WO2020182580A1 - Composition et dispositif associé de délivrance pour l'hydrogénothérapie - Google Patents

Composition et dispositif associé de délivrance pour l'hydrogénothérapie Download PDF

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WO2020182580A1
WO2020182580A1 PCT/EP2020/055735 EP2020055735W WO2020182580A1 WO 2020182580 A1 WO2020182580 A1 WO 2020182580A1 EP 2020055735 W EP2020055735 W EP 2020055735W WO 2020182580 A1 WO2020182580 A1 WO 2020182580A1
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composition
hydrogen
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agent
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PCT/EP2020/055735
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Jean-Pierre ALCARAZ
Donald Martin
Philippe Cinquin
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Universite Grenoble Alpes
Institut Polytechnique De Grenoble
Centre National De La Recherche Scientifique
Centre Hospitalier Universitaire Grenoble Alpes
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Definitions

  • compositions and associated delivery device for hydrogen therapy Composition and associated delivery device for hydrogen therapy
  • the invention relates to the field of hydrogen therapy. It finds a particularly advantageous application in the treatment of numerous pathologies, including Alzheimer's and Parkinson's diseases.
  • Hydrogenotherapy shows a growing interest in treating a large number of pathologies linked to oxidative stress.
  • a recent review (lchihara, M., Sobue, S., Ito, M., Ito, M., Hirayama, M., & Ohno, K. (2015), “Beneficiai biological effects and the underlying mechanisms of molecular hydrogen- comprehensive review of 321 original articles ”, Medical gas research, 5 (1), 12) of more than 300 articles lists no less than 166 pathologies where hydrogen has been tested for its antioxidant properties.
  • a study in mice and a clinical trial in humans on 73 patients with Alzheimer's disease shows the effectiveness of ingesting 300 mL per day of hydrogenated water in not only decreasing the loss of memory in patients but also increase their life expectancy (Nishimaki, K., Asada, T., Ohsawa, I., Nakajima, E., Ikejima, C., Yokota, T., ... & Ohta, S. (2017), “Effects of molecular hydrogen assessed by an animal odel and a rando ized clinical study on ild cognitive i pair ent”, Current Alzheimer research).
  • the delivery of hydrogenated water generates a discontinuity in the administration of the treatment: the concentration of hydrogen is therefore subject to strong variations.
  • An object of the present invention is therefore to provide a new composition which makes it possible to overcome at least in part the drawbacks of the techniques known hitherto.
  • an object of the present invention is to provide a new composition which makes it possible to deliver a precise dose of hydrogen to a targeted location of the human or animal body and / or for a controlled period of time, possibly longer than the durations of delivery achieved via the administration methods according to the prior art.
  • the present invention provides a composition comprising:
  • At least one formulating agent of said at least one hydride the formulating agent being configured to degrade in at least one physiological condition observable in the human or animal body, so as to release said at least one hydride.
  • the composition comprises:
  • the composition comprises:
  • formulation is meant the determination of the relative quantities of various elements entering into a composition, or even the determination of the relative arrangement of these various elements between them.
  • a formulation agent actively participates in this determination, at least as part of the composition, or even as a structuring element of the composition.
  • physiological condition observable in the human or animal body is meant a condition defined by at least one physiological parameter such as the presence of water, temperature, pH, concentration of mineral salts, etc. which is observable in at least one place of the human or animal body.
  • the undegraded formulating agent is configured to isolate hydride from an environment of the composition.
  • the formulating agent can more particularly be configured to degrade under at least one physiological condition observable in the human or animal body.
  • degradation is meant that the protective properties of the formulating agent are modified under at least one physiological condition observable in the human or animal body.
  • the formulating agent can be configured to release hydride only when the composition is under at least one specific physiological condition.
  • the degradation of said at least one formulating agent thus allows contacting the hydride with said aqueous medium and consequently the release of dihydrogen.
  • the formulation agent is semi-permeable and makes it possible to bring the hydride into contact with the environment of the composition under at least one physiological condition observable in the human or animal body.
  • the formulating agent is semi-permeable to ions, to water and to at least one gas, in particular hydrogen.
  • the composition makes it possible, by degradation of the formulation agent and dissolution of the hydride, to release dihydrogen in at least one targeted part of the human or animal body, this targeted part being potentially defined by said at least one physiological condition.
  • the released hydrogen molecules can therefore be absorbed, assimilated or used by the body, and more particularly by at least one target organ or tissue.
  • composition according to the invention can also exhibit at least any one of the following characteristics:
  • the hydride and products formed by its dissolution and on the other hand the formulating agent and products formed by its degradation are pharmaceutically acceptable. Indeed, products resulting from the dissolution of the hydride or from the degradation of the formulating agent can be formed which are biocompatible and removable by the stool or by the fluids of the body.
  • the pharmaceutical acceptability, or non-toxicity, of the hydride and of the formulating agent, as well as of their derivative products, is to be assessed, in particular in terms of limit dose, with regard to the disease that is being considered. aims to cure, its proven or potential consequences, and the benefit that the human or animal subject can have from the targeted delivery of hydrogen by virtue of the composition according to the invention;
  • the formulating agent comprises at least one of:
  • a coating configured to coat the hydride or particles of the hydride
  • the hydride is porous.
  • the hydride thus provides an increased contact surface with the aqueous medium for a more efficient release of the hydrogen;
  • the hydride is in the form of a powder, the particles of which preferably have an average size of between 10 nm and 10 ⁇ m.
  • the hydride thus provides an increased surface area of contact with the aqueous medium for a more efficient release of the hydrogen.
  • the hydride is thus easy to contain and / or bind;
  • the hydride is chosen from: a silicon hydride, a magnesium hydride and a calcium hydride.
  • the hydride is based on porous silicon, preferably not passivated.
  • the porosities can be of mesoscopic and / or nanoscopic size.
  • the formulating agent is based on at least one of:
  • PLA lactic acid polymer
  • the formulation agent is based on a material chosen to degrade under at least one specific external stress
  • the composition according to one and / or the other of these last two characteristics thus offers a wide variety of modes, locations and delivery rates in the human or animal body;
  • the formulation agent is based on a material chosen to degrade under at least one specific external stress, potentially independent of said at least one physiological condition.
  • the composition according to this additional characteristic makes it possible to finely control the rate of delivery of hydrogen in the body; and the composition may comprise a plurality of formulation agents configured together, for example in successive concentric layers or in superimposed planar layers, to degrade either differently under said at least one physiological condition, or under physiological conditions that are different from each other, in particular to degrade either differently from each other under said at least one physiological condition, or to degrade under physiological conditions that are different from each other,
  • composition may be free from an additional active principle to at least one hydride
  • the composition may comprise a mixture of hydrides, and more particularly a mixture of hydrides comprising a hydride of silicon and at least one other hydride, in particular an ionic hydride such as calcium hydride or magnesium hydride,
  • the composition may comprise a mixture of hydrides, comprising a silicon hydride and at least one other hydride, the proportion of silicon hydride being greater than 20%, or even greater than 50%, or even greater than 75% by mass relative to to the total mass of hydride.
  • the composition may further comprise at least one detection agent configured so as to enable the ingestion of the composition to be detected and thereby enable the therapeutic compliance.
  • the detection agent can be mixed with hydride for therapeutic use as described above.
  • the detection agent may be juxtaposed, structurally in the composition, with the hydride for therapeutic use as described above, the formulation agent as introduced above or a complementary formulation agent. that can be configured for this purpose.
  • the detection agent comprises at least one clean hydride intended to dissolve on contact with an aqueous medium in the human or animal body, releasing dihydrogen.
  • compositions for its use as a medicament relates to a composition for its use as a medicament, the composition being as introduced above.
  • Another aspect of the present invention relates to a composition for its use in the treatment of at least one cardiovascular disease, such as myocardial infarction, or in the treatment of at least one neurodegenerative disease, such as Parkinson's disease. and Alzheimer's disease, the composition being as introduced above.
  • at least one cardiovascular disease such as myocardial infarction
  • at least one neurodegenerative disease such as Parkinson's disease. and Alzheimer's disease
  • Another aspect of the present invention relates to a device for the targeted delivery of hydrogen in the human or animal body, the device comprising a composition as introduced above.
  • the invention according to these different aspects can also have at least any one of the following characteristics:
  • a tablet it can be formulated to be administered in one of the following forms: a tablet, a capsule, a bandage, a contact lens (Eye orthosis of glass or plastic, transparent, molded so as to adapt directly to the eye, of which it can be used to correct refraction), and an implant (1 E).
  • a contact lens Euclidian orthosis of glass or plastic, transparent, molded so as to adapt directly to the eye, of which it can be used to correct refraction
  • an implant (1 E).
  • the device and the composition according to these latter characteristics can advantageously take many forms corresponding to as many modes of administration of the composition.
  • the first of these methods consists of a method for the targeted delivery of hydrogen in the human or animal body, from outside the human or animal body respectively, the method using a composition as introduced above, said composition being Included in a targeted delivery device in one of the following forms: a tablet, a capsule, a dressing and a contact lens.
  • the second method is a method of administering a beneficial substance to a human or animal subject comprising ingesting a composition as introduced above.
  • a third method consists of a method of administering by injection, for example into an infarcted area or a tumor, of a liquid or a paste passing through a needle or a catheter and containing a composition as introduced above. .
  • a fourth method consists of a method of administration by implantation of an implantable medical device, of the stent or pacemaker type (in particular a pacemaker without a probe, or "leadless pacemaker” according to the English terminology) implanted directly in the heart), or stimulation electrodes, coated in a composition as introduced above, making it possible to deliver a dose of hydrogen locally aimed at reducing the inflammation linked to the implantation of said device.
  • an implantable medical device of the stent or pacemaker type (in particular a pacemaker without a probe, or "leadless pacemaker” according to the English terminology) implanted directly in the heart), or stimulation electrodes, coated in a composition as introduced above, making it possible to deliver a dose of hydrogen locally aimed at reducing the inflammation linked to the implantation of said device.
  • Figures 1A to 1E illustrate sectional views of different embodiments of the composition and / or the device according to the invention
  • Figure 2 illustrates a transparent view of certain parts of a human body
  • FIG. 3 illustrates schematically the adaptive capacity offered by the present invention to ensure targeted delivery of hydrogen
  • FIG. 4 illustrates a sectional view of an embodiment of the composition and / or of the device according to the invention comprising a detection agent.
  • Figure 5A is a graph of the hydrogen release kinetics induced by the dissolution of a composition comprising magnesium hydride in a solution, according to the pH of the solution, according to different embodiments of the composition.
  • Figure 5B is a detailed graph of the initial time span of Figure 5A.
  • Figure 6A is a graph of the hydrogen release kinetics induced by the dissolution of a composition comprising silicon hydride in a solution, depending on the pH of the solution, according to different embodiments of the composition.
  • Figure 6B is a detailed graph of the initial time span of Figure 6A.
  • Figure 7 is a graph of the dissolution-induced hydrogen release kinetics of different composition embodiments comprising a mixture of magnesium hydride and silicon hydride.
  • Figure 8 is a graph of the kinetics of hydrogen release induced by the dissolution of a composition comprising silicon hydride in a gel, according to one embodiment of the composition.
  • hydride denotes a chemical compound consisting of hydrogen and at least one other less electronegative chemical element, or comparable electronegativity.
  • the element hydrogen in a hydride is more particularly in the reduced state.
  • a parameter “substantially equal / greater / less than” a given value is meant that this parameter is equal / greater / less than the given value, to within plus or minus 10%, or even to within plus or minus 5%, of this value.
  • the invention consists in providing an alternative to the ingestion of hydrogenated water with the same, or even more, aims and therapeutic benefits.
  • the invention relates firstly to a composition 10 comprising at least one hydride 11 and at least one formulating agent 12.
  • the hydride 11 is in particular clean and intended to dissolve on contact with an aqueous medium and thus release dihydrogen.
  • the formulation agent 12 makes it possible to formulate composition 10. It formulates it at least by determining the relative amounts of the various elements entering into the composition 10, or even also by determining the relative arrangement of these various elements between them. Formulating agent 12 actively participates in this determination, at least as an element of composition 10, but also, where appropriate, as a structuring element of composition 10.
  • formulating agent 12 according to the invention is understood to mean both a container 121, such as a capsule, and a coating 122 for coating the hydride 11 or particles 111 of the hydride.
  • the formulating agent 12 according to the invention is also understood to mean a binder 123 for binding together particles 111 of the hydride.
  • the formulation agent 12 is a container 121
  • the rate at which molecular hydrogen will be released depends in this embodiment more on the form in which the hydride 11 is contained in the container 121.
  • the joint use of a container 121 and at least one of a coating 122 and a binder 123 is obviously not excluded.
  • the formulation agent 12 is a coating 122 or a binder 123
  • a targeted release of molecular hydrogen is thus obtained, but above all it is possible to obtain an extended release of hydrogen on the path of circulation of the composition 10 in the human or animal body 2, and in particular on a part at least from the gastrointestinal tract, for example from mouth 22 to stomach 25 or from duodenum 26 to colon 30.
  • Formulating agent 12 undegraded, or prior to its degradation is configured to isolate the hydride from an environment of composition 10 and / or maintain the hydride in a specific form.
  • the formulating agent 12 makes it possible, except in the event of degradation, to preserve the hydride 11 contained in the composition 10 from any contact with the environment, and in particular from any contact with an environment liable to cause the release of hydrogen. , in particular a possible surrounding aqueous medium.
  • Formulating agent 12 is more particularly configured to degrade under at least one physiological condition observable in the human or animal body. Its degradation makes it possible to release the hydride 11. Knowing that the physiological conditions observable in the human or animal body vary from one organ or from one tissue to another, it is clear that the administration of hydrogen using the composition according to the invention is closely linked to the physiological conditions that the target organ or tissue presents in a known manner.
  • Formulating agent 12 can more particularly still be configured to degrade under at least one physiological condition observable in the human or animal body. More particularly, formulating agent 12 can be configured to release hydride only when the composition is under at least one specific physiological condition.
  • the formulation agent can in fact be chosen to degrade when placed in a specific environmental condition defined by a physiological parameter or a combination of physiological parameters among which the presence, or even the quantity, of water, the temperature, the pH, the concentration of inorganic salts, etc., such a physiological parameter or such a combination of physiological parameters being observable in at least one place, or even in a single place, of the human or animal body.
