FR2991173A1 - Composition veterinaire a administration cutanee a base d'oxyclozanide - Google Patents
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Abstract
La présente invention se rapporte au à la préparation de compositions vétérinaires vermifuges à base d'oxyclozanide pour une administration cutanée.
Description
Composition vétérinaire à administration cutanée à base d'oxyclozanide La présente invention se rapporte au domaine vétérinaire et plus précisément à la préparation de compositions vétérinaires vermifuges à base d'oxyclozanide pour une administration cutanée.
L'oxyclozanide (2,3,5-Trichloro-N-(3,5-dichloro-2-hydroxyphenyl)-6- hydroxybenzamide, CAS N°2277-92-1) est un composé anthelminthique de la famille des salicylanilides ; il est utilisé pour lutter contre les infestations vermineuses chez les ruminants. CI CI CI Structure chimique de 1 'oxyclozanide L'oxyclozanide présente un large spectre anti-endoparasitaire ; il est particulièrement efficace pour traiter les infestations aux trématodes, aux nématodes suceurs de sang, aux larves d'Hypodermes et aux parasites de l'espèce Oestrus. A l'heure actuelle, les produits commerciaux comprenant de l'oxyclozanide sont destinés à une administration orale (Zanil®). Néanmoins, pour la facilité d'application à un grand nombre d'animaux, les éleveurs et les vétérinaires préfèrent traiter les animaux de ferme avec des compositions pour application cutanée, en particulier les solutions à verser de type «pour-on», plutôt qu'avec des compositions pour administration orale ou injectable. Les solutions à verser sont généralement des compositions liquides relativement visqueuses qui, après dépôt cutané, c'est-à-dire sur la peau, en général au niveau du dos de l'animal, peuvent permettre que la substance active déposée soit absorbée à travers la peau et puisse exercer une action systémique après le passage de l'endothélium vasculaire. Dans la plupart des solutions à verser, le principe actif est en solution et le solvant ou le système de solvant est choisi, lorsque le principe actif doit avoir une action systémique, pour permettre son passage à travers la couche de derme. Le système de solvant doit être non-irritant et non toxique pour la sécurité de l'utilisateur et pour celle de n'animal, et il doit être stable pour permettre une utilisation prolongée de la solution à verser (ou «pour-on») dans des conditions environnementales variées (fortes chaleurs en été, gelées hivernales). D'autres principes actifs vermifuges sont disponibles commercialement, par exemple l'oxfendazole, le febendazole, la molécule de référence pour les fasciolicides est le triclabendazole, on citera en particulier le closantel et le clorsulon. Le closantel, N-[5-choloro-4-[(4-chlorophényl)cyanométhyl]-2-méthylphényl]-2- hydroxy-3-5-diiodobenzamide, est un composé antiparasitaire de large spectre de la famille des salicylanilides.
Structure chimique du closantel Le clorsulon est un sulfamide de structure chimique suivante : Structure chimique du clorsulon Dans le cadre de ses développements, la Demanderesse s'est intéressée à la mise au point d'une composition vétérinaire à base d'oxyclozanide adaptée à une administration cutanée. L'oxyclozanide présente l'avantage important d'avoir un temps d'attente lait nul, c'est-à-dire que le lait des vaches traitées à l'oxyclozanide peut être utilisé à n'importe quel moment après le traitement ; à titre de comparaison, le délai d'attente lait du clorsulon est de 35 jours et celui du closantel est de 42 jours, le triclabendazole (Fascinex ®, Fascicur ®), n'a pas de temps d'attente établi dans le lait et ne peut donc pas être utilisé chez les vaches laitières en lactation, ou en période de tarissement, chez les productrices de lait de consommation ni chez les femelles gravides futures productrices de lait de consommation, NH2 dans les 2 mois précédant la mise bas. Etonnamment, et malgré cet avantage, il n'existe à ce jour aucun médicament vétérinaire vermifuge à base d'oxyclozanide qui peut être administré simplement et rapidement par un éleveur, par exemple, à l'aide d'une administration « pour-on ».
Par administration cutanée, on entend une application de la composition vétérinaire sur le pelage ou la peau des animaux. De préférence, l'administration cutanée est une application topique de type « pour-on ». Le «pour-on» consiste à appliquer la composition vétérinaire sur la peau, le long de la colonne vertébrale de l'animal de la nuque à la base de la queue (ligne dorso-lombaire).
La Demanderesse a réalisé des essais qui ont montré qu'une formulation d'oxyclozanide administrée par voie cutanée, en «pour-on», conduisait au passage de l'oxyclozanide dans le sang ; ce passage dans le sang, qui conditionne l'efficacité du produit, est toutefois très dépendant du véhicule dans lequel l'oxyclozanide est formulé. La formulation de l'oxyclozanide dans des produits à administration cutanée nécessite une parfaite maitrise de la quantité d'actif qui passera dans le sang en raison de la forte toxicité de l'oxyclozanide (la mortalité est constatée à des doses supérieures à 50 mg/kg de poids corporel). En effet, une conséquence de cette forte toxicité est que l'oxyclozanide présente un index thérapeutique étroit, il vaut 5 lors de l'administration par voie orale. L'index thérapeutique IT correspond à la marge de sécurité d'un principe actif sur une espèce cible. Il est calculé à partir de la DL50 qui correspond à la dose à partir de laquelle un individu présente un risque de 50% de mourir et de la dose efficace chez 50% des sujets traités, DE50, IT = DL50/DE50; un index thérapeutique étroit représente une contrainte de formulation importante et souvent infranchissable pour l'homme du métier.
Cette contrainte est cependant encore plus forte dans le cas d'une administration cutanée, en particulier en «pour-on», car l'IT pour une administration cutanée est plus étroit que l'IT pour une administration orale ; en effet, la voie cutanée conduit généralement à une absorption plus faible du principe actif et donc à une DE50 plus faible alors que la DL50 prise en compte est celle de la voie orale puisqu'en administrant l'oxyclozanide sur la peau de l'animal, il existe un risque qu'il l'absorbe par léchage. Ainsi la formulation d'oxyclozanide pour une administration cutanée exige un passage cutané optimisé de l'oxyclozanide afin de maintenir un index thérapeutique le meilleur possible.
