)méthoxy]-6-méthoxyquinoléin-4-y1 } oxy)-N-méthyl 10 naphtalène-1 -carboxamide avec le fulvestrant dans le traitement du cancer du sein métastatique ER+/HER2-. Les patientes reçoivent l'association tant que le traitement se révèle bénéfique (évaluation tumorale tous les deux cycles) et en l'absence de toxicité sérieuse. Plus précisément, l'étude consiste en cycles de 28 jours se déroulant de la manière 15 suivante : le 6-({7-[(1-aminocyclopropyeméthoxy]-6-méthoxyquinoléin-4-yll oxy)-N- méthylnaphtalène- 1 -carboxamide est administré quotidiennement par voie orale à partir du 15e jour du ler cycle. En outre, les patientes reçoivent une injection intramusculaire de fulvestrant le le jour de chaque cycle. Une dose supplémentaire de fulvestrant est administrée le 15e jour du ler cycle uniquement chez les patientes qui n'ont pas reçu de 20 fulvestrant ou dont la dernière dose remonte à plus de deux mois avant l'entrée dans l'étude. Le nombre maximum de cycles est à la discrétion de l'investigateur. La dose journalière de 6-({7-[(1-aminocyclopropyl)méthoxy]-6-méthoxyquinoléin-4-y1} oxy)-N-méthylnaphtalène-l-carboxamide est de 5, 10 ou 15 mg à 2 heures de distance d'un repas. Le fulvestrant est administré à la dose de 500 mg (sous la forme de deux injections 25 de 250 mg). Au 15e jour du 2e cycle de traitement, la toxicité de l'association entre le 6-({7-[(1-amino cyclopropyl)méthoxy]-6-méthoxyquinoléin-4-y1 } oxy)-N-méthylnaphtalène-l-carboxamide - 7 - et le fulvestrant est évaluée. Si aucune toxicité rédhibitoire n'est observée, la patiente continue le traitement. Tous les deux cycles de traitement, l'efficacité de l'association entre le 6-({7-[(1-amino cyclopropyl)méthoxy]-6-méthoxyquinoléin-4-y1} oxy)-N-méthylnaphtalène-l-carboxamide et le fulvestrant est appréciée via l'évaluation de la réponse tumorale en utilisant le critère RECIST version 1.1 (CT-scan ou IRM). Le profil d'acceptabilité est également évalué (toxicités hématologiques, cardiaques, rénales et hépatiques). Un screening moléculaire est aussi effectué afin de déterminer les patientes atteintes d'un cancer du sein avec une amplification du gène FGFR1 et/ou des gènes CCND1/FGF3/FGF4/FGF19, ou les patientes atteintes d'un cancer du sein sans aucune amplification des gènes cités précédemment. Les résultats montrent que l'utilisation du 6-({7-[(1-aminocyclopropyl)méthoxy]-6- méthoxyquinoléin-4-ylloxy)-N-méthylnaphtalène-1-carboxamide en association avec le fulvestrant est encourageante pour le traitement du cancer, et plus particulièrement pour le traitement du cancer du sein métastatique ER+/HER2-.