FR2976806A1 - Composition topique filmogene et son utilisation pour le traitement des mycoses - Google Patents

Abstract

La présente invention a pour objet une composition topique filmogène permettant de traiter les symptômes liés au pied d'athlète, et en particulier les crevasses, et de favoriser la cicatrisation des lésions cutanées générées par cette inflammation. La présente composition permet également d'éviter la prolifération bactérienne ou fongique dans la peau lésée.

Description

COMPOSITION TOPIQUE FILMOGENE ET SON UTILISATION POUR LE TRAITEMENT DES MYCOSES

La présente invention a pour objet une composition topique filmogène comprenant au moins un acide hydroxamique et au moins un acide alpha hydroxylé ainsi que son utilisation pour le traitement des mycoses des pieds et en particulier pour le traitement des symptômes liés au pied d'athlète.

Le pied d'athlète (du nom latin tinea pedis) est une dermatomycose, c'est-à-dire une 10 infection chronique des pieds par des champignons microscopiques.

Le pied d'athlète constitue une des maladies de peau les plus fréquentes aux États-Unis après l'acné, et peut toucher jusqu'à 15% de la population.

15 Trois principaux champignons sont notamment à l'origine de l'inflammation du pied d'athlète : le Trichophyton, en particulier le Trichophyton rubrum ou le Trichophyton mentagrophytes, l'Epidermophyton, le Microsporum et la levure Candida albicans.

L'infection se manifeste en général par des zones prurigineuses, érythémateuses, ou 20 inflammées sur les pieds, notamment entre les orteils. Elle peut se révéler par une fissure, des démangeaisons, des morceaux de peaux blanches qui se détachent, voire des bulles remplies de liquide. On peut également observer d'emblée un aspect typique de couenne blanchâtre, macérée, fendue et douloureuse.

25 Sans traitement, l'infection peut se propager à tous les espaces inter-orteils. Elle peut aussi atteindre le dessus et le dessous du pied où l'on peut alors constater le développement de zones rouges qui démangent fortement. Une atteinte des ongles des pieds (ongles épaissis, cassants) et/ou de la plante du pied (apparaissant épaisse, avec des peaux qui se détachent) peut également être observée. 30 Enfin, une infection par des bactéries (Staphylococcus aureus ou Pseudomonas aeruginosa par exemple) peut également survenir secondairement.

Dans les cas les plus simples, le pied d'athlète est traité localement avec des compositions sous forme de crèmes, de vaporisateurs, de liquides ou de poudres comprenant des composés antifongiques imidazolés comme le clotrimazole ou le miconazole, l'undécénoate de zinc, les allylamines, tels que la terbinafine ou le tolnaflate.

Dans les cas les plus sérieux, ou si l'infection est résistante aux traitements topiques, des antifongiques par voie orale peuvent être prescrits pour un traitement systémique, seuls ou en complément de compositions antifongiques topiques. Ces traitements par voie orale permettent de traiter l'inflammation sans toutefois aider à la cicatrisation des zones des pieds lésées, touchées par l'infection.

Par conséquent, il existe un besoin constant pour de nouvelles compositions topiques antifongiques permettant de traiter efficacement par voie locale les plaies générées par les mycoses des pieds, notamment le pied d'athlète.

La présente invention a pour objet une composition topique filmogène permettant de traiter les symptômes liés au pied d'athlète, et en particulier les crevasses, et de favoriser la cicatrisation des lésions cutanées générées par cette inflammation. La présente composition permet également d'éviter la prolifération bactérienne ou fongique dans la peau lésée.

En particulier, l'invention a pour objet, selon un premier aspect, une composition topique filmogène comprenant, dans un milieu pharmaceutiquement acceptable, au moins un acide hydroxamique, ses sels et/ou ses complexes, et au moins un acide alpha hydroxylé.

On entend par « composition topique » au sens de la présente demande, une forme d'administration d'une composition sur une région déterminée du corps. Selon l'invention, la composition topique peut être une solution, une crème, une pommade, un onguent, un gel, une lotion ou un vernis.

L'invention concerne également l'utilisation d'une telle composition pour le traitement des mycoses des pieds et en particulier pour le traitement des symptômes liés au pied d'athlète. 30 Contrairement aux compositions antifongiques usuelles tels que le produit Mycoster® comprenant de la cyclopiroxolamine, la composition filmogène selon l'invention permet non seulement de traiter les champignons à l'origine des mycoses des pieds, mais également d'inhiber efficacement la prolifération bactérienne au niveau de la peau lésée, en particulier par le comblement des crevasses générées par ces infections cutanées.

Acide hydroxamique La composition selon l'invention comprend au moins un acide hydroxamique, ses sels et/ou ses complexes. Ces composés sont notamment décrits en détails dans le document WO 2009/070736.

Dans le cadre de la présente demande, l'acide hydroxamique est de préférence un acide alkyl hydroxamique.

L'acide hydroxamique, notamment l'acide alkyl hydroxamique, peut être utilisé dans les compositions de l'invention sous une forme libre (non neutralisée) ou sous forme de sel (neutralisée).

Les termes «acide hydroxamique» et «acide alkyl hydroxamique» incluent donc, au sens de la présente invention, les formes libres, les sels ou complexes desdits acides, ainsi que leurs précurseurs, et les sels et complexes de ces précurseurs.