C'est probablement ces difficultés qui expliquent qu'aucun médicament cutané, et en particulier aucun «pour-on», à base d'oxyclozanide n'ait été développé à ce jour. Enfin, l'expérience de la Demanderesse en matière d'administration cutanée a montré l'importance de la viscosité de la composition qui doit être suffisamment liquide pour s'introduire dans le pelage de l'animal et s'étaler sur sa peau afin d'assurer une bonne zone de contact entre la peau et la composition ; la composition ne doit toutefois pas être trop liquide car cela entrainerait des pertes de produit et résulterait en une efficacité moindre ; à titre indicatif, la viscosité à température ambiante recherchée est comprise entre 1 et 60 centipoises, de préférence entre 5, voire 10, et 40 centipoises ; la valeur de viscosité à température ambiante préférée est de l'ordre de 35 centipoises. A l'heure actuelle, seul le closantel est formulé, en association avec l'ivermectine, dans des médicaments vétérinaires à administration cutanée. La demande GB 2,465,633 propose une composition pour lutter contre l'acnée comprenant un principe actif pouvant être un salicylanilide (entre 0,05 et 3 % w/v), formulé dans (i) entre 2 et 40 % w/w d'un agent solubilisant à base de polyoxyalkylène, (ii) entre 10 et 30 % w/w d'un solvant organique tel qu'un alcool et (iii) entre 0,5 et 5 % w/w d'un agent épaississant tel qu'un dérivé de cellulose ; la dose de principe actif qui peut être incorporée dans cette formulation est toutefois trop faible pour une utilisation vétérinaire.
Les compositions vétérinaires décrites dans les Demandes Internationales de Norbrook (WO 07/066130, WO 05/007241 et WO 03/072113) proposent des formulations à base de salicylanilides, de préférence le closantel, et également des associations d'actifs telles que le closantel et l'ivermectine, dans des véhicules à base de solvants tels que des alcools inférieurs ou du glycérol formal ; l'inconvénient de ces formulations est leur faible viscosité qui conduit à un écoulement mal maitrisé du produit et à un manque de précision de la quantité réellement administrée, de plus, la viscosité de la formulation peut poser un problème lors de l'utilisation à des températures particulièrement hautes ou basses, lors de son administration. D'autres documents ont pour objet la formulation d'association de principes actifs vermifuges ; il s'agit de l'EP 1 299 108 qui décrit des formulations antiparasitaires à base de closantel et d'ivermectine comprennant un véhicule composé d'un solvant principal dérivé de pyrrolidone et d'un second solvant choisi parmi le diéthylène glycol monobutyléther, le benzoate de benzyle ou les xylènes ; la Demanderesse a toutefois montré que la formulation de l'oxyclozanide dans un véhicule associant un dérivé de pyrrolidone et un éther de glycol ne permettait pas un passage satisfaisant de l'oxyclozanide dans le sang (voir la composition Z dans les exemples). De même, la Demande Internationale WO 2009/070697 décrit un véhicule solvant 5 pour des formulations vétérinaires pour-on associant un douvicide et une lactone macrocyclique anthelminthique, en particulier, le clorsulon et l'ivermectine ou l' eprinomectine. L'enseignement de ces documents, qui vise la formulation d'association d'actifs et leurs contraintes et difficultés particulières liées à l'association, est cependant éloigné du 10 problème technique à la base de la présente invention qui a pour but la mise au point d'une formulation stable à base d'oxyclozanide, conduisant à un bon passage cutané de l'oxyclozanide tout en assurant une sécurité d'utilisation satisfaisante pour l'animal et l'opérateur qui administre le produit. La présente invention se rapporte ainsi à une composition vétérinaire à administration 15 cutanée comprenant : entre 10 et 50% en poids d'oxyclozanide ; entre 0,01 et 0,5% en poids d'antioxydant ; entre 1 et 5% en poids d'un épaississant choisi parmi la polyvinylpyrrolidone K (12 à 120), les copolymères de vinylpyrrolidone et vinylacetate et les polyvinylalcools ; de 20 préférence, l'épaississant est une polyvinylpyrrolidone ; entre 5 et 30% en poids d'un agent de pénétration choisi parmi : * un excipient choisi parmi la 2-pyrrolidone, la N-méthyl-2-pyrrolidone, la N,5-diméthyl-2-pyrrolidone, la 3,3-diméthyl-2-pyrrolidone, la N-méthyl-2pyrrolidone, la N-éthoxy-2-pyrrolidone, la N-éthylène-2-pyrrolidone, le DMSO, le 25 solketal, le polyéthylène glycol (PEG 200 à 8000), l'alcool benzylique, le glycofurol, le laurate de propylène glycol et le labrasol ; de préférence, l'excipient est un mélange constitué d'alcool benzylique et/ou de labrasol et/ou de laurate de propylène glycol ; et * un mélange d'au moins deux excipients choisis parmi l'isopropyl myristate, 30 l'oléate d'éthyle, le miglyol, le Labrafil® (commercialisé par la Société Gattefossé), la diméthylacétamide, le polyéthylène glycol (PEG 200 à 8000), l'alcool benzylique, le glycofurol, le solketal, le laurate de propylène glycol, le labrasol, 2-pyrrolidone, la N-méthyl-2-pyrrolidone, la N,5-diméthyl-2-pyrrolidone, la 3,3-diméthyl-2-pyrrolidone, la N-méthyl-2-pyrrolidone, la N-éthoxy-2pyrrolidone et la N-éthylène-2-pyrrolidone ; un mélange préféré est constitué de polyéthylène glycol et d'un excipient choisi parmi l'isopropyl myristate, l'alcool benzylique et l'oléate d'éthyle ; optionnellement, d'un co-solvant choisi parmi l'éthanol, l'isopropanol et le propanol ; de préférence, le co-solvant est l'éthanol et/ou d'une base choisie parmi la monoéthanolamine, la diéthanolamine et la triéthanolamine ; de préférence, la base est la monoéthanolamine ; - qsp d'un solvant organique choisi parmi le propylène glycol méthyl éther, le propylène glycol éthyl éther, propylène glycol propyl éther, le propylène glycol butyl éther, le dipropylène glycol méthyl éther, dipropylène glycol éthyl éther, le dipropylène glycol propyl éther, le propylène glycol butyl éther, le diéthylène glycol méthyl éther, le diéthylène glycol éthyl éther, le diéthylène glycol propyl éther, le diéthylène glycol butyl éther et la glycérine ; de préférence, le solvant organique est le diéthylène glycol éthyl éther (aussi appelé éthyldiglycol, EDG). Les antioxydants sont avantageusement choisis parmi l'éthyle ou le propyl gallate, l'a-tocophérol, l'acide ascorbique, le palmitate d'ascorbyle, le monothioglycérol, l'hydroxytoluène butylé (BHT) et l'hydroxyanisole butylé (BHA) ; de préférence, on utilisera à titre d'antioxydant un mélange de BHT et de BHA.
