TWI389712B - Biologically active orthopedic fillers - Google Patents

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具有生物活性的骨科填充組成物
本發明係關於一種具有生物活性的骨科填充組成物，尤指一種可誘導細胞生長的生物活性骨科填充組成物。
傳統的骨科填充物，例如TW-I227146(相當於US-6,251,139、CN-1306865)，雖然具有促進骨細胞生長的功效，但功效相對較弱，因此在具有骨質疏鬆的患者，經常出現填充物被吸收速率大於促進骨細胞生長速率的狀況。再如US-6,593,394，係以磷酸鍶(strontium phosphate)，配合Bis-GMA樹脂(Bisphenol A diglycidylether dimethacrylate resin)，構成生物活性的骨水泥(bioactive bone cement)，但該組成物的熟成(curing)時間不易控制是最大的缺點。
本發明之一目的，在提供一種具有生物活性的骨科填充組成物。
本發明之另一目的，在提供一種可誘導骨細胞生長的生物活性骨科填充組成物。
本發明之又一目的，在提供一種含鍶/鈣磷酸鹽的生物活性骨科填充組成物。
本發明之再一目的，在提供一種含鍶/鈣磷酸鹽和硫酸鈣的生物活性骨科填充組成物。
本發明之另一目的，在提供一種含鍶/鈣磷酸鹽、硫酸鈣和生物相容性聚合物的生物活性骨科填充組成物。
本發明之又一目的，在提供一種含鍶/鈣磷酸鹽、硫酸鈣和生物相容性聚合物的生物活性骨水泥。
本發明為一種具有生物活性的骨科填充組成物，其包含：2wt%至70wt%鍶/鈣磷酸鹽，其中鍶佔鍶鈣總量的莫爾比為2%至40%；及30wt%至98wt%的硫酸鈣。
上述所謂鍶/鈣磷酸鹽，係指磷酸鈣鹽和磷酸鍶鹽的混合物、組成物、及/或共結晶物。其中磷酸鈣鹽指磷酸二鈣(DCP，di-calcium phosphate)、磷酸三鈣(TCP，tri-calcium phosphate)、磷酸四鈣(TTCP，tetra-calcium phosphate)、及/或氫氧基磷灰石(HA，hydroxy-apatite)；而磷酸鍶鹽指磷酸二鍶(TCP，di-strontium phosphate)、磷酸三鍶(tri-strontium phosphate)、磷酸四鍶(tetra-strontium phosphate)、及/或部分或全部被鍶取代的氫氧基磷灰石(strontium-substituted hydroxy-apatite)。鍶/鈣磷酸鹽以磷酸鈣鹽和全部被鍶取代的氫氧基磷灰石的混合物或組成物、磷酸鈣鹽和全部被鍶取代的氫氧基磷灰石的共結晶物、部分被鍶取代的氫氧基磷灰石為較佳，以部分被鍶取代的氫氧基磷灰石為更佳，以下簡稱Sr/CaHA。
上述硫酸鈣，其可為任意硫酸鈣，例如為無水硫酸鈣(calcium sulfate anhydrate)、半水硫酸鈣(calcium sulfate hemihydrate)、二水硫酸鈣(calcium sulfate dihydrate)、或其混合物。
上述該鍶/鈣磷酸鹽含量為2~70wt%，以2.5~35wt%為較佳。相對的硫酸鈣的含量為30~98wt%，以65~97.5wt%為較佳。
上述該鍶/鈣磷酸鹽，其中鍶佔鍶鈣總量的莫爾比為2%至40%，以2.5%至30%為較佳。該鍶/鈣磷酸鹽，其製程為習知，例如參見US-6,593,394。
上述骨科填充組成物，其可為任意型式的骨科填充組成物，例如粉末型式、顆粒型式、複合物料型式等。以粉末型式為例，例如以半水硫酸鈣和Sr/CaHA的粉末，塗覆在經處理的骨頭上，半水硫酸鈣會和骨頭上的水分反應(必要時，可預先加少量水，使粉末形成漿料)，形成二水硫酸鈣(石膏)，使粉末型式的骨科填充組成物均勻塗覆於該骨頭上；以顆粒型式為例，例如以半水硫酸鈣和Sr/CaHA的粉末，加適當量的水，或以二水硫酸鈣和Sr/CaHA的粉末，加適當量的賦形劑，予以製粒(例如形成錠劑)，做為骨科填充組成物；以複合物料型式為例，例如以半水硫酸鈣和Sr/CaHA的粉末，配合適當量的水，形成漿料，填充於支撐體(surport)的間隙中，在漿料固化後，成為具有骨引導(bone-inductive)功能的骨科填充組成物。