Les acides alkyl hydroxamiques sont des composés de formule (I): R-C-N -OH (I)

dans laquelle R est une chaîne carbonée linéaire ou ramifiée, substituée ou non, comprenant de deux à vingt-deux atomes de carbone, qui peut être interrompue par un ou plusieurs atomes d'oxygène, et peut inclure des liaisons carbones saturées ou insaturées.30 Les groupes R peuvent inclure, par exemple, les groupes alkyle, alcényl, alcynyle, alcoxy, alcénoxy, alcynoxy et des groupes similaires, linéaires ou ramifiés, pouvant être fonctionnalisés avec des groupes de substitution incluant les groupements hydroxy ou d'autres groupements fonctionnels pharmaceutiquement ou cosmétiquement acceptables. R1 peut être l'hydrogène ou le radical R précédemment décrit.

L'acide alkyl hydroxamique peut donc notamment comprendre une chaîne carbonée linéaire ou ramifiée, saturée ou insaturée, substituée ou non, comprenant de deux à 10 vingt-deux atomes de carbone, et de préférence de 6 à 12 atomes de carbone.

Les chaînes carbonées peuvent comprendre des insaturations éthyléniques, et/ou être porteuses de groupements chimiques particuliers, choisis selon les propriétés finales souhaitées pour l'acide alkyl hydroxamique. 15 Par exemple, la présence de groupements hydroxy sur la chaîne peut permettre une meilleure compatibilité du composé avec l'eau.

Les chaînes carbonées peuvent également comprendre d'autres groupes fonctionnels pharmaceutiquement ou cosmétiquement acceptables. Les acides alkyl hydroxamiques peuvent être synthétisés à partir d'huiles naturelles utilisant la catalyse lipase ainsi que d'autres techniques de synthèse hydroxamique connues de l'homme de l'art.

25 De préférence, l'acide alkyl hydroxamique répond à la formule (I) dans laquelle R est une chaîne carbonée linéaire ou ramifiée, saturée ou insaturée, substituée ou non, comprenant de deux à vingt-deux atomes de carbone, et de préférence de 6 à 12 atomes de carbone, et R1 est l'hydrogène.

30 L'acide alkyl hydroxamique est, de préférence, choisi dans le groupe constitué, de manière non limitative, par l'acide hexanohydroxamique, l'acide caprylohydroxamique, l'acide caprohydroxamique, l'acide laurohydroxamique et leurs mélanges. 20 Selon un mode particulièrement préféré de l'invention, l'acide alkyl hydroxamique est choisi parmi l'acide caprylohydroxamique (i.e. présentant une chaîne hydrocarbonée linéaire comprenant huit atomes de carbone) et l'acide caprohydroxamic (i.e. présentant une chaîne hydrocarbonée linéaire comprenant dix atomes de carbone).

Selon un mode plus préféré de réalisation de l'invention, l'acide alkyl hydroxamique est l'acide caprylohydroxamique.

Il convient de noter que les précurseurs de l'acide alkyl hydroxamique, tels que les acides hydroxy en combinaison avec, par exemple, le chlorhydrate d'hydroxylamine ou des composés similaires, qui peuvent réagir au sein de la composition de l'invention pour former l'acide alkyl hydroxamique, ou des sels et/ou complexes de celui-ci peuvent être introduits dans la composition selon l'invention en lieu et place de l'acide alkyl hydroxamique.

Dans le cadre de la présente invention, l'acide hydroxamique est présent en une teneur allant de 0,01 à Io% en poids, de préférence de 0,1 à 8 %, et plus préférentiellement de 0,1 à 5% en poids, par rapport au poids total de la composition. Selon un mode particulier de réalisation, l'acide hydroxamique est introduit dans la composition selon l'invention sous la forme d'un pré-mélange avec au moins un alcool.

25 Les alcools particulièrement préférés pour former un pré-mélange avec l'acide hydroxamique sont des diols vicinaux. On parle de diol vicinal lorsque les deux groupes hydroxyles sont en position vicinale, c'est-à-dire attachés à des atomes de carbone adjacents.

30 A titre d'exemple de diol vicinal utilisable dans le cadre de la présente demande, on peut citer de manière non limitative l'éthylène glycol (1'éthane-1,2-diol), le propylène glycol (propane-1,2-diol), le 1,2-pentanediol, le 1,2-hexanediol, le caprylyl glycol, le 1,2-décanediol ainsi que les dérivés de la glycérine tels que les monoéthers de20 glycéryle, par exemple l'éthylhexylglycerine, le monolaurate de glycéryle, le mono caproate, ou monocaprylate glycéryle.

Les compositions selon l'invention comprennent de préférence des diols vicinaux en 5 une teneur allant de 0,1 à 45% en poids, de préférence de 0,5 à 20% en poids, par rapport au poids total de la composition.

Selon un mode préféré de réalisation, l'acide hydroxamique est introduit dans la composition selon l'invention sous la forme d'un pré-mélange avec du caprylyl 10 glycol et de la glycérine.