Selon une variante de mise en oeuvre de l'invention, l'agent de pénétration consiste en du labrasol et, optionnellement en mélange avec de l'alcool benzylique et/ou du laurate de propylène glycol, ces trois composés pourront être présents à hauteur de : 1 à 30% en poids de labrasol, 0 à 25% en poids d'alcool benzylique et 0 et 10% en poids de laurate de propylène glycol.
Dans le cadre de cette variante, la composition selon l'invention comprend avantageusement : entre 10 et 50% en poids d'oxyclozanide ; entre 0,01 et 0,5% en poids d'antioxydant ; entre 1 et 5% en poids d'un polyvinylpyrrolidone ; entre 5 et 30% en poids d'un agent de pénétration composé de 1 à 30% en poids de labrasol, 0 à 25% en poids d'alcool benzylique et de 0 à 10% en poids de laurate de propylène glycol ; - qsp diéthylène glycol monoéthyl éther (éthyldiglycol, EDG).
Selon cette variante, la composition selon l'invention comprend : - entre 15 et 35% en poids d'oxyclozanide ; entre 0,01 et 0,5% en poids d'un mélange de BHA et de BHT ; - entre 1 et 5% en poids d'un polyvinylpyrrolidone ; - entre 15 et 30% en poids d'un agent de pénétration composé de 10 à 25% en poids de labrasol, 0 à 15% en poids d'alcool benzylique et 0 à 5% en poids de laurate de propylène glycol ; qsp diéthylène glycol monoéthyl éther (éthyldiglycol, EDG). Selon cette variante, la composition selon l'invention peut encore comprendre : entre 15 et 35% en poids d'oxyclozanide ; entre 0,1 et 0,2% en poids d'un mélange de BHA et de BHT ; entre 2 et 4% en poids d'un polyvinylpyrrolidone ; entre 10 et 25% en poids de labrasol ; - qsp diéthylène glycol monoéthyl éther (éthyldiglycol, EDG).
Selon cette variante, la composition selon l'invention peut alternativement comprendre : entre 15 et 35% en poids d'oxyclozanide ; entre 0,1 et 0,2% en poids d'un mélange de BHA et de BHT ; entre 2 et 4% en poids d'un polyvinylpyrrolidone ; entre 15 et 30% en poids d'un agent de pénétration composé de 10 à 25% en poids de labrasol et de 1 à 5% en poids de laurate de propylène glycol ; - qsp diéthylène glycol monoéthyl éther (éthyldiglycol, EDG). Selon cette variante, la composition selon l'invention peut encore alternativement comprendre : entre 15 et 35% en poids d'oxyclozanide ; entre 0,1 et 0,2% en poids d'un mélange de BHA et de BHT ; - entre 2 et 4% en poids d'un polyvinylpyrrolidone ; entre 15 et 30% en poids d'un agent de pénétration composé de 10 à 25% en poids de labrasol et de 2 à 15% en poids d'alcool benzylique ; - qsp diéthylène glycol monoéthyl éther (éthyldiglycol, EDG). Des compositions particulières selon cette variante de l'invention sont illustrées dans la partie expérimentale : il s'agit des compositions A, Al, A2 et A3 qui sont également des objets de la présente invention.
Selon une autre variante, l'un agent de pénétration est un mélange de 1 à 15% en poids de polyéthylène glycol et de 1 à 25% en poids d'un excipient choisi parmi l'isopropyl myristate, l'alcool benzylique et l'oléate d'éthyle. Selon cette autre variante, la composition selon l'invention peut comprendre 5 également 10 à 30% en poids d'éthanol et/ou 1 à 10% en poids de monoéthanolamine. Dans le cadre de cette autre variante, la composition selon l'invention comprend : - entre 10 et 50% en poids d'oxyclozanide ; entre 0,01 et 0,5% en poids d'antioxydant ; entre 1 et 5% en poids d'une polyvinylpyrrolidone ; 10 - entre 5 et 30% en poids d'un mélange 1 à 15% en poids de polyéthylène glycol et de 1 à 25% en poids d'un excipient choisi parmi l'isopropyl myristate, l'alcool benzylique et l'oléate d'éthyle ; - entre 10 et 30% en poids d'éthanol - entre 1 et 10% en poids de monoéthanolamine ; 15 - qsp diéthylène glycol monoéthyl éther (éthyldiglycol, EDG). Selon cette autre variante, la composition selon l'invention peut encore comprendre : entre 15 et 35% en poids d'oxyclozanide ; entre 0,01 et 0,5% en poids d'un mélange de BHT et de BHA ; entre 2 et 4% en poids d'une polyvinylpyrrolidone ; 20 - entre 1 et 10% en poids de polyéthylène glycol ; entre 2 et 10% en poids d'isopropyl myristate ; entre 15 et 25% en poids d'éthanol - entre 3 et 7% en poids de monoéthanolamine ; qsp diéthylène glycol monoéthyl éther (éthyldiglycol, EDG). 25 Selon cette autre variante, la composition selon l'invention peut alternativement comprendre : entre 15 et 35% en poids d'oxyclozanide ; entre 0,01 et 0,5% en poids d'un mélange de BHT et de BHA ; - entre 2 et 4% en poids d'une polyvinylpyrrolidone ; 30 entre 1 et 10% en poids de polyéthylène glycol ; entre 3 et 22% d'oléate d'éthyle ; - entre 15 et 25% en poids d'éthanol ; - entre 3 et 7% en poids de monoéthanolamine ; - qsp diéthylène glycol monoéthyl éther (éthyldiglycol, EDG). Selon cette autre variante, la composition selon l'invention peut encore alternativement comprendre : - entre 15 et 35% en poids d'oxyclozanide ; entre 0,01 et 0,5% en poids d'un mélange de BHT et de BHA ; - entre 2 et 4% en poids d'une polyvinylpyrrolidone ; entre 1 et 10% en poids de polyéthylène glycol ; entre 3 et 22% d'alcool benzylique ; entre 15 et 25% en poids d'éthanol ; entre 3 et 7% en poids de monoéthanolamine ; - qsp diéthylène glycol monoéthyl éther (éthyldiglycol, EDG). Des compositions particulières selon cette variante de l'invention sont illustrées dans la partie expérimentale : il s'agit des compositions B, B1, B2, B3 et B4 qui sont également des objets de la présente invention.