  • formulation agent 12 which makes it possible to control, following the intake of the drug that constitutes the composition 10 and according to its mode of administration, at least one of the moment at which the delivery of hydrogen is going to take place and the place where this delivery is going to take place.
  • this control is within the competence of those skilled in the art wishing to deliver hydrogen to such and such (s) or that (s) target organ (s) or tissue (s) for treating such or such disease (s) using the composition 10 according to the invention.
  • composition 10 it is judged that the company Evonik has the skills necessary for a precise definition of the formulation to be adopted in order to comply with specifications linked for example to at least one of the treatment of a specific specific disease, a voice administration and a specific subject.
  • the link between the formulation of composition 10 and each type of pathology to treatment is preferably at least a function of at least one of targeted administration and administration to the gastrointestinal tract, the latter of which may be targeted or extended to the tract.
  • extensive administration it is advantageous to formulate composition 10 so as to have a sustained release of molecular hydrogen along at least part of the tract, for long-term benefit. minus a corresponding part of the human or animal body.
  • the degradation of the formulating agent 12 thus allows the hydride 11 to come into contact with the aqueous medium which constitutes the part of the human or animal body where a specific physiological condition reigns, if applicable.
  • the specific physiological condition or a set of specific physiological conditions define an organ or a tissue in a discriminable manner compared to the other organs and tissues of the human or animal body, in particular with regard to the mode of administration of the composition. 10. Consequently, the release of hydrogen can be carried out, thanks to the composition 10 according to the invention, in at least one specific location of the human or animal body.
  • the formulating agent 12 can be based on a material chosen to degrade under at least one specific external stress.
  • the degradation of the formulating agent 12 and therefore the delivery of hydrogen can be ensured by actuation of an external energy source, for example an ultrasound source, known to act on the formulating agent 12. by degrading it.
  • the external energy source can act on formulant 12 through organs and tissues other than the target organ or tissue. Depending on the nature of the external energy, it is thus envisaged to subject at least the target organ or tissue to said specific external stress, at least when the composition 10 is present or applied thereto.
  • composition 10 according to the invention can be specifically packaged, for example by packaging or by its arrangement in a device for delivering the composition 10.
  • the degradation of the formulating agent 12 and therefore the delivery of the hydrogen can be ensured by actuation of an external source of electric current, known to act on the formulating agent 12 by degrading it.
  • the electric current can in this case be supplied by an electric current generator connected to an electrode implanted in the patient, for example
  • the degradation of the formulation agent 12 and therefore the delivery of the hydrogen can be ensured by actuation of an internal energy source, for example a source of electric current, known to act on the agent of formulation. formulation 12 degrading it.
  • the electric current can optionally be supplied by a pacemaker, the delivery being for example controlled by an instruction (pre) determined according to a physiological signal measured by the pacemaker or communicated to the pacemaker from outside the patient's body.
  • the formulation agent 12 is degradable in / under a specific physiological condition or under a specific external stress, it can be based on at least one of:
  • PLA lactic acid polymer
  • formulation agent 12 is based on a material chosen to have a determined degradation rate in or under a specific physiological condition.
  • the composition 10 comprises a plurality of formulating agents 12 configured together, in particular either to degrade differently under the same specific physiological condition, or to degrade under different physiological conditions between them.
  • formulating agents 12 can be arranged in a configuration in successive concentric layers; more particularly, a first formulating agent comprising a first dose of a first hydride can be coated with a second formulating agent different from the first formulating agent and optionally comprising a second dose of a second hydride, the first and second hydrides which can be different from each other and the first and second doses may be different from each other.
  • An example of an alternative configuration to a configuration in successive concentric layers can consist in superimposing layers that are substantially flat with one another.
  • inclusions of a first formulating agent 12 comprising a first dose of a first hydride are bound together by a second formulating agent 12 free from hydride.
  • the embodiment of the invention with coating 122 (or binder 123) can define a delivery of long-term molecular hydrogen, targeted or extended (for example on the gastrointestinal tract), whatever the mode of administration chosen in particular from ophthalmic, cutaneous, percutaneous, bladder, intracranial, oral, rectal and vaginal administration .
  • formulating agent 12 As will be described in more detail later with reference to Figure 3, it will be understood from the above stated compositions of formulating agent 12 that it is sufficient to vary the amount or the relative arrangement. formulating agent 12 or a set of formulating agents 12 to vary when and where the hydride will be released into the subject's body.
  • the composition 10 makes it possible, by degradation of the formulating agent 12 and dissolution of the hydride 11, to release dihydrogen in at least one targeted part of the human or animal body, this targeted part being defined by one or more conditions. specific physiological and / or by said specific external stress.
  • the composition 10 allows, by degradation of the formulation agent 12 and dissolution of the hydride 11, to release dihydrogen for a controlled period of time, and if necessary longer than the delivery times achieved via the methods. administration according to the prior art.
  • the released hydrogen molecules can therefore be absorbed or assimilated by the body, and more particularly by the target organ or tissue.
  • the therapeutic virtues of hydrogen are thus essentially beneficial to said target organ or tissue, the hydrogen molecules being little, if at all, delivered elsewhere than at the level of this target organ or tissue.
  • the invention therefore provides for storing the hydrogen in a hydride capable of dissolving on contact with water.
  • the quantity of hydrogen stored and which can be released is compatible with the intended application. Their abundance, their low cost, their ability to release a significant mass of dihydrogen (from 1 to 7.6% of dihydrogen released relative to the mass of product) and their non-toxicity make them prime candidates.
  • a metal hydride is made up of metal atoms which form a network host for hydrogen atoms trapped in interstitial sites, such as the metal surface or lattice defects.
  • a hydride capable of dissolving on contact with water preferably exhibits, and in particular at the level of its potential contact surface with a surrounding aqueous medium, a significant number of terminations or functional groups "-H" which are capable of recombining. spontaneously with H 2 O molecules by dropping molecular hydrogen and forming a passivating oxide layer on the surface of the hydride.
  • the hydrides of silicon, magnesium and calcium, in particular non-functionalized, are suitable for giving rise to such recombinations.
  • hydride 11 can come in different forms.
  • the hydride can be porous in order in particular to increase the contact surface of the hydride with the surrounding aqueous medium and thereby increase the speed or equivalent rate of delivery of the hydrogen.
  • the hydride powder 11 then preferably has particles 111 with an average size of between 10 nm and 10 ⁇ m.
  • a combination of several hydrides such as a calcium hydride and / or a titanium hydride and / or a magnesium hydride, and / or a combination of several dopants can be considered.
  • mechanical grinding of magnesium hydride with 20% calcium hydride for 10 hours allows the creation of defects on the surface of the 111 hydride particles and accelerates the rate of hydrolysis by 6.
  • a preferred embodiment of the invention is to use porous silicon as the hydride 11.
  • the first two methods make it possible to make porous silicon layers of the order of a few microns in thickness. Electrochemical anodization allows for thicker layers.
  • the hydride 11 when it is in powder form, its particles 111 each or on average have a size of between 10 nm and 10 ⁇ m. The smaller the size of the particles, the greater the quantity of hydrogen on board. For example, a single molecule of SiH 4 will release two molecules of hydrogen.
  • composition 10 It may be desirable to have a low rate and rate of delivery of hydrogen, in particular for a prolonged action over time of composition 10.
  • the hydrogen which it stores is therefore formulated to be dispensed in a targeted manner and at precise doses using the water present in the human or animal body. It is in fact easily possible, in a composition such as that introduced above, to finely control the amount of hydride present in the composition. This amount of hydride is of course proportional to the amount of hydrogen that will be delivered to the target organ or tissue. It is in particular possible to calculate the quantity of porous silicon, for example of formula SiH 4 , equivalent to 1 L of hydrogenated water to saturation, in terms of supply to the human or animal subject of hydrogen.
  • a composition capable of delivering 1% of its mass as hydrogen would have to be absorbed daily at 157 mg to allow the release of 1.57 mg of hydrogen.
  • this calculation can also be carried out for a hydride of formula CaH 2 or MgH 2 .
  • a combination of MgH 2 with TiH 2 gives a desorption yield of 4.9% by weight, ie a daily dose of 30 mg of hydride. Controlling the amount of hydride in composition 10 therefore makes it possible to finely control the dose of molecular hydrogen which will be delivered to the subject, and more particularly to the target organ or tissue.
  • the quantity of dihydrogen delivered thanks to the composition 10 according to the invention can be much lower than the quantities of dihydrogen delivered in a non-targeted manner by the known techniques, while exhibiting at least as many benefits. for the target organ or tissue.
  • the interest is not only a "targeted” delivery but also a remote delivery with i) more H2 deliverable, ii) a more stable concentration over time, iii) lower compliance.
  • the benefit obtained from this delivery is no longer limited by the half-life of the dihydrogen in the human or animal body.
  • the hydrogen effectively acts without delay on the target organ or tissue.
  • the effective dose is therefore reduced compared to a distribution by hydrogenated water.
  • composition 10 according to the invention also facilitates compliance with the hydrogen therapy that it allows to implement, whether for the patient or the nursing staff.
  • the patient benefits from a psychological effect linked to the intake of a drug, a benefit that he does not enjoy or less when administered by ingestion of hydrogenated water.
  • composition 10 according to the invention allows the delivery of hydrogen, without the delivery of oxygen.
  • composition 10 and of the associated delivery device 1.
  • Figures 1A to 1E illustrate sectional views of different embodiments of the composition 10 and / or the targeted delivery device 1 according to the invention.
  • the invention effectively relates, according to another aspect, to a targeted delivery device 1 comprising a composition 10 as described above.
  • FIG. 1A illustrates an embodiment according to which the targeted delivery device 1 is such as to allow administration of the composition 10 by the cutaneous route.
  • the targeted delivery device 1 as illustrated is a dressing 1C comprising the composition 10 maintained in contact with the skin by a tissue optionally extending by areas configured to adhere to the skin of the subject 2.
  • the composition 10 comprises in illustrated example of the particles 111 of the hydride 11 linked together by a binder 123 which may take the form of a gel for example.
  • the dissolution of the composition 10 can in this embodiment be obtained by moistening the dressing 1C containing the powder or by using the fluids of the organism, such as sweat in particular.
  • FIG. 1B schematically illustrates an embodiment in which the targeted delivery device 1 is a tablet 1A.
  • Tablet 1A can be formulated for oral, rectal or vaginal administration. It preferably comprises a coating 122 in which the hydride 11 is maintained until the coating 122 is degraded.
  • the hydride 11 can be in at least any of the forms detailed above.
  • this embodiment is particularly suitable for the delivery of molecular hydrogen to one or more specific locations of the gastrointestinal tract: the mouth 22 (for any treatment of periodontium for example), the esophagus and the stomach 25 (for the treatment of the ulcer for example), but also the small intestine for chronic inflammatory pathologies IBD (duodenum 27, jejunum 28, ileum 29), or the colon 30, using a coating 122 gastro -resistant which can dissolve at different pH. Dissolution of composition 10 can in this embodiment be achieved by moistening tablet 1A using fluids found on the gastrointestinal tract.
  • the molecular hydrogen delivered by the dissolution of the composition 10 can advantageously be detected by an internal sensor, mobile or implanted, preferably placed in the stomach 25 of the human or animal subject 2.
  • a sensor of mobile stomach hydrogen such as the sensor known from document WO 2018/032031 A1
  • said sensor may also be added to a device preferentially implanted in the wall of the stomach, such as the device known from document FR 3059558 A1 which itself also comprises, for the aforementioned purposes, a wireless transmission device .
  • Each wireless transmission device is more particularly suitable for transmitting a signal to a wireless reception device, external to the human or animal subject 2, in order to record and verify the act of ingestion of the tablet 1A. It is then understood that the dihydrogen released by the hydride 11 plays at the both a therapeutic role and a role of detection agent 13 allowing the measurement of therapeutic compliance.
  • a tablet 1 F comprises several layers which are different from each other by their composition and specific relative arrangement depending on the part of the gastrointestinal tract treated by delivery of molecular hydrogen.
  • the tablet 1 F may for example comprise at least two successive concentric layers of one or more formulating agents 12 each comprising a container 121, a coating 122 and / or a binder 123, in which the hydride 11 is maintained until the container 121, the coating 122 and / or the binder 123 is degraded.
  • a first outer layer 12b can be degraded at the mouth 22 or the esophagus of the human or animal subject 2 for their treatment with molecular hydrogen.
  • a second inner layer 12a for example of which the coating 122 is degraded at low pH, is then preferentially degraded in the stomach 25, inducing the release of molecular hydrogen for the measurement of therapeutic compliance.
  • the first outer layer 12b will preferentially degrade in the stomach of the human or animal subject 2, inducing the release of molecular hydrogen for the measurement of therapeutic compliance; and that a second inner layer 12a is then degraded in a downstream portion of the gastrointestinal tract, such as the small intestine (duodenum 27, jejunum 28, ileum 29), intestine or colon 30, using a coating 122 gastro-resistant can dissolve at different pH, to release molecular hydrogen therein for therapeutic purposes.
  • the 1 F tablet can comprise at least three successive concentric layers capable of delivering molecular hydrogen to different parts of the gastrointestinal tract and for therapeutic and / or compliance measurement purposes.
  • the detection agent 13 can be a fluorophore detectable by an optical imaging device external to the patient.
  • FIG. 1C schematically illustrates an embodiment according to which the targeted delivery device 1 is an implant 1 E.
  • this implant can take any shape suitable for the location, such as an arm 24, the heart 25, a cerebral ventricle 31, of the human or animal body where it must be implanted to benefit the subject 2.
  • the implant 1 E can for example comprise the hydride 11 in volume form or in the form of powder whose particles are linked between they with a binder 123.
  • the composition 10 comprises a coating 122, as a formulating agent 22, specifically adapted to the instrument used to carry out the implantation and to the implantation operation itself. even.
  • the dissolution of the composition 10 can in this embodiment be obtained by moistening the implant 1 E using the fluids present at the site of the implantation.
  • the delivery is preferably controlled with a delayed and prolonged effect by encapsulation or coating of the hydride 11 in a biodegradable polymer of the PLA type (“polylactic acid” according to the English terminology), as' formulation agent 12.
  • the implant comprises several layers different from one another by their composition and specific relative arrangement to be biodegradable over a weekly or monthly period of time, the different layers containing hydride 11 which dissolves in the presence of extracellular fluids from the physiological environment where implantation is performed.
  • Such an implant with several coating layers 122 may for example comprise a stack of the PLA-PEG (polyethylene glycol) -PLA type.