Des pré-mélanges d'acide hydroxamique avec du caprylyl glycol et de la glycérine pouvant convenir dans le cadre de la présente demande sont notamment les produits commercialisés par la société Inolex sous la dénomination Spectrastat. Acide alpha hydroxylé

La composition selon l'invention comprend également au moins un acide alpha hydroxylé. 20 Les acides a-hydroxylés (ou AHA) sont des acides carboxyliques dérivés de sucres de fruits ou du lait. Les acides a-hydroxylés les plus utilisés sont l'acide glycolique et l'acide lactique car ils ont une capacité particulière à pénétrer la peau et à permettre la rétention de l'hydratation, ainsi que l'initiation de la formation du collagène.

25 L'acide alpha hydroxylé selon l'invention peut notamment être choisi dans le groupe constitué par l'acide lactique, l'acide glycolique, l'acide malique, l'acide citrique, l'acide tartrique, et leurs mélanges.

Selon un mode préféré de réalisation, l'acide alpha hydroxylé introduit dans la 30 composition selon l'invention est l'acide glycolique.

L'acide alpha hydroxylé peut être présent dans la composition en une teneur allant de 0,01 à Io% en poids, de préférence de 0,1 à 5% en poids, par rapport au poids total de la composition. 15 Milieu pharmaceutiquement acceptable

La composition selon l'invention comprend un milieu pharmaceutiquement acceptable comprenant au moins un solvant organique. Par milieu pharmaceutiquement acceptable, on entend, au sens de la présente demande, un milieu compatible avec la peau.

Le solvant organique peut notamment être choisi parmi : 10 - les cétones liquides à température ambiante tels que méthyléthylcétone, méthylisobutylcétone, diisobutylcétone, l'isophorone, la cyclohexanone, l'acétone ; - les alcools, autres que les diols vicinaux précédemment décrits, liquides à température ambiante tels que l'éthanol, l'isopropanol, le diacétone alcool, le 15 2-butoxyéthanol, le cyclohexanol ; - les éthers de propylène glycol liquides à température ambiante tels que le monométhyléther de propylène glycol, l'acétate de monométhyl éther de propylène glycol, le mono n-butyl éther de dipropylène glycol ; - les éthers cycliques tels que la y-butyrolactone ; 20 - les esters à chaîne courte (ayant de 3 à 8 atomes de carbone au total) tels l'acétate d'éthyle, l'acétate de butyle, l'acétate de méthyle, l'acétate de propyle, l'acétate d'isopropyle, l'acétate d'isopentyle, l'acétate de méthoxypropyle, le lactate de butyle ; - les éthers tels que le diéthyléther, le diméthyléther ou le dichlorodiéthyléther ; 25 - les alcanes liquides à température ambiante tels que le décane, l'heptane, le dodécane, le cyclohexane ; - les alkyl sulfoxides tels que le diméthylsulfoxide ; - les aldéhydes liquides à température ambiante tels que le benzaldéhyde, l'acétaldéhyde ; 30 - le 3-éthoxypropionate d'éthyle ; - les carbonates tels que le carbonate de propylène, le carbonate de diméthyle, - les acétals tels que méthylal ; et leurs mélanges.5 Selon un mode préféré de réalisation, le solvant organique est choisi parmi: - les alcools, autres que les diols vicinaux précédemment décrits, liquides à température ambiante tels que l'éthanol, l'isopropanol, le diacétone alcool, le 2-butoxyéthanol, le cyclohexanol, et de préférence l'éthanol, - les esters à chaîne courte (ayant de 3 à 8 atomes de carbone au total) tels l'acétate d'éthyle, l'acétate de butyle, l'acétate de méthyle, l'acétate de propyle, l'acétate d'isopropyle, l'acétate d'isopentyle, l'acétate de méthoxypropyle, le lactate de butyle, et de préférence l'acétate d'éthyle, et leurs mélanges.

Selon un mode plus préféré de réalisation, le solvant organique utilisé dans les compositions selon l'invention est constitué d'un mélange d'éthanol et d'acétate d'éthyle.

Le solvant organique peut représenter de 40 à 98% en poids, de préférence de 60 à 95% en poids, et plus préférentiellement de 70 à 90% en poids, par rapport au poids total de la composition.

Polymère filmogène La composition comprend avantageusement au moins un polymère filmogène.

Selon la présente invention, on entend par "polymère filmogène", un polymère apte à former à lui seul ou en présence d'un agent auxiliaire de filmification, un film 25 continu et adhérent sur un support, notamment sur la peau.

Parmi les polymères filmogènes utilisables dans la composition de la présente invention, on peut citer les polymères synthétiques, de type radicalaire ou de type polycondensat, les polymères d'origine naturelle et leurs mélanges. Le polymère filmogène peut être choisi en particulier parmi les polymères cellulosiques tels que la nitrocellulose, l'acétate de cellulose, l'acétobutyrate de cellulose, l'acétopropionate de cellulose, l'éthyl cellulose, ou bien encore les polyuréthanes, les polymères acryliques, les polymères vinyliques, les 30 polyvinylbutyrals, les résines alkydes, les résines issues des produits de condensation d'aldéhyde tels que les résines arylsulfonamide formaldéhyde comme la résine toluène sulfonamide formaldéhyde, les résines aryl-sulfonamide époxy ou encore les résines éthyl tosylamide, le copolymère de PolyVinylMéthyl éther et de Maleic Anhydride (PVM/MA). Comme polymère filmogène, on peut notamment utiliser la nitrocellulose RS 1/8 sec ; RS [1/4] sec. ; [1/2] sec. ; RS 5 sec. ; RS 15 sec. ; RS 35 sec. ; RS 75 sec.; RS 150 sec ; AS [1/4] sec. ; AS [1/2] sec. ; SS [1/4] sec. ; SS [1/2] sec. ; SS 5 sec., notamment commercialisée par la société HERCULES, ou la nitrocellulose DHL 120/170 IPA commercialisée par la société NOBEL ; les résine toluène sulfonamide formaldéhyde "Ketjentflex MS80" de la société AKZO ou "Santolite MHP", "Santolite MS 80" de la société FACONNIER ou "RESIMPOL 80" de la société PAN AMERICANA, la résine alkyde "BECKOSOL ODE 230-70-E" de la société DAINIPPON, la résine acrylique "ACRYLOID B66" de la sociétéROHM & HAAS, la résine polyuréthane "TRIXENE PR 4127" de la société BAXENDEN.

Selon un mode préféré de réalisation de la présente demande, le polymère filmogène utilisé dans la composition est la nitrocellulose, notamment commercialisée par la société NOBEL sous la dénomination celle DHL 120/170 IPA. Le polymère filmogène peut être présent dans la composition selon l'invention en une teneur en matières sèches allant de 0,1 % à 20 % en poids, de préférence allant de 1 % à 15 % en poids, par rapport au poids total de la composition.

25 Agent auxiliaire de filmification Pour améliorer les propriétés filmogènes de la composition, un agent auxiliaire de filmification peut avantageusement être ajouté. L'agent auxiliaire de filmification est, bien évidemment, différent du solvant 30 organique présent dans le milieu pharmaceutiquement acceptable.

Un tel agent auxiliaire de filmification peut être choisi parmi tous les composés connus de l'homme du métier, comme étant susceptibles de remplir la fonction20 recherchée, et être notamment choisi parmi les agents plastifiants et les agents de coalescence du ou des polymère(s) filmogène(s). Ainsi, la composition peut comprendre, en outre, au moins un agent plastifiant et/ou un agent de coalescence. En particulier, on peut citer, seuls ou en mélange, les plastifiants et agents de coalescence usuels, tels que : - les alcools gras comme l'octyldodécanol, le 2-butyloctanol, le 2-hexyl décanol, le 2-undécylpentadécanol, l'alcool oléique ; - les glycols et leurs dérivés, tels que la glycérine, le diéthylène glycol éthyléther, le diéthylène glycol méthyléther, le diéthylène glycol butyléther ou encore le diéthylène glycol hexyléther, l'éthylène glycol éthyléther, l'éthylène glycol butyléther, l'éthylène glycol hexyléther ; - les acides gras tels que l'acide oléique, l'acide linoléique, l'acide linolénique ; - les esters de glycol tels que la triacétine (ou triacétate de glycéryle) ; - les dérivés de propylène glycol et en particulier le propylène glycol phényléther, le propylène glycol diacétate, le dipropylène glycol éthyléther, le tripropylène glycol méthyléther, le propylène glycol butyléther ; - les esters d'acides, notamment carboxyliques, tels que les citrates, les phtalates, les adipates, les carbonates, les tartrates, les phosphates, les sébacates et en particulier les esters d'acide monocarboxylique tels que l'isononanoate d'isononyle, l'érucate d'oléyle ou le néopentanoate d'octyl-2-docécyle ; - les dérivés oxyéthylénés, tels que les huiles oxyéthylénées, notamment les huiles végétales, telles que l'huile de sésame, l'huile de ricin, l'huile d'amande, l'huile de canola, l'huile de noisette, l'huile de pistache, l'huile de lin, l'huile de bourrache, l'huile de chanvre, l'huile de jojoba, l'huile de tournesol, l'huile de germe de blé, l'huile de maïs et/ou de germe de maïs, l'huile d'arachide, l'huile d'avocat, l'huile de carthame, l'huile de colza, l'huile d'olive, l'huile d'argan, l'huile de tournesol, l'huile de pépin de raisin, l'huile de soja, l'huile de noix, l'huile de pépin de de courge, l'huile de palme, l'huile de coprah, et leurs mélanges. L'huile peut également être un dérivé d'une des huiles végétales citées précédemment. Il peut s'agir d'huile hydrogénée ou non, peroxydée ou non ; et leurs mélanges.

Selon un mode préféré de réalisation, l'agent auxiliaire de filmification est choisi parmi les dérivés oxyéthylénés, tels que les huiles oxyéthylénées, notamment les huiles végétales, telles que l'huile de ricin.

Selon un mode plus préféré de réalisation, l'agent auxiliaire de filmification est l'huile de ricin.

Par exemple, la teneur en agent auxiliaire de filmification peut aller de 0,01 % à 20% et en particulier de 0,5 % à 15 % en poids par rapport au poids total de la composition.

Additifs

La composition selon l'invention peut comprendre un ou plusieurs additifs pharmaceutiquement acceptables, comme par exemple les parfums, les arômes, les colorants, les pigments, les agents matifiants, les agents rhéologiques, les conservateurs, les vitamines, les huiles essentielles et les agents actifs, notamment choisis parmi les agents anti-bactériens, les antiseptiques, les anti-viraux, les agents antifongiques, les anti-douleurs, les anti-inflammatoires, les agents favorisant la cicatrisation, les agents hydratants, les agents dépigmentants, les agents kératolytiques, les actifs restructurants, les anesthésiques et les filtres solaires. En particulier, les actifs pouvant être introduits dans la composition selon l'invention peuvent être choisis parmi : - les anti-bactériens tels que le Polymyxine B, les pénicillines (Amoxycilline), l'acide clavulanique, les tétracyclines, la Minocycline, la chlorotétracycline, les aminoglycosides, l'Amikacine, la Gentamicine, la Néomycine, l'argent et ses sels (Sulfadiazine argentique), les probiotiques ; - les antiseptiques tels que le mercurothiolate de sodium, l'éosine, la chlorhexidine, le borate de phénylmercure, l'eau oxygénée, la liqueur de Dakin, le triclosan, le biguanide, l'hexamidine, le thymol, le Lugol, la Povidone iodée, le Merbromine, le Chlorure de Benzalkonium et de Benzethonium, l'éthanol, l'isopropanol ; les anti-viraux tels que l'Aciclovir, le Famciclovir, le Ritonavir ; les antifongiques tels que les polyènes, le Nystatin, l'Amphotéricine B, la Natamycine, les imidazolés (Miconazole, Ketoconazole, Clotrimazole, Éconazole, Bifonazole, Butoconazole, Fenticonazole, Isoconazole, Oxiconazole, Sertaconazole, Sulconazole, Thiabendazole, Tioconazole), les triazolés (Fluconazole, Itraconazole, Ravuconazole, Posaconazole, Voriconazole), les allylamines, la Terbinafine, l'Amorolfine, la Naftifine, la Buténafine ; - la Flucytosine (antimétabolite), la Griséofulvine, la Caspofungine, la Micafungine ; - les anti-douleurs tels que le Paracétamol, la Codéine, le Dextropropoxyphène, le Tramadol, la Morphine et ses dérivés, les Corticoïdes et dérivés ; - les anti-inflammatoires tels que les Glucocorticoïdes, les anti inflammatoires non stéroïdiens, l'Aspirine, l'Ibuprofène, le Kétoprofène, le Flurbiprofène, le Diclofénac, l'Acéclofénac, le Kétorolac, le Méloxicam, le Piroxicam, le Ténoxicam, le Naproxène, l'Indométacine, le Naproxcinod, le Nimésulide, le Célécoxib, l'Etoricoxib, le Parécoxib, le Rofécoxib, le Valdécoxib, la Phénylbutazone, l'acide niflumique, l'acide méfénamique ; - les actifs favorisant la cicatrisation tels que le Rétinol, la Vitamine A, la Vitamine E, la N-acétyl-hydroxyproline, les extraits de Centella Asiatica, la papaïne, les silicones, les huiles essentielles de thym, de niaouli, de romarin et de sauge, l'acide hyaluronique, les oligosaccharides polysulfatés synthétiques ayant 1 à 4 unités oses tels que le sel de potassium du sucrose octasulfaté, le sel d'argent du sucrose octasulfaté ou le sucralfate, l' Allantoïne ; - les agents hydratants tels que l'acide hyaluronique, l'urée, le glycérol, les acides gras, modulateurs des aquaporines, les huiles végétales, le chitosan, certains sucres dont le sorbitol, les beurres et les cires ; - les agents dépigmentants tels que l'acide kojique (Kojic Acid SL® - Quimasso (Sino Lion)), l'Arbutine (Olevatin® - Quimasso (Sino Lion)), le mélange de palmitoylpropyl de sodium et d'extrait de nénuphar blanc (Sepicalm® - Seppic), l'undécylénoyl phénylalanine (Sepiwhite® - Seppic), l'extrait de réglisse obtenue par fermentation d'Aspergillus et éthoxydiglycol (Gatuline Whitening® - Gattefossé), l'acide octadécènedioïque (ODA White® - Sederma), l'alpha-arbutin (Alpha-arbutin®, SACI-CFPA (Pentapharm)), l'extrait aqueux de feuilles Arctophylos Uva Ursi (Melfade-J® - SACI-CFPA (Pentapharm)), le mélange de plante complexe Gigawhite® (SALI-CFPA (Alpaflor)), la diacétyl boldine (Lumiskin® - Sederma), l'extrait de mandarine du Japon (Melaslow® - Sederma), le mélange d'extrait de citron enrichi en acide citrique et d'extrait de concombre (Uninontan®U-34 - Unipex), le mélange d'extrait de Rumex occidentalis et de vitamine C (Tyrostat® 11 - Unipex), des oligopeptides (Mélanostatine 5® - Unipex), le dipalmitate kojique (KAD-15® - Quimasso (Sino Lion)), le complexe d'origine naturelle Vegewhite® de LCW, des extraits de germe de blé (Clariskin® II - Silab), l'éthyldiamine triacétate (EDTA); - les agents kératolytiques tels que l'acide salicylique, le salicylate de zinc, l'acide ascorbique, les acides alpha hydroxylés (acide glycolique, lactique, malique, citrique, tartrique), les extraits d'Erable argenté, de Griottier, de Tamarinier, l'urée, le rétinoïde topique Kératoline® (Sederma), les protéases obtenues par fermentation de Bacillus Subtilis, le produit Linked-Papain® (SALI-CFPA), la papaïne (enzyme protéolytique issue du fruit de papaye); - les actifs restructurants (par exemple resctructurants des phanères) tels que les dérivés de silice, la vitamine E, la camomille, le calcium, l'extrait de prêle, le Lipester de soie; - les anesthésiques tels que la benzocaïne, la lidocaïne, la dibucaïne, le chlorhydrate de pramoxine, la bupivacaïne, la mepivacaïne, la prilocaïne, l'étidocaïne ; - les filtres solaires, tels que les filtres chimiques (Oxybenzone, Sulisobenzone, Dioxybenzone, Tinosorb S®, Avobenzone, p-méthoxycinnamate de 2-éthoxyéthyle, Uvinul® A+, Mexoryl® XL, Méthoxycinnamate ou octinoxate d'octyle, Salicylate ou octisalate d'octyle, octyl triazone ou Uvinul® T 150, salicylate de méthyle, meradimate, enzacamène, MBBT ou Tinosorb® M, cyanophénylcinnamate d'octyle ou Parsol® 340, Acide para-aminobenzoïque, Ensulizole, Parsol® SLX ou Polysiloxane-15 ou Benzylidène malonate polysiloxane, salicylate de triéthanolamine ou salicylate de trolamine, Mexoryl® SX ou acide téréphtalylidène dicamphosulfonique) et les filtres minéraux (oxydes de Zinc, dioxyde de titane, kaolin, ichtyol).

Utilisation de la composition

Selon un mode particulier de réalisation, l'invention a pour objet la composition telle que définie précédemment pour son utilisation dans une méthode de traitement des mycoses des pieds et en particulier pour le traitement des symptômes liés au pied d'athlète.

L'invention a également pour objet, selon un autre mode de réalisation, la composition telle que définie précédemment pour son utilisation dans une méthode de cicatrisation des plaies générées par des mycoses des pieds et en particulier par le pied d'athlète.

En particulier, dans le cadre de ces utilisations, la composition selon l'invention permet, en outre, d'éviter les proliférations bactériennes et fongiques au niveau de l'affection cutanée.

La présente invention est illustrée plus en détails dans les exemples non limitatifs décrits ci-après.

Exemple 1 On a préparé une composition topique filmogène selon l'invention ayant la composition suivante : Composition % en poids Nitrocellulose DHL 120/170 IPA commercialisée par la société 6,00 NOBEL Huile de ricin (RicinusCommunis (Castor) Seed Oil), commercialisée 4,70 par la société Prod'hyg Laboratoire Ethanol commercialisé par la société Charbonneau Brabant 27,77 Acétate d'éthyle commercialisé par la société Darfeuille 55,53 Mélange d'acide caprylohydroxamique, caprylyl glycol et glycérine 5,00 (Spectrastat commercialisé par la société Inolex) Acide Glycolique commercialisé par la société Dupont 1,00 14 On a mélangé tous les ingrédients à l'exception de la nitrocellulose, sous agitation pendant 10 minutes avec un agitateur à hélice. La nitrocellulose est ensuite dispersée dans le mélange sous agitation. On a préparé une composition topique filmogène placébo ayant la composition 5 suivante : Composition % en poids Nitrocellulose DHL 120/170 IPA commercialisée par la 6,00 société NOBEL Huile de ricin (RicinusCommunis (Castor) Seed Oil), 5,42 commercialisée par la société Prod'hyg Laboratoire Ethanol commercialisé par la société Charbonneau 29,53 Brabant Acétate d'éthyle commercialisé par la société Darfeuille 59,05 On a mélangé tous les ingrédients à l'exception de la nitrocellulose, sous agitation pendant 10 minutes avec un agitateur à hélice. 10 La nitrocellulose est ensuite dispersée dans le mélange sous agitation.

On a mis en contact la composition filmogène selon l'invention avec un inoculum connu de dermatophyte Trichophyton mentagrophytes ATCC9533 et on a évalué quantitativement l'activité fongique de la composition selon l'invention après 7 jours 15 de contact selon la norme NF EN 1275 : Antiseptiques et désinfectants chimiques : essai quantitatif de suspension pour l'évaluation de l'activité fongicide et levuricide de base des antiseptiques et des désinfectants chimiques - Méthode d'essai et prescription (phase 1) - avril 2006. 20 i. Les milieux de cultures et le diluant utilisés sont les suivants: Peptone mycologique 10,0 g Glucose monohydraté 40,0 g Agar 15,0 g Eau purifiée 1000 mL - Gélose Sabouraud : 25 16 - Bouillon sabouraud : Hydrolysat acide de caséine 5,0 g Peptone de viande 5,0 g Glucose monohydrate 40,0 g Peptone mycologique 20,0 g Eau distillée 1000 mL Chlorure de sodium 9,0 g Peptone 1,0 g Eau distillée 1000, 0 mL ü. Préparation de la suspension de Trichophyton mentagrophytes 15 - Une fiole de roux contenant du milieu gélosé Sabouraud est ensemencée avec le microorganisme Trichophyton mentagrophytes et incubée à 30°C ± 1°C jusqu'à l'obtention de spores (9 à 11 jours). - On introduit 10 ml d'eau physiologique stérile + tween 0,05 % par fiole de 20 roux. - On gratte la surface à l'aide d'une pipette pasteur stérile transformée en râteau. - On récupère et on filtre la suspension ainsi obtenue sur tamis cellulaire de diamètre 40 µm. 25 - La suspension fongique est préparée en bouillon Sabouraud et ajustée de façon à être à environ 107 UFC (Unité Formant Colonie)/ml. Cet inoculum est noté N. Le titre exact de l'inoculum est déterminé par dénombrement sur plaque de gélose en déposant 2 x 1 ml des dilutions 10-set 10.6 réalisées en solution tryptone sel et en ajoutant 15 à 20 ml de 30 gélose Sabouraud en surfusion puis en incubant 48 à 72 heures à 30°C. - Solution tryptone sel (NF EN 1275 -avril 2006) : 10 Stériliser par autoclavage (121°C pendant 15 minutes).

