FR2957805A1 - Systeme a deux composants pour ciment osseux - Google Patents

Abstract

L'invention a pour objet un système pour la préparation d'un ciment osseux polymérisé, comprenant deux composants réagissant l'un avec l'autre lorsqu'ils sont mélangés pour former un matériau polymère solide, - le premier composant comprenant un polymère acrylique biocompatible et un initiateur apte à initier une réaction de polymérisation, et - le second composant comprenant un monomère apte à dissoudre un polymère acrylique, un activateur de polymérisation et un inhibiteur de polymérisation, système dans lequel le second composant comprend également un polymère acrylique biocompatible dissout dans ledit monomère, identique ou différent du polymère du premier composant, ayant une masse molaire moyenne supérieure à 1 000 000 g/mol et une teneur résiduelle en initiateur inférieure à 0,1 %, pour former un gel de viscosité déterminée. Un autre objet de l'invention est une composition destinée à constituer le second composant d'un système utilisé pour la préparation d'un tel ciment.

Description

SYSTEME A DEUX COMPOSANTS POUR CIMENT OSSEUX

La présente invention appartient au domaine des biomatériaux implantables appelés ciments osseux et plus particulièrement au domaine des ciments acryliques utilisés pour la vertébroplastie et le scellement de prothèses.

Elle a pour objet un système pour la préparation d'un ciment osseux polymérisé, comprenant deux composants réagissant l'un avec l'autre lorsqu'ils sont mélangés pour former un matériau polymère solide, dont l'un est fourni sous la forme d'un gel ayant une grande stabilité en conditions normales de conservation. Un autre objet de l'invention est une composition destinée à être utilisée pour la préparation d'un tel ciment.

De nos jours, les ciments osseux sont largement utilisés en chirurgie orthopédique dans le cadre de scellement de prothèses (hanche, genou, épaule), du traitement de fractures vertébrales par compression ou encore comme matériau de comblement par cimentoplastie. En particulier, les techniques de vertébroplastie et de kyphoplastie sont utilisées pour restaurer des vertèbres endommagées par un traumatisme ou une pathologie. On peut ainsi soulager les douleurs dorsales lorsque les traitements antalgiques sont inefficaces.

Ces techniques présentent un grand intérêt pour les patients car le taux de soulagement de la douleur est très élevé et rapide. La littérature relate une nette diminution, voire une disparition de la douleur dorsale dans 80 à 90% des cas. On observe également une amélioration évidente de la mobilité et de la qualité de vie des patients traités dans les heures ou les jours suivant l'intervention. Pour les cas de tumeurs osseuses vertébrales, la vertébroplastie assure un soulagement rapide significatif et permet aux patients de retrouver une position debout dans les 24 à 72 heures suivant l'intervention.

La technique de vertébroplastie percutanée est utilisée depuis environ 20 ans et connaît depuis lors un succès croissant. Elle consiste à injecter un ciment à base de polyméthylméthacrylate (PMMA) dans des corps vertébraux, sous contrôle fluoroscopique et/ou tomographique.

La majorité des ciments actuellement employés sont préparés à partir de systèmes à deux composants qu'il convient de mélanger pour obtenir un matériau implantable juste avant sa mise en oeuvre. Le premier composant est essentiellement constitué d'un prépolymère en poudre et le second composant d'un monomère liquide. Le monomère liquide, généralement le méthylméthacrylate (MMA) contient en outre un activateur de polymérisation tel que la paradiméthyltoluidine (DMTP) qui a pour rôle d'accélérer la réaction en chaîne, et un inhibiteur tel que l'hydroquinone (HQ) qui empêche la polymérisation spontanée du monomère. Le prépolymère, typiquement constitué de poly(méthylméthacrylate) (ou PMMA) se présente sous la forme de petites billes sphériques ou perles. II contient quant à lui un initiateur de polymérisation tel que le peroxyde de benzoyle (BPo). Un composé radioopaque peut être mélangé à la poudre pour permettre de visualiser le ciment pendant et après son injection.

Au moment du mélange des deux composants, l'initiateur présent dans la phase poudre réagit avec l'accélérateur présent dans la phase liquide pour créer des espèces chimiques très réactives (radicaux libres) qui initient la réaction de polymérisation en chaîne.

Le mélange acquiert alors une certaine consistance, un niveau de viscosité donné, qui diffère suivant les ciments et leurs conditions de préparation et qui va évoluer progressivement pour former finalement une masse solide. Par exemple, les ciments de scellement sont, après mélange des composants poudre et liquide, soit très liquides (dits "basse viscosité") soit très pâteux (dits "haute viscosité"). Il en est de même pour les ciments utilisés en vertébroplastie ou en kyphoplastie.

La viscosité d'un ciment immédiatement après mélange est aujourd'hui contrôlée par la dissolution partielle de perles de prépolymère présentes dans le premier composant, par le monomère liquide du second composant. Ensuite, c'est l'augmentation de la masse molaire moyenne des chaînes de prépolymère en croissance impliquées dans la réaction de polymérisation qui induit une augmentation progressive de la viscosité. Les processus et les cinétiques de polymérisation des ciments acryliques utilisés en chirurgie orthopédique sont parfaitement connus par l'homme du métier, ainsi que les propriété mécaniques de ciments obtenus.