Les compositions selon l'invention peuvent être associées à d'autres composés ou compositions. Préférentiellement, les compositions selon l'invention sont administrées avec au moins un composé additionnel choisi parmi : - une substance inappétante ou répulsive qui évite le léchage par les animaux, elle 20 dépend bien entendu de l'espèce animale concernée ; la substance répulsive peut être un composé amer comme le benzoate de dénatorium, de l'Ukadex® qui comprend du goudron d'os ou encore un concentré à l'odeur de liquide amniotique ; - un colorant permettant de distinguer visuellement les animaux qui ont été traités de ceux que ne le sont pas ; 25 - un autre composé de lutte contre les parasites ; de telles associations présentent l'avantage de conduire à un traitement ayant un spectre d'action plus large. Ces composés antiparasitaires peuvent être choisis parmi un salicylanilide autre que l'oxyclozanide, par exemple : le closantel, le tribromsalan, le dibromsalan, la clioxanide, la rafoxahide, la brotianide, la bromoxanide ; un benzènesulphonamide, par exemple, le 30 clorsulon ; un benzimidazole, par exemple, l'albendazole, le fenbendazole, le triclabendazole ; une lactone macrocyclique telle qu'une avermectine, par exemple, l'ivermectine, l'abamectine, l'aversectine C, la doramectine, l'eprinomectine, la selamectine, l'emamectine, ou une milbemycine, par exemple, la milbemycine oxime ou la moxidectine. Si les composés mentionnés ci-dessus ne sont pas de nature à affecter la pénétration transcutanée de l'oxyclozanide et sa stabilité, ils pourront être ajoutés directement dans les compositions selon l'invention. Alternativement, ils seront formulés dans des compositions cutanées distinctes, en particulier dans des «pour-on» et proposés sous forme de kit comprenant également les compositions selon l'invention. Ces kits pourront permettre une administration séquentielle de chacune des compositions cutanées ou alternativement un mélange des deux compositions cutanées juste avant l'administration à l'animal (préparation extemporanée). Ainsi, la présente invention se rapporte à des kits comprenant une composition selon l'invention et une composition comprenant au moins un composé additionnel choisi parmi une substance inappétante ou répulsive, un colorant et un autre composé de lutte contre les parasites, qu'il s'agisse de parasites externes de l'animal ou de parasites internes.
Les compositions selon l'invention sont destinées à une administration cutanée avec un passage systémique du principe actif; lors de cette administration, l'oxyclozanide traverse la barrière cutanée et rejoint le système sanguin. De préférence, les compositions selon l'invention sont prêtes à l'emploi et destinées à une administration « pour-on » ; ainsi ces compositions sont avantageuses par leur facilité d'utilisation ; elles ne nécessitent pas de temps de préparation et peuvent être employées immédiatement par un éleveur ou un vétérinaire. En outre, l'administration cutanée en pour-on peut se faire sur l'animal sans l'avoir préalablement immobilisé, elle peut donc être réalisée aussi bien à l'étable qu'en pâture, cette administration est également rapide et permet le traitement d'un grand nombre d'animal.
Les compositions selon l'invention sont préférentiellement conditionnées dans des dispositifs adaptés à l'administration pour-on, par exemple un flacon avec une pipette doseuse ou un gobelet doseur; dans le cas de traitement de troupeaux qui nécessite alors des contenances plus importantes (un ou plusieurs litres), les compositions selon l'invention peuvent être conditionnées dans des poches souples ou des bidons, éventuellement portées sur le dos avec une sangle ou des bretelles, reliées par une canule ou un tuyau souple à un applicateur permettant l'administration directe sur la peau et dont l'extrémité a par exemple une forme de pommeau de douche, de buse ou de râteau.
Les compositions selon l'invention sont préparées selon les pratiques habituelles de la galénique. La présente invention se rapporte également aux compositions décrites ci-avant pour une utilisation en tant que médicament.
Les compositions selon l'invention sont en effet parfaitement adaptées à la prévention et au traitement des parasites intestinaux ou pulmonaires des oiseaux ou des mammifères tels que ceux des races bovine, ovine, équine, porcine, féline et canine et la volaille ; elles sont préférentiellement destinées aux mammifères d'élevage ruminants, bovins et ovins.
La lutte contre les endoparasites est essentielle chez les animaux d'élevage car les infestations conduisent à une baisse très significative de la productivité (lait et viande) ; à titre d'exemple, l'infestation d'un troupeau laitier par la douve peut retarder de trois semaines la durée d'engraissement nécessaire aux animaux pour atteindre un poids donné et conduire à une baisse de production de 2 kg de lait par jour.