上述骨科填充組成物，其可配合碎骨(bone graft)使用，亦可額外加入藥品及/或營養劑等物料，一如習知技術(例如US-6,251,139)所述。上述骨科填充組成物，亦可額外加入其他物料，例如加入顯影劑(例如硫酸鋇)、血清、血漿或全血(參見TW-504376)。
上述硫酸鈣和鍶/鈣磷酸鹽，雖然具有顯影效果，但以進一步加入顯影劑，例如硫酸鋇為較佳，其中硫酸鋇含量，以不超過總重量(含硫酸鋇本身)的40wt%為較佳，以不超過35wt%為更佳。
本發明亦指一種具有生物活性的骨水泥組成物，其包含：一高分子組成物，用以構成骨水泥的主體；及一骨科填充組成物，用以實質上均勻分佈於該骨水泥的主體中，其含：鍶/鈣磷酸鹽，其含量為該骨科填充組成物的2wt%至70wt%，而鍶佔鍶鈣總量的莫爾比為2%至40%；及硫酸鈣，其含量為該骨科填充組成物的30wt%至98wt%；其中該高分子組成物的重量百分比為30wt%至50wt%；該骨科填充組成物的重量百分比為70wt%至30wt%。
上述該高分子組成物可為任意習知的骨水泥用聚合物，包括市售或自己調製的骨水泥用聚合物，諸如聚甲代丙烯酸甲酯(PMMA，poly-methyl-methacrylates)、Bis-GMA(bisphenol-A diglycidylether dimethacrylate)等，以PMMA為較佳。本發明所使用的高分子組成物PMMA，可為任意市售的醫藥級PMMA，例如購自愛爾蘭Howmedica國際公司(Howmedica International S. de R.L.,Raheen Bussiness Park Limerick,Ireland)，商品名為SurgicalP，其為二劑型，其中一劑為液劑，內含19.5毫升MMA(methyl-methacrylates)的單體(monomer)、0.5毫升N,N-二甲基對甲苯胺(N,N-dimethyl pare toluidine)、1.5克氫鯤(hydroquinone)，另一劑為粉劑，內含30.0克甲代丙烯酸甲酯-苯乙烯共聚物(methyl methacrylate-styrene copolymer，內含1.7%過苯甲酸，benzoyl peroxide)、4.0克硫酸鋇；其調製方法類同一般PMMA調製方法，參見該產品所附說明。
上述該骨科填充組成物一如前述。
當該高分子組成物為親水性時，例如高分子組成物為Bis-GMA(bisphenol-A diglycidylether dimethacrylate)系列組成物，該高分子組成物和該骨科填充組成物可以均勻混合。但該高分子組成物為疏水性時，例如高分子組成物為聚甲代丙烯酸甲酯(PMMA)系列組成物，該高分子組成物和該骨科填充組成物不容易均勻混合，此時可加生物相容的界面活性劑，例如玻尿酸(hyaluronic acid)或其鹽類(參見TW-200603842)，或強力攪拌，使該高分子組成物和該骨科填充組成物可以均勻混合。
為進一步說明本發明，茲以較佳實施例說明如下：
實施例1：
以9.0克半水硫酸鈣(購自台灣中央醫療股份有限公司，產品名Osteo-G，下同)，和1.0克Sr/CaHA(依US-6,593,394所述方法製造，下同)，其中該Sr/CaHA的鍶含量為20mol%，鈣含量為80mol%，加3毫升水調製成漿料，再模製成小圓柱狀(d=2.4mm，l=5.0mm)植入物。將該植入物植入8週大的SD雌鼠(female SD rat)的脛骨，參見照片1A~1D，照片1A為該SD雌鼠麻醉後的狀況，照片1B為將該植入物植入SD雌鼠的脛骨的狀況，照片1C、1D為將該植入物植入SD雌鼠的脛骨後的X-光照片。
植入12禮拜後，取出植入部位組織切片，進行金姆賽/伊紅染色(Giemsa and Eosin surface stain)分析，和改良式麥克尼歐染色分析(Modified Mc.Neal tetrachrome stain)、結果參見照片1E、1F。照片1E中，左側(標號110)為舊骨頭(original bone)，右側(標號120)為新生的骨頭(new bone)，顯示確實已經長出新骨頭；照片1F中，植入物(130)附近的舊骨頭(140)中，長入新骨頭(150)，顯示該植入物對骨頭有骨誘導作用(bone inductive)，不是單純的骨傳導作用(bone conductive)而已。