  • silicone is also envisaged, in particular to vary the availability of hydride 11 in the human or animal body 2. Thanks to the invention according to this embodiment, it is possible. It is particularly conceivable to deliver molecular hydrogen also by diffusion actuated by an external energy source, for example the aforementioned ultrasound, or by puncture in organs, for example puncture of the myocardium, in particular in acute treatment of the myocardial infarction, in particular in combination with the treatment by introduction of stem cells, or even by delivery into the cerebral ventricles.
  • an external energy source for example the aforementioned ultrasound
  • puncture in organs for example puncture of the myocardium, in particular in acute treatment of the myocardial infarction, in particular in combination with the treatment by introduction of stem cells, or even by delivery into the cerebral ventricles.
  • the hydride 11 at least partially envelops a medical device 40 or an element 41 of an implantable medical device, such as a pacemaker or a stimulation electrode or a probe.
  • the coating 122 is then preferably biodegradable and contains the hydride which can then be released during implantation or in a delayed manner by degradation of the coating or internal or external stimulation.
  • the medical device 40 can be a pacemaker, a stent, a biliary or endovascular prosthesis, or any device generating inflammation during its implantation.
  • the stimulation electrode can for example be a deep stimulation electrode implanted in the brain 31 of the patient, in particular to treat Parkinson's disease.
  • the hydrogen thus released in dissolved form can in particular make it possible to fight against possible inflammation phenomena linked to implantation. It is also possible to envisage administration by catheterization, for example intravesical, by coating the probe.
  • FIG. 1D schematically illustrates an embodiment according to which the targeted delivery device 1 is a contact lens, potentially corrective.
  • the face intended to be in contact with the eye 21 of subject 2 can be at least partially covered with the composition 10 according to the invention.
  • the composition comprises for example an ophthalmic gel binding particles 11 11 of the hydride 11 1.
  • the lens can be made from a non-biodegradable and / or immiscible polymer. water, such as silicone; inclusions of particles 11 1 of the hydride 11 may line the face of the lens intended to be in contact with the eye 21.
  • the delivery to the eye 21 is particularly suitable for the treatment of retinopathies or of crushing of the eye. optic nerve.
  • Dissolution of composition 10 can in this embodiment be achieved by moistening composition 10 using tear fluid that flows from the outer surface of the eye 21.
  • Fig. 1E schematically illustrates an embodiment in which the targeted delivery device 1 is a capsule 1B.
  • the capsule 1B can be formulated to be administered orally.
  • it can take the form and the external composition of a suppository and be administered rectally or vaginally. It preferably comprises a container 121 in which the hydride 11 is maintained until the container 121 is degraded.
  • the hydride 11 can be in at least any of the forms detailed above.
  • this embodiment is particularly suitable for the delivery of molecular hydrogen to one or more specific locations of the gastrointestinal tract: the mouth 22 (for any treatment of periodontium for example), the esophagus and the stomach 25 (for the treatment of the ulcer for example), but also of the small intestine (duodenum 26, 27, jejunum 28, ileum 29), or of the colon 30, using a container 121 gastro-resistant which can dissolve at different pH.
  • Dissolution of composition 10 can in this embodiment be achieved by moistening capsule 1B using the fluids found on the gastrointestinal tract.
  • the ingestible 1B capsule may, for example, be soluble in the stomach for gastric release of molecular hydrogen.
  • the targeted delivery device 1 is a liquid or a paste which can pass through a needle or a catheter and contains the hydride in nanoparticulate form in a biodegradable coating.
  • This formulation allows administration by injection.
  • FIG. 3 schematically illustrates the adaptation that can be made of the targeted delivery device 1 according to the embodiment of the invention taking the form of a capsule 1 B.
  • the X axis on the abscissa illustrates changes in composition or equivalent. of the nature, here three in number, of the encapsulant 121, while the axis E on the y-axis illustrates an increase in the thickness of the encapsulant 121.
  • this figure illustrates the adaptability offered by the capsule 1B according to the invention to ensure a targeted delivery of dihydrogen in different places 22, 25 to 30 (see figure 2) of the human or animal body 2.
  • the place of delivery of the hydride 11 can be programmed by the thickness of the gastro-resistant polymer which determines the duration of the dissolution of the capsule 1 B. With a low thickness of the film of the capsule 1 B, that is to say a small amount of polymer, there will be a rapid dissolution and therefore potentially a delivery at the level of the anterior intestinal tract ur 27, therefore at the duodenal level.
  • a high polymer thickness defers the complete dissolution of the capsule 1B and promotes jejunal 28, or even ileal 29 or colonic 30 delivery, depending on the targeted location (see FIG. 2).
  • the hydride 11 can be mixed with an excipient, as binder 123, to form a tablet 1A or a dragee which will dissolve more or less slowly or rapidly.
  • Ingestible tablet 1A or capsule 1B may be soluble in the stomach for stomach release of hydrogen.
  • composition 10 comprises at least one hydride 11, this hydride being a silicon hydride.
  • the dissolution of a silicon hydride 11 makes it possible to limit, or even prevent, a modification of the pH of the solution in which it is dissolved, and more particularly an increase in this pH.
  • a composition 10 comprising a silicon hydride 11, or even a single silicon hydride 11 without other ionic hydride, is particularly suitable for the delivery of hydrogen in media sensitive to pH, in particular in the human or animal body.
  • pH sensitive media we can cite as pH sensitive media:
  • the vagina typically exhibiting a pH of between 3.8 and 4.5
  • the skin typically exhibiting a pH between 4 and 6, and in particular between 4 and 5,
  • the rate of dissolution of the ionic hydrides 11, for example of magnesium hydride 11, and that of the silicon hydride 11 differ from one another depending on the pH of the environment of the composition 10. The release of dihydrogen therefore differs between these hydrides 11 according to the pH.
  • a silicon hydride 11 exhibits a slow dissolution rate at acidic pH, for example less than 7.4, or even no dissolution, compared with a magnesium hydride 11.
  • a silicon hydride 11 exhibits a rapid dissolution rate at basic pH, for example greater than 7.4, relative to the dissolution rate of a magnesium hydride 11.
  • the 11-silicon hydride and 11-magnesium hydride can dissolve releasing a similar amount of dihydrogen, the 11-silicon hydride further exhibiting the advantage of not modifying the pH of the solution in which composition 10 is dissolved.
  • reaction (I) When dissolving silicon hydride 11 in a basic pH, especially greater than 7.4, the reaction of hydrogen atoms can be illustrated by the following reaction (I), inducing the release of hydrogen. H,
  • the release of hydrogen obtained from a silicon hydride is therefore favored in a basic medium and does not induce the production of additional hydroxide ions, as is the case for ionic hydrides.
  • ionic hydrides for example calcium hydride or magnesium hydride
  • the hydride ions HT react with water to form dihydrogen and hydroxide ions.
  • the hydride ions HT react with water to form hydroxide compounds, for example Ca (OH) 2 or Mg (OH) 2 , and dihydrogen.
  • hydroxide compounds are then hydrolyzed, inducing the dissociation of the metal ions, for example Ca 2+ or Mg 2+ , and of the hydroxide ions.
  • 5A and 5B illustrate the kinetics 112 of release of hydrogen 5 in pg / L, as a function of time 4 in seconds, induced by the degradation of a composition 10 comprising substantially 13 mg of magnesium hydride, in 30 ml of a phosphate buffered saline solution PBS (abbreviated from the English Phosphate Buffer Salin:
  • dissolution of magnesium hydride occurs preferentially at acidic pH.
  • the time required to achieve the release of about 1 ppm of hydrogen, after immersion of this composition 10, is about 30 seconds at pH 5.8, 4 minutes at pH 7.4 and 5 minutes at pH 8.45.
  • the pH of the PBS solution becomes basic, and increases to pH 10 or even 11, upon dissolution of the magnesium hydride.
  • FIGS. 6A and 6B illustrate the kinetics 113 of release of hydrogen 5 in pg / L, as a function of time 4 in seconds, induced by the degradation of a composition 10 comprising substantially 13 mg of silicon hydride, in 30 mL of a phosphate buffered saline solution PBS (abbreviated from the English Phosphate Buffer Salin:
  • the dissolution silicon hydride makes it possible to maintain the pH of the solution in which it is dissolved, and a prolonged release of hydrogen over time, for example over a period of more than 5 hours, or even more than 10 hours.
  • a composition 10 comprising a silicon hydride 11, or even a single silicon hydride 11 without other ionic hydride may not lead to the release of hydrogen in the stomach and will lead to a release of hydrogen at basic pH, for example in the intestine.
  • the composition 10 can then be free of an enteric-resistant formulation agent 12, and more particularly of a coating based on an enteric material, while allowing targeted delivery of hydrogen in an environment at basic pH such as than the intestine.
  • a composition 10 comprising a silicon hydride 11, or even a single silicon hydride 11 without other ionic hydride can cause a slow release of hydrogen at a neutral pH, for example approximately equal to 7.4, or weakly basic, for example inclusive. between 7.4 and 8.
  • a slow release of hydrogen is particularly advantageous when the composition is combined with an implant, making it possible to fight against possible inflammation phenomena linked to long-term implantation, and in particular over a longer period. extended than with an ionic hydride.
  • Composition 10 can comprise a mixture of hydrides 11, as stated above.
  • the release kinetics of hydrogen in an acidic medium, for a pH for example less than 7.4, or even less than 6, can be accelerated.
  • Composition 10 can more particularly comprise a mixture of hydrides 11 comprising a silicon hydride 11 and at least one other hydride 11, in particular an ionic hydride such as calcium hydride or magnesium hydride.
  • an ionic hydride such as calcium hydride or magnesium hydride.
  • the hydroxide ions can then react with the silicon hydride 11 to induce the release of hydrogen.
  • a composition 10 comprising a mixture of hydrides 11 comprising a silicon hydride and at least one other hydride is thus particularly suitable for use, for example in acidic compartments of the human body such as the vagina, skin, and stomach. or even weakly basic such as the internal environment and the intestine.
  • the release kinetics of the hydrogen can be modulated so as to be more or less rapid during the dissolution of the mixture.
  • composition 10 comprises a mixture of hydrides 11, comprising a silicon hydride and at least one other hydride, the proportion of silicon hydride being greater than 20%, or even greater than 50%, or even greater than 75%. by mass relative to the total mass of hydride.
  • FIG. 7 illustrates the release kinetics of dihydrogen 5 in ppb (abbreviated from the English part per billions, for parts per billion), as a function of time 4 in seconds, induced by the dissolution of the following compositions :
  • - 1140 a composition comprising 7.2 mg of magnesium hydride
  • - 1141 a composition comprising 5.5 mg of magnesium hydride and 1.7 mg of silicon hydride, or approximately 24% by mass of silicon hydride relative to the total mass of hydride,
  • - 1142 a composition comprising 1.1 mg of magnesium hydride and 6.1 mg of silicon hydride, or approximately 85% by mass of silicon hydride relative to the total mass of hydride,
  • - 1143 a composition comprising 1.7 mg of magnesium hydride and 5.5 mg of silicon hydride, or approximately 76% by mass of silicon hydride relative to the total mass of hydride,
  • compositions 10 comprising
  • - 1145 a composition comprising 7.2 mg of silicon hydride.
  • the kinetics of hydrogen release can be modulated so as to be more or less rapid during the dissolution of the mixture, depending on the relative proportion between the silicon hydride and the at least one. another hydride in the mixture of composition 10.
  • the greater the proportion of silicon hydride the more the release kinetics of dihydrogen can tend towards that induced by the dissolution of a silicon hydride alone.
  • a silicon hydride can dissolve slowly, or even not dissolve at acidic pH, for example at a pH less than 7.4.
  • the silicon hydride can be formulated in a formulation agent 12 comprising a solution at a pH lower than 7.4, or even a pH lower than 6.
  • composition 10 can thus be preserved, while limiting or even avoiding the degradation of the. hydride.
  • a formulating agent 12 can be configured to degrade and / or be semi-permeable to an element of the compound. environment to cause the contact of the silicon hydride 11 with this element, and thus induce its dissolution and the release of hydrogen.
  • Formulating agent 12 may be semi-permeable to water, ions and gases so as to isolate hydride 11 from the environment of composition 10, while allowing the release of hydrogen.
  • the composition 10 may be particularly suitable for the delivery of hydrogen in the eye, avoiding the dispersion of the hydride, for example in powder form.
  • Composition 10 can be in the form of a contact lens.
  • the formulating agent 12 can be a hydrogel, and in particular a hydrogel semi-permeable to water, ions and gases.
  • a composition comprising a poly (vinyl alcohol) hydrogel, abbreviated PVA, rinsed with an acid buffer, and comprising a silicon hydride.
  • Figure 8 is a graph of the release kinetics of hydrogen 5 in ppb, as a function of time 4 in minutes, induced by the dissolution of composition 10a according to this example.
  • the present invention finds a particularly advantageous application in the therapeutic treatment of any disease, including in particular the 166 pathologies which have been listed in the article mentioned at the beginning of the present application.
  • its use in the treatment of at least one cardiovascular disease, such as myocardial infarction, or in the treatment of at least one neurodegenerative disease, such as Parkinson's disease and Alzheimer's disease is considered.

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Abstract

L'invention concerne le domaine de l'hydrogénothérapie et plus particulièrement une composition (10) comprenant : - au moins un hydrure (11) propre et destiné à se dissoudre au contact d'un milieu aqueux et à libérer ainsi du dihydrogène, et - au moins un agent de formulation (12) de l'au moins un hydrure (11), l'agent de formulation (12) étant configuré pour mettre en contact l'au moins un hydrure (11) avec un environnement de la composition (10) dans au moins une condition physiologique observable dans le corps humain (2) ou animal.. Ainsi, la composition permet, par dégradation de l'agent de formulation et dissolution de l'hydrure, de libérer du dihydrogène sous forme dissoute dans au moins une partie ciblée du corps humain ou animal.

Description

Composition et dispositif associé de délivrance pour l’hydrogénothérapie
DOMAINE TECHNIQUE
L’invention concerne le domaine de l’hydrogénothérapie. Elle trouve pour application particulièrement avantageuse le traitement de nombreuses pathologies, y compris les maladies d’Alzheimer et de Parkinson.