On sait en particulier que le monomère et le prépolymère doivent être apportés dans des proportions telles que la réaction soit la plus complète possible. En effet, si le monomère est en excès, un phénomène indésirable de relargage se produira, alors que s'il est en quantité insuffisante, les billes de prépolymères non dissoutes donneront un aspect granuleux au ciment et le rendront fragile. Ainsi, pour un ciment de vertébroplastie, il est recommandé de respecter une rapport entre prépolymère et monomère de l'ordre de 1,5, ce rapport pouvant aller jusqu'à environ 3 pour le scellement de prothèse.

Dans la pratique, c'est le chirurgien qui, sur la base des données fournies dans les notices d'utilisation des ciments, de l'indication thérapeutique et de son appréciation personnelle, juge du moment où la consistance du ciment a atteint un niveau satisfaisant pour pouvoir débuter l'implantation avec un risque minimal pour le patient. Suivant le type de ciment, deux situations se présentent.

Si le ciment est un ciment basse viscosité, le chirurgien devra attendre que la polymérisation progresse pour pouvoir débuter l'implantation du ciment. Ce temps mort pouvant aller jusqu'à 15 minutes, est un temps perdu. Or, les risques liés à l'implantation de ciments acryliques "basse viscosité" proviennent en particulier du risque de passage d'un ciment trop liquide dans les systèmes circulatoires. La prise en compte de ce risque impose au praticien une appréciation exacte, bien que largement empirique, du niveau de viscosité atteint.

Si au contraire, le ciment est un ciment haute viscosité, le chirurgien débutera l'implantation dès le mélange réalisé, mais il devra opérer à l'aide de systèmes d'injection sophistiqués, donc onéreux.

Dans les deux cas, la viscosité du mélange évolue très vite et dès qu'elle a atteint le niveau voulu, l'implantation doit être conduite avec célérité. Le chirurgien doit donc opérer dans un laps de temps très court, de quelques minutes en général, ce qui constitue une contrainte supplémentaire importante pour lui et un risque pour le patient.

Pour remédier à ces problèmes, il est envisagé d'utiliser un ciment de type "basse viscosité", dont la formulation est conçue de telle sorte que, immédiatement après mélange des composants, sa viscosité soit à un niveau suffisant pour commencer son implantation. Une consistance pâteuse adéquate tout se suite après le mélange éliminerait le temps d'attente et diminuerait le risque de passage des ciments trop liquides dans les systèmes circulatoires, en réduisant en outre l'incertitude liée à l'appréciation subjective du praticien. De même, un temps d'implantation plus long (supérieur à 10 minutes par exemple) permettrait au chirurgien d'implanter les ciments de façon plus contrôlée et maîtrisée.

La solution proposée pour répondre à ces exigences repose sur l'utilisation d'un système 5 à deux composants, dans lequel le second composant est sous la forme d'un gel visqueux, plutôt que sous une forme liquide.

Ce gel est obtenu par la dissolution d'une certaine quantité de perles de prépolymère dans un monomère liquide. Ce faisant, les réactifs habituels sont utilisés, le premier 10 composant comprenant un initiateur de polymérisation, et le second composant comprenant un accélérateur (activateur) de la réaction de polymérisation et un inhibiteur de polymérisation. On substitue donc à la phase liquide de très faible viscosité contenant le monomère des systèmes à deux composants actuels, une phase sous la forme d'un gel qui, une fois mélangée à la phase poudre, confère au ciment un niveau de viscosité plus 15 élevé.

Lorsqu'on mélange le second composant sous forme de gel avec le premier composant en poudre, on obtient un ciment pâteux, dont la consistance permet une mise en oeuvre sans temps d'attente, ce qui présente en outre l'avantage d'une viscosité bien calibrée au 20 temps initial to, et non pas appréciée de manière subjective au bout d'un temps plus ou moins long.

En pratique cependant, on a constaté que le second composant avait une stabilité réduite qui empêchait de le stocker durablement, ou imposait une conservation réfrigérée. En 25 effet, malgré la présence d'hydroquinone inhibitrice dans le composant gel, il a été observé qu'une polymérisation se produisait au bout d'un certain laps de temps. Ce problème est bien connu puisqu'il existe actuellement sur le marché des produits sous forme de gels, qui sont soit obtenus à partir de monomères acryliques tels que le Bis-GMA, le Bis-EMA, le TEGDMA ou l'UDMA (par exemple, le ciment CortossTM d'Orthovita), 30 soit à partir de MMA et de PMMA [Shim et coll., Biomaterials, 2005], et que tous ces gels acryliques doivent être stockés et transportés dans des conditions réfrigérées, à défaut de quoi ils ne sont utilisables que pendant un délai très court, de l'ordre de quelques mois. Sachant que les ciments acryliques utilisés aujourd'hui en orthopédie ont des durées de péremption de 3 ans aux conditions de température ambiante normales, on comprend que les hôpitaux ne souhaitent pas être obligés d'organiser le stockage à froid de tels dispositifs médicaux, ce qui leur imposerait une contrainte logistique importante.

Or, à ce jour, aucune solution alternative au maintien au froid n'a été proposée pour permettre de stocker les produits à température ambiante sans qu'une polymérisation prématurée se produise.

Les auteurs de la présente invention ont alors fait l'hypothèse qu'un facteur chimique non pris en compte pouvait influer sur la cinétique de la réaction à long terme. Suite aux études menées, il est apparu de manière inattendue que la polymérisation était induite par la présence dans le second composant d'une petite quantité d'initiateur et que celui-ci était apporté par le polymère.