實施例2：
以8.0克半水硫酸鈣，和2.0克Sr/CaHA(Sr=10mol%，Ca=90mol%)，加3毫升水調製成漿料，再模製成小圓柱狀(d=2.4mm，l=5.0mm)植入物。將該植入物植入8週大的SD雌鼠(Sprague-Dawley Rat)的脛骨。
植入12禮拜後，取出植入部位組織切片，進行金姆賽 /伊紅染色(Giemsa and Eosin surface stain)分析，和改良式麥克尼歐染色分析(Modified Mc.Neal tetrachrome stain)，結果參見照片2A、2B。照片2A、2B中類同照片1E、1F顯示該植入物對骨頭有骨誘導作用(bone inductive)，不是單純的骨傳導作用(bone conductive)而已。
實施例3~5：
類同實施例2，但組成物配方如表1：
其金姆賽/伊紅染色分析分別如照片3、照片4、照片5所示，均顯示植入物對骨頭有骨誘導作用。
實施例6~8：
以實施例5所示組成物，再加入PMMA(愛爾蘭 Howmedica國際公司，下同)。調配方式係將實施例5所示組成物和調製PMMA的粉料均勻混合，而後依該公司指示的PMMA調製方法調製。PMMA的調製比例分別為：30wt%(實施例6)、35wt%(實施例7)、40wt%(實施例8)。其改良式麥克尼歐染色分析分別如照片6、照片7、照片8所示，均顯示植入物對骨頭有骨誘導作用，且骨細胞長入PMMA的間隙中。
實施例9~14：
以BaSO4 、CaSO4 、Sr/CaHA的組成物(組成參見表2)，加水調成漿料，模製成小圓柱狀(d=6.0mm，1=1.2mm)顆粒。
分別取3顆該圓柱狀顆粒，浸入20毫升模擬體液simulated body fluid(SBF)2天，秤量浸漬前後的重量，結果顯示其重量增加(參見表3)，亦即該等組成物具有骨誘導作用。上述模擬體液2.5mM of Ca2+ ,1.5mM of Mg2+ ,142.0mM of Na+ ,5.0mM of K+ ,148.5mM of Cl- ,4.2mM of HCO3- ,1.0mM of HPO42- ,0.5mM of SO42- (Sigma-Aldrich,Steinheim,Germany)下同。
實施例15~18：
以BaSO4 、CaSO4 、Sr/CaHA(其中Sr=20mol%，Ca=80mol%)、PMMA的組成物，依實施例6~8的調製方法，模製成小圓柱狀(d=6.0mm，1=1.2mm)顆粒，其調製組成如表4。
分別取3顆該圓柱狀顆粒，浸入20毫升模擬體液，每兩天換模擬體液，並秤量浸漬後的重量，結果如表5所示，其重量逐次增加，顯示確實具有骨誘導作用。
茲將上述照片1A、1B、1C、1D、2A、2B、3、4、5、6、7、8列為附件，並簡述如下：照片1A、1B為將本發明組成物所製成之植入物植入SD雌鼠的脛骨的手術流程照片。
照片1C、1D為照片1A、1B中的SD雌鼠的脛骨X-光照片。
照片1E為實施例1的SD雌鼠脛骨的改良式麥克尼歐染色分析(modified Mc.neal tetrachrome stain)照片。
照片1F為實施例1的SD雌鼠脛骨的金姆賽/伊紅染色(Giemsa and Eosin surface stain)分析照片。
照片2A為實施例2的SD雌鼠脛骨的改良式麥克尼歐染色分析(modified Mc.neal tetrachrome stain)照片。
照片2B為實施例2的SD雌鼠脛骨的金姆賽/伊紅染色(Giemsa and Eosin surface stain)分析照片。
照片3為實施例3的SD雌鼠脛骨的金姆賽/伊紅染色(Giemsa and Eosin surface stain)分析照片。
照片4為實施例4的SD雌鼠脛骨的金姆賽/伊紅染色(Giemsa and Eosin surface stain)分析照片。
照片5為實施例5的SD雌鼠脛骨的金姆賽/伊紅染色(Giemsa and Eosin surface stain)分析照片。