ÉTAT DE LA TECHNIQUE
L’hydrogénothérapie montre un intérêt grandissant pour soigner un grand nombre de pathologies liées à un stress oxydant. Une revue récente (lchihara, M., Sobue, S., Ito, M., Ito, M., Hirayama, M., & Ohno, K. (2015), “Bénéficiai biological effects and the underlying mechanisms of molecular hydrogen-comprehensive review of 321 original articles”, Medical gas research, 5(1), 12) de plus de 300 articles liste pas moins de 166 pathologies où l’hydrogène a été testé pour ses vertus anti oxydantes. Par exemple, une étude chez la souris et un essai clinique chez l’homme sur 73 patients atteints de la maladie d’Alzheimer montre l’efficacité de l’ingestion de 300 mL par jour d’eau hydrogénée pour non seulement diminuer la perte de mémoire chez des patients mais également augmenter leur espérance de vie (Nishimaki, K., Asada, T., Ohsawa, I., Nakajima, E., Ikejima, C., Yokota, T., ... & Ohta, S. (2017), “Effects of molecular hydrogen assessed by an animal odel and a rando ized clinical study on ild cognitive i pair ent”, Current Alzheimer research).
Les techniques actuelles pour administrer cet hydrogène moléculaire sont :
- Sous forme de gaz respirable formé par électrolyse (Camara R, Huang L, Zhang JH (2016),“The production of high dose hydrogen gas by the AMS-
H-01 for treatment of disease”, Med Gas Res, 6(3): 164- 166). Cette technique est chère et incommode, car elle nécessite un appareillage du type respirateur et une alimentation électrique ;
- Sous forme d’eau hydrogénée fabriquée par hydrolyse. Ce procédé est connu depuis l’invention de la pile Volta. Dans le domaine médical, des hydrolyseurs portables, tels que ceux décrits dans les documents de brevet US 20130043124 A1 et EP 2567942 B1 , sont commercialisés pour la production d’hydrogène thérapeutique. La concentration limite de saturation dans l’eau est de 1 ,57 ppm. La quantité de dihydrogène délivrée par cette méthode est limitée par la saturation de l’eau en dihydrogène. Elles sont par exemple de 0,8 à 1 ,3 ppm pour le système « SPE » d’AlkaVoda, en fonction de la dureté de l’eau utilisée. Un hydrolyseur nécessite un appareillage ayant une alimentation électrique. En outre, du dioxygène est également produit, ce qui limite la quantité d’hydrogène dissout. Certains hydrolyseurs séparent les gaz émis, à savoir l’oxygène et l’hydrogène pour ne conserver que l’hydrogène sous forme dissoute ;
- sous forme d’eau hydrogénée produite à partir d’hydrures ensachés dans une poche perméable aux gaz (type papier palladium). Ce système permet non seulement l’absence de production de dioxygène, mais aussi une sursaturation de l’hydrogène moléculaire (environ 5 à 8 ppm). Une telle solution est commercialisée sous le nom « trust 8.0 » ou « Hydra » ou « Hfactor™ ». Toutefois, les poudres résultantes sont non ingérables, la demi-vie du dihydrogène dissout est très courte ce qui justifie la mention « buvez aussi rapidement que possible l’eau hydrogénée pour bénéficier d’une concentration suffisante » ;
- sous forme d’eau hydrogénée produite à partir d’hydrures. Une telle solution est commercialisée sous le nom « AquaH2™». L’hydrogène moléculaire est là-aussi libéré par adjonction d’eau extemporanément. Un inconvénient de cette technique est que, la dissolution de l’hydrogène dépendant de la dureté de l’eau, des variations de la concentration de calcium dans l’eau de boisson peuvent faire varier la concentration de dihydrogène dissout.
- De même, la délivrance d’eau hydrogénée génère une discontinuité dans l’administration du traitement : la concentration de dihydrogène est donc soumise à de fortes variations.
Les techniques actuelles montrent donc des limites. Notamment aucune d’entre elles ne permet de délivrer une dose précise de dihydrogène à un endroit ciblé du corps humain ou animal.
Un objet de la présente invention est donc de proposer une nouvelle composition qui permette de pallier au moins en partie les inconvénients des techniques connues jusque-là.
Plus particulièrement, un objet de la présente invention est de proposer une nouvelle composition qui permette de délivrer une dose précise de dihydrogène à un endroit ciblé du corps humain ou animal et/ou pendant une période de temps maîtrisée, éventuellement plus longue que les durées de délivrance atteintes via les méthodes d’administration selon l’art antérieur.
Les autres objets, caractéristiques et avantages de la présente invention apparaîtront à l'examen de la description suivante et des dessins d'accompagnement. Il est entendu que d'autres avantages peuvent être incorporés.
RÉSUMÉ
Pour atteindre cet objectif, selon un mode de réalisation la présente invention prévoit une composition comprenant :
- au moins un hydrure propre et destiné à se dissoudre au contact d’un milieu aqueux et à libérer ainsi du dihydrogène sous forme dissoute, et
- au moins un agent de formulation dudit au moins un hydrure, l’agent de formulation étant configuré pour se dégrader dans au moins une condition physiologique observable dans le corps humain ou animal, de sorte à libérer ledit au moins un hydrure.
Selon un mode de réalisation combinable ou alternatif, la composition comprend :
- au moins un hydrure propre et destiné à se dissoudre au contact d’un milieu aqueux et à libérer ainsi du dihydrogène sous forme dissoute, et
- au moins un agent de formulation dudit au moins un hydrure, l’agent de formulation étant configuré pour mettre en contact l’au moins un hydrure avec un environnement de la composition dans au moins une condition physiologique observable dans le corps humain ou animal. Selon un mode de réalisation combinable ou alternatif, la composition comprend :
- au moins un hydrure propre et destiné à se dissoudre au contact d’un milieu aqueux et à libérer ainsi du dihydrogène sous forme dissoute, et - au moins un agent de formulation dudit au moins un hydrure, l’agent de formulation étant configuré pour configuré pour isoler l’hydrure d’un environnement de la composition.
On entend par « formulation » la détermination des quantités relatives de divers éléments entrant dans une composition, voire la détermination de l’agencement relatif de ces divers éléments entre eux. Un agent de formulation participe activement à cette détermination, au moins en tant qu’élément de la composition, voire en tant qu’élément structurant de la composition.
On entend par « condition physiologique observable dans le corps humain ou animal » une condition définie par au moins un paramètre physiologique telle que la présence d’eau, la température, le pH, la concentration en sel minéraux, etc. qui est observable en au moins un endroit du corps humain ou animal.
L’agent de formulation non dégradé est configuré pour isoler l’hydrure d’un environnement de la composition.
Par ailleurs, l’agent de formulation peut plus particulièrement être configuré pour se dégrader sous au moins une condition physiologique observable dans le corps humain ou animal. On entend par « dégradation » que les propriétés de protection de l'agent de formulation sont modifiées sous au moins une condition physiologique observable dans le corps humain ou animal. Selon une possibilité, l’agent de formulation peut être configuré pour libérer l’hydrure uniquement lorsque la composition se trouve sous au moins une condition physiologique spécifique.
La dégradation dudit au moins un agent de formulation permet ainsi la mise en contact de l’hydrure avec ledit milieu aqueux et par voie de conséquence la libération de dihydrogène.
Selon une possibilité, l'agent de formulation est semi-perméable et permet de mettre en contact l'hydrure avec l'environnement de la composition sous au moins une condition physiologique observable dans le corps humain ou animal. Selon une possibilité, l'agent de formulation est semi-perméable aux ions, à l’eau et à au moins un gaz, notamment le dihydrogène.
Selon une possibilité, la composition permet, par dégradation de l’agent de formulation et dissolution de l’hydrure, de libérer du dihydrogène dans au moins une partie ciblée du corps humain ou animal, cette partie ciblée étant potentiellement définie par ladite au moins une condition physiologique.
Les molécules d’hydrogène libérées peuvent dès lors être absorbées, assimilées ou utilisées par l’organisme, et plus particulièrement par au moins un organe ou tissu cible.
De manière facultative, la composition selon l’invention peut en outre présenter au moins l’une quelconque des caractéristiques suivantes :
- D’une part l’hydrure et des produits formés par sa dissolution et d’autre part l’agent de formulation et des produits formés par sa dégradation sont pharmaceutiquement acceptables. En effet, des produits issus de la dissolution de l’hydrure ou de la dégradation de l’agent de formulation peuvent être formés qui sont biocompatibles et éliminables par les selles ou par les fluides de l’organisme. L’acceptabilité pharmaceutique, ou la non-toxicité, de l’hydrure et de l’agent de formulation, ainsi que de leurs produits dérivés, est à apprécier, notamment en termes de dose limite, en regard de la maladie que l’on vise à soigner, de ses conséquences avérées ou potentielles, et du bénéfice que le sujet humain ou animal peut avoir de la délivrance ciblée de dihydrogène grâce à la composition selon l’invention ;
- l’agent de formulation comprend l’un au moins parmi :
o un contenant configuré pour contenir l’hydrure,
o un enrobage configuré pour enrober l’hydrure ou des particules de l’hydrure, et
o un liant pour lier entre elles des particules de l’hydrure ;
- l’hydrure est poreux. L’hydrure offre ainsi une surface de contact accrue avec le milieu aqueux pour une libération plus efficace du dihydrogène ;
- l’hydrure est sous forme de poudre dont les particules présentent de préférence une taille moyenne comprise entre 10 nm et 10 pm. L’hydrure offre ainsi une surface de contact accrue avec le milieu aqueux pour une libération plus efficace du dihydrogène. En outre, l’hydrure est ainsi aisé à contenir et/ou lier ;
- l’hydrure est choisi parmi : un hydrure de silicium, un hydrure de magnésium et un hydrure de calcium.
- l’hydrure est à base de silicium poreux, de préférence non passivé. Les porosités peuvent être de taille mésoscopique et/ou nanoscopique. La composition selon cette dernière caractéristique constitue un mode de réalisation préféré de l’invention. Elle combine potentiellement les avantages précédemment énoncés et est compatible avec les caractéristiques suivantes de la composition ;
l’agent de formulation est à base de l’un au moins parmi :
o un matériau gastro-résistant,
o un matériau soluble au contact d’un milieu de potentiel hydrogène (pH) déterminé,
o un matériau à base d’un polymère biodégradable, tel que le polymère d’acide lactique (PLA),
o un matériau dégradable par stimulation externe, telle qu’une stimulation par ultrason,
o un matériau soluble au contact d’un milieu aqueux, et
o un gel
l’agent de formulation est à base d’un matériau choisi pour se dégrader sous au moins une sollicitation externe spécifique La composition selon l’une et/ou l’autre de ces deux dernières caractéristiques offre ainsi une grande variété de modes, de lieux et de débits de délivrance dans le corps humain ou animal ;
l’agent de formulation est à base d’un matériau choisi pour se dégrader sous au moins une sollicitation externe spécifique, de façon potentiellement indépendante de ladite au moins une condition physiologique. La composition selon cette caractéristique additionnelle permet de contrôler finement le débit de délivrance du dihydrogène dans l’organisme ; et la composition peut comprendre une pluralité d’agents de formulation configurés entre eux, par exemple en couches concentriques successives ou en couches planes superposées, pour se dégrader soit différemment sous ladite au moins une condition physiologique, soit sous des conditions physiologiques différentes entre elles, notamment pour se dégrader soit différemment entre eux sous ladite au moins une condition physiologique, soit pour se dégrader sous des conditions physiologiques différentes entre eux,
la composition peut être exempte d’un principe actif supplémentaire à l’au moins un hydrure,
la composition peut comprendre un mélange d’hydrures, et plus particulièrement un mélange d’hydrures comprenant un hydrure de silicium et au moins un autre hydrure, notamment un hydrure ionique tel que l’hydrure de calcium ou l’hydrure de magnésium,
- la composition peut comprendre un mélange d’hydrures, comprenant un hydrure de silicium et au moins un autre hydrure, la proportion en hydrure de silicium étant supérieure à 20 %, voire supérieure à 50 %, voire supérieure à 75 % en masse par rapport à la masse totale d’hydrure.
Selon un mode de réalisation présentant éventuellement l’une quelconque des caractéristiques ci-dessus, la composition peut comprendre en outre au moins un agent de détection configuré de sorte à permettre de détecter l’ingestion de la composition et par voie permettre de mesurer l’observance thérapeutique. L’agent de détection peut être mélangé avec l’hydrure à usage thérapeutique tel que décrit précédemment. En alternative ou en complément, l’agent de détection peut être juxtaposé, structurellement dans la composition, à l’hydrure à usage thérapeutique tel que décrit précédemment, l’agent de formulation tel qu’introduit ci-dessus ou un agent de formulation complémentaire pouvant être configuré à cette fin. De préférence, l’agent de détection comprend au moins un hydrure propre et destiné à se dissoudre au contact d’un milieu aqueux dans le corps humain ou animal en libérant du dihydrogène.
Un autre aspect de la présente invention concerne une composition pour son utilisation comme médicament, la composition étant telle qu’introduite ci-dessus.
Un autre aspect de la présente invention concerne une composition pour son utilisation dans le traitement d’au moins une maladie cardiovasculaire, telle que l’infarctus du myocarde, ou dans le traitement d’au moins une maladie neurodégénérative, telle que la maladie de Parkinson et la maladie d’Alzheimer, la composition étant telle qu’introduite ci-dessus.
Un autre aspect de la présente invention concerne un dispositif de délivrance ciblée de dihydrogène dans le corps humain ou animal, le dispositif comprenant une composition telle qu’introduite ci-dessus.
De manière facultative, l’invention selon ces différents aspects peut en outre présenter au moins l’une quelconque des caractéristiques suivantes :
- elle peut être formulée pour être adaptée à au moins une voie d’administration choisie parmi une administration orale, parentérale, rectale, vaginale, ophtalmique, cutanée, transdermique et respiratoire ; et
- elle peut être formulée pour être administrée sous l’une des formes suivantes : un comprimé, une gélule, un pansement, une lentille de contact (Orthèse oculaire de verre ou de matière plastique, transparente, moulée de façon à s'adapter directement à l'œil, dont elle peut servir à corriger la réfraction), et un implant (1 E).
Le dispositif et la composition selon ces dernières caractéristiques peuvent avantageusement prendre de nombreuses formes correspondant à autant de modes d’administration de la composition.
D’autres aspects de la présente invention concernent des procédés mettant en œuvre une composition telle qu’introduite ci-dessus.
Le premier de ces procédés consiste en un procédé de délivrance ciblée de dihydrogène dans le corps humain ou animal, par l’extérieur du corps humain ou animal respectivement, le procédé mettant en œuvre une composition telle qu’introduite ci-dessus, ladite composition étant comprise dans un dispositif de délivrance ciblée se présentant sous l’une des formes suivantes : un comprimé, une gélule, un pansement et une lentille de contact.
Le deuxième procédé consiste en un procédé d’administration d’une substance bénéfique à un sujet humain ou animal comprenant l’ingestion d’une composition telle qu’introduite ci-dessus.
Un troisième procédé consiste en un procédé d’administration par injection, par exemple dans une zone infarcie ou une tumeur, d’un liquide ou d’une pâte passant par une aiguille ou un cathéter et contenant une composition telle qu’introduite ci-dessus.
Un quatrième procédé consiste en un procédé d’administration par implantation d’un dispositif médical implantable, de type stent, pacemaker (notamment un pacemaker sans sonde, ou « leadless pacemaker » selon la terminologie anglo- saxonne) implanté directement dans le cœur), ou électrodes de stimulation, enrobé dans une composition telle qu’introduite ci-dessus, permettant de délivrer une dose d’hydrogène localement visant à diminuer l’inflammation liée à l’implantation dudit dispositif.
BRÈVE DESCRIPTION DES FIGURES
Les buts, objets, ainsi que les caractéristiques et avantages de l’invention ressortiront mieux de la description détaillée d’un mode de réalisation de cette dernière qui est illustré par les dessins d’accompagnement suivants dans lesquels :
Les figures 1A à 1 E illustrent des vues en coupe de différents modes de réalisation de la composition et/ou du dispositif selon l’invention ;
La figure 2 illustre une vue en transparence de certaines parties d’un corps humain ;
La figure 3 illustre schématiquement la capacité d’adaptation offerte par la présente invention pour assurer une délivrance ciblée de dihydrogène ; et La figure 4 illustre une vue en coupe d’un mode de réalisation de la composition et/ou du dispositif selon l’invention comprenant un agent de détection.
La figure 5A est un graphique de la cinétique de libération de dihydrogène induite par la dissolution d’une composition comprenant un hydrure de magnésium dans une solution, selon le pH de la solution, selon différents modes de réalisation de la composition. La figure 5B est un graphique détaillé de la plage de temps initiale de la figure 5A.
La figure 6A est un graphique de la cinétique de libération de dihydrogène induite par la dissolution d’une composition comprenant un hydrure de silicium dans une solution, selon le pH de la solution, selon différents modes de réalisation de la composition. La figure 6B est un graphique détaillé de la plage de temps initiale de la figure 6A.
La figure 7 est un graphique de la cinétique de libération de dihydrogène induite par la dissolution de différents modes de réalisation de composition comprenant un mélange d’hydrure de magnésium et d’hydrure de silicium.
La figure 8 est un graphique de la cinétique de libération de dihydrogène induite par la dissolution d’une composition comprenant un hydrure de silicium dans un gel, selon un mode de réalisation de la composition.
Les dessins sont donnés à titre d'exemples et ne sont pas limitatifs de l’invention. Ils constituent des représentations schématiques de principe destinées à faciliter la compréhension de l’invention et ne sont pas nécessairement à l'échelle des applications pratiques. En particulier, les tailles respectives des différents modes de réalisation illustrés sur les figures 1A à 1 E n’ont pas vocation à être comparées entre elles.
Les expressions du type « égal, inférieur, supérieur » s’entendent de comparaisons pouvant accommoder certaines tolérances, notamment selon l’échelle de grandeur des valeurs comparées et les incertitudes de mesure. Des valeurs sensiblement égales, inférieures ou supérieures entrent dans le cadre d’interprétation de l’invention.
Le terme « hydrure » désigne un composé chimique constitué d'hydrogène et d'au moins un autre élément chimique moins électronégatif, ou d'électronégativité comparable. L’élément hydrogène dans un hydrure est plus particulièrement à l’état réduit.
On entend par un paramètre « sensiblement égal/supérieur/inférieur à » une valeur donnée, que ce paramètre est égal/supérieur/inférieur à la valeur donnée, à plus ou moins 10 % près, voire à plus ou moins 5 % près, de cette valeur. L’invention consiste à proposer une alternative à l’ingestion d’eau hydrogénée avec les mêmes, voire avec davantage de, visées et bénéfices thérapeutiques.
En référence aux figures 1A à 1 E, l’invention se rapporte premièrement à une composition 10 comprenant au moins un hydrure 11 et au moins un agent de formulation 12.
L’hydrure 11 est en particulier propre et destiné à se dissoudre au contact d’un milieu aqueux et à libérer ainsi du dihydrogène.
L’agent de formulation 12 permet de formuler la composition 10. Il la formule au moins en déterminant les quantités relatives des divers éléments entrant dans la composition 10, voire également en déterminant l’agencement relatif de ces divers éléments entre eux. L'agent de formulation 12 participe activement à cette détermination, au moins en tant qu’élément de la composition 10, mais aussi le cas échéant en tant qu’élément structurant de la composition 10. En effet, l’agent de formulation 12 selon l’invention s’entend aussi bien d’un contenant 121 , telle qu’une gélule, que d’un enrobage 122 pour enrober l’hydrure 11 ou des particules 111 de l’hydrure. En alternative ou en complément, l’agent de formulation 12 selon l’invention s’entend également d’un liant 123 pour lier entre elles des particules 111 de l’hydrure.
Lorsque l’agent de formulation 12 est un contenant 121 , il est permis de contrôler, par le choix de la composition et de l’épaisseur du contenant 121 , l’endroit du corps humain ou animal, et en particulier l’endroit du tractus gastro-intestinal où le contenant 121 va se dégrader, de sorte à avoir une libération ciblée de l’hydrogène moléculaire. Le débit avec lequel hydrogène moléculaire sera libéré dépend dans ce mode de réalisation davantage de la forme sous laquelle l’hydrure 11 est contenu dans le contenant 121. L’utilisation conjointe d’un contenant 121 et d’au moins l’un parmi un enrobage 122 et un liant 123 n’est évidemment pas exclue.
Lorsque l’agent de formulation 12 est un enrobage 122 ou un liant 123, il est permis de contrôler, par le choix de la composition et de l’épaisseur du contenant 121 , l’endroit du corps humain ou animal, et en particulier l’endroit du tractus gastro intestinal, où l’enrobage 122 ou le liant 123 va se dégrader. L’on obtient ainsi une libération ciblée de l’hydrogène moléculaire, mais surtout il est possible d’obtenir une libération d’hydrogène étendue sur le trajet de circulation de la composition 10 dans le corps humain ou animal 2, et notamment sur une partie au moins du tractus gastro intestinal, par exemple de la bouche 22 à l’estomac 25 ou du duodénum 26 au colon 30.
L’agent de formulation 12 non dégradé, ou avant sa dégradation, est configuré pour isoler l’hydrure d’un environnement de la composition 10 et/ou maintenir l’hydrure sous une forme déterminée. Ainsi, l’agent de formulation 12 permet, sauf en cas de dégradation, de préserver l’hydrure 11 contenu dans la composition 10 de tout contact avec l’environnement, et notamment de tout contact avec un environnement susceptible de provoquer la libération de dihydrogène, en particulier un éventuel milieu aqueux environnant.
L’agent de formulation 12 est plus particulièrement configuré pour se dégrader dans au moins une condition physiologique observable dans le corps humain ou animal. Sa dégradation permet de libérer l’hydrure 11. Sachant que les conditions physiologiques observables dans le corps humain ou animal varient d’un organe ou d’un tissu à un autre, il ressort clairement que l’administration de dihydrogène grâce à la composition selon l’invention est étroitement liée aux conditions physiologiques que l’organe ou le tissu cible présente de façon connue.
L’agent de formulation 12 peut plus particulièrement encore être configuré pour se dégrader sous au moins une condition physiologique observable dans le corps humain ou animal. Plus particulièrement, l’agent de formulation 12 peut être configuré pour libérer l’hydrure uniquement lorsque la composition se trouve sous au moins une condition physiologique spécifique. L’agent de formulation peut en effet être choisi pour se dégrader lorsque mis en une condition environnementale spécifique définie par un paramètre physiologique ou une combinaison de paramètres physiologiques parmi lesquels la présence, voire la quantité, d’eau, la température, le pH, la concentration en sel minéraux, etc., un tel paramètre physiologique ou une telle combinaison de paramètres physiologiques étant observable en au moins un endroit, voire en un unique endroit, du corps humain ou animal.
C’est la formulation qu’offre l’agent de formulation 12 qui permet de contrôler, suite à la prise du médicament que constitue la composition 10 et selon son mode d’administration, au moins l’un parmi le moment auquel la délivrance de dihydrogène va avoir lieu et l’endroit où cette délivrance va avoir lieu. Au vu de ce qui précède, et nous y reviendrons ultérieurement en référence à la figure 3, l’on comprend que ce contrôle est du ressort de l’homme du métier désireux de délivrer du dihydrogène à tel(s) ou tel(s) organe(s) ou tissu(s) cible(s) pour traiter telle(s) ou telle(s) maladie(s) grâce à la composition 10 selon l’invention. Par exemple, il est jugé que la société Evonik possède les compétences nécessaires à une définition précise de la formulation à adopter pour respecter un cahier des charges liées par exemple à au moins l’un parmi le traitement d’une maladie spécifique déterminée, une voix d’administration déterminée et un sujet déterminé. Retenons comme principe directeur que la liaison entre la formulation de la composition 10 et chaque type de pathologie à traiter est de préférence au moins fonction de l’un au moins parmi une administration ciblée et une administration dans le tractus gastro-intestinal, cette dernière pouvant être ciblée ou étendue sur le tractus. Dans le cas d’une administration étendue, il est intéressant de formuler la composition 10 de sorte d’avoir une libération prolongée de l’hydrogène moléculaire le long d’une partie au moins du tractus, pour un bénéfice au long cours d’au moins une partie correspondante du corps humain ou animal.
La dégradation de l’agent de formulation 12 permet ainsi la mise en contact de l’hydrure 11 avec le milieu aqueux que constitue l’endroit du corps humain ou animal où règne le cas échéant une condition physiologique spécifique. Il est en effet envisageable que la condition physiologique spécifique ou un ensemble de conditions physiologiques spécifiques définisse un organe ou un tissu de façon discriminable par rapport aux autres organes et tissus du corps humain ou animal, notamment au regard du mode d’administration de la composition 10. Par voie de conséquence, la libération de dihydrogène peut être réalisée, grâce à la composition 10 selon l’invention, en au moins un endroit spécifique du corps humain ou animal.
En complément ou en alternative, l’agent de formulation 12 peut être à base d’un matériau choisi pour se dégrader sous au moins une sollicitation externe spécifique. Par exemple, la dégradation de l’agent de formulation 12 et donc la délivrance du dihydrogène peuvent être assurées par actionnement d’une source d’énergie externe, par exemple une source d’ultrasons, connue pour agir sur l’agent de formulation 12 en le dégradant. Éventuellement, la source d’énergie externe peut agir sur l’agent de formulation 12 à travers d’autres organes et tissus que l’organe ou le tissu cible. En fonction de la nature de l’énergie externe, il est ainsi envisagé de soumettre au moins l’organe ou le tissu cible à ladite sollicitation externe spécifique, au moins lorsque la composition 10 y est présente ou appliquée. Ainsi, cette possibilité peut permettre de relâcher, voire d’annihiler, la contrainte qu’implique, sur le choix de l’agent de formulation 12, la nécessité pour cet agent de se dégrader sous une condition physiologique spécifique. L’agent de formulation 12 peut alors être choisi uniquement sous la contrainte de ne pas se dégrader avant que la composition n’ait atteint, ou n’ait été appliquée sur, l’organe ou le tissu cible. À cette fin, la composition 10 selon l’invention peut être spécifiquement conditionnée, par exemple par un emballage ou par son agencement dans un dispositif de délivrance de la composition 10.
En alternative, la dégradation de l’agent de formulation 12 et donc la délivrance du dihydrogène peuvent être assurées par actionnement d’une source externe de courant électrique, connue pour agir sur l’agent de formulation 12 en le dégradant. Le courant électrique peut être dans ce cas fourni par un générateur de courant électrique connecté à une électrode implantée dans le patient, par exemple
Par un autre exemple, la dégradation de l’agent de formulation 12 et donc la délivrance du dihydrogène peuvent être assurées par actionnement d’une source d’énergie interne, par exemple une source de courant électrique, connue pour agir sur l’agent de formulation 12 en le dégradant. Le courant électrique peut être le cas échéant fourni par un pacemaker, la délivrance étant par exemple commandée par une consigne (pré)déterminée en fonction d’un signal physiologique mesuré par le pacemaker ou communiqué au pacemaker depuis l’extérieur du corps du patient.
Que l’agent de formulation 12 soit dégradable dans/sous une condition physiologique spécifique ou sous une sollicitation externe spécifique, il peut être à base de l’un au moins parmi :
- un matériau gastro-résistant,
- un matériau soluble au contact d’un milieu de potentiel hydrogène (pH) déterminé,
- un matériau à base d’un polymère biodégradable, tel que le polymère d’acide lactique (PLA),
- un matériau dégradable par stimulation externe, telle qu’une stimulation par ultrason,
- un matériau soluble au contact d’un milieu aqueux, et
- un gel.
Ces différents matériaux peuvent se dégrader sous des conditions environnementales différentes entre elles. Ils peuvent aussi présenter des vitesses de dégradation différentes, éventuellement dans des conditions environnementales équivalentes. Il est par exemple avantageux que l’agent de formulation 12 soit à base d’un matériau choisi pour présenter une vitesse de dégradation déterminée dans ou sous une condition physiologique spécifique.
En outre, il est envisagé que la composition 10 comprenne une pluralité d’agents de formulation 12 configurés entre eux, notamment soit pour se dégrader différemment sous une même condition physiologique spécifique, soit pour se dégrader sous des conditions physiologiques différentes entre elles. Par exemple, plusieurs agents de formulation 12 peuvent être agencés en une configuration en couches concentriques successives ; plus particulièrement, un premier agent de formulation comprenant une première dose d’un premier hydrure peut être enrobé d’un deuxième agent de formulation différent du premier agent de formulation et comprenant le cas échéant une deuxième dose d’un deuxième hydrure, les premier et deuxième hydrures pouvant être différents entre eux et les première et deuxième doses pouvant être différentes entre elles. Un exemple de configuration alternatif à une configuration en couches concentriques successives peut consister à superposer des couches sensiblement planes entre elles. Par exemple, il est encore envisagé que des inclusions d’un premier agent de formulation 12 comprenant une première dose d’un premier hydrure soient liées entre elles par un second agent de formulation 12 exempt d’hydrure.