Les compositions selon l'invention trouvent un intérêt particulier pour le traitement des vaches laitières pour lesquelles il n'existe aucun produit à administration cutanée sans délai d'attente lait à ce jour. Les races de vaches laitières les plus fréquemment rencontrées en France et qui pourront être traitées avec les compositions selon l'invention sont : l'Abondance, la Brune, la Montbéliarde, la Pie rouge des plaines, la Prim' holstein, la Simmenthal française et la Tarentaise. L'intérêt de l'utilisation des compositions selon l'invention ne se limite cependant pas à ces races de vache ; les races de vaches laitières suivantes pourront également être traitées avec les compositions selon l'invention : Abondance, Adamawa, Ala Tau, Albanian, American White Park, Amerifax, Anatolienne noire, Angeln, Angus, Argentine Criollo, Armoricaine, Asturienne Mountain, Asturian Valley, Aubrac, Aulie-Atta, Aure et Saint-Girons, Ayrshire, Balancer, Beef Freisian, Bianca Val Padana, Black Angus, Blanco Orejinegro, Braunvieh, British Friesian, British White, Bue Lingo, Busa, Cachena, Canadienne, Caracu, Carinthian Blondvieh, Carora, Coloursided White Back or Wiltrik, Corriente, Danish Red, Deep Red ou Brandrode Rund, Devon, Dexter, Dolafe, Dutch Belted ou Lakenvelder, Dutch Friesian ou Fries Hollands, Eastern Finncattle, English Longhorn, Estonian Red, Finnish, Fjàll ou Swedish Mountain, Fleckvieh, French Simmental, Friesian Red et White ou Fries Roodbont Vee, Galician Blond (Rubia Gallega), Gelbvieh, Georgian mountain, German Red Pied (German Rotbunte), Glan, Gloucester, Greek Shorthorn, Groningen White-Headed ou Groninger Blaarkop, Hartén del Valle, Harz Red mountain, Hinterwald, Holando-Argentino, Illawara, Irish Moiled, Istoben, Jutland, Kalmyk, Kazakh Whiteheaded, Kerry, Kholmogory, Kostroma, Kurgan, Latvian Brown, Limpurger, Lithunian Red, Lourdais, Maine Anjou, Mantequera Leonesa, Maremmana, Marinhoa, Maronesa, Meuse-Rhine-Issel, Meuse-Rhine-Yssel ou Maas-RijnIjssel, Milking Devon, Milking Shorthorn, Minhota, Montbeliard, Morucha, Murboden, N'Dama, Normande, Northern Finncattle, Norwegian Red, Parda Alpina, Pasiega, Pembroke, Philippine Native, Pie Rouge des Plaines ou French Lowland Red Pied, Piedmontese, Pineywoods/Florida Cracker, Pinzgauer, Polish Red, Ramo Grande, Randall, Râtische Grauvieh, Red Poll, Red Polled Dstland, Red Angus, Reina, Russian Black Pied, Sahiwal, Shorthorn, Simmental, South Devon, Swedish Red-and-White, Swedish Red Poll, Tarentaise, Telemark, Tswana, Tudanca, Tuli, Tyrolese Grey, Vestland Fjord, Vorderwald, Vosges, Western Finncattle, Western Red Polled, White Park. Il peut également s'agir de races zébu ou croisées: Ankole-Watusi, Brahman, Dajal, Dhanni, Fulani Sudanese, Gir, Gudali, Halikar, Hariana, Krishna Valley, Madagascar Zebu, Rath, Rathi, Red Sindhi, Tharparkar, Vianesa, Afrikaner/Afrikander, Hybridmaster, Israeli Red, Jamaica Black, Karan Swiss, Madura, Nguni, Sanhe, Selembu, Xingjiang Brown. Les compositions selon l'invention permettent d'inhiber la reproduction et le 20 développement d'endoparasites en interrompant leur cycle de développement ; elles permettent également de réduire la capacité de survie des endoparasites ce qui a pour conséquence de prévenir l'infestation des zones de pâture. La présente invention a donc encore pour objet l'utilisation d'une composition ou d'un kit tels que décrits précédemment pour inhiber la reproduction et le développement 25 d'endoparasites et réduire la capacité de survie des endoparasites et/ou prévenir l'infestation des zones de pâture. La présente invention a encore pour objet un procédé pour l'inhibition de la reproduction et du développement d'endoparasites, la réduction de la capacité de survie des endoparasites et/ou de la prévention de l'infestation des zones de pâture comprenant la préparation d'une composition selon l'invention et son application 30 sur les animaux à traiter. Plus particulièrement, les compositions et les kits selon l'invention permettent le traitement et la prévention des infestations par les parasites appartenant aux espèces suivantes : - Trichostrongylus spp, notamment Trichostrongylus axei ; - Cooperia spp ; - Ostertagia spp ; - Haemonchus spp, notamment Haemonchus placei, Haemonchus contortus ; - Nematodirus spp ; - Chabertia spp ; - Bunostomum spp, notamment Bunostomum phlebotomum; - Dictyocaulus spp ; - Fasciola (douve hépatique) spp, notamment Fasciola hepatica, Fasciola gigantica (trématode d'Afrique et d'Asie) ; - Hypoderma spp ; Hypoderma bovis ; - Oestrus spp ; Oestrus ovis ; - ainsi que les parasites suivants : Oesophagostomum radiatum, Capillaria bovis (nématode), Amblyomma americanum (tique tropicale), Boophilus microplus (tique tropicale), Dermatobia hominis (hypodermose d'Amérique centrale et du sud), Cochliomyai hominivorax (larves de mouches), Fascioloides magna (trématode d'Afrique et d'Asie), Gaigeria pachyscellis (ankylostome d'Afrique et d'Asie), Linognathus ovillus (poux), Melophagus ovinus (mouche), Psoroptes ovis (acarien), Skrjabinotrema ovis, Lucilia cuprina (mouche), Chrysomya bezziana (mouche).