Les essais ont été réalisés selon la méthode suivante : - On a déposé 1 ml de suspension de Trichophyton mentagrophytes sur la composition filmogène contenue dans une boîte de Petri de 90 mm de diamètre. - On a ajouté 9 ml de bouillon Sabouraud. - On a laissé incuber 24 h à 37°C ± 1°C. - On a prélevé 1 ml de la solution obtenue et on a effectué une série de dilutions en bouillon Sabouraud jusqu'à la dilution 10-6. - On a déposé en double 1 ml des dilutions 10-1 à 10-6 et ajouté de la gélose Sabouraud en surfusion à 47°C. - On a laissé incuber à 30°C pendant 7 jours.

Résultats : Composition testée Nombre de spores / mL Placébo 6,0. 105 Composition selon l'invention 0 La composition topique filmogène ainsi obtenue permet donc d'éviter la prolifération fongique. Ainsi, la composition selon l'invention permet le traitement des mycoses des pieds et en particulier pour le traitement des symptômes liés au pied d'athlète. Exemple 2 On a préparé une formulation topique ayant la composition suivante : Composition Poids en g Huile de ricin (RicinusCommunis (Castor) Seed Oil), commercialisée par la société Prod'hyg Laboratoire 4,18 Mélange d'acide caprylohydroxamique, caprylyl glycol et 4,45 glycérine (Spectrastat commercialisé par la société Inolex) Ethanol commercialisé par la société Charbonneau Brabant 24,71 Acide Glycolique commercialisé par la société Dupont 0,98 Eau Qsp 100mL20 On a mélangé tous les ingrédients sous agitation pendant 10 minutes avec un agitateur à hélice. On a contaminé artificiellement la composition selon l'invention, au moyen d' inoculum de microorganismes à l'origine des mycoses des pieds et en particulier des symptômes liés au pied d'athlète. On a ensuite maintenu les préparations inoculées à une température de 22,5±2,5°C et à l'abri de la lumière, puis on a prélevé des échantillons du milieu à intervalles de temps donnés. On a dénombré les organismes dans les échantillons ainsi prélevés. Les essais sont réalisés en simulation d'utilisation, soit après des réinoculations aux temps T2 jours, T7 jours et T10 jours.

i. Les milieux de cultures utilisés sont les suivants: - Gélose Sabouraud pour les souches fongiques (Pharmacopée européenne 7e édition, chapitre 2.6.12.) - Gélose trypcase soja pour les souches bactériennes (Pharmacopée européenne 7e édition, chapitre 2.6.12.). ü. Préparation des suspensions de microorganismes 20 - Suspensions bactériennes et levure La surface d'une gélose est ensemencée avec la culture mère récemment obtenue de chacun des micro-organismes spécifiés. Les cultures bactériennes sont incubées à une température de 32,5°C ± 2,5°C 25 pendant 18/24 h, la culture de Candida albicans à une température de 22,5°C ± 2,5°C pendant 48 h. Les suspensions microbiennes sont préparées et ajustées de façon à titrer 108 UFC (Unité Fromant Colonie) par millilitre. Le titre exact de l'inoculum est déterminé par dénombrement sur plaque de 30 gélose.

La méthode par dénombrement en plaque de gélose à la dilution du produit 10-2 a été validée pour les microorganismes testés : Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa, Candida albicans et Trichophyton rubrum. 35 Les essais ont été réalisés selon la méthode suivante : - Une série de récipients contenant la composition selon l'invention a été ensemencée avec une suspension de l'un des microorganismes d'essai afin d'obtenir un inoculum de 105 à 106 micro-organismes par gramme de préparation. - Pour inoculer le produit, on a introduit 100 µl de suspension bactérienne titrant à environ 108 UFC / ml dans 10 ml de produit. - Afin de s'assurer d'une répartition homogène, les récipients sont mélangés par agitation manuelle et mécanique (type vortex). - Le produit ensemencé est ensuite maintenu à une température de 22,5°C ± 2,5°C à l'abri de la lumière. - A partir des échantillons appropriés de chaque récipient, on prélève 1 millilitre aux temps zéro, 2j, 7j, 10j et 14j. - Le nombre de micro-organismes viables est déterminé pour chaque temps par dénombrement sur plaques de gélose selon la méthode validée précédemment. - Après chaque dénombrement, le microorganisme test est réinoculé dans le produit aux temps 2j, 7j et 10j. - A l'issue des essais, pour chaque microorganisme, la réduction logarithmique du nombre de microorganismes viables par rapport à la valeur obtenue pour l'inoculum est calculée.