Qu’un unique enrobage 122 (ou liant 123) ou une pluralité d’enrobages 122 (ou liants 123) soit utilisé(e), le mode de réalisation de l’invention avec enrobage 122 (ou liant 123) peut définir une délivrance de l’hydrogène moléculaire à long terme, ciblée ou étendue (par exemple sur le tractus gastro-intestinal), quel que soit le mode d’administration choisi notamment parmi une administration ophtalmique, cutanée, percutanée, vésicale, intracrânienne, orale, rectale et vaginale.
Comme cela est décrit plus en détails ultérieurement en référence à la figure 3, l’on comprend, au vu des compositions ci-dessus énoncées de l’agent de formulation 12, qu’il suffit de faire varier la quantité ou l’agencement relatif de l’agent de formulation 12 ou d’un ensemble d’agents de formulation 12 pour faire varier le moment et l’endroit où l’hydrure sera libéré dans le corps du sujet.
Ainsi, la composition 10 permet, par dégradation de l’agent de formulation 12 et dissolution de l’hydrure 11 , de libérer du dihydrogène dans au moins une partie ciblée du corps humain ou animal, cette partie ciblée étant définie par une ou plusieurs conditions physiologiques spécifiques et/ou par ladite sollicitation externe spécifique. En outre, la composition 10 permet, par dégradation de l’agent de formulation 12 et dissolution de l’hydrure 11 , de libérer du dihydrogène pendant une période de temps maîtrisée, et au besoin plus longue que les durées de délivrance atteintes via les méthodes d’administration selon l’art antérieur.
Les molécules d’hydrogène libérées peuvent dès lors être absorbées ou assimilées par l’organisme, et plus particulièrement par l’organe ou le tissu cible. Les vertus thérapeutiques du dihydrogène sont ainsi essentiellement bénéfiques audit organe ou tissu cible, les molécules d’hydrogène n’étant que peu, voire pas du tout, délivrées ailleurs qu’au niveau de cet organe ou tissu cible.
L’invention prévoit donc de stocker l’hydrogène dans un hydrure propre à se dissoudre au contact de l’eau. La quantité d’hydrogène stockée et pouvant être libérée est compatible avec l’application visée. Leur abondance, leur faible coût, leur capacité à libérer une masse significative de dihydrogène (de 1 à 7, 6% de dihydrogène libéré par rapport à la masse de produit) et leur non toxicité en font des candidats de choix. Un hydrure métallique est composé d'atomes métalliques qui constituent un réseau hôte pour des atomes d'hydrogène piégés dans des sites interstitiels, tels que la surface du métal ou des défauts de réseau. Un hydrure propre à se dissoudre au contact de l’eau présente de préférence, et notamment au niveau de sa surface de contact potentiel avec un milieu aqueux environnant, un nombre significatif de terminaisons ou groupes fonctionnels « -H » qui sont propres à se recombiner spontanément avec des molécules de H20 en larguant de l’hydrogène moléculaire et en formant une couche d’oxyde passivante à la surface de l’hydrure. Les hydrures de silicium, de magnésium et de calcium, notamment non fonctionnalisés, sont propres à donner lieu à de telles recombinaisons.
En outre, l’hydrure 11 peut se présenter sous différentes formes.
Tout d’abord, l’hydrure peut être poreux afin notamment d’augmenter la surface de contact de l’hydrure avec le milieu aqueux environnant et d’augmenter ainsi la vitesse ou équivalemment le débit de délivrance du dihydrogène.
Il est également envisagé pour obtenir une vitesse et un débit de délivrance du dihydrogène élevés d’utiliser un hydrure réduit en poudre. La poudre d’hydrure 11 présente alors de préférence des particules 111 d’une taille moyenne comprise entre 10 nm et 10 pm. De plus, une association de plusieurs hydrures, tels qu’un hydrure de calcium et/ou un hydrure de titane et/ou un hydrure de magnésium, et/ou une association de plusieurs dopants peut être envisagée. Par exemple, un broyage mécanique d’hydrure de magnésium avec 20% d’hydrure de calcium pendant 10 heures permet la création de défauts à la surface des particules de l’hydrure 111 et accélère la vitesse d’hydrolyse par 6.
Un mode de réalisation préféré de l’invention consiste à utiliser du silicium poreux en tant qu’hydrure 11.
Des méthodes de production de silicium poreux, notamment réductible en poudre, sont connues sous les appellations suivantes :
- la dissolution chimique (ou « stain etchning » selon la terminologie anglo- saxonne) qui est notamment décrite dans l’article de DIMOVA- MALINOVSKA D., SENDO VA-VASSILEVA M., TZENOV N., KAMENOVA M., intitulé « Préparation of thin porous Silicon layers by stain etching » et publié dans Thin Solid Films, 1997, 297, pp. 9-12 ;
- la gravure plasma (ou « spark etchning » selon la terminologie anglo- saxonne) qui est notamment décrite dans l’article de HUMMEL R.E., MORRONE A., LUDWIG M., CHANG S.-S., intitulé « On the origin of photoluminescence in the spark-eroded Silicon » et publié dans J. Appi. Phys., 1993, 63, pp. 2771-2773 ; et - l’anodisation électrochimique qui est notamment décrite dans l’article de SMITH R.L., COLLINS S.D., intitulé « Porous Silicon formation mechanisms » et publié dans J. Appl. Phys., 1992, 71 , 8, pp. R1-R7 et l’article de LEHMANN V., GOSELE U., intitulé « Porous Silicon formation : a quantum wire effect » et publié dans Appl. Phys. Lett., 1991 , 58, pp. 856-858.
Les deux premières méthodes permettent de réaliser des couches de silicium poreux de l’ordre de quelques microns d’épaisseur. L’anodisation électrochimique permet quant à elle l’obtention de couches plus épaisses.
Que l’hydrure 11 soit en silicium poreux ou autres, lorsqu’il est sous forme de poudre, ses particules 111 présentent, chacune ou en moyenne, une taille comprise entre 10 nm et 10 pm. Plus la taille des particules sera réduite, plus la quantité d’hydrogène embarquée sera élevée. A titre d'exemple, une molécule de SiH4 seule libérera deux molécules d’hydrogène.
Il peut être souhaitable d’avoir une vitesse et un débit de délivrance de dihydrogène faible, notamment pour une action prolongée dans le temps de la composition 10. Auquel cas, il sera préféré d’utiliser un hydrure 11 , non poreux, se présentant sous une forme volumique offrant une surface de contact limitée par sa forme avec le milieu aqueux destiné à le dissoudre.
Quelle que soit la composition ou la forme de l’hydrure 11 , l’hydrogène qu’elle stocke est donc formulé pour être dispensé de façon ciblée et à des doses précises en utilisant l’eau présente dans le corps humain ou animal. Il est en effet aisément possible dans une composition telle que celle introduite ci-dessus de contrôler finement la quantité d’hydrure présente dans la composition. Cette quantité d’hydrure est bien sûre proportionnelle à la quantité de dihydrogène qui sera délivrée à l’organe ou au tissu cible. Il est notamment possible de calculer la quantité de silicium poreux, par exemple de formule SiH4, équivalente à 1 L d’eau hydrogénée à saturation, en termes d’apport au sujet humain ou animal en dihydrogène. Par exemple, une composition capable de délivrer 1% de sa masse sous forme de dihydrogène devrait être absorbée quotidiennement à hauteur de 157 mg pour permettre la libération de 1 ,57 mg de dihydrogène. Notons que ce calcul peut être également réalisé pour un hydrure de formule CaH2 ou MgH2. Par exemple, une association MgH2 avec TiH2 donne un rendement de désorption de 4,9% en poids soit une dose quotidienne de 30 mg d’hydrure. Le contrôle de la quantité d’hydrure dans la composition 10 permet donc de contrôler finement la dose d’hydrogène moléculaire qui sera délivrée au sujet, et plus particulièrement à l’organe ou tissu cible. L’on comprend que, comparativement aux techniques de délivrance connues, la totalité du dihydrogène délivré grâce à la composition 10 selon l’invention sera bénéfique essentiellement, voire uniquement, à l’organe ou au tissu cible, et ce sur une période de temps maîtrisée. Dès lors que la délivrance est ainsi ciblée, la quantité de dihydrogène délivrée grâce à la composition 10 selon l’invention peut être bien plus faible que les quantités de dihydrogène délivrées de façon non ciblée par les techniques connues, en présentant au moins autant de bénéfices pour l’organe ou le tissu cible.
L’intérêt n’est pas seulement une délivrance « ciblée » mais également une délivrance à distance avec i) plus d’H2 délivrable, ii) une concentration plus stable dans le temps, iii) une observance plus faible.
De même, dès lors que le dihydrogène est délivré de façon ciblée grâce à la composition 10 selon l’invention, le bénéfice retiré de cette délivrance n’est plus limité par le temps de demi-vie du dihydrogène dans le corps humain ou animal. Le dihydrogène agit effectivement sans délai sur l’organe ou le tissu cible. La dose efficace est donc diminuée par rapport à une distribution par eau hydrogénée.
La composition 10 selon l’invention facilite également l’observance de l’hydrogénothérapie qu’elle permet de mettre en œuvre, que ce soit pour le patient ou le personnel soignant. En outre, le patient bénéficie d’un effet psychologique lié à la prise d’un médicament, bénéfice dont il ne jouit pas ou moins lors d’une administration par ingestion d’eau hydrogénée.
Un autre avantage de la composition 10 selon l’invention est qu’elle permet la délivrance de dihydrogène, sans délivrance de dioxygène.
D’autres avantages ressortiront de la description qui est faite ci-dessous de différents modes de réalisation de la composition 10 et du dispositif de délivrance 1 associé.
Les figures 1A à 1 E illustrent des vues en coupe de différents modes de réalisation de la composition 10 et/ou du dispositif de délivrance ciblée 1 selon l’invention. L’invention concerne effectivement, selon un autre aspect, un dispositif de délivrance ciblée 1 comprenant une composition 10 telle que décrite ci-dessus.
La figure 1A illustre un mode de réalisation selon lequel le dispositif de délivrance ciblée 1 est tel qu’il permet une administration de la composition 10 par voie cutanée. Le dispositif de délivrance ciblée 1 tel qu’illustré est un pansement 1C comprenant la composition 10 maintenue en contact avec la peau par un tissu s’étendant éventuellement par des zones configurées pour adhérer à la peau du sujet 2. La composition 10 comprend dans l’exemple illustré des particules 111 de l’hydrure 11 liées entre elles par un liant 123 pouvant prendre la forme d’un gel par exemple. La dissolution de la composition 10 peut dans ce mode de réalisation être obtenue en humidifiant le pansement 1C contenant la poudre ou en utilisant les fluides de l’organisme, tels que la sueur notamment. En alternative ou en complément, il est également envisagé de pouvoir venir mouiller extern poranément le pansement 1C par adjonction d’eau depuis l’extérieur du corps humain ou animal. Ce mode de réalisation est particulièrement adapté pour le traitement du psoriasis ou des ulcères cutanés par exemple.
La figure 1 B illustre schématiquement un mode de réalisation selon lequel le dispositif de délivrance ciblée 1 est un comprimé 1A. Le comprimé 1A peut être formulé pour être administré par voie orale, rectale ou vaginale. Il comprend de préférence un enrobage 122 dans lequel l’hydrure 11 est maintenu jusqu’à ce que l’enrobage 122 soit dégradé. L’hydrure 11 peut se présenter sous au moins l’une quelconque des formes détaillées ci-dessus. En référence à la figure 2, ce mode de réalisation est particulièrement adapté à la délivrance d’hydrogène moléculaire à un ou des endroits précis du tractus gastro-intestinal : la bouche 22 (pour tout traitement du parodonte par exemple), l’œsophage et l’estomac 25 (pour le traitement de l’ulcère par exemple), mais aussi l’intestin grêle pour les pathologies inflammatoires chroniques MICI (duodénum 27, jéjunum 28, iléon 29), ou le colon 30, en utilisant un enrobage 122 gastro-résistant pouvant se dissoudre à différents pH. La dissolution de la composition 10 peut dans ce mode de réalisation être obtenue en humidifiant le comprimé 1A en utilisant les fluides rencontrés sur le tractus gastro-intestinal.
Selon un mode de réalisation, l’hydrogène moléculaire délivré par la dissolution de la composition 10 peut avantageusement être détecté par un capteur interne, mobile ou implanté, disposé préférentiellement dans l’estomac 25 du sujet humain ou animal 2. Par exemple, un capteur de dihydrogène stomacal mobile, tel que le capteur connu du document WO 2018/032031 A1 , est alors ingéré concomitamment au comprimé 1A et comprend un dispositif de transmission sans fil pour transmettre vers l’extérieur du corps un signal lorsqu’une mesure de captation de dihydrogène est attestée. Selon un autre exemple, ledit capteur peut également être adjoint à un dispositif implanté préférentiellement à la paroi de l’estomac, tel que le dispositif connu du document FR 3059558 A1 qui comprend lui-aussi, aux fins précitées, un dispositif de transmission sans fil. Chaque dispositif de transmission sans fil est plus particulièrement propre à transmettre un signal à un dispositif de réception sans fil, externe au sujet humain ou animal 2, pour enregistrer et vérifier l’acte d’ingestion du comprimé 1A. On comprend alors que le dihydrogène libéré par l’hydrure 11 joue à la fois un rôle thérapeutique et un rôle d’agent de détection 13 permettant la mesure de l’observance thérapeutique.