La présente invention se rapporte également à une méthode destinée à traiter et prévenir les infestations parasitaires, ou parasitoses, des animaux en particulier d'élevage ; une telle méthode consiste à administrer une composition selon l'invention à des animaux infestés ou bien à des animaux sains afin d'éviter leur infestation. La méthode selon l'invention permet également de réduire le taux d'infestation et de le maintenir bas. La quantité de composition à administrer aux animaux doit être calculée précisément pour ne pas dépasser la dose menant à des symptômes de désordres neurotoxiques ; l'apport est ainsi compris entre 5 et 45 mg/kg d'oxyclozanide par kg de poids corporel, il est de préférence de l'ordre de 30 mg/kg de poids corporel ; ainsi les compositions selon l'invention peuvent être administrées en un volume compris entre 0,05 et 2 ml/kg de poids corporel ; de préférence, entre 0,1 et 1 ml/kg de poids corporel. L'administration des compositions selon l'invention peut être réalisée successivement dans le temps à une fréquence qui dépend notamment de l'animal à soigner, de la nature et de l'intensité de l'infestation à traiter et qui est déterminée par l'homme du métier ; à titre d'exemple, cette administration peut être quotidienne, hebdomadaire, mensuelle, ou plus espacée. De préférence, l'administration des compositions selon l'invention est espacée de 4 à 8 semaines, préférentiellement de 6 semaines. La présente invention se rapporte aussi à une méthode d'élimination des parasites chez des mammifères ou des oiseaux comprenant l'administration cutanée d'une composition selon l'invention, de préférence, l'administration est pour-on. FIGURES La Figure 1 est un graphe qui représente l'évolution au cours du temps de la concentration plasmatique en oxyclozanide après l'administration cutanée de trois compositions (Z, A et B dont la composition est détaillée dans les exemples) et après l'administration par voie orale du Zanil®. La Figure 2 est un graphe similaire qui représente l'évolution au cours du temps de la concentration plasmatique en oxyclozanide après l'administration cutanée de la composition B à plusieurs doses et après l'administration par voie orale du Zanil®. La Figure 3 est un histogramme représentant l'efficacité des compositions cutanées A, B et Z et du Zani1® (voie orale) sur le traitement de la douve du foie. Partie expérimentale La Demanderesse a réalisé des essais qui ont montré qu'une composition d'oxyclozanide administrée par voie cutanée conduisait au passage de l'oxyclozanide dans le sang et à un traitement de la douve du foie ; ces observations ont toutefois montré que ce passage est très dépendant du véhicule dans lequel l'oxyclozanide est formulé. 1. Préparation de compositions topiques à base d'oxyclozanide Composition Z Composition A Composition B Oxyclozanide 30 g 20 g 30 g BHA 0.1 g 0.1 g 0.1 g BHT 0.05 g 0.05 g 0.05 g Polysorbate 80 2.5 g PVP K17 2.5 g 2.5 g 3.0 g N-méthyl-pyrrolidone 35 g Labrasol 25.0 g Laurate de PG 5.0 g Monoéthanolamine 4.6 g PEG 200 3.O g Isopropyl Myristate 5.0 g Ethanol 20.0 g EDG Qs 100 ml (114 g) Qs 100 ml (109 g) Qs 100 ml (109 g) Fabrication de la Composition Z : 1. Pesée de l'EDG et de la N-méthyl pyrrolidone, mélanger ; 2. Ajout du BHA et du BHT, agitation jusqu'à solubilisation ; 3. Ajout de l'oxyclozanide, agitation jusqu'à solubilisation ; 4. Ajout de la PVP K17, agitation jusqu'à solubilisation ; 5. Ajout du polysorbate 80, agitation pendant 10 minutes. Fabrication de la Composition A : 1. Pesée de l'EDG ; 2. Ajout du BHA et du BHT, agitation jusqu'à solubilisation ; 3. Ajout de la PVP K17, agitation jusqu'à solubilisation ; 4. Ajout de l'oxyclozanide, agitation jusqu'à solubilisation ; 5. Ajout du labrasol, agitation pendant 10 minutes ; 6. Ajout du laurate de PG, agitation pendant 10 minutes. 15 Fabrication de la Composition B : 1. Pesée de l'EDG et de l'éthanol, mélange ; 2. Ajout du BHA et du BHT, agitation jusqu'à solubilisation ; 3. Ajout de l'oxyclozanide, agitation jusqu'à solubilisation ; 4. Ajout de la monoéthanolamine puis du PEG 200 sous agitation ; 5. Ajout de la PVP K17, agitation jusqu'à solubilisation ; 6. Ajout de l'isopropyl myristate, agitation pendant 10 minutes. Déclinaison de la composition A selon l'invention : Composition A Composition Al Composition A2 Composition A3 Oxyclozanide 20 g 20 g 20 g 20 g BHA 0.1 g 0.1 g 0.1 g 0.1 g BHT 0.05 g 0.05 g 0.05 g 0.05 g Labrasol 25 g 25 g 10 g 10 g Laurate de PG 5 g Al Benzylique 5g 15 g PVPK17 3g 3g 3g 3g EDG Qs 100 ml Qs 100 ml Qs 100 ml Qs 100 ml Déclinaison de la composition B selon l'invention : Compo. B Compo. B1 Compo. B2 Compo. B3 Compo. B4 Oxyclozanide 30 g 30 g 30 g 30 g 30 g BHA 0.1 g 0.1 g 0.1 g 0.1 g 0.1 g BHT 0.05 g 0.05 g 0.05 g 0.05 g 0.05 g PEG200 3g 3g 3g 3g 3g Isopropyl Myristate 5 g Al Benzylique 5 g 20 g Oléate d'éthyle 5 g 20 g PVPK17 3g 3g 3g 3g 3g Al Ethylique 20 g 20 g 20 g 20 g 20 g MEA 4.6 g 4.6 g 4.6 g 4.6 g 4.6 g EDG Qs 100 ml Qs 100 ml Qs 100 ml Qs 100 ml Qs 100 ml 2. Stabilité des compositions selon l'invention Une étude de stabilité a été conduite sur 7 compositions selon l'invention: les 10 compositions Al, A2, A3, B1, B2, B3 et B4.