iv. Résultats : Souches Réduction logarithmique du nombre de microorganismes viables par rapport à la valeur obtenue pour l'inoculum T:2j T:7j T:10j T:14j Staphylococcus > 4,5 > 4,5 > 4,5 > 4,5 aureus Pseudomonas > 4,4 > 4,4 > 4,4 > 4,4 aeruginosa Candida albicans > 4,6 > 4,6 > 4,6 > 4,6 Trichophyton > 3,4 > 3,4 > 3,4 > 3,4 rubrum Il a été ainsi démontré que les compositions selon l'invention permettent ainsi non seulement de traiter les champignons à l'origine des mycoses des pieds, mais également d'inhiber efficacement la prolifération bactérienne associée à ces maladies.5

Claims (16)

1. REVENDICATIONS1. Composition topique filmogène comprenant, dans un milieu pharmaceutiquement acceptable, au moins un acide hydroxamique, ses sels et/ou ses complexes et au moins un acide alpha hydroxylé.
2. 2. Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce que l'acide hydroxamique est un acide alkyl hydroxamique.
3. 3. Composition selon revendication 2, caractérisée en ce que l'acide alkyl hydroxamique comprend une chaîne carbonée linéaire ou ramifiée, saturée ou insaturée, substituée ou non, comprenant de deux à vingt-deux atomes de carbone, de préférence de 6 à 12 atomes de carbone.
4. 4. Composition selon l'une des revendications 2 ou 3, caractérisée en ce que l'acide alkyl hydroxamique est choisi dans le groupe constitué par l'acide hexanohydroxamique, l'acide caprylohydroxamique, l'acide caprohydroxamique, l'acide laurohydroxamique et leurs mélanges.
5. 5. Composition selon revendication 4, caractérisée en ce que l'acide alkyl hydroxamique est l'acide caprylohydroxamique.
6. 6. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que l'acide hydroxamique est présent en une teneur allant de 0,01 à Io% en poids, de préférence de 0,1 à 8 %, et plus préférentiellement de 0,1 à 5% en poids, par rapport au poids total de la composition.
7. 7. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que l'acide alpha hydroxylé est choisi dans le groupe constitué par l'acide lactique, l'acide glycolique, l'acide malique, l'acide citrique, l'acide tartrique, et leurs mélanges, et de préférence est l'acide glycolique.
8. 8. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que l'acide alpha hydroxylé est présent en une teneur allant de 0,01 à Io% en poids, de préférence de 0,1 à 5% en poids, par rapport au poids total de la composition.
9. 9. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que le milieu pharmaceutiquement acceptable comprend au moins un solvant organique choisi parmi: les alcools liquides à température ambiante tels que l'éthanol, l'isopropanol, le diacétone alcool, le 2-butoxyéthanol, le cyclohexanol, et de préférence l'éthanol, - les esters à chaîne courte (ayant de 3 à 8 atomes de carbone au total) tels l'acétate d'éthyle, l'acétate de butyle, l'acétate de méthyle, l'acétate de propyle, l'acétate d'isopropyle, l'acétate d'isopentyle, l'acétate de méthoxypropyle, le lactate de butyle, et de préférence l'acétate d'éthyle, et leurs mélanges.
10. 10. Composition selon revendication 9, caractérisée en ce que l'alcool est choisi parmi les mono-alcools, par exemple l'éthanol, les glycols, par exemple le caprylyl glycol, et leurs mélanges.
11. 11. Composition selon revendication 9, caractérisée en ce que le solvant organique est constitué d'un mélange d'éthanol et d'acétate d'éthyle.
12. 12. Composition selon l'une quelconque des revendications 9 à 11, caractérisée en ce que le solvant organique représente de 40 à 98% en poids, de préférence de 60 à 95% en poids, et plus préférentiellement de 70 à 90% en poids, par rapport au poids total de la composition.
13. 13. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle comprend un polymère filmogène, de préférence de nitrocellulose.
14. 14. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle comprend un agent auxiliaire de filmification choisi parmi les dérivés oxyéthylénés, tels que les huiles oxyéthylénées, notamment les huiles végétales, telles que l'huile de ricin.
15. 15. Composition selon l'une quelconque des revendication précédentes, caractérisée en ce qu'elle comprend en outre un ingrédient choisi parmi les agents antibactériens, les antiseptiques, les anti-viraux, les agents antifongiques, les anti- douleurs, les anti-inflammatoires, les agents favorisant la cicatrisation, les agentshydratants, les agents dépigmentants, les agents kératolytiques, les actifs restructurants, les anesthésiques, les filtres solaires et leurs mélanges.
16. 16. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, pour son utilisation dans une méthode de traitement des mycoses des pieds et en particulier 5 pour le traitement des symptômes liés au pied d'athlète.