FR2911599A1 - Procede de fabrication d'un dispositif comportant une repartition de micro-aiguilles sur un support et dispositif resultant de ce procede - Google Patents

Abstract

On décrit un procédé de fabrication d'un dispositif permettant de transférer une substance dans ou à travers la peau, comprenant une répartition de micro-aiguilles (2) réalisées dans un substrat semi-conducteur Si et qui sont intégrées au moins en partie dans un support souple (2) en un polymère par la région de section large des micro-aiguilles (2) ou qui sont appliquées par la région large de micro-aiguilles (2) sur le support souple (3).

Description

Domaine de la présente invention La présente invention concerne un procédé

de fabrication d'un dispositif permettant d'émettre une substance dans la peau ou à travers celle-ci et comportant une répartition de micro-aiguilles, ce dis- positif étant formé d'un substrat semiconducteur Si fixé sur et/ou dans un support souple en polymère. L'invention concerne également un dispositif permettant d'émettre une substance dans ou à travers la peau, ce dispositif étant fabriqué selon le procédé de l'invention.

Etat de la technique Introduire des substances dans le corps humain à travers la peau se fait habituellement de manière invasive par des aiguilles et des seringues, par injection. Ces procédés sont le cas échéant douloureux pour le patient, nécessitent un personnel médical spécialisé et ris- quent de causer des blessures, des saignements ou des infections. Pour éviter une injection au patient on a depuis longtemps fait des essais pour transférer des produits pharmaceutiques et autres substances par application transdermique. Une solution consiste à utiliser des micro-aiguilles à l'aide desquelles on rend perméable le stratum corneum de la peau, par exemple par scarification ou des pointes créant des micro-blessures. Ce procédé a l'avantage d'être beaucoup moins douloureux et ne pas provoquer de saignements pour permettre d'introduire les matières dans les couches sous-jacentes des tissus. Fréquemment, on utilise un grand nombre de micro- aiguilles, par exemple sous la forme d'un réseau. Un réseau désigne une répartition de micro-aiguilles sur un support. Les micro-aiguilles peuvent être enlevées après que la peau ait été égratignée ou percée et à l'emplacement sur la peau on peut faire un dépôt de matière active, par exemple sous la forme d'un pansement. Les matières actives ainsi libé- rées traversent facilement la peau. En variante, on peut appliquer la matière active directe-ment par les aiguilles. Les micro-aiguilles sont souvent fabriquées à partir d'un semi-conducteur de silicium. Ensuite, on peut les enlever ou si l'on veut utiliser les réseaux de micro-aiguilles, on peut utiliser un nombre ap-proprié de micro-aiguilles sur une partie d'un semi-conducteur constituant le support que l'on utilise alors sous la forme d'un réseau. Ces réseaux se composent en général d'une matière telle que du silicium, un polymère ou un métal. Les réseaux de silicium sont toutefois rigides et ne conviennent pas pour s'adapter aux irrégularités ou à des structures non planes ou arrondies de la peau. On connaît en outre des procédés pour fabