FR2983075A1 - Procede de chargement de plaquette polymere en solution medicamenteuse ionisee amphiphile pour administration transdermique par iontophorese - Google Patents

Abstract

L'invention concerne un procédé de chargement par électrophorèse inverse d'une solution médicamenteuse ionisée amphiphile dans une plaquette polymère flexible conductrice (10) permettant l'administration transdermique iontophorétique de ladite solution médicamenteuse. Le chargement de ladite plaquette (10) est réalisé dans une cellule de chargement (20). La plaquette (10) de structure dense présente une résistance à la pression mécanique qui assure un débit régulier de délivrance de la solution médicamenteuse. L'invention permet avantageusement de réduire le temps de passage transdermique de la solution médicamenteuse et de faire l'économie d'un réservoir d'émollient. La plaquette (10) chargée selon l'invention fait également office d'électrode de par sa conductivité électrique volumique comprise entre 1 S/cm et 1 S/cm. Ladite plaquette (10) est facilement interchangeable dans le dispositif d'administration iontophorétique approprié.

Description

La présente invention se rapporte au domaine des dispositifs destinés à l'administration transdermique de médicaments par iontophorèse.

Elle a pour objet le chargement de plaquette polymère électroconductrice en solution médicamenteuse ionisée, ladite plaquette étant ainsi le réservoir d'un dispositif d'administration transdermique par iontophorèse de ladite solution médicamenteuse ionisée.

L'iontophorèse ou encore ionophorèse est la migration ionique, à partir d'un réservoir contenant une solution d'espèces ionisées et placé contre la peau du patient, des espèces ionisées vers puis à travers la peau lorsqu'un courant électrique traverse ladite solution contenant des espèces ionisées, habituellement la forme ionique d'un médicament ou autre agent thérapeutique. Le brevet FR 2 797 772 décrit les avantages de l'administration transdermique non invasive de médicaments ionisés à un patient par iontophorèse. Celle-ci est réalisée en appliquant de faibles niveaux de courant à un timbre placé sur la peau du patient, qui forcent les médicaments ionisés contenus dans le timbre à traverser la peau du patient.

Pour permettre l'administration de molécules médicamenteuses par voie transdermique, il faut passer la barrière naturelle de l'épiderme, le stratum corneum. Ce passage est conditionné par la nature et les dimensions desdites molécules médicamenteuses. Si les molécules de petites dimensions peuvent relativement être absorbées par les pores de l'épiderme, il n'en est pas le cas pour les plus grosses.

Et même, le brevet EP 0946 184 cite le brevet américain US 5 601 839 qui décrit des formulations transdermiques pour augmenter la pénétration dermique d'un médicament en incorporant un émollient, comme la triacétine, chargée dans un réservoir spécifique qui est une couche de polymère placée au dessus du réservoir contenant la molécule médicamenteuse. Il justifie cette pratique par le fait que la peau au-dessous du dispositif d'administration transdermique a la capacité de créer un dépôt cutané de médicament par absorption, adsorption ou liaison d'une certaine quantité d'actif. La liaison dans la peau n'est pas corrélée avec la perméabilité de celle-ci. Des actifs hautement perméables peuvent également être hautement liés, -2 provoquant un temps de séjour suffisamment long pour les rendre inappropriés pour leur utilisation thérapeutique visée. En effet, il a été établi que la peau est également un organe métabolisant important du corps pour certains médicaments. Le métabolisme de la peau peut engendrer des métabolites qui peuvent être inertes, irritants, toxiques ou ayant une activité biologique comparable à celle de l'actif. Anatomiquement, la peau du corps humain se subdivise en un épiderme ou encore stratum corneum, un derme et un endoderme. 10 L'épiderme qui joue le très important rôle de barrière, a une épaisseur d'environ 0,1 mm. Il se compose d'environ 20% de lipides, 40 % de protéines et le reste en matériaux de faible poids moléculaire et de l'eau, soit moins de 40%. Chaque segment de protéine est entouré de lipide, rendant ainsi l'épiderme 15 hydrophobe. L'application par pulsions d'un courant électrique sur l'épiderme à l'aide d'électrodes se traduit par un retrait de la peau. Il se crée temporairement dans l'épiderme des pores hydrophobes et des pores hydrophiles, tel que décrit par le brevet US 2006/0009731 A1. Ces pores deviennent les voies de pénétration transdermique des molécules médicamenteuses lors des applications cutanées 20 iontophorétiques. L'iontophorèse est une solution qui permet de réaliser le passage transdermique souhaité des médicaments en général et de faciliter celui des grosses molécules dont les dimensions sont supérieures au diamètre normal des pores de la 25 peau non excitée électriquement. L'iontophorèse permet d'éviter le traumatisme physique et émotionnel, ainsi que la douleur et un risque d'infection pouvant être due à l'administration de médicaments par injection par aiguille. De plus, comparée à l'administration orale de 30 médicaments, l'administration de médicaments par iontophorèse passe outre le « tractus gastro-intestinal », réduisant ainsi des effets secondaires telles que la perte de médicaments, l'indigestion et les difficultés stomacales, tout en éliminant la nécessité de déglutir pour avaler le médicament. L'iontophorèse évite également la -3 perte partielle de médicaments due au métabolisme de premier passage hépatique par le foie, qui se produit lorsque les médicaments sont ingérés.

En outre, l'iontophorèse offre une alternative et un procédé efficace d'administration de médicaments particulièrement utiles pour les enfants, les grabataires et les personnes trop âgées. Pour ce faire, il est divulgué par les brevets FR 2 719 997 B1 et FR 2 797 772 B1 que les molécules sont mises en solution hydrique placée dans un réservoir contenant également une substance gélifiante, lequel réservoir est lui-même placé à côté d'un autre contenant un électrolyte. C'est par exemple le dispositif d'administration transdermique, encore appelé « timbre », décrit par le brevet EP 1 457 233 B1 et qui se compose de : - une plaque support non perméable portant une électrode ou un ensemble d'électrodes, - un réservoir contenant une quantité de substances à appliquer en état de gel ou de solution immobilisée, qui est prévu entre la plaque support et une contre-électrode et/ou un ensemble de contre-électrodes, une membrane perméable aux substances à appliquer qui comprend la contre-électrode et/ou l'ensemble de contre-électrodes imprimée(s), le système d'administration comprenant une batterie, un contrôleur intégré et un appareil de lecture et d'enregistrement pour écrire sur le contrôleur intégré. 25 Le timbre est parfois constitué d'un accessoire amovible entre le récipient de la solution médicamenteuse et l'alimentation électrique pour délivrer du courant électrique aux molécules ionisées de ladite solution. 30 Le corps principal du timbre peut posséder une première partie évidée pour recevoir les molécules ionisées sous forme de gel ou de solution immobilisée. Le passage des molécules ionisées n'est prévu que par l'une des faces du timbre, dite face inférieure, au contact de la peau. Une plaque conductrice fixée à demeure à la surface inférieure dudit corps principal complète le timbre. Celui-ci est relié à l'alimentation électrique par une plaquette de circuit imprimé portant des électrodes, entièrement introduites dans la plaque de timbre conductrice et le réservoir du corps principal du timbre.

Le réservoir de la substance active peut être une « matrice » conçue particulièrement, souvent sous forme de structure en gel hydrophile encadré par des films imperméables comme décrits dans les brevets WO 92/07590, EP 0 279 982 Al ou encore WO 98/02169. La matrice peut être élaborée avec des polymères absorbants hydrophiles connus de l'homme de l'art comme l'alcool polyvinylique et la pyrrolidone polyvinylique, pris individuellement ou en association, l'hydroxyéthylcellulose ou encore l'hydroxypropylcellulose. La matrice hydrophile est utilisée pour les formulations hydrophiles à l'eau ou un mélange eau/éthanol. Ce type de polymères requière l'utilisation d'un agent gélifiant. Pour les formulations non aqueuses, ces brevets divulguent le fait qu'il est préférable d'utiliser des matrices polymères anhydres comprenant des agents .gélifiants comme par exemple du dioxyde de silicone colloïdal, de l'huile minérale épaississante ou de la vaseline, des caoutchoucs naturels ou synthétiques ou d'autres polymères. Il est souvent cité dans ce dernier cas, comme décrit dans le brevet US 4 144 317, de préférence un copolymère d'éthylène et d'acétate de vinyle (EVA), contenant préférentiellement un taux d'acétate de vinyle (VA) compris entre 28% et 60%. De bons résultats sont obtenus particulièrement avec un taux de 40% de VA. Mais la structure réservoir est sensible à la pression mécanique, ce qui peut fausser le débit de libération de la solution médicamenteuse si on comprime accidentellement ledit réservoir pendant l'administration du médicament. La matrice polymère anhydre est élaborée selon les méthodes connues de l'homme de l'art, à savoir le mode « solvant » décrit par les brevets EP 0 416 842 BI et EP 0 848 608 Bl, ou le mode « fusion » (hot melt) évoqué dans les brevets US 5 843 468 et US 2005/0048104 A1. Le mode « solvant » se réalise avec un ou plusieurs solvants pour solubiliser le polymère, le mettre en contact avec la formulation active avant de mettre en forme, de solidifier le mélange puis d'en éliminer le solvant. Le mode « fusion » n'est réalisable que par fusion thermique du polymère qui est alors mis au contact de la formulation active avant d'être mis en forme par refroidissement dans un moule ou une empreinte particulière. Mais le mode solvant fait intervenir des solvants qui entrent en contact avec les molécules 5 médicamenteuses, ce qui peut dénaturer ces dernières. De même, le mode fusion fait intervenir des températures que certains médicaments thermolabiles ne peuvent pas supporter. Il est connu de l'homme de l'art que les molécules thérapeutiques tels que les peptides, voire des protéines et les plasmides, sont sensibles à la chaleur et/ou aux actions mécaniques. Lesdites molécules thérapeutiques sont de ce fait 10 exclues du mode de chargement dans une matrice polymère par fusion cité plus haut. Même le procédé de chargement à froid d'un actif dans une matrice polymère pratiqué par AB7 Industries et décrit par le brevet FR 2 901 172 B1 ne permet pas de résoudre le problème posé par l'incorporation des molécules thermolabiles dans 15 ladite matrice. En effet, la mise en forme finale se réalise à chaud, de 80°C et 140°C. La matrice décrite dans l'art antérieur peut aussi être une structure relativement solide, ayant des constituants contenant de l'eau ou pouvant en absorber, afin de permettre le transfert transdermique de la composition active 20 qu'elle contient. Lesdits constituants sont généralement un polymère hydrophile ou rendu tel, un tampon, un humidifiant et un gélifiant, comme décrit par exemple dans la demande de brevet US 2008/0009782 A1. Même dans les cas où ladite « matrice réservoir » est constituée de polymère 25 non hydrophile, elle est obtenue en mélangeant le polymère anhydre avec des polymères gélifiants comme par exemple les pyrrolidones polyvinyliques, l'alcool polyvinylique et les polyaminoacrylates, ainsi que décrit dans les brevets WO 98/02169 et US 5 843 468 B1. Tous ces polymères hydrophiles se gorgent de la solution hydrique qui leur confère un état mou favorisant leur sensibilité à la pression 30 mécanique, avec ce que cela représente comme risque de déréglage de la vitesse et du débit de libération de la solution médicamenteuse. En effet, une pression mécanique va contribuer à accélérer la vitesse de libération de la solution médicamenteuse. Le dispositif d'iontophorèse étant réglé sur une durée de l'impulsion électrique, on obtient ainsi pour un même réglage de durée une plus grande quantité de solution médicamenteuse administrée, ce qui peut être gravement préjudiciable au patient.

En résumé, dans la plupart des cas d'administration transdermique de médicament, quel que soit le système utilisé, réservoir ou réservoir matrice, l'emploi d'un émollient ou toute autre substance de perméation s'impose, sans pour autant garantir le passage transdermique de certaines molécules trop grosses pour les pores dermiques. Leur temps de séjour sur la peau s'en trouve ainsi prolongé, avec pour conséquence des effets négatifs dus au métabolisme de l'épiderme. Le système iontophorétique, ou électroporation, devrait normalement favoriser l'administration transdermique non invasive des grosses molécules comme l'insuline, tel que décrit dans les brevets US 5 318 514, US 5 968 066, US 6 009 345, US 6 132 419, WO 00/09205, WO 00/02621 et WO 00/2620. Dans le cas de l'insuline, le brevet US 5 597 796 cite Stephen et al. qui stipulent que l'ionisation de la forme hexarnèrique de l'insuline permet d'obtenir une solution avec une prédominance de la forme monomérique de l'insuline, ce qui favorise son administration transdermique par iontophorèse. Mais les dispositifs décrits se basent essentiellement sur des réservoirs et matrices réservoirs hydrophiles dont les inconvénients sont ceux déjà évoqués. Pour assurer leur transfert iontophorétique, les molécules actives sont dans certains cas encapsulées dans une composition de liposomes naturellement ionisée.

Les nano vésicules obtenues sont mises en solution aqueuse associée à un électrolyte en milieu gélifié comme décrit dans le brevet WO 01/62228. Ce système, également décrit par la demande de brevet US 2010/0189793 A1, utilise des matrices à base d'hydrogels tels les hydrogels de synthèse que sont les acides poly(méth)acryliques, les poly(méth)acrylates, la polyvinylpyrrolidone ou l'alcool polyvinylique. De même que sont utilisés les hydrogels à base de cellulose comme par exemple les éthers de cellulose. Les Hydroxyalkylcelluloses telle l'hydroxyméthylcellulose, l'hydroxyéthylcellulose ou l'hydroxypropylcellulose sont particulièrement retenues pour ces matrices. Les inconvénients déjà évoqués plus haut sont également à prendre en compte ici.

La quantité de médicament délivré est normalement proportionnelle à la quantité de courant appliqué. La vitesse d'administration des médicaments est de ce fait commandée précisément en réglant le courant, à la différence des timbres transdermiques passifs. Mais des erreurs sur la quantité de médicament délivré peuvent intervenir à cause de la sensibilité à la pression mécanique du réservoir ou de la matrice réservoir selon l'une quelconque des conceptions décrites plus haut.

Les dispositifs ainsi conçus ont de plus le désavantage d'être des systèmes complexes constitués par exemple d'un réservoir d'émollient placé au-dessus du réservoir de la solution médicamenteuse, les deux fonctionnant en interdépendance. Lesdits dispositifs sont généralement jetables avec tous les composants de fonctionnement compris, à l'épuisement de la solution médicamenteuse du réservoir ou de la matrice réservoir non interchangeable. Par ailleurs, l'utilisation de systèmes réservoir et matrice réservoir ne permet pas dans certains cas de résoudre complètement le problème du passage transdermique rapide des solutions actives particulièrement hydrophiles, à cause de la structure d'un grand nombre de pores hydrophobes du cortex résultant de l'effet de l'impulsion électrique comme décrit dans le brevet US 2006/0009731 Al. Ce mode de formulation des solutions actives a pour conséquence directe d'induire un long temps de séjour de la solution active sur la peau du patient, ce qui nécessite l'utilisation de conservateurs, notamment des parabens, comme décrit dans le brevet US 6 560 483 B1. Pour contourner cet handicap, le brevet US 5 464 386 B1 préconise de traiter la solution médicamenteuse en procédant, comme évoqué plus haut, par la complexe opération de nanoencapsulation de l'actif dans des nanovésicules de liposomes. Rappelons que ces dernières portent naturellement une charge électrique permettant leur passage ionique à travers le stratum corneum ayant subi une impulsion électrique ou électroporation. Mais la nanoencapsulation vient ajouter à la complexité et même au coût du système. En conséquence, il existe un besoin pour une conception améliorée des dispositifs d'iontophorèse, de telle sorte que le praticien ait la certitude d'administrer - 8 - en permanence la juste quantité de médicament au patient, avec une souplesse d'application facilement accessible.

Un but de la présente invention consiste à fournir un procédé de chargement par électrophorèse inverse de solution médicamenteuse ionisée amphiphile dans une plaquette flexible dense, en matrice polymère lipophile, de haute conductivité électrique volumique, comme élément réservoir pour dispositif d'administration de médicaments par iontophorèse. Le procédé selon la présente invention apporte les avantages suivants au regard de l'art antérieur : a) de ne plus avoir à adjoindre des polymères absorbants hydrophiles dans la matrice polymère lipophile, qui lui confèrent une sensibilité à la pression mécanique trop importante ; b) de minimiser la présence de l'eau dans le dispositif comme électrolyte ; c) de ne plus procéder à l'incorporation de la solution médicamenteuse dans la matrice polymère par les modes « fusion » et « solvant », néfastes particulièrement pour le premier aux molécules thermosensibles et à l'intégrité des molécules en général.

Le procédé selon la présente invention assure ainsi avantageusement une bonne intégrité des actifs pour une fiabilité accrue des effets attendus lors de l'administration transdermique des médicaments par iontophorèse. Un autre but de la présente invention consiste à fournir un procédé avantageux de formulation d'une solution médicamenteuse ionisée de caractère à la fois hydrophile et hydrophobe, donc amphiphile, pouvant être administrée par iontophorèse sans les inconvénients et les difficultés qu'évoque l'art antérieur. La formulation est une émulsion d'huile dans une solution tampon (eau) (H/E) de pH légèrement alcalin, en présence d'un tensioactif zwitterionique, de préférence de nature phospholipidique riche en phosphatidylcholine. On peut atteindre le niveau d'émulsion double : huile dans eau dans huile (H/E/H). Les émulsions H/E et H/E/H ont la particularité d'être conductrices électriques. Selon un premier mode de réalisation de l'invention, la molécule médicamenteuse hydrosoluble est - 9 - prioritairement dissoute dans la solution tampon hydrique, tandis que selon un deuxième mode de réalisation de l'invention, la molécule médicamenteuse lipophile est dissoute dans l'huile avant de procéder à l'émulsion. On peut donc utiliser indifféremment tant des molécules hydrophiles que des lipophiles. Cette formulation selon la présente invention confère à la solution ainsi ionisée la caractéristique de ne pas exiger l'utilisation d'émollients particuliers aux molécules à administrer tant usités dans l'art antérieur. En effet, contrairement audit art antérieur : a) ladite solution ionisée assure un passage transdermique sans encombre desdites molécules, indifféremment et simultanément par les pores hydrophiles et les pores lipophiles, ce qui réduit considérablement le temps de séjour des dites molécules sur la peau du patient et minimise conséquemment le problème du métabolisme dermique desdites molécules ; b) certaines substances pouvant se présenter en agrégats moléculaires sont, par le mode de formulation selon la présente invention, réduites en monomères plus facilement transférables à travers le stratum corneum, ce qui, là aussi, réduit avantageusement le temps de séjour de ladite solution sur la peau ; c) ladite solution étant formulée à un pH très proche de celui du sang (situé entre les valeurs 7,38 et 7,42) et légèrement supérieur à celui de la peau (situé entre 5,2 et 7, la peau normale ayant un pH de 6,5), le risque de réactions cutanées évoquées dans l'art antérieur est éliminé, sinon considérablement minimisé. En conclusion, le temps de séjour sur la peau de la solution médicamenteuse, formulée puis chargée dans la plaquette selon la présente invention et administrée par iontophorèse, est significativement écourté sans avoir recours à un apport supplémentaire d'émollient. Un autre but encore de la présente invention consiste à fournir un dispositif simple, sous forme de plaquette, constitué d'une matrice polymère lipophile, dense et -10- conductrice électrique, chargée d'une solution médicamenteuse ionisée amphiphile. Selon un aspect de la présente invention, ladite plaquette est l'élément réservoir d'un dispositif d'administration de médicament par iontophorèse. Ladite plaquette est un pavé en une couche unie, de faible épaisseur et, contrairement au timbre décrit dans l'art antérieur, très facilement interchangeable après épuisement du médicament. La plaquette est d'une flexibilité permettant son application sur toute partie du corps. Pour cela, des élastomères réticulés sont parmi les polymères utilisés pour la constitution de la matrice. Ladite plaquette ne peut pas être confondue avec la feuille polymère électriquement conductrice qui entre dans la composition d'une électrode remplaçant l'électrode métallique pour appareil iontophorétique à réservoirs qui est décrite par le brevet d'application européen EP 1 808 197 Al. En effet, cette feuille polymère ne contient pas de solution active.

La plaquette selon l'invention présente une conductivité électrique volumique particulièrement bonne qui varie entre 1 e-5 S/cm et 1 S/cm, ce qui permet de la charger par électrophorèse inverse en solution médicamenteuse ionisée amphiphile. En effet, son état électrique lui confère le caractère d'électrode de même charge que le pôle électrique mis à son contact. Elle fonctionne comme une anode lorsqu'elle est connectée au pôle positif (+) pour réaliser son chargement en solution médicamenteuse ionisée (-) par électrophorèse inverse, puis comme une cathode lorsqu'elle est connectée au pôle négatif (-) pour l'administration transdermique iontophorétique dudit médicament incorporé par électrophorèse inverse. L'inverse est aussi possible lorsque la solution est ionisée (+) et en inversant les pôles. La solution médicamenteuse est ainsi incorporée dans la matrice polymère sans les inconvénients dus à l'usage de solvants de polymères propre au mode « solvant », ou à l'élévation de la température lors de la fusion du polymère propre au mode « fusion », ces deux modes étant préjudiciables à l'intégrité moléculaire du médicament incorporé dans la plaquette. Ladite plaquette ainsi réalisée selon l'invention est suffisamment dense pour rester quasi insensible à la pression mécanique. Le débit d'administration du médicament n'est donc pas faussé en cas de compression accidentelle de la plaquette selon l'invention, contrairement aux réservoirs et matrices réservoirs présentés dans l'art antérieur.

Ladite plaquette chargée d'une solution médicamenteuse selon l'invention présente une surface comprise entre 2 et 150 cm2, pour une épaisseur comprise entre 0,1 et 0,4 cm, et donc un volume compris entre 0,2 cm3 et 60 cm3. Ladite plaquette est choisie en fonction de la solution médicamenteuse à administrer, de l'état du patient à traiter et du dispositif d'administration iontophorétique de médicament utilisé. Ces buts, caractéristiques de la présente invention sont énoncés de manière plus élaborée dans la description détaillée des modes de réalisation préférés présentés ci-dessous, effectués avec les dessins dans lesquels : o la figure 1 est une vue perspective, non à l'échelle, d'une plaquette en matrice polymère lipophile, chargée par électrophorèse inverse en solution médicamenteuse ionisée selon la présente invention ; o la figure 2 représente un schéma synoptique non à l'échelle d'un dispositif de chargement par électrophorèse inverse d'une plaquette en solution médicamenteuse, composé d'une cellule de chargement 20 en coupe longitudinale, branchée au générateur 30, selon la présente invention ; o la figure 3 est une représentation non à l'échelle d'une vue d'en dessus de l'agencement de divers éléments constitutifs dans la cellule de chargement 20 selon la présente invention ; o la figure 4 représente un schéma synoptique d'un circuit d'électrophorèse inverse pour le chargement multiple de plaquettes électroconductrices, en batterie de cellules de chargement selon un aspect de la présente invention. o La figure 5 représente un schéma synoptique d'un système de chargement en continu de plaquettes dans un bassin contenant la solution de médicament ionisé. 30 - 12 - Le terme « matrice » désigne le matériau porteur d'actif ou du médicament, constitutif de la plaquette, en l'occurrence un polymère lipophile ou un mélange de plusieurs polymères.

Le terme « matrice conductrice » désigne le matériau porteur constitutif de la plaquette mélangé à au moins un matériau conducteur, en l'occurrence du noir de carbone en poudre ou en nanotubes, du graphite, un mélange de ceux-ci, un mélange-maître aux nanotubes de carbone ou au graphite ou encore un mélange de ceux-ci. Les termes « plaquette » et « plaquette chargée » désignent une matrice polymère électriquement conductrice mise en forme de plaquette par extrusion et injection moulage, puis chargée en solution médicamenteuse ionisée amphiphile par électrophorèse inverse. Les termes « solution », « solution médicamenteuse » et « solution médicamenteuse ionisée » ou « solution active ionisée » désignent la solution contenant la ou les molécule(s) thérapeutique(s), formulée et ionisée selon le mode de formulation spécifique de l'invention. Le terme « médicament » désigne le principe actif en solution, ladite solution étant formulée et ionisée selon le mode de formulation de l'invention.

Selon un mode de réalisation de ia présente invention, le procédé de chargement par électrophorèse inverse en médicament d'un dispositif en forme de plaquette destiné à l'administration transdermique dudit médicament par iontophorèse se caractérise par le fait qu'il faut disposer nécessairement de : a. une solution médicamenteuse ionisée amphiphile, b. une plaquette polymère flexible présentant une conductivité électrique volumique. - 13 - Selon un autre mode de réalisation de la présente invention, la solution médicamenteuse ionisée est incorporée dans la plaquette conductrice à l'aide du dispositif représenté par la figure 2. La cellule de chargement par électrophorèse inverse (20) est composée de deux parties assemblées : le réservoir (21) et la couvercle (22). Le réservoir (21) a le fond fermé par une électrode métallique plate (26) pouvant être connectée au pôle positif (+) ou au pôle négatif (-) du générateur électrique (30), selon le sens de circulation du courant électrique choisi. Dans le premier cas ladite électrode est l'anode, alors que dans le deuxième cas elle devient la cathode. A une certaine hauteur du fond du réservoir (21), sont placés des supports (24), électriquement neutres, pouvant recevoir la plaquette (10) à charger, immergée dans la solution de médicament (25). La plaquette (10) est connectée par sa queue (11) au générateur électrique (30). Elle est l'anode lorsqu'elle est connectée au pôle positif (+), et cathode lorsqu'elle l'est au pôle négatif (-). Le couvercle (22) est muni d'un goulot (23) d'alimentation en solution médicamenteuse ionisée amphiphile (25). Il est apte à s'adapter à tout système automatique de chargement de liquides. Le groupe générateur de courant (30) est composé d'une source d'alimentation (33), d'un connecteur (32) et d'un circuit de commande (31).

Le procédé de chargement de la plaquette en solution médicamenteuse ionisée amphiphile se déroule comme suit : a) on place la plaquette (10) dans le réservoir (21), sur les supports (24) et on la connecte au générateur électrique (30) par la queue (11) ; b) on ferme le couvercle (22) de la cellule (20) ; c) on alimente la cellule (20) en solution médicamenteuse ionisée amphiphile (25) par le goulot d'alimentation (23) ; d) on connecte l'électrode (26) au générateur électrique (30) ; e) on règle les paramètres électriques nécessaires au chargement de la plaquette (10) à savoir : tension et intensité du courant, ainsi que durée de l'impulsion électrique ; f) on met en marche le générateur électrique (30) le temps nécessaire; g) on coupe le circuit électrique lorsque la quantité de solution médicamenteuse ionisée amphiphile (25) incorporée dans la plaquette (10) est - 14 - suffisante, entre 1% et 30% en poids par rapport au poids total de ladite plaquette (10) chargée, en fonction de l'objet de la plaque ; h) on vide la cellule (20) du reste de la solution médicamenteuse ionisée amphiphile (25) ; i) on ouvre le couvercle (22) ; j) on retire la plaquette (10) chargée de solution médicamenteuse de la cellule (20) ; k) on sèche ladite plaquette (10) chargée ; I) on emballe hermétiquement sous vide ou en atmosphère inerte ladite plaquette (10) chargée. Selon un aspect de la présente invention, le procédé de chargement de la plaquette en solution médicamenteuse ionisée n'est réalisable que si ladite solution et ladite plaquette remplissent des conditions particulières de conductivité électrique grâce à leur mode de réalisation. Selon un autre aspect de la présente invention, le chargement des plaquettes peut se faire en série, en mode discontinu (FIG. 4) à l'aide d'une batterie de cellules de chargement (40), ou en mode continu (FIG. 5) selon un système de bain en cuve (50). Dans ce système, la plaquette (10) est accrochée par la queue (11), à l'aide d'une pince conductrice électrique (52), au rail caténaire (53) connecté à un pôle du générateur électrique. La vitesse de déplacement de la pince (52) sur le rail caténaire (53) est réglée en fonction du temps de séjour voulu de la plaque (10) dans la solution ionisée de médicament (25). Selon le mode de réalisation de la présente invention, les médicaments sont mis en solution ionisée amphiphile suivant une formulation particulière qui permet de conférer à ladite solution un pH compris entre 6,8 et 7,7, de préférence entre 7 et 7,5.

Cette valeur de pH est assurée en utilisant une solution tampon de pH compris entre 6,8 et 8, en fonction de la molécule médicamenteuse à traiter. Ladite solution tampon est préparée selon les règles de l'art, de préférence à partir du dihydrogènophosphate de potassium (KH2PO4) et de l'hydroxyde de sodium (NaOH) selon l'équation générale suivante : - 15 - 50 ml KH2PO4 0,1M + x ml NaOH 0,1M + ml H2O pure complétée à 100 ml - x varie de 22,4 pour pH 6,8 à 43,5 pour pH 7,7 par exemple.

On peut également préparer, selon la structure de l'équation générale, des solutions tampons ayant un pH compris entre 7 et 8, avec l'association de Tris (hydroxyméthyl) aminoéthane (0,2 M) et de l'acide chlorhydrique (0,1 M). Dans ce cas, la valeur de x désignant le volume en ml de HCI varie de 46 pour obtenir une solution tampon de pH 7, à 29,2 pour obtenir une solution tampon de pH 8 par exemple. Selon un mode de réalisation de la présente invention, dans le cas où le médicament est une molécule hydrosoluble, on procède comme suit : a) on dissout directement le médicament dans la solution tampon de pH compris entre 6,8 et 8 ; b) on ajoute un tensioactif zwitterionique dans la solution de médicament obtenue à l'étape a) pour obtenir une solution de médicament ionisée ; c) on ajoute de l'huile végétale dans la solution de médicament ionisée obtenue à l'étape b) pour obtenir une solution de médicament ionisée amphiphile. Selon un autre mode de réalisation de la présente invention, dans le cas où le médicament est une molécule essentiellement liposoluble, on procède comme suit : a) d'une part, le tensioactif zwitterionique est mélangé à la solution tampon, de pH compris entre 6,8 et 8, par agitation pendant 1 heure pour obtenir une solution tampon ionisée ; b) d'autre part, le médicament liposoluble est dissous dans de l'huile végétale pour obtenir une solution huileuse de médicament ; c) puis la solution huileuse de médicament obtenue à l'étape b) est mélangée progressivement à la solution tampon ionisée obtenue à l'étape a) pour obtenir une solution de médicament ionisée amphiphile. -16- Le tensioactif zwitterionique utilisé est riche en phosphatidylcholine, généralement des phospholipides. Il est de préférence d'origine naturelle comme la lécithine qui est à la fois un émulsifiant, un antioxydant et un émollient.

La lécithine présente une HLB (Hydrophile-Lipophile-Balance) comprise entre 3 et 6, ce qui favorise les émulsions huile dans eau, ainsi qu'une teneur en phosphatidylcholine comprise entre 10% et 25%.

L'huile végétale doit être tolérée par l'organisme. Elle est choisie parmi l'huile de coprah, l'huile de macadamia, l'huile d'avocat et l'huile vierge d'amande douce. Selon un aspect du procédé de préparation de la solution médicamenteuse ionisée amphiphile de l'invention, on peut accélérer et stabiliser la dissolution de 15 certaines molécules médicamenteuses en ajoutant dans la solution des substances solubilisantes, tolérées par l'organisme, choisies parmi l'isopropanol et la triacétine. Selon la présente invention, le dispositif destiné à l'administration transdermique de médicament par iontophorèse est mis en forme de plaquette en 20 matrice polymère flexible conductrice. Ladite plaquette est ensuite chargée en solution médicamenteuse ionisée amphiphile suivant les proportions de : a) 70% à 99% en poids de matrice polymère flexible conductrice par rapport au poids total de la plaquette, b) 1% à 30% en poids de solution médicamenteuse ionisée amphiphile par 25 rapport au poids total de la plaquette. Selon un aspect de la présente invention, la matrice de ladite plaquette à charger en solution de médicament ionisée amphiphile, représentée par la figure 1, est élaborée à partir de différents polymères lipophiles réticulés, donnant une matrice 30 absorbante flexible, puis mise en forme par injection moulage. Ce sont des grades pharmaceutiques ou médicaux des polymères, souvent des élastomères réticulés, qui sont utilisés seuls ou en association. Lesdits polymères lipophiles réticulés employés selon le mode de réalisation de l'invention sont choisis parmi : -17- a) les copolymères d'éthylène et d'acétate de vinyle (EVA) dont le taux d'acétate de vinyle varie entre 15% et 60% en poids, de préférence entre 28% et 40% ; b) les polyéthylènes greffés amidon ; c) les polyéthers block amides de grades absorbants ; d) les polyuréthanes thermoplastiques ayant une température de transition vitreuse Tg comprise entre -50°C et -15°C ; e) le polypropylène thermoplastique ayant une température de transition vitreuse Tg comprise entre -20°C et -10°C ; f) les polymères à la fois lipophiles, thermoplastiques et biodégradables choisis parmi : les dérivés de l'acétate de cellulose, IL) les polyesters de type poly (butylène adipate-co-téréphtalate) (PBAT) ou l'association de l'acide polylactique (PLA) et du polyhydroxybutyrate (PHB), iii.) l'association d'un biopolymère et d'un polyester biodégradable comme celle de l'amidon et du PBAT ou celle de l'amidon de maïs et du PLA ; g) l'association de polymères des catégories a) à f).

La conductivité volumique de la matrice formant ladite plaquette flexible selon l'invention est obtenue en mélangeant, par action thermomécanique comme par exemple une extrusion bivis, le polymère avec du noir de carbone en poudre ou en nanotubes, ou du graphite, ou encore un mélange de ceux-ci. Les poudres peuvent être remplacées par un mélange-maître au noir de carbone ou au graphite, ou encore un mélange de ceux-ci. Particulièrement, il faut par exemple entre 15% et 22% de noir de carbone en poids par rapport au poids total de la matrice, de préférence 19% de noir de carbone microfiné pour obtenir une conductivité volumique effective de ladite matrice comprise entre 1 e-5 S/cm et 1 S/cm, de préférence comprise entre 1e-4 S/cm et 1 S/cm, afin d'avoir une conductivité électrique volumique effective. -18- Selon donc un mode de réalisation de la présente invention, la matrice polymère flexible conductrice électrique est constituée de : a) 78% à 85% en poids de polymère par rapport au poids total de ladite matrice, b) 15% à 22% en poids de noir de carbone en poudre ou en nanotubes de graphite ou un mélange de ceux-ci. Pour obtenir une conductivité équivalente avec du mélange-maître aux 10 nanotubes de noir de carbone ou au graphite, ou encore un mélange de ceux-ci, on met selon sa nature de 2% à 50% en poids dudit mélange-maître par rapport à la masse totale de la matrice. Selon un autre mode de réalisation de la présente invention, la matrice 15 polymère flexible conductrice électrique est constituée de : a) 50% à 98% en poids de polymère par rapport au poids total de ladite matrice, b) 2% à 50% en poids de mélange-maître aux nanotubes de noir de carbone ou de graphite ou un mélange de ceux-ci. 20 Ledit mélange entre la partie polymérique de la matrice et le matériau apportant la conductivité est réalisé par action thermomécanique au moyen d'une extrudeuse bivis. Le produit est rendu sous forme de granulés qui seront mis en forme de plaquettes flexibles par injection moulage. 25 Selon un aspect de la présente invention, ladite plaquette chargée en solution médicamenteuse ionisée amphiphile pourra être placée facilement dans un dispositif correspondant d'administration de médicament par iontophorèse. Elle sera placée à la cathode de manière à obtenir la migration de la solution médicamenteuse de ladite 30 plaquette vers la peau sur laquelle est appliquée l'anode. La plaquette va être retirée du dispositif d'application à épuisement de la solution médicamenteuse, pour être remplacée par une autre, en gardant le même dispositif d'administration. De ce fait, la présente invention apporte avantageusement une économie de matière, de temps -19- et de coût de production qui implique une meilleure accessibilité au dispositif d'administration transdermique de médicament par iontophorèse.

La quantité de solution médicamenteuse chargée dans la plaquette selon la présente invention est directement proportionnelle au volume de ladite plaquette, à la tension du courant, à son intensité et à la durée de l'impulsion électrique. Cette quantité est donc préétablie avantageusement en fonction des objectifs de traitement. Elle est comprise entre 1% et 30% en poids du poids total de la plaquette chargée.

Très avantageusement, la structure de la matrice protège le médicament de l'oxydation et de diverses réactions pouvant conduire à sa dénaturation. L'utilisation de conservateurs est de ce fait occultée.

De manière surprenante, lors de l'administration iontophorétique, selon un aspect de la présente invention, l'émulsion médicamenteuse ionisée amphiphile qui arrive sur la peau traverse rapidement l'épiderme en passant indifféremment aussi bien par les pores hydrophobes que par les pores hydrophiles.

EXEMPLE 1 : Elaboration de la plaquette électroconductrice L'élaboration de la plaquette électroconductrice est réalisée en deux étapes : a). Le chargement du polymère en composant électroconducteur par extrusion On réalise dans une extrudeuse bivis corotative le mélange de la résine Polyéther 25 Block Amide PEBAX® MS 2533 SA 01 d'ARKEMA, pour 81 parties en poids, avec du Noir de carbone Raven® P5 Ultra de Columbian Chemicals, pour 19 parties en poids. L'extrusion se fait suivant un diagramme de températures évoluant entre 70°C et 240°C. Le mélange réalisé est granulé à la sortie de l'extrudeuse. 30 b). La mise en forme de la plaquette par injection moulage Les granulés obtenus de la première phase sont moulés par injection en plaquettes de 5 cm x 4 cm x 0,2 cm, soit une surface de 20 cm2 pour un volume apparent de 4 cm3. La conductivité volumique électrique de ladite plaquette est de e-2 S'Un -20- EXEMPLE 2: Préparation de la solution ionisée avec un actif non hydrosoluble (ibuprofène) La préparation d'une solution ionisée avec un actif (médicament) non hydrosoluble, ici l'ibuprofène, se déroule comme suit : a) On prépare une solution aqueuse A en mélangeant pendant 1 heure : t. 97,56 parts d'un tampon (NaH2PO4 / NaOH) de pH 8, connu de l'homme de l'art, u. avec 2,44 parts de lécithine RUCHITIN® déshuilée, composée de 21% de phosphatidylcholine, avec une HLB comprise entre 3,5 et 4 ; b) On prépare une solution B en dissolvant, sous agitation pendant 1 heure, 44,44 parts d'ibuprofène poudre dans 55,56 parts de coprah préchauffé à 40°C ; c) On mélange, sous agitation pendant 1 heure, 69,50 parts de la solution A avec 30,50 parts de la solution B ; d) On ajoute, sous agitation pendant 10 minutes, 2,6 parts d'isopropanol dans 97,4 parts de la solution obtenue à l'étape c) pour obtenir la solution d'ibuprofène ionisée selon l'invention, de pH 6,65 à 22°C.