Ces compositions sont conservées pendant 3 mois à 40°C et leur teneur en oxyclozanide est mesuré par ULPC (Ultra Performance Liquid Chromatography). Composition Aspect Teneur en oxyclozanide (exprimé en % par rapport à la teneur initiale) Al Solution limpide jaune-orange pâle 98% A2 Solution limpide jaune-orange pâle 97.7% A3 Solution limpide jaune-orange pâle 98,2% B1 Solution limpide jaune-orange 96,1% B2 Solution limpide jaune-orange 96,7% B3 Solution limpide jaune-orange 97,7% B4 Solution limpide jaune-orange 97,4% CONCLUSION Ces résultats montrent une stabilité satisfaisante de l'oxyclozanide dans les compositions selon l'invention pour ces conditions de stockage ; en effet, la teneur en oxyclozanide dépasse la teneur minimale exigée de 95% dans tous les cas. 3. Essais d'administration par voie cutanée Ces essais ont pour but de déterminer l'efficacité in vivo de différentes compostions à base d'oxyclozanide sur la douve du foie adulte (F. hepatica). Ces essais ont eu pour objectif de comparer l'efficacité d'un traitement mettant en oeuvre des compositions administrées par la voie cutanée par rapport à des animaux non traités et des animaux traités avec un produit commercial : le Zanil® administré par voie orale. Le Zanil® a la composition suivante (informations issues du RCP Résumé des caractéristiques du produit): Oxyclozanide 34,00 mg Parahydroxybenzoate de méthyle 1,35 mg Parahydroxybenzoate de propyle 0,15 mg Métabisulfite de sodium 1,00 mg Excipient QSP 1 ml jeunes veaux de moins de 18 mois ont été lavés pour éliminer toute trace de parasite ; ils ont été répartis en cinq groupes de cinq animaux : - un groupe contrôle non traité ; - un groupe traité par voie percutanée avec la composition Z administrée à 1 m1/10 kg de poids corporel de l'animal ; - un groupe traité par voie percutanée avec la composition A selon l'invention administrée à 1,5 ml/10 kg de poids corporel de l'animal ; - un groupe traité par voie percutanée avec la composition B selon l'invention administrée à 1 ou à 1,5 m1/10 kg de poids corporel de l'animal ; - un groupe traité par voie orale avec le Zanil® administré à 3 ml/10 kg soit environ 10 mg/kg de poids corporel de l'animal. Les trois groupes traités par voie percutanée ont porté des carcans et ont été séparés afin d'éviter que les animaux n'absorbent de l'oxyclozanide par léchage. 3.a. Etude du profil plasmatique de l'oxyclozanide Cette étude a été réalisée en prélevant des échantillons de sang 2, 6, 12, 24, 48 et 72 heures après le traitement. La mesure de la teneur en oxyclozanide dans le sang est réalisée par une extraction préalable d'oxyclozanide à partir d'échantillon de plasma bovin. Les échantillons sont agités pendant 10 minutes avec de l'acétonitrile (contenant 1% d'acide acétique en volume) avant centrifugation. L'extrait est ensuite traité sur une cartouche d'extraction en phase solide (résine échangeuse d'anion Oasis MAX) prétraitée au méthanol puis à l'eau. La cartouche est ensuite lavée avec une solution aqueuse de NH4OH à 2% puis un mélange de méthanol et d'eau avant de procéder à l'élution avec du méthanol contenant 4% d'acide formique dans un tube de séchage en verre. L'éluat récupéré est évaporé sous azote à une température comprise entre 50 et 60°C. L'extrait sec est reconstitué dans un mélange 80 : 20 en volume de méthanol et d'une solution aqueuse à 10 mM de KH2PO4 (pH 4,3) Les échantillons ainsi obtenus sont totalement séchés avant analyse par 25 chromatographie. La chromatographie HPLC est réalisée sur une colonne Waters X-Bridge phenyl (colonne 4.9 x 150 mm, 5 column), la phase mobile est consitutée du Solvant A : méthanol, Solvant B : 0.1 % d'acide formique dans de l'eau milli-Q, séparation isocratique avec une étape de lavage, volume injecté 30 µL, durée de l'analyse : environ 9 minutes. La 30 quantification de l'oxyclozanide dans le plasma bovin est ensuite effectuée à l'aide d'une matrice de courbes étalons. Le calibrage, le contrôle qualité et les échantillons de validation sont préparés avec 1 ml de plasma standard. L'intégration et le traitement des données sont réalisés à l'aide du système informatique WaterTM Empower 2.
Les résultats sont présentés aux Figures 1 et 2. Ces essais montrent que les compositions A et B selon l'invention permettent un passage significatif l'oxyclozanide dans le sang ; ils montrent également l'influence importante de la concentration en oxyclazanide (Figure 2) : les paramètres plasmatiques varient significativement selon le volume de composition B administré, ainsi une dose augmentée de 50% conduit au doublement du Cmax. 3.b. Etude d'efficacité Les essais ont été réalisés en infestant artificiellement les animaux avec 500 douves du foie vivantes au stade métacercaire à t0.
L'efficacité du traitement est évaluée en fonction du nombre de parasites restant après traitement par rapport au nombre de parasites utilisés pour infester l'animal. Les résultats d'efficacité sont représentés à la Figure 3 et montrent que la composition Z produit une efficacité limitée (33,1%) alors que les compositions A et B selon l'invention présentent des efficacités bien supérieures de 66,8% et 74,6% respectivement ; le produit de 15 référence, Zanil®, quant à lui présente une efficacité de 93,4%.