En effet, après vérification, il s'est avéré qu'un réactif tel que le BPo, se trouvant même à l'état résiduel dans le polymère, était apte à initier une polymérisation, lorsque le polymère était en en présence du monomère. Or, on trouve communément du BPo résiduel dans les poudres de PMMA du commerce à hauteur de 0,08 % en poids, et souvent davantage.

Bien que le rôle des initiateurs, notamment du BPo soit bien connu de l'homme de l'art, l'origine du problème spécifique de la solidification des gels acryliques n'a pas été jusqu'à présent identifié. Par exemple, la demande de brevet EP2008/053640 décrit un ciment osseux injectable obtenu par mélange d'un gel et d'une pâte. Le gel est obtenu par dissolution de polymères acryliques tel que le PMMA dans un monomère comme le MMA. La pâte contient un polymère acrylique et du BPo, à l'état pulvérulent, c'est-à-dire non dissout. La question de la stabilité de la pâte durant le stockage est relevée comme un avantage particulièrement appréciable, en insistant sur le fait que le BPo pulvérulent n'interagit pas avec les autres ingrédients et ne provoque pas de polymérisation prématurée de la pâte. Par contre, concernant la stabilité du gel, l'accent est mis sur les problèmes logistiques qu'engendre la contrainte d'un stockage au froid pour assurer une durée de vie correcte et une utilisation dans des conditions optimales au bloc opératoire. La présence de BPo résiduel dans les polymères n'est pas incriminée dans l'instabilité du gel au stockage.

II est apparu qu'il était possible, en choisissant judicieusement un prépolymère de masse molaire assez élevée ne contenant que peu d'initiateur (voire n'en contenant pas du tout), de repousser de plusieurs mois, voire de plusieurs années, la polymérisation de la solution de prépolymère dans le monomère.

Ainsi, la présente invention a pour but de remédier aux inconvénients des ciments actuels en termes de manipulation et d'implantation, exposés ci-dessus, en proposant un ciment osseux à deux composants, l'un étant un gel de viscosité déterminée stable dans le temps en conditions normales.

Un objectif de l'invention est d'offrir un ciment osseux ayant une consistance pâteuse et bien définie, immédiatement après mélange des composants. Ceci permettrait d'éliminer le temps d'attente du praticien, mais aussi de diminuer les risques liés à la manipulation d'un ciment trop liquide par passage dans les systèmes circulatoires.

Un autre objectif de l'invention est de proposer un ciment dont la viscosité évolue plus lentement que celle des ciments classiques, de manière à disposer d'un temps d'implantation plus long, par exemple supérieur à 10 minutes.

La combinaison de ces deux propriétés est particulièrement recherchée. En effet, dans le cadre des techniques de vertébroplastie ou kyphoplastie, le risque de fuites extravertébrales pouvant entraîner des complications graves (embolie pulmonaires, arrêt cardiaque...) deviendrait très limité de par la possibilité d'injecter sans attente un ciment avec une viscosité adaptée, et de poursuivre l'opération de façon progressive sans souci de durcissement prématuré dans le système d'injection.

Un autre objectif de la présente invention est de disposer d'un système pour la préparation d'un ciment à partir de deux composants dotés des propriétés ci-dessus mentionnées, n'évoluant pas durant son stockage, de sorte que ces propriétés sont préservées et les caractéristiques du ciment obtenu sont garanties lorsque le moment vient de sa préparation et de sa mise en oeuvre par le praticien. Cet objectif est décisif dans le cadre de la présente invention, car un système dont la stabilité n'est pas assurée ne pourrait répondre à l'objectif précédent d'une viscosité maîtrisée.

Ainsi la présente invention a pour objet un système pour la préparation d'un ciment osseux polymérisé, comprenant deux composants réagissant l'un avec l'autre lorsqu'ils 35 sont mélangés pour former un matériau polymère solide, - le premier composant comprenant un polymère acrylique biocompatible et un initiateur apte à initier une réaction de polymérisation, et - le second composant comprenant un monomère apte à dissoudre un polymère acrylique, un activateur de polymérisation et un inhibiteur de polymérisation, système dans lequel le second composant comprend également un polymère acrylique biocompatible dissout dans ledit monomère, identique ou différent du polymère du premier composant, ayant une masse molaire moyenne supérieure à 1 000 000 g/mol et une teneur résiduelle en initiateur inférieure à 0,1 %, pour former un gel de viscosité déterminée.

Pour obtenir un ciment ayant une consistance pâteuse et bien définie, immédiatement après mélange des composants, la présente invention propose donc l'utilisation d'un second composant contenant le monomère sous forme de gel, et non sous forme liquide comme dans les techniques classiques antérieures. La dissolution dans un monomère, initialement liquide, d'une certaine quantité de polymère choisi selon l'invention, réalise une augmentation de la viscosité du mélange qui se manifeste par une gélification du second composant du système à un niveau déterminé et stable dans la durée.

Les polymères et monomères employés pour la présente invention sont bien évidemment 20 tous biocompatibles, compte tenu de l'application visée. Cette caractéristique ne sera donc pas répétée au long de la description qui va suivre.

De même, les polymères acryliques entrant dans la composition des deux composants sont destinés à participer à des réactions ultérieures de polymérisation pour former le 25 ciment osseux. C'est pourquoi on les qualifie parfois de prépolymères. Les deux termes pourront être indifféremment utilisés pour désigner les composés acryliques entrant dans le système objet de l'invention, le contexte permettant toujours une clarté de l'exposé.

La teneur résiduelle en initiateur dans le prépolymère du second composant est la 30 concentration intrinsèque en initiateur restant dans le produit après synthèse. En effet, le prépolymère est obtenu par condensation d'un monomère, à l'aide d'un initiateur, celui-ci étant éliminé de manière plus ou moins poussée à la fin du processus. Selon l'invention, la teneur résiduelle en initiateur dans le prépolymère est inférieure à 0,1 %, mais de manière optimum, elle est inférieure à 0,05 % et est idéalement nulle. Le dosage est réalisé par des techniques usuelles, par exemple par potentiométrie, conférant une excellente précision.

Selon une caractéristique avantageuse du système objet de l'invention, le second composant comprend ledit polymère acrylique dissout dans ledit monomère, en quantité adéquate pour former un gel de viscosité comprise entre 0,02 Pa.s et 500 Pa.s. De préférence la viscosité du gel obtenu sera comprise entre 0,1 Pa.s et 10 Pa.s. Les cinétiques de polymérisation des composés acryliques étant bien connues de l'homme du métier, quelques essais suffisent à déterminer, pour des composés déterminés, les proportions à mettre en ouvre pour obtenir la viscosité voulue.

D'après une autre caractéristique avantageuse du système selon l'invention, le second composant comprend de 1% à 20% en masse de polymère acrylique, de préférence de 5% à 15%. On note que ces teneurs sont particulièrement basses comparées aux gels acryliques décrits dans la littérature, qui contiennent au moins 40% de PMMA et généralement entre 45% et 50%, voire jusqu'à 60% de PMMA.

Une caractéristique particulièrement avantageuse du système selon l'invention, est que la teneur résiduelle en initiateur dans le second composant est inférieure à 0,02%, de préférence inférieure à 0,005%. Idéalement, la teneur résiduelle en initiateur est nulle.

Cet apport très faible, voire nul, en initiateur dans le gel découle d'une part du choix d'un polymère contenant lui-même peu ou pas d'initiateur, mais aussi du fait qu'une proportion réduite de polymère est ajoutée au second composant. La combinaison de ces deux caractéristiques est décisive pour optimiser le résultat. En effet, on a observé que même en employant un polymère dont la spécification indique qu'il est dépourvu d'initiateur, une polymérisation prématurée se produit dans le gel, ce qui laisse supposer que le polymère contient encore une fraction d'initiateur à l'état de traces, non décelable malgré la sensibilité des méthodes de dosage, mais qui suffit encore pour induire une réaction.

Dans un mode de réalisation préféré du système selon l'invention, le polymère acrylique du second composant est choisi parmi les polymères polyméthylméthacrylate (PMMA) ou les copolymères de polyméthylméthacrylate.

Egalement de manière préférée, dans le système selon l'invention, le monomère est choisi parmi le méthacrylate de méthyle (MMA), le méthacrylate de butyle, le triéthylène glycol diméthacrylate (TEGDMA), l'uréthane diméthacrylate (UDMA), ou le [bis-glycidyl] méthacrylate (bis-GMA).

Selon l'invention, l'activateur peut être une amine tertiaire, de préférence la diméthylparatoluidine (DMPT), et l'inhibiteur peut être l'hydroquinone (HQ). Cette dernière joue un rôle stabilisant du second composant en inhibant les réactions de polymérisation radicalaire entre le monomère et le polymère, qui finissent par se produire spontanément même en l'absence d'initiateur.

Dans ce cas, le second composant peut comprendre de 0,1% à 3% de diméthylparatoluidine, et de 1 ppm à 100 ppm d'hydroquinone. De préférence on utilise de 0,5% à 2,5% de diméthylparatoluidine, et de préférence également de 20 ppm à 75 ppm d'hydroquinone. L'homme de l'art sait choisir les quantités adaptées de ces réactifs communément mis en oeuvre pour l'application visée.

En ce qui concerne le premier composant du système selon l'invention, celui-ci peut être formulé de manière conventionnelle ou selon des principes originaux, de manière à apporter un polymère acrylique réagissant avec le second composant pour former ciment osseux durcissable.

Ainsi, selon l'invention, dans le premier composant, le polymère acrylique peut être choisi parmi les polymères polyméthylméthacrylate (PMMA) ou les copolymères de polyméthylméthacrylate. Ce polymère, qui sera généralement, mais pas obligatoirement, différent du polymère acrylique employé dans le second composant, peut être choisi sans difficulté par l'homme de l'art, tant en ce qui concerne sa nature que sa masse molaire. Il peut se présenter sous la forme usuelle d'une poudre sèche, mais aussi sous forme d'un gel.

Il peut renfermer des quantités résiduelles plus ou moins élevées d'un initiateur de polymérisation, ce paramètre étant ici de peu d'importance car ces quantités s'additionnent aux quantités d'initiateur qui peuvent être ajoutées à l'état pulvérulent dans le premier composant en vue de provoquer une réaction rapide lors du mélange avec le second composant. Lorsqu'il formule une poudre pour ciment acrylique, l'homme de l'art prend en compte les quantités d'initiateur du polymère (les perles de prépolymères elles-mêmes peuvent en contenir jusqu'à 5% en masse) pour calculer la quantité à ajouter dans le premier composant afin d'obtenir la quantité totale voulue. Il arrive qu'il ne soit pas nécessaire d'ajouter d'initiateur à l'état pulvérulent car il est apporté en quantité suffisante par le prépolymère.

Ainsi, le premier composant contient un initiateur, qui peut être un peroxyde, et de préférence le peroxyde de benzoyle (BPo). Dans ce cas, on peut avoir dans le premier composant de préférence de 0,1% à 3% de peroxyde de benzoyle total. Les valeurs basses de cet intervalle (à savoir de 0,5% à 0,1%) sont particulièrement intéressantes, car on peut alors augmenter le temps d'injection, grâce à ces quantités faibles de BPo dans le premier composant, associées pour ce faire de préférence à une teneur faible de DMPT (inférieure à 1%) dans le second composant.

Le premier composant du système selon l'invention peut en outre comprendre, de manière commune, un opacifiant permettant de visualiser le ciment durant son injection, et éventuellement aussi un phosphate de calcium qui joue le rôle d'opacifiant et améliore l'injectabilité du ciment.

Selon un autre aspect de la présente invention est revendiqué une composition destinée à constituer le second composant d'un système pour la préparation d'un ciment osseux polymérisé tel que décrit précédemment, ladite composition comprenant un monomère apte à dissoudre un polymère acrylique, un activateur de polymérisation et un inhibiteur de polymérisation, ladite composition comprenant également un polymère acrylique biocompatible dissout dans ledit monomère, ayant une masse molaire moyenne supérieure à 1 000 000 g/mol et une teneur résiduelle en initiateur inférieure à 0,1 %, pour former un gel de viscosité déterminée.

La composition selon l'invention comprend avantageusement ledit polymère acrylique dissout dans ledit monomère, en quantité adéquate pour former un gel de viscosité comprise entre 0,02 Pas et 500 Pa.s, de préférence entre 0,1 Pa.s et 10 Pa.s .

De manière intéressante, la composition selon l'invention comprend de 1% à 20% en masse de polymère acrylique. De préférence, la composition constituant le second 35 composant comprend de 5% à 15% en masse de polymère acrylique.

Selon une caractéristique avantageuse, la composition selon l'invention a une teneur résiduelle en initiateur qui est inférieure à 0,02%. De manière particulièrement préférée, celle-ci est inférieure à 0,005%.

Selon l'invention, le monomère peut-être choisi parmi le méthacrylate de méthyle (MMA), le méthacrylate de butyle, le triéthylène glycol diméthacrylate (TEGDMA), l'uréthane diméthacrylate (UDMA), ou le [bis-glycidyl] méthacrylate (bis-GMA), et le polymère acrylique est choisi parmi les polymères polyméthylméthacrylate ou les copolymères de polyméthylméthacrylate.

Dans un mode de réalisation préféré, la composition selon l'invention comprend de 0,1% à 3% de diméthylparatoluidine (DMPT), de préférence de 0,5% à 2,5%, et de 1 ppm à 100 ppm d'hydroquinone (HQ), de préférence de 20 ppm à 75 ppm. Ces teneurs correspondent à des valeurs communes pour les réactifs concernés, que l'homme du métier pourra donc mettre en oeuvre sans difficulté particulières pour réaliser l'invention.

Lorsque le premier et le second composants du système selon l'invention sont combinés, le ciment obtenu après mélange homogène est immédiatement prêt à l'emploi. En effet, le mélange du gel au premier composant conduit en moins de deux minutes à l'obtention d'un ciment dont le niveau de viscosité est compris entre 40 Pa.s et 100 Pa.s, c'est-à-dire une viscosité idéale pour permettre à la fois de commencer l'injection du ciment avec un risque réduit de fuites dans les systèmes circulatoires ou tissus environnants, et de préserver une durée d'intervention maximale avant la prise. Le temps d'attente est ainsi supprimé. Le temps d'attente est défini comme étant le temps nécessaire pour que la viscosité atteigne 40 Pa.s, depuis le début du mélange des deux composants.

Le temps d'injection est défini comme étant le temps nécessaire au ciment pour passer d'une viscosité de 40 Pa.s (ou de sa viscosité initiale si elle est plus élevée) à 1500 Pa.s 30 [Boger et al., Eur. Spine J., Vol. 18, 2009].

Ainsi, la présente invention a pour objet l'application d'un système à deux composants ou d'une composition tels que décrit précédemment, pour la fabrication d'un ciment acrylique de viscosité initiale comprise entre 40 Pa.s et 100 Pa.s en moins de deux minutes à 35 compter la mise en contact desdits composants.

L'annulation du temps d'attente, qui peut atteindre jusqu'à 15 minutes pour les ciments dits "basses viscosité", est un avantage indéniable pour les équipes chirurgicales. II a en outre été observé, de manière inattendue et particulièrement intéressante, que le système selon l'invention permet d'élargir la fenêtre de temps durant laquelle le ciment est injectable. L'utilisation d'un gel en substitution au liquide habituellement employé dans les ciments acryliques chirurgicaux permet ainsi d'augmenter le temps d'injection des ciments.