EXEMPLE 3 : Préparation de la solution ionisée avec un actif hydrosoluble (insuline) La préparation d'une solution ionisée avec un actif (médicament) hydrosoluble, ici l'insuline, se déroule comme suit : a) On dissout sous agitation 50 parts d'insuline poudre dans 50 parts de tampon déjà utilisé dans l'exemple précédent ; b) On ajoute sous agitation 4 parts de lécithine de l'exemple précédent dans 96 parts de solution d'insuline obtenue à l'étape précédente a) ; c) On verse, progressivement et sous agitation, dans 76,5 parts de la solution de l'étape précédente b), 23,5 parts de coprah pour obtenir une solution ionisée d'insuline, de pH 7,5 à 24°C.

EXEMPLE 4 : Chargement d'une plaquette avec une solution d'insuline ionisée On utilise une plaquette telle illustrée par la figure 1, de 60 X 40 X 2 mm, obtenue selon le procédé décrit par l'exemple 1. Elle présente une résistivité -21 - volumique de 102 a.cm correspondant à une conductivité de 1e-1S/cm. On procède comme suit : a) La plaquette est placée sur les supports (24) dans le réservoir (21) de la cellule de chargement (20) représentée par la figure 2. Elle est connectée au pôle (+) pour faire l'anode ; b) La cellule de chargement est refermée avant d'y mettre une solution ionisée d'insuline obtenue selon le procédé décrit dans l'exemple 3 ; c) L'électrode (26) de la cellule (20) est connectée au pôle (-) pour faire cathode ; d) On règle l'intensité du courant à 3 mA, puis on met en marche le générateur de courant continu pendant 60 mn. Le courant reste stable à 20 V : e) On arrête le générateur d'électricité et on ouvre la cellule de chargement et on retire la plaquette, chargée selon l'invention en ladite solution ionisée d'insuline. f) La plaquette ainsi chargée est séchée avec du papier absorbant avant d'être pesée. Elle a absorbé 4% de son poids en solution d'insuline : g) La plaquette est placée dans un emballage sous vide soudé, imperméable aux gaz et à l'air, ainsi qu'à l'humidité. 20 25 30

Claims (27)