Claims (16)
- REVENDICATIONS1. Composition vétérinaire à administration cutanée comprenant : entre 10 et 50% en poids d'oxyclozanide ; entre 0,01 et 0,5% en poids d'antioxydant ; entre 1 et 5% en poids d'un épaississant choisi parmi la polyvinylpyrrolidone K (12 à 120), les copolymères de vinylpyrrolidone et vinylacetate et les polyvinylalcools ; entre 5 et 30% en poids d'un agent de pénétration choisi parmi : * un excipient choisi parmi la
- 2-pyrrolidone, la N-méthyl-2-pyrrolidone, la N,5diméthyl-2-pyrrolidone, la 3,3-diméthyl-2-pyrrolidone, la N-méthyl-2-pyrrolidone, la N-éthoxy-2-pyrrolidone, la N-éthylène-2-pyrrolidone, le DMSO, le le solketal, le polyéthylène glycol (PEG 200 à 8000), l'alcool benzylique, le glycofurol, le laurate de propylène glycol et le labrasol ; et * un mélange d'au moins deux excipients choisis parmi l'isopropyl myristate, l'oléate d'éthyle, le miglyol, le Labrafil®, la diméthylacétamide, le polyéthylène glycol (PEG 200 à 8000), l'alcool benzylique, le glycofurol, le solketal, le laurate de propylène glycol, le labrasol, 2-pyrrolidone, la N-méthyl-2-pyrrolidone, la N,5diméthyl-2-pyrrolidone, la 3,3-diméthyl-2-pyrrolidone, la N-méthyl-2-pyrrolidone, la N-éthoxy-2-pyrrolidone et la N-éthylène-2-pyrrolidone ; optionnellement, d'un co-solvant choisi parmi l'éthanol, l'isopropanol et le propanol et/ou d'une base choisie parmi la monoéthanolamine, la diéthanolamine et la triéthanolamine - qsp d'un solvant organique choisi parmi le propylène glycol méthyl éther, le propylène glycol éthyl éther, propylène glycol propyl éther, le propylène glycol butyl éther, le dipropylène glycol méthyl éther, dipropylène glycol éthyl éther, le dipropylène glycol propyl éther, le propylène glycol butyl éther, le diéthylène glycol méthyl éther, le diéthylène glycol éthyl éther, le diéthylène glycol propyl éther, le diéthylène glycol butyl éther et la glycérine. 2. Composition vétérinaire à administration cutanée selon la revendication 1, caractérisée en ce que l'antioxydant est un mélange de BHT et de BHA.
- 3. Composition vétérinaire à administration cutanée selon l'une quelconque des revendications 1 ou 2, caractérisée en ce que l'agent de pénétration est du labrasol optionnellement en mélange avec de l'alcool benzylique et/ou du laurate de propylène glycol.- -
- 4. Composition vétérinaire à administration cutanée selon la revendication 3, caractérisée en ce qu'elle a la composition suivante : entre 10 et 50% en poids d'oxyclozanide ; entre 0,01 et 0,5% en poids d'antioxydant ; entre 1 et 5% en poids d'un polyvinylpyrrolidone ; entre 5 et 30% d'un agent de pénétration composé de 1 à 30% en poids de labrasol, de 0 à 25% en poids d'alcool benzylique, et de 0 à 10% en poids de laurate de propylène glycol ; - qsp diéthylène glycol monoéthyl éther (éthyldiglycol, EDG).
- 5. Composition vétérinaire à administration cutanée selon l'une quelconque des revendications 1 ou 2, caractérisée en ce que l'agent de pénétration est un mélange de polyéthylène glycol et d'un excipient choisi parmi l'isopropyl myristate, l'alcool benzylique et l'oléate d'éthyle.
- 6. Composition vétérinaire à administration cutanée selon la revendication 5, 15 caractérisée en ce qu'elle comprend également 10 à 30% en poids d'éthanol et 1 à 10% en poids de monoéthanolamine.
- 7. Composition vétérinaire à administration cutanée selon l'une quelconque des revendications 5 ou 6, caractérisée en ce qu'elle a la composition suivante : - entre 10 et 50% en poids d'oxyclozanide ; 20 - entre 0,01 et 0,5% en poids d'antioxydant ; entre 1 et 5% en poids d'une polyvinylpyrrolidone ; - entre 5 et 30% en poids d'un mélange de 1 à 15% en poids de polyéthylène glycol et de 1 à 25% en poids d'un excipient choisi parmi l'isopropyl myristate, l'alcool benzylique et l'oléate d'éthyle ; 25 - entre 10 et 30% en poids d'éthanol - entre 1 et 10% en poids de monoéthanolamine ; - qsp diéthylène glycol monoéthyl éther (éthyldiglycol, EDG).
- 8. Composition vétérinaire à administration cutanée selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle comprend un composé additionnel 30 choisi parmi : - une substance inappétante ou répulsive ; - un colorant ; et - un autre composé de lutte contre les parasites.
- 9. Composition vétérinaire à administration cutanée selon la revendication 8, caractérisée en ce que ledit composé additionnel est formulé dans une composition topique distincte.
- 10. Kit comprenant au moins une composition vétérinaire à administration cutanée selon l'une quelconque des revendications 1 à 7 et une composition topique distincte comprenant au moins un composé additionnel choisi parmi : - une substance inappétante ou répulsive ; - un colorant ; - un autre composé de lutte contre les parasites.
- 11. Composition vétérinaire à administration cutanée selon la revendication 8 ou la revendication 9, caractérisée en ce que ledit composé de lutte contre les parasites est choisi parmi un salicylanilide autre que l'oxyclozanide ; un benzènesulphonamide ; un benzimidazole et une macrolactone.
- 12. Composition vétérinaire à administration cutanée selon la revendication 8 ou la revendication 9, caractérisée en ce qu'ils sont conditionnés dans un dispositif adapté à l'administration cutanée pour-on.
- 13. Composition vétérinaire à administration cutanée selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, 11 et 12 en tant que médicament.
- 14. Composition vétérinaire à administration cutanée selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, 11 et 12, pour la prévention et le traitement des infestations aux parasites intestinaux ou pulmonaires des oiseaux ou des mammifères.
- 15. Composition vétérinaire à administration cutanée selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, 11 et 12 pour son utilisation selon la revendication 14 pour la prévention et le traitement des infestations à : Trichostrongylus spp, Cooperia spp, Ostertagia spp, Haemonchus spp, Nematodirus spp, Chabertia spp, Bunostomum spp, Dictyocaulus spp, Fasciola spp, Hypoderma spp, Oestrus spp, Oesophagostomum radiatum, Capillaria bovis, Amblyomma americanum, Boophilus microplus, Dermatobia hominis, Cochliomyai hominivorax, Fascioloides magna, Gaigeria pachyscellis, Linognathus ovillus, Melophagus ovinus, Psoroptes ovis, Skrjabinotrema ovis, Lucilia cuprina, Chrysomya bezziana.
- 16. Utilisation d'une composition vétérinaire à administration cutanée selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, 11 et 12 pour inhiber la reproduction et le 23 - wdéveloppement d'endoparasites et réduire la capacité de survie des endoparasites et/ou prévenir l'infestation des zones de pâture.
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