Conformément à l'objectif recherché et contrairement à l'art antérieur, la composition selon la présente invention est stable aux conditions normales de température ce qui autorise son transport et son stockage sans contraintes particulières de réfrigération. Sa stabilité à long terme est rendue possible par l'utilisation d'un polymère à teneur faible en initiateur «0,1%) et de masse molaire moyenne supérieure à 1 000 000 g/mol. Du fait de cette haute masse molaire, il devient possible d'obtenir un gel de viscosité requise et stable, avec une moindre quantité de prépolymère dissout dans le monomère (rapport poudre/liquide < 0,2). Cette quantité réduite de polymère dissout apporte une faible quantité d'initiateur résiduel, qu'il est facile de stabiliser par l'utilisation d'inhibiteur de type hydroquinone.

Au contraire, dans les compositions pour ciments osseux sous forme de gel connues dans l'art antérieur, le gel est obtenu par dissolution d'un polymère de masse molaire moyenne, soit de 10 000 g/mol à 500 000 g/mol. L'obtention d'une consistance visqueuse nécessitera l'ajout d'une proportion élevée de polymères, de 30% jusqu'à 70% en masse Même si la teneur en BPo résiduel de ce polymère est faible (ce qui n'est jamais spécifié), cet apport de matière entraîne l'introduction d'initiateur résiduel en quantité significative qui conduit obligatoirement à perturber la stabilité du gel à moyen terme, même en présence d'un réactif stabilisant.

Les ciments ainsi obtenus pourront être avantageusement implantés de multiples façons suivant l'indication et la technique opératoire utilisée. Est ainsi revendiqué l'application d'un système selon l'invention décrite ci-dessus ou d'une composition également décrite, pour la fabrication d'un ciment acrylique destiné à être utilisé dans les domaines de l'orthopédie et de l'odontologie, et plus particulièrement en cimentoplastie, vertébroplastie ou kyphoplastie.

La présente invention sera mieux comprise, et des détails en relevant apparaîtront, grâce à la description qui va être faite d'une de ses variantes de réalisation, en relation avec les figures annexées, dans lesquelles : La fig.1 représente l'évolution comparée de la viscosité d'un ciment classique et celle d'un ciment selon l'invention. La figure 2 représente un test de stabilité comparé de deux gels destinés à constituer le second composant d'un système selon l'invention, l'un classique et l'autre selon l'invention.

EXEMPLE 1 : Système pour la préparation d'un ciment osseux selon l'invention.

Le premier composant du système est formulé comme suit (en teneurs pondérales) : PMMA 49,5% BPo total 0,5% Oxyde de zirconium 45% Hydroxyapatite 5% Un mélange de deux grades de PMMA est utilisé. Leur masse molaire est respectivement de 400 000 g/mol et 200 000 g/mol, et leur teneur résiduelle en BPo de 0,4% et 5%. Le BPo total est apporté à la fois par les prépolymères et par de la poudre de BPo ajoutée. On obtient une poudre sèche qui est un mélange de perles de PMMA et des autres ingrédients en poudre. Le second composant est formulé comme suit (en teneurs pondérales) : 25 Le PMMA utilisé a une masse molaire de 1 500 000 g/mol et est débarrassé de BPo 30 résiduel. La teneur résiduelle en BPo est mesurée par une technique usuelle de potentiométrie. Le PMMA est solubilisé pour libérer le BPo qu'il contient. Le BPo de la solution réagit avec des ions iodure pour former de l'iode 12, qui est dosé en retour par le thiosulfate de 35 sodium. La méthode permet d'obtenir un dosage avec une précision d'au moins 0,01%. MMA 94% PMMA 5% DMPT 1% HQ 20 ppm Préparation du ciel : Les masses de MMA, DMPT et HQ sont versées dans un Erlenmeyer qui est placé sous agitation jusqu'à l'obtention d'un mélange homogène (2 minutes environ). La poudre de prépolymère (PMMA) est ajoutée et le mélange est agité jusqu'à dissolution complète des particules, de façon générale, une nuit. Le temps de dissolution est fonction de la masse molaire moyenne du PMMA et du diamètre des particules (il augmente avec la masse molaire et le diamètre des particules).

On obtient un gel translucide clair de viscosité 0,1 Pa.s. La teneur en BPo résiduel dans le gel est nulle (ou quasi nulle, si du BPo restait à l'état de trace non décelable).

Un ciment a été préparé par malaxage des deux composants à hauteur de 27,2 g de poudre et 10,0 g de gel.

La poudre, le gel et tout le matériel nécessaire au mélange ont été conditionnés à 20°C et 45% d'humidité relative dans une enceinte climatique au moins 12h avant la réalisation des mélanges poudre/gel. La poudre est placée dans un bol en polyéthylène et le gel est versé sur la poudre. Le chronomètre est aussitôt lancé (t = to). Le mélange est malaxé à l'aide d'une spatule en polyéthylène jusqu'à homogénéisation. La durée de malaxage est comprise entre 30 secondes et une minute. Puis la pâte est placée dans un rhéomètre de type "à double gap" dans lequel le ciment est soumis à un effort de cisaillement dynamique. La pièce où se trouve le rhéomètre est également régulée à 20°C. Le rhéomètre et le système d'acquisition des mesures sont lancés dès que possible (en pratique à t = to+ 3mn).

La viscosité initiale mesurée du ciment Cl est de 60 Pa.s

EXEMPLE 2 : Evolution comparée de la viscosité d'un ciment classique et d'un ciment selon l'invention

Le ciment préparé conformément à l'exemple 1 (Cl) est comparé à un ciment C2, préparé à partir d'un premier composant identique au précédent, et d'un second composant formulé comme suit (en teneurs pondérales):35 MMA 99% DMPT 1% HQ 20 ppm On obtient un liquide de viscosité voisine de 0,01 Pa.s . Un ciment C2 est préparé par malaxage des deux composants à hauteur de 27,2 g de poudre et 9,2 g de liquide.

On note que les quantités totales de prépolymère et de monomère apportées par les deux 10 composants ont été établies de sorte que le rapport Polymère/Monomère soit conservé entre les deux ciments. Ce rapport est de 1,6 pour Cl comme pour C2.

Les deux ciments Cl et C2 sont préparés selon le protocole décrit à l'exemple 1. L'évolution de la viscosité est enregistrée en fonction du temps. La mesure est stoppée 15 quand la viscosité est supérieure à 1500 Pa.s. La figure 1 représente le résultat des mesures.

Ces résultats mettent en évidence que la viscosité initiale du ciment Cl selon l'invention est beaucoup plus élevée que celle du ciment classique C2 (environ 2 Pa.s pour C2 20 contre 60 Pa.s pour Cl). Le ciment Cl est initialement à une viscosité suffisante pour commencer l'injection, alors que le ciment C2 n'atteint la viscosité de 40 Pa.s qu'au bout de 12,5 mn (temps d'attente).

Le ciment Cl met ensuite plus de 12 minutes pour atteindre la viscosité de 1500 Pa.s, 25 alors que le ciment C2 y arrive en 9,2 minutes. L'emploi du système selon l'invention représente donc également un gain significatif de temps disponible pour l'injection.

EXEMPLE 3 : Stabilité du gel durant sa conservation La stabilité de deux gels durant leur conservation et stockage a été étudiée. Le gel G1 est préparé conformément à l'invention, tandis que le gel G2 est formulé selon une recette classique. Les formulations permettent l'obtention de deux gels de viscosité initiale très voisine, dont on pourra comparer l'évolution. Les valeurs sont les teneurs pondérales. 30 35 Gel G l: Le PMMA utilisé a une masse molaire de 1 500 000 g/mol et il est totalement débarrassé de BPo résiduel. Le gel obtenu a donc une teneur en BPo de 0%, et sa viscosité s'élève à 0,2 Pa.s.

Gel G2 : MMA 79% PMMA 20% DMPT 1% HQ 20 ppm Le PMMA utilisé a une masse molaire de 450 000 g/mol et une teneur en BPo résiduel inférieure à 0,8%. Le gel obtenu a donc une teneur en BPo de 0,2% et sa viscosité s'élève à 1 Pa.s.

Les gels sont préparés selon le protocole indiqué à l'exemple 1. L'évolution dans le temps de la viscosité de deux gels est déterminée. L'essai conduit est un essai de vieillissement accéléré où les gels sont maintenus à une température de 60°C jusqu'à polymérisation finale. A cette température, l'équation donnant le nombre de jours simulés Y en fonction du nombre de jours dans l'étuve X est : Y= 13 X Ainsi, pour un essai conduit durant 14 jours, le vieillissement simulé correspond à une période de 182 jours.

Mode opératoire Le même protocole est suivi pour les deux gels. Une fois le gel obtenu, un premier échantillon (environ 3 ml) est prélevé et sa viscosité mesurée à 20°C. C'est la viscosité de référence. Ensuite, l'Erlenmeyer est bouché, et le reste du gel est mis dans une étuve à 60°C pour accélérer le vieillissement naturel du produit. Puis, un échantillon de gel de 3 ml est prélevé quotidiennement, sa température est ramenée à 20°C et une nouvelle mesure de viscosité est réalisée à 20°C. MMA 94% PMMA 5% DMPT 1% HQ 20 ppm35 La fig. 2 représente l'évolution dans le temps de la viscosité des deux gels. L'essai a été conduit pendant 14 jours, simulant un vieillissement de 6 mois.

L'évolution comparée de la viscosité en fonction du temps entre les deux gels G1 et G2 indique la stabilité relative des deux produits.

Le gel G2 voit sa viscosité augmenter progressivement durant les premiers jours de vieillissement jusqu'à la prise totale du produit (durcissement) à 8 jours, soit 3,5 mois réels simulés. Le gel G1 selon l'invention a une viscosité beaucoup plus stable dans le temps, son niveau de viscosité restant inchangé après 14 jours de vieillissement à 60°C, ce qui correspond à une durée réelle de vieillissement de 6 mois.

La comparaison entre les deux séries de mesures démontre que le gel G1 selon la présente invention est beaucoup plus stable que celui s'inspirant de l'art antérieur. Le gel G1 pourra être transporté et stocké aux conditions de température ambiante sans risque de polymérisation prématuré.

Claims (20)

1. REVENDICATIONS1.- Système pour la préparation d'un ciment osseux polymérisé, comprenant deux composants réagissant l'un avec l'autre lorsqu'ils sont mélangés pour former un matériau polymère solide, - le premier composant comprenant un polymère acrylique biocompatible et un initiateur apte à initier une réaction de polymérisation, et - le second composant comprenant un monomère apte à dissoudre un polymère acrylique, un activateur de polymérisation et un inhibiteur de polymérisation, caractérisé en ce que le second composant comprend également un polymère acrylique biocompatible dissout dans ledit monomère, identique ou différent du polymère du premier composant, ayant une masse molaire moyenne supérieure à 1 000 000 g/mol et une teneur résiduelle en initiateur inférieure à 0,1 %, pour former un gel de viscosité déterminée.
2. 2.- Système selon la revendication 1, caractérisé en ce que le second composant comprend ledit polymère acrylique dissout dans ledit monomère, en quantité adéquate pour former un gel de viscosité allant de 0,02 Pa.s à 500 Pa.s, de préférence de 0,1 Pa.s à Io Pa.s .
3. 3.- Système selon l'une des revendications 1 ou 2, caractérisé en ce que le second composant comprend de 1% à 20% en masse de polymère acrylique, de préférence de 25 5% à 15%.
4. 4.- Système selon l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce que la teneur résiduelle en initiateur dans le second composant est inférieure à 0,02%, de préférence inférieure à 0,005%. 30
5. 5.- Système selon l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce que dans le second composant, ledit polymère acrylique est choisi parmi les polymères polyméthylméthacrylate ou les copolymères de polyméthylméthacrylate.
6. 6.- Système selon l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce que le monomère est choisi parmi le méthacrylate de méthyle, le méthacrylate de butyle, le méthacrylate de butyle, le triéthylène glycol diméthacrylate, l'uréthane diméthacrylate, ou le [bis-glycidyl] méthacrylate.
7. 7.- Système selon l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce que l'activateur est une amine tertiaire, de préférence la diméthylparatoluidine, et l'inhibiteur est l'hydroquinone. 10
8. 8.- Système selon la revendication précédente, caractérisé en ce que le second composant comprend de 0,1% à 3% de diméthylparatoluidine, de préférence de 0,5% à 2,5%, et de 1 ppm à 100 ppm d'hydroquinone, de préférence de 20 ppm à 75 ppm.
9. 9.- Système selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en 15 ce que dans le premier composant, le polymère acrylique est choisi parmi les polymères polyméthylméthacrylate ou les copolymères de polyméthylméthacrylate.
10. 10.- Système selon l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce que l'initiateur est un peroxyde, de préférence le peroxyde de benzoyle.
11. 11.- Système selon la revendication précédente, caractérisé en ce que le premier composant comprend de 0,1% à 3% de peroxyde de benzoyle total.
12. 12.- Système selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en 25 ce que le premier composant comprend en outre un opacifiant et éventuellement un phosphate de calcium.
13. 13.- Composition destinée à constituer le second composant d'un système pour la préparation d'un ciment osseux polymérisé selon l'une des revendications précédentes, 30 ladite composition comprenant un monomère apte à dissoudre un polymère acrylique, un activateur de polymérisation et un inhibiteur de polymérisation, caractérisée en ce qu'elle comprend également un polymère acrylique biocompatible dissout dans ledit monomère, ayant une masse molaire moyenne supérieure à 1 000 000 g/mol et une teneur résiduelle en initiateur inférieure à 0,1 %, pour former un gel de viscosité déterminée. 20 35
14. 14.- Composition selon la revendication précédente, caractérisée en ce qu'elle comprend ledit polymère acrylique dissout dans ledit monomère, en quantité adéquate pour former un gel de viscosité comprise entre 0,02 Pa.s et 500 Pa.s, de préférence entre 0,1 Pa.s et 10 Pa.s .
15. 15.- Composition selon la revendication 13 ou 14, caractérisée en ce qu'elle comprend de 1% à 20% en masse de polymère acrylique, de préférence de 5% à 15%.
16. 16. Composition selon l'une des revendications 13 à 15, caractérisée en ce que sa 10 teneur résiduelle en initiateur est inférieure à 0,02%, de préférence inférieure à 0,005%.
17. 17.- Composition selon l'une des revendications 13 à 16, caractérisée en ce que le monomère est choisi parmi le méthacrylate de méthyle, le méthacrylate de butyle, le triéthylène glycol diméthacrylate, l'uréthane diméthacrylate, ou le [bis-glycidyl] 15 méthacrylate., et le polymère acrylique est choisi parmi les polymères polyméthylméthacrylate ou les copolymères de polyméthylméthacrylate.
18. 18.- Composition selon l'une des revendications 13 à 17, caractérisée en ce qu'elle comprend de 0,1% à 3% de diméthylparatoluidine, de préférence de 0,5% à 2,5%, et de 1 20 ppm à 100 ppm d'hydroquinone, de préférence de 20 ppm à 75 ppm.
19. 19. Application d'un système selon l'une des revendications 1 à 12 ou d'une composition selon l'une des revendications 13 à 18, pour la fabrication d'un ciment acrylique de viscosité initiale comprise entre 40 Pas et 100 Pa.s en moins de deux 25 minutes à compter de la mise en contact desdits composants.
20. 20. Application d'un système selon l'une des revendications 1 à 12 ou d'une composition selon l'une des revendications 13 à 18, pour la fabrication d'un ciment acrylique destiné à être utilisé dans les domaines de l'orthopédie et de l'odontologie, et 30 plus particulièrement en cimentoplastie, vertébroplastie ou kyphoplastie.5