Selon une variante, dont un exemple est illustré sur la figure 4, il est envisagé qu’un comprimé 1 F comprenne plusieurs couches différentes entre elles par leur composition et d’agencement relatif spécifique selon la partie du tractus gastro intestinal traitée par délivrance d’hydrogène moléculaire. Ainsi, en référence à la figure 4, le comprimé 1 F peut par exemple comprendre au moins deux couches concentriques successives d’un ou plusieurs agents de formulation 12 comprenant chacun un contenant 121 , un enrobage 122 et/ou un liant 123, dans lequel l’hydrure 11 est maintenu jusqu’à ce que le contenant 121 , l’enrobage 122 et/ou le liant 123 soit dégradé. Une première couche extérieure 12b peut se dégrader au niveau de la bouche 22 ou de l’œsophage du sujet humain ou animal 2 pour leur traitement par hydrogène moléculaire. Une deuxième couche intérieure 12a, par exemple dont l’enrobage 122 est dégradé à faible pH, est ensuite dégradée préférentiellement dans l’estomac 25, induisant la libération d’hydrogène moléculaire pour la mesure de l’observance thérapeutique. Il est également envisagé que la première couche extérieure 12b se dégrade préférentiellement dans l’estomac 25 du sujet humain ou animal 2, induisant la libération d’hydrogène moléculaire pour la mesure de l’observance thérapeutique ; et qu’une deuxième couche intérieure 12a soit ensuite dégradée dans une partie aval du tractus gastro-intestinal, telle que l’intestin grêle (duodénum 27, jéjunum 28, iléon 29), l’intestin ou le colon 30, en utilisant un enrobage 122 gastro-résistant pouvant se dissoudre à différents pH, pour y libérer de l’hydrogène moléculaire à des fins thérapeutiques.
Différentes combinaisons de ces modes de réalisation particuliers sont également envisagées. Par exemple, le comprimé 1 F peut comprendre au moins trois couches concentriques successives propres à délivrer de l’hydrogène moléculaire dans différentes parties du tractus gastro-intestinal et à des fins thérapeutiques et/ou de mesure d’observance
Selon un autre exemple, l’agent de détection 13 peut être un fluorophore détectable par un dispositif d’imagerie optique externe au patient.
La figure 1C illustre schématiquement un mode de réalisation selon lequel le dispositif de délivrance ciblée 1 est un implant 1 E. En référence à la figure 2, cet implant peut prendre n’importe quelle forme adaptée à l’endroit, tel qu’un bras 24, le cœur 25, un ventricule cérébral 31 , du corps humain ou animal où il doit être implanté pour bénéficier au sujet 2. L’implant 1 E peut comprendre par exemple l’hydrure 11 sous forme volumique ou sous forme de poudre dont les particules sont liées entre elles par un liant 123. Il est également envisagé que la composition 10 comprenne un enrobage 122, en tant qu’agent de formulation 22, adapté spécifiquement à l’instrument servant à réaliser l’implantation et à l’opération d’implantation elle-même. La dissolution de la composition 10 peut dans ce mode de réalisation être obtenue en humidifiant l’implant 1 E en utilisant les fluides présents à l’endroit de l’implantation. Dans ce mode de réalisation, la délivrance est de préférence contrôlée à effet retard et prolongé par encapsulation ou enrobage de l’hydrure 11 dans un polymère biodégradable du type PLA (« polylactic acid » selon la terminologie anglo-saxonne), en tant qu’agent de formulation 12. Plus particulièrement, il est envisagé que l’implant comprenne plusieurs couches différentes entre elles par leur composition et d’agencement relatif spécifique pour être biodégradables sur une période de temps hebdomadaire ou mensuel, les différentes couches contenant de l’hydrure 11 qui se dissout en présence des fluides extracellulaires de l’environnement physiologique où l’implantation est réalisée. Un tel implant à plusieurs couches d’enrobage 122 peut par exemple comprendre un empilement de type PLA-PEG (polyéthylène glycol)-PLA. Dans ce mode de réalisation, l’usage de silicone est également envisagé, notamment pour faire varier la mise à disponibilité de l’hydrure 11 dans le corps humain ou animal 2. Grâce à l’invention selon ce mode de réalisation, il est en particulier envisageable de réaliser la délivrance d’hydrogène moléculaire également par diffusion actionnée par une source d’énergie externe, par exemple les ultra-sons susmentionnés, ou par ponction dans des organes, par exemple ponction du myocarde, notamment en traitement aigu de l’infarctus du myocarde, en particulier en combinaison avec le traitement par introduction de cellules souches, ou encore en largage dans les ventricules cérébraux. Grâce à l’invention selon ce mode de réalisation, il est encore envisageable que l’hydrure 11 enveloppe au moins en partie un dispositif médical 40 ou un élément 41 de dispositif médical implantable, tel qu’un pacemaker ou une électrode stimulation ou une sonde. Le revêtement 122 est alors de préférence biodégradable et contient l’hydrure qui peut alors être libéré lors de l’implantation ou de façon différée par dégradation du revêtement ou stimulation interne ou externe. Le dispositif médical 40 peut être un pacemaker, un stent, une prothèse biliaire ou endovasculaire, ou tout dispositif générant de l’inflammation lors de son implantation. L’électrode de stimulation peut par exemple être une électrode de stimulation profonde implantée dans le cerveau 31 du patient, notamment pour traiter la maladie de Parkinson. Le dihydrogène ainsi libéré sous forme dissoute peut notamment permettre de lutter contre d’éventuels phénomènes d’inflammation liés à l’implantation. On peut également envisager une administration par sondage, par exemple intra-vésical, par enrobage de la sonde.
La figure 1 D illustre schématiquement un mode de réalisation selon lequel le dispositif de délivrance ciblée 1 est une lentille de contact, potentiellement correctrice. La face destinée à être en contact avec l’œil 21 du sujet 2 (Cf. figure 2) peut être recouverte au moins partiellement de la composition 10 selon l’invention. Dans ce cas, la composition comprend par exemple un gel ophtalmique liant des particules 1 11 de l’hydrure 1 1. En alternative ou en complément, la lentille peut être constituée à base d’un polymère non biodégradable et/ non miscible à l’eau, tel qu’une silicone ; des inclusions de particules 11 1 de l’hydrure 11 peuvent tapisser la face de la lentille destinée à être en contact avec l’œil 21. La délivrance à l’œil 21 est particulièrement adaptée pour le traitement des rétinopathies ou de l’écrasement du nerf optique. La dissolution de la composition 10 peut dans ce mode de réalisation être obtenue en humidifiant la composition 10 en utilisant le liquide lacrymal qui s’écoule à la surface externe de l’œil 21.
La figure 1 E illustre schématiquement un mode de réalisation selon lequel le dispositif de délivrance ciblée 1 est une gélule 1 B. La gélule 1 B peut être formulée pour être administrée par voie orale. En complément, elle peut prendre la forme et la composition externe d’un suppositoire et être administrée par voie rectale ou vaginale. Il comprend de préférence un contenant 121 dans lequel l’hydrure 11 est maintenu jusqu’à ce que le contenant 121 soit dégradé. L’hydrure 11 peut se présenter sous au moins l’une quelconque des formes détaillées ci-dessus. En référence à la figure 2, ce mode de réalisation est particulièrement adapté à la délivrance d’hydrogène moléculaire à un ou des endroits précis du tractus gastro-intestinal : la bouche 22 (pour tout traitement du parodonte par exemple), l’œsophage et l’estomac 25 (pour le traitement de l’ulcère par exemple), mais aussi de l’intestin grêle (duodénum 26, 27, jéjunum 28, iléon 29), ou du colon 30, en utilisant un contenant 121 gastro-résistant pouvant se dissoudre à différents pH. La dissolution de la composition 10 peut dans ce mode de réalisation être obtenue en humidifiant la gélule 1 B en utilisant les fluides rencontrés sur le tractus gastro-intestinal. La gélule 1 B ingérable peut être par exemple soluble dans l’estomac pour une libération stomacale de l’hydrogène moléculaire.
Selon un autre mode de réalisation, le dispositif de délivrance ciblée 1 est un liquide ou une pâte pouvant passer par une aiguille ou un cathéter et contenant l’hydrure sous forme nanoparticulaire dans un enrobage biodégradable. Cette formulation permet l’administration par injection. La figure 3 illustre schématiquement l’adaptation qui peut être faite du dispositif de délivrance ciblée 1 selon le mode de réalisation de l’invention prenant la forme d’une gélule 1 B. L’axe X en abscisse illustre des changements de composition ou équivalemment de nature, ici au nombre de trois, de l’encapsulant 121 , tandis que l’axe E en ordonnée illustre un accroissement de l’épaisseur de l’encapsulant 121. Ainsi, cette figure illustre la capacité d’adaptation offerte par la gélule 1 B selon l’invention pour assurer une délivrance ciblée de dihydrogène en différents endroits 22, 25 à 30 (Cf. figure 2) du corps humain ou animal 2. Le lieu de délivrance de l’hydrure 11 peut être programmé par l’épaisseur du polymère gastro-résistant qui détermine la durée de la dissolution de la gélule 1 B. Avec une faible épaisseur du film de la gélule 1 B, soit une faible quantité de polymère, on aura une dissolution rapide et donc potentiellement une délivrance au niveau du tube intestinal antérieur 27, donc au niveau duodénal. A l’inverse, une forte épaisseur de polymère diffère la dissolution complète de la gélule 1 B et favorise une délivrance jéjunale 28, voire iléale 29 ou colique 30, selon la localisation ciblée (Cf. figure 2). De la même façon, l’hydrure 11 peut être mélangé à un excipient, en tant que liant 123, pour former un comprimé 1A ou une dragée qui va se dissoudre plus ou moins lentement ou rapidement. Le comprimé 1A ou la gélule 1 B ingérables peuvent être solubles dans l’estomac 25 pour une libération stomacale de l’hydrogène. L’adaptation telle qu’illustré sur la figure 3 est ainsi jugée aisément portable aux autres modes de réalisation de l’invention que celui illustré sur cette figure.
Selon un exemple, la composition 10 comprend au moins un hydrure 11 , cet hydrure étant un hydrure de silicium. La dissolution d’un hydrure 11 de silicium permet de limiter, voire d’éviter, une modification du pH de la solution dans laquelle il est dissous, et plus particulièrement une augmentation de ce pH. Ainsi, une composition 10 comprenant un hydrure 11 de silicium, voire un seul hydrure 11 de silicium sans autre hydrure ionique, est particulièrement adaptée pour la délivrance de de dihydrogène dans des milieux sensibles au pH, notamment dans le corps humain ou animal. À titre d’exemple, on peut citer comme milieux sensibles au pH :
- le vagin, présentant typiquement un pH compris entre 3,8 et 4,5,
- la peau, présentant typiquement un pH compris entre 4 et 6, et notamment compris entre 4 et 5,
- l’œil, pour lequel les larmes présentent typiquement un pH de sensiblement 7,4,
- le milieu intérieur, présentant typiquement un pH compris entre 7,35 et
7,45. Par ailleurs, la vitesse de dissolution des hydrures 11 ioniques, par exemple de l’hydrure 11 de magnésium, et celle de l’hydrure 11 de silicium diffèrent entre elles suivant le pH de l’environnement de la composition 10. La libération de dihydrogène diffère donc entre ces hydrures 11 selon le pH. Un hydrure 11 de silicium présente une vitesse de dissolution lente à pH acide, par exemple inférieur à 7,4, voire pas de dissolution, par rapport à un hydrure 11 de magnésium. Un hydrure 11 de silicium présente une vitesse de dissolution rapide à pH basique, par exemple supérieur à 7,4, par rapport à la vitesse de dissolution d’un hydrure 11 de magnésium. À un pH sensiblement neutre, par exemple d’environ 7,4, l’hydrure 11 de silicium et l’hydrure 11 de magnésium peuvent se dissoudre en libérant une quantité similaire de dihydrogène, l’hydrure 11 de silicium présentant en outre l’avantage de ne pas modifier le pH de la solution dans laquelle la composition 10 est dissous.
Lors de la dissolution de l’hydrure 11 de silicium dans un pH basique, notamment supérieur à 7,4, la réaction des atomes d’hydrogène peut être illustrée par la réaction (I) suivante, induisant la libération de dihydrogène. H,
2
Figure imgf000024_0001
(l)
Lors de la dissolution de l’hydrure de silicium dans un pH basique, il se produit en outre une oxydation des liaisons entre les atomes de silicium pouvant être illustrée par la réaction (II) suivante, induisant la libération de dihydrogène.
Figure imgf000024_0002
(II)
La libération de dihydrogène issu d’un hydrure de silicium est donc favorisée en milieu basique et n’induit pas la production d’ions hydroxydes supplémentaires, comme c’est le cas pour des hydrures ioniques. En effet, pour des hydrures ioniques, par exemple l’hydrure de calcium ou l’hydrure de magnésium, les ions hydrures HT réagissent avec l’eau pour former du dihydrogène et des ions hydroxydes. Plus particulièrement, les ions hydrures HT réagissent avec l’eau pour former des composés hydroxydes, par exemple Ca(OH)2 ou Mg(OH)2, et du dihydrogène. Ces composés hydroxydes sont ensuite hydrolysés, induisant la dissociation des ions métalliques, par exemple Ca2+ ou Mg2+, et des ions hydroxydes. À titre d’exemple, les figures 5A et 5B illustrent les cinétiques 112 de libération de dihydrogène 5 en pg/L, en fonction du temps 4 en secondes, induite par la dégradation d’une composition 10 comprenant sensiblement 13 mg hydrure de magnésium, dans 30 ml_ d’une solution tampon phosphate salin PBS (abrégé de l’anglais Phosphate Buffer Salin :
- 1120 : la solution de PBS présentant un pH 5,87,
- 1121 : la solution de PBS présentant un pH 6,5,
- 1122 : la solution de PBS présentant un pH 6,95,
- 1123 : la solution de PBS présentant un pH 7,4,
- 1124 : la solution de PBS présentant un pH 8,45.
Comme illustré sur les figures 5A et 5B, la dissolution de l’hydrure de magnésium se produit préférentiellement à pH acide. Le temps nécessaire pour atteindre la libération d’environ 1 ppm de dihydrogène, après immersion de cette composition 10, est d’environ 30 secondes à pH 5,8, 4 minutes à pH 7,4 et 5 minutes à pH 8,45. En outre, il a été mesuré que le pH de la solution de PBS devient basique, et augmente jusqu’à pH 10, voire 11 , suite à la dissolution de l’hydrure de magnésium.
À titre d’exemple, les figures 6A et 6B illustrent les cinétiques 113 de libération de dihydrogène 5 en pg/L, en fonction du temps 4 en secondes, induite par la dégradation d’une composition 10 comprenant sensiblement 13 mg hydrure de silicium, dans 30 mL d’une solution tampon phosphate salin PBS (abrégé de l’anglais Phosphate Buffer Salin :
- 1130 : la solution de PBS présentant un pH 5,8,
- 1131 : la solution de PBS présentant un pH 6,48,
- 1132 : la solution de PBS présentant un pH 6,95,
- 1133 : la solution de PBS présentant un pH 7,3,
- 1134 : la solution de PBS présentant un pH 8,48,
- 1135 : la solution de PBS présentant un pH 11.