1. REVENDICATIONS1. Procédé de chargement par électrophorèse inverse en médicament d'un dispositif en plaquette destiné à l'administration transdermique dudit médicament par iontophorèse, ledit procédé mettant en oeuvre, d'une part une solution médicamenteuse ionisée amphiphile, et d'autre part une plaquette polymère flexible présentant une conductivité électrique volumique, le procédé étant caractérisé en ce que l'incorporation de ladite solution médicamenteuse ionisée amphiphile dans ladite plaquette polymère flexible conductrice est réalisée comme suit : a. on place la plaquette (10) dans un réservoir (21), sur des supports (24) et on la connecte à un générateur électrique (30) par la queue (11) ; b. on ferme le couvercle (22) d'une cellule de chargement (20) comprenant ledit réservoir (21) ; c. on alimente la cellule (20) en solution médicamenteuse ionisée amphiphile (25) par un goulot d'alimentation (23) ; d. on connecte l'électrode (26) à un générateur électrique (30) ; e. on règle les paramètres électriques nécessaires au chargement de la plaquette (10): tension et intensité du courant, ainsi que durée de l'impulsion électrique ; f. on met en marche le générateur électrique (30); g. on coupe le circuit électrique lorsque la quantité de solution médicamenteuse ionisée amphiphile (25) incorporée dans la plaquette (10) est suffisante, entre 1% et 30% en poids par rapport au poids total de ladite plaquette (10) chargée, en fonction de l'objet de la plaque ; h. on vide la cellule (20) du reste de la solution médicamenteuse ionisée amphiphile (25) ; i. on ouvre le couvercle (22) ; j. on retire la plaquette (10) chargée de solution médicamenteuse de la cellule (20) ; k. on sèche ladite plaquette (10) chargée ;- 23 - I. on emballe hermétiquement sous vide ou en atmosphère inerte ladite plaquette (10) chargée.
2. 2. Procédé selon la revendication 1 caractérisé en ce qu'il comprend, en outre, la préparation de la solution ionisée amphiphile de médicament hydrosoluble comme suit : a. On dissout directement le médicament dans une solution tampon de pH compris entre 6,8 et 8 ; b. on ajoute un tensioactif zwitterionique dans la solution de médicament de l'étape a. ; c. on ajoute une huile végétale dans la solution de l'étape b..
3. 3. Procédé selon la revendication 1 caractérisé en ce qu'il comprend, en outre, la préparation de la solution ionisée amphiphile de médicament liposoluble comme suit : a. d'une part un tensioactif zwitterionique est mélangé à une solution tampon, de pH compris entre 6,8 et 8, par agitation pendant 1 heure ; b. d'autre part le médicament liposoluble est dissous dans une huile végétale; c. la solution huileuse de médicament obtenue à l'étape b. est mélangée progressivement à la solution obtenue à l'étape a..
4. 4. Procédé selon la revendication 3 caractérisé en ce que ledit tensioactif possède une teneur en phosphatidylcholine comprise entre 10% et 25%.
5. 5. Procédé selon la revendications 4 caractérisé en ce que ledit tensioactif zwitterionique est la lécithine.
6. 6. Procédé selon l'une des revendications 2 à 5 caractérisé en ce que ladite huile végétale est choisie parmi l'huile de coprah, l'huile de macadamia, l'huile d'avocat et l'huile vierge d'amande douce.-24-
7. 7. Procédé selon l'une des revendications 2 à 6 caractérisé en ce que l'on utilise des substances tolérées par l'organisme, accélératrices de la solubilisation des molécules médicamenteuses et stabilisatrices de la solution obtenue.
8. 8. Procédé selon la revendication 7 caractérisé en ce que lesdites substances accélératrices et stabilisatrices sont choisies parmi l'isopropanol et la triacétine
9. 9. Procédé selon l'une des revendications précédentes caractérisé en ce qu'il comprend, en outre, la préparation de la matrice polymère flexible conductrice en mélangeant par action thermomécanique le ou les polymère(s) constitutif(s) de la dite matrice avec du noir de carbone en poudre ou en nanotubes, du graphite, ou encore un mélange de ceux-ci.
10. 10. Procédé selon l'une des revendications précédentes caractérisé en ce que la matrice polymère flexible conductrice est préparée en mélangeant par action thermomécanique le ou les polymère(s) constitutif(s) de la dite matrice avec du mélange-maître aux nanotubes de carbone ou au graphite, ou encore un mélange de ceux-ci.
11. 11. Procédé selon la revendication 9 ou 10 caractérisé en ce que lesdits polymères constitutifs de la matrice sont choisis parmi : a. les copolymères d'éthylène et d'acétate de vinyle (EVA) dont le taux d'acétate de vinyle varie entre 15% et 60% en poids, de préférence entre 28% et 40% ; b. les polyéthylènes greffés amidon c. les polyéthers block amides de grades absorbants; d. les polyuréthanes thermoplastiques ayant une température de transition vitreuse Tg comprise entre -50°C et -15°C ; e. le polypropylène thermoplastique ayant une température de transition vitreuse Tg comprise entre -20°C et -10°C ; f. les polymères à la fois lipophiles, thermoplastiques et biodégradables choisis parmi : i. les dérivés de l'acétate de cellulose,- 25 - ii. les polyesters de type poly (butylène adipate-co-téréphtalate) (PBAT) ou l'association de l'acide polylactique (PLA) et du polyhydroxybutyrate (PHB), iii. l'association d'un biopolymère et d'un polyester biodégradable comme celle de l'amidon et du PBAT ou celle de l'amidon de maïs et du PLA ; g. l'association de polymères des catégories a. à f. .
12. 12. Procédé selon la revendication 9 caractérisé en ce que le noir de carbone en poudre représente 15% à 22%, de préférence 19% en poids par rapport au poids total du mélange conducteur.
13. 13. Procédé selon la revendication 10 caractérisé en ce que le mélange-maître aux nanotubes de carbone ou au graphite représente 2% à 50% en poids par rapport au poids total du mélange conducteur.
14. 14. Procédé selon l'une des revendications 9 à 13 caractérisé en ce que la conductivité volumique de la matrice polymère flexible est comprise entre le-5 S/cm et 1 S/cm.
15. 15. Procédé selon l'une des revendications précédentes caractérisé en ce que le chargement des plaquettes se réalise en série, en mode discontinu, à l'aide d'une batterie de cellules de chargement.
16. 16. Procédé selon l'une des revendications 1 à 14 caractérisé en ce que le chargement des plaquettes se réalise en mode continu selon un système de bain en cuve.
17. 17. Dispositif en forme de plaquette en matrice polymère flexible conductrice destiné à l'administration transdermique de médicament par iontophorèse et obtenu selon le procédé de chargement selon l'une des revendications précédentes, dispositif caractérisé en ce qu'il est constitué de- 26 - a. 70% à 99% en poids de matrice polymère flexible conductrice par rapport au poids total ; b. 1% à 30% en poids de solution médicamenteuse ionisée amphiphile par rapport au poids total.
18. 18. Dispositif selon la revendication 17 caractérisé en ce que la matrice comprend un polymère ou un mélange de polymères avec un matériau ou un mélange de matériaux conducteurs électriques.
19. 19. Dispositif selon la revendication 17 ou 18 caractérisé en ce que les polymères constitutifs de ladite matrice sont choisis parmi : a. les copolymères d'éthylène et d'acétate de vinyle (EVA) dont le taux d'acétate de vinyle varie entre 15% et 60% en poids, de préférence entre 28% et 40% ; b. les polyéthylènes greffés amidon ; c. les polyéthers block amides de grades absorbants; d. les polyuréthanes thermoplastiques ayant une température de transition vitreuse Tg comprise entre -50°C et -15°C ; e. le polypropylène thermoplastique ayant une température de transition vitreuse Tg comprise entre -20°C et -10°C ; f. les polymères à la fois lipophiles, thermoplastiques et biodégradables choisis parmi : i. les dérivés de l'acétate de cellulose, ii. les polyesters de type poly (butylène adipate-co-téréphtalate) (PBAT) ou l'association de l'acide polylactique (PLA) et du polyhydroxybutyrate (PHB), iii. l'association d'un biopolymère et d'un polyester biodégradable comme celle de l'amidon et du PBAT ou celle de l'amidon de maïs et du PLA ; g. l'association de polymères des catégories a. à f..
20. 20. Dispositif selon l'une des revendications 17 à 19 caractérisé en ce que lesdits polymères flexibles sont des élastomères réticulés.- 27 -
21. 21. Dispositif selon l'une des revendications 17 à 20 caractérisé en ce que le matériau conducteur électrique est choisi parmi du noir de carbone en poudre ou en nanotubes, du graphite, ou un mélange de ceux-ci.
22. 22. Dispositif selon l'une des revendications 17 à 20 caractérisé en ce que le matériau conducteur électrique est choisi parmi du mélange-maître aux nanotubes de carbone ou au graphite, ou encore un mélange de ceux-ci.
23. 23. Dispositif selon la revendication 21 caractérisé en ce que ladite matrice polymère conductrice est constituée de : a. 78% à 85% en poids de polymère par rapport au poids total de la matrice ; b. 15% à 22% en poids de noir de carbone en poudre ou en nanotubes, de graphite ou un mélange de ceux-ci. 15
24. 24. Dispositif selon la revendication 22 caractérisé en ce que ladite matrice polymère conductrice est constituée de : a. 50% à 98% en poids de polymère par rapport au poids total de la matrice ; b. 2% à 50% de mélange-maître aux nanotubes de carbone ou au graphite, 20 ou encore un mélange de ceux-ci.
25. 25. Dispositif selon l'une des revendications 17 à 24 caractérisé en ce que la conductivité volumique de ladite matrice polymère flexible est comprise entre 10e-5 S/cm et 1 S/cm. 25
26. 26. Dispositif selon l'une des revendications 17 à 25 caractérisé en ce qu'il est mis en forme de plaquette par injection moulage de ladite matrice polymère conductrice. 30
27. 27. Dispositif selon l'une des revendications 17 à 26 caractérisé en ce qu'il est de dimensions variables pour une surface comprise entre 2 cm2 et 150 cm2, une épaisseur comprise entre 0,1 cm et 0,4 cm.