照片6為實施例6的SD雌鼠脛骨的改良式麥克尼歐染色分析(Modified Mc.Neal tetrachrome stain)照片。
照片7為實施例7的SD雌鼠脛骨的改良式麥克尼歐染色分析(Modified Mc.Neal tetrachrome stain)照片。
照片8為實施例8的SD雌鼠脛骨的改良式麥克尼歐染色分析(modified Mc.neal tetrachrome stain)照片。

Claims (20)

  1. 一種具有生物活性的骨科填充組成物，其包含：2wt%至70wt%鍶/鈣磷酸鹽，其中鍶/鈣磷酸鹽係指磷酸鈣鹽和磷酸鍶鹽的混合物、組成物、及/或共結晶物，且其中至少含部分磷酸鈣鹽和磷酸鍶鹽的共結晶物，而鍶佔鍶鈣總量的莫爾比為2%至40%；及30wt%至98wt%的硫酸鈣。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之骨科填充組成物，其中該鍶/鈣磷酸鹽的含量為2.5wt%至35wt%。
  3. 如申請專利範圍第1項所述之骨科填充組成物，其中該鍶/鈣磷酸鹽中的鍶佔鍶鈣總量的莫爾比為2.5%至30%。
  4. 如申請專利範圍第1項所述之骨科填充組成物，其中該硫酸鈣的含量為65wt%至97.5wt%。
  5. 如申請專利範圍第1項所述之骨科填充組成物，其中該鍶/鈣磷酸鹽為Sr/CaHA，其中Sr/CaHA係指磷酸鈣鹽和磷酸鍶鹽的共結晶物。
  6. 如申請專利範圍第5項所述之骨科填充組成物，其中該Sr/CaHA的含量為2.5wt%至35wt%。
  7. 如申請專利範圍第5項所述之骨科填充組成物，其中該 Sr/CaHA中的鍶佔鍶鈣總量的莫爾比為2.5%至30%。
  8. 如申請專利範圍第1項所述之骨科填充組成物，其中該硫酸鈣為半水硫酸鈣、二水硫酸鈣或其混合物。
  9. 如申請專利範圍第8項所述之骨科填充組成物，其中該硫酸鈣的含量為65wt%至97.5wt%。
  10. 如申請專利範圍第1項所述之骨科填充組成物，其進一步在硫酸鈣和鍶/鈣磷酸鹽之外，加入不超過40wt%的骨科顯影劑。
  11. 如申請專利範圍第10項所述之骨科填充組成物，其中該顯影劑為硫酸鋇，其含量不超過35wt%。
  12. 一種具有生物活性的骨水泥組成物，其包含：一高分子組成物，用以構成骨水泥的主體；及一骨科填充組成物，用以均勻分佈於該骨水泥的主體中，其含：鍶/鈣磷酸鹽，其含量為該骨科填充組成物的2wt%至70wt%，其中鍶/鈣磷酸鹽係指含磷酸鈣鹽和磷酸鍶鹽的混合物、組成物、及/或共結晶物，且其中至少含部分磷酸鈣鹽和磷酸鍶鹽的共結晶物，而鍶佔鍶鈣總量的莫爾比為2%至40%；及硫酸鈣，其含量為該骨科填充組成物的30wt%至98wt%； 其中該高分子組成物的重量百分比為30wt%至50wt%；該骨科填充組成物的重量百分比為70wt%至30wt%。
  13. 如申請專利範圍第12項所述之骨科填充組成物，其中該鍶/鈣磷酸鹽的含量佔總重量的2.5wt%至35wt%。
  14. 如申請專利範圍第12項所述之骨科填充組成物，其中該鍶/鈣磷酸鹽中的鍶佔鍶鈣總量的莫爾比為2.5%至30%。
  15. 如申請專利範圍第12項所述之骨科填充組成物，其中該鍶/鈣磷酸鹽為Sr/CaHA，其中Sr/CaHA係指磷酸鈣鹽和磷酸鍶鹽的共結晶物。
  16. 如申請專利範圍第15項所述之骨科填充組成物，其中該Sr/CaHA的含量佔總重量的2.5wt%至35wt%。
  17. 如申請專利範圍第15項所述之骨科填充組成物，其中該Sr/CaHA中的鍶佔鍶鈣總量的莫爾比為2.5%至30%。
  18. 如申請專利範圍第12項所述之骨科填充組成物，其中該高分子組成物的含量為30wt%至40wt%。
  19. 如申請專利範圍第1項所述之骨科填充組成物，其進一 步在硫酸鈣和鍶/鈣磷酸鹽之外，加入不超過40wt%的骨科顯影劑。
  20. 如申請專利範圍第19項所述之骨科填充組成物，其中該顯影劑為硫酸鋇，其含量不超過35wt%。
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