Comme illustré sur les figures 6A et 6B, on n’observe pas de libération de dihydrogène dans les 15 premières min à pH 5,8. Des tests complémentaires ont montré qu'il n'y avait pas de libération de dihydrogène à pH 3, un pH équivalent à celui de l’estomac, ni à pH 4.2, un pH équivalent à celui du vagin, pendant au moins 4 heures. La cinétique de libération de dihydrogène peut donc être beaucoup plus lente pour un hydrure de silicium par rapport à un hydrure de magnésium, notamment pour un pH inférieur à 7,4, voire un pH inférieur à 6. En outre, il a été mesuré que le pH de la solution de PBS reste sensiblement égal au pH initial suite à la dissolution de l’hydrure de silicium. Pour un pH inférieur à 7,4, voire un pH inférieur à 6, la dissolution de l’hydrure de silicium permet un maintien du pH de la solution dans laquelle il est dissous, et une libération de dihydrogène prolongée dans le temps, par exemple sur une durée supérieure à 5 heures, voire supérieure à 10 heures.
Ainsi, on comprend qu’une composition 10 comprenant un hydrure 11 de silicium, voire un seul hydrure 11 de silicium sans autre hydrure ionique, peut ne pas entraîner de libération de dihydrogène dans l'estomac et entraînera une libération de dihydrogène à pH basique, par exemple dans l’intestin. La composition 10 peut alors être exempte d’un agent de formulation 12 gastro-résistant, et plus particulièrement d’un enrobage à base d’un matériau gastro-résistant, tout en permettant une délivrance ciblée de dihydrogène dans un environnement à pH basique tel que l’intestin. Une composition 10 comprenant un hydrure 11 de silicium, voire un seul hydrure 11 de silicium sans autre hydrure ionique, peut entraîner une libération lente de dihydrogène à un pH neutre, par exemple environ égal à 7,4, ou faiblement basique, par exemple compris entre 7,4 et 8. Une libération lente de dihydrogène est particulièrement avantageuse lorsque la composition est associée à un implant, permettre de lutter contre d’éventuels phénomènes d’inflammation liés à l’implantation au long terme, et notamment sur une durée plus étendue qu’avec un hydrure ionique.
La composition 10 peut comprendre un mélange d’hydrures 11 , comme énoncé précédemment. Notamment, la cinétique de libération du dihydrogène en milieu acide, pour un pH par exemple inférieur à 7,4, voir inférieur à 6, peut être accélérée. La composition 10 peut plus particulièrement comprendre un mélange d’hydrures 11 comprenant un hydrure 11 de silicium et au moins un autre hydrure 11 , notamment un hydrure ionique tels que l’hydrure de calcium ou l’hydrure de magnésium. Ainsi, la dissolution de l’hydrure 11 ionique peut entraîner une libération de dihydrogène et la production d’ions hydroxydes. Les ions hydroxydes peuvent alors réagir avec l’hydrure 11 de silicium pour induire la libération de dihydrogène. Les propriétés d’un hydrure 11 de silicium et d’un hydrure 11 ionique peuvent alors être utilisées de façon synergique pour induire une libération de dihydrogène, notamment en milieu acide. Ainsi, un haut rendement de libération d'hydrogène peut être obtenu. Une composition 10 comprenant un mélange d’hydrures 11 comprenant un hydrure de silicium et au moins un autre hydrure est ainsi particulièrement adaptée pour une utilisation, par exemple dans les compartiments acides du corps humain tels que le vagin, la peau, et l’estomac, voire faiblement basiques tels que le milieu intérieur et l’intestin.
Selon la proportion relative entre l’hydrure de silicium et l’au moins un autre hydrure dans le mélange de la composition 10, la cinétique de libération du dihydrogène peut être modulée de façon à être plus ou moins rapide lors de la dissolution du mélange.
Selon un exemple, la composition 10 comprend un mélange d’hydrures 11 , comprenant un hydrure de silicium et au moins un autre hydrure, la proportion en hydrure de silicium étant supérieure à 20 %, voire supérieure à 50 %, voire supérieure à 75 % en masse par rapport à la masse totale d’hydrure.
À titre d’exemple, la figure 7 illustre les cinétiques de libération de dihydrogène 5 en ppb (abrégé de l’anglais part per billions, pour partie par milliard), en fonction du temps 4 en secondes, induite par la dissolution des compositions suivantes :
- 1140 : une composition 10 comprenant 7,2 mg d’hydrure de magnésium,
- 1141 : une composition 10 comprenant 5,5 mg d’hydrure de magnésium et 1 ,7 mg d’hydrure de silicium, soit environ 24 % en masse d’hydrure de silicium par rapport à la masse totale d’hydrure,
- 1142 : une composition 10 comprenant 1 ,1 mg d’hydrure de magnésium et 6,1 mg d’hydrure de silicium, soit environ 85 % en masse d’hydrure de silicium par rapport à la masse totale d’hydrure,
- 1143 : une composition 10 comprenant 1 ,7 mg d’hydrure de magnésium et 5,5 mg d’hydrure de silicium, soit environ 76 % en masse d’hydrure de silicium par rapport à la masse totale d’hydrure,
- 1144 : trois compositions 10 comprenant
o 0,3 mg d’hydrure de magnésium et 6,9 mg d’hydrure de silicium, soit environ 96 % en masse d’hydrure de silicium par rapport à la masse totale d’hydrure,
o 0,4 mg d’hydrure de magnésium et 6,8 mg d’hydrure de silicium, soit environ 94 % en masse d’hydrure de silicium par rapport à la masse totale d’hydrure,
o 0,6 mg d’hydrure de magnésium et 6,6 mg d’hydrure de silicium, soit environ 92 % en masse d’hydrure de silicium par rapport à la masse totale d’hydrure,
- 1145 : une composition 10 comprenant 7,2 mg d’hydrure de silicium.
Comme illustré en figure 7, on observe en effet que la cinétique de libération du dihydrogène peut être modulée de façon à être plus ou moins rapide lors de la dissolution du mélange, selon la proportion relative entre l’hydrure de silicium et l’au moins un autre hydrure dans le mélange de la composition 10. Plus la proportion en hydrure de silicium est importante, plus la cinétique de libération du dihydrogène peut tendre vers celle induite par la dissolution d’un hydrure de silicium seul. Il a été vu qu’un hydrure de silicium peu se dissoudre lentement, voire ne pas se dissoudre à pH acide, par exemple à un pH inférieur à 7,4. L’hydrure de silicium peut être formulé dans un agent de formulation 12 comprenant une solution à un pH inférieur à 7,4, voire un pH inférieur à 6. La composition 10 peut ainsi être conservée, en limitant voir évitant la dégradation de l’hydrure. Lorsque la composition est disposée dans un environnement de pH sensiblement neutre ou basique, présentant un pH supérieur ou égal à 7,4, un agent de formulation 12 peut être configuré pour se dégrader et/ou être semi-perméable à un élément de l’environnement pour entraîner la mise en contact de l’hydrure de silicium 11 avec cet élément, et ainsi induire sa dissolution et la libération de dihydrogène.
L’agent de formulation 12 peut être semi-perméable à l'eau, aux ions et aux gaz de façon à isoler l’hydrure 11 de l’environnement de la composition 10, tout en permettant la libération de dihydrogène. Ainsi, la composition 10 peut être particulièrement adaptée pour la délivrance de dihydrogène dans l’œil, en évitant la dispersion de l’hydrure, par exemple sous forme de poudre. La composition 10 peut être sous forme d’une lentille de contact. Par exemple, l’agent de formulation 12 peut être un hydrogel, et notamment un hydrogel semi-perméable à l'eau, aux ions et aux gaz.
À titre d’exemple, une composition 10 comprenant un hydrogel de poly(alcool vinylique), abrégé PVA, rincé avec un tampon acide, et comprenant un hydrure de silicium. La figure 8 est un graphique de la cinétique de libération de dihydrogène 5 en ppb, en fonction du temps 4 en minutes, induite par la dissolution de la composition 10a selon cet exemple. Une fois la composition 10a placée dans une solution à pH 7,4, on observe une libération de dihydrogène avec une cinétique lente. Pour 7 mg d’hydrure de silicium dans un gel de PVA de 1 ,4 mL, on obtient au bout d'1 heure une libération de 400 ppb de dihydrogène dans un bêcher de 100 mL de tampon PBS à pH 7,4.
La présente invention trouve pour application particulièrement avantageuse le traitement thérapeutique de n’importe quelle maladie, dont notamment les 166 pathologies qui ont été répertoriées dans l’article mentionné en introduction de la présente demande. En particulier, son utilisation dans le traitement d’au moins une maladie cardiovasculaire, telle que l’infarctus du myocarde, ou dans le traitement d’au moins une maladie neurodégénérative, telle que la maladie de Parkinson et la maladie d’Alzheimer, est envisagée.
L’invention n’est pas limitée aux modes de réalisations précédemment décrits et s’étend à tous les modes de réalisation couverts par les revendications.

Claims

REVENDICATIONS
1. Composition (10) comprenant :
- au moins un hydrure (11) propre et destiné à se dissoudre au contact d’un milieu aqueux et à libérer ainsi du dihydrogène sous forme dissoute, et
- au moins un agent de formulation (12) de l’au moins un hydrure (11), l’agent de formulation (12) étant configuré pour mettre en contact l’au moins un hydrure (11) avec un environnement de la composition (10) dans au moins une condition physiologique observable dans le corps humain (2) ou animal.
2. Composition (10) selon la revendication précédente, dans laquelle l’agent de formulation (12) comprend l’un au moins parmi :
- un contenant (121) de l’hydrure (11),
- un enrobage (122) de l’hydrure (11) ou des particules (111) de l’hydrure, et
- un liant (123) des particules (111) de l’hydrure.
3. Composition (10) selon l’une quelconque des revendications précédentes, dans laquelle l’hydrure (11) est poreux.
4. Composition (10) selon l’une quelconque des revendications précédentes, dans laquelle l’hydrure (11) est sous forme de poudre dont les particules (111) présentent une taille moyenne comprise entre 10 nm et 10 pm.
5. Composition (10) selon l’une quelconque des revendications précédentes, dans laquelle l’hydrure (11) est choisi parmi : un hydrure de silicium, un hydrure de magnésium et un hydrure de calcium.
6. Composition (10) selon l’une quelconque des revendications précédentes, dans laquelle l’hydrure (11) est à base de silicium poreux.
7. Composition (10) selon l’une quelconque des revendications précédentes, dans laquelle l’agent de formulation (12) est à base de l’un au moins parmi :
- un matériau gastro-résistant,
- un matériau soluble au contact d’un milieu de potentiel hydrogène (pH) déterminé,
- un matériau à base d’un polymère biodégradable, tel que le polymère d’acide lactique,
- un matériau dégradable par stimulation externe, telle qu’une stimulation par ultrason, - un matériau soluble au contact d’un milieu aqueux, et
- un gel.
8. Composition (10) selon l’une quelconque des revendications précédentes, dans laquelle l’agent de formulation (12) est à base d’un matériau choisi pour se dégrader sous au moins une sollicitation externe ou interne spécifique.
9. Composition (10) selon l’une quelconque des revendications précédentes, dans laquelle l’agent de formulation (12) est à base d’un matériau choisi pour présenter une vitesse de dégradation déterminée dans ladite au moins une condition physiologique.
10. Composition (10) selon l’une quelconque des revendications précédentes, dans laquelle l'agent de formulation (12) est semi-perméable et permet de mettre en contact l'hydrure (11) avec l'environnement de la composition (10) sous au moins une condition physiologique observable dans le corps humain (2) ou animal.
11. Composition (10) selon l’une quelconque des revendications précédentes, comprenant une pluralité d’agents de formulation (12) configurés entre eux, par exemple en couches concentriques successives ou en couches planes superposées, pour se dégrader soit différemment sous ladite au moins une condition physiologique, soit sous des conditions physiologiques différentes entre elles.
12. Composition (10) selon l’une quelconque des revendications précédentes, comprenant en outre au moins un agent de détection (13) configuré de sorte à permettre de détecter l’ingestion de la composition.
13. Composition (10) pour son utilisation comme médicament comprenant :
- au moins un hydrure (11) propre et destiné à se dissoudre au contact d’un milieu aqueux et à libérer ainsi du dihydrogène sous forme dissoute, et
- au moins un agent de formulation (12) de l’au moins un hydrure, l’agent de formulation (12) étant configuré pour mettre en contact l’au moins un hydrure (11) avec un environnement de la composition (10) dans au moins une condition physiologique observable dans le corps humain (2) ou animal.
14. Composition (10) pour son utilisation dans le traitement d’au moins une maladie cardiovasculaire, ou dans le traitement d’au moins une maladie neurodégénérative, la composition (10) comprenant :
- au moins un hydrure (11) propre et destiné à se dissoudre au contact d’un milieu aqueux et à libérer ainsi du dihydrogène sous forme dissoute, et - au moins un agent de formulation (12) de l’au moins un hydrure, l’agent de formulation (12) étant configuré pour mettre en contact l’au moins un hydrure (11) avec un environnement de la composition (10) dans au moins une condition physiologique observable dans le corps humain (2) ou animal.
15. Dispositif de délivrance ciblée (1) de dihydrogène dans le corps humain (2) ou animal, le dispositif comprenant une composition (10) constituée de :
- au moins un hydrure (11) propre et destiné à se dissoudre au contact d’un milieu aqueux et à libérer ainsi du dihydrogène sous forme dissoute, et
- au moins un agent de formulation (12) de l’au moins un hydrure, l’agent de formulation (12) étant configuré pour mettre en contact l’au moins un hydrure (11) avec un environnement de la composition (10) dans au moins une condition physiologique observable dans le corps humain (2) ou animal.
16. Dispositif (1) selon la revendication précédente ou composition selon l’une quelconque des revendications 1 à 14, formulé(e) pour être adapté(e) à au moins une voie d’administration choisie parmi une administration orale, parentérale, rectale, vaginale, ophtalmique, cutanée, transdermique et respiratoire.
17. Dispositif (1) selon l’une quelconque des deux revendications précédentes ou composition selon l’une quelconque des revendications 1 à 14, formulé(e) pour être administré(e) sous l’une des formes suivantes : un comprimé (1A), une gélule (1 B), un pansement (1 C), une lentille de contact (1 D), et un implant (1 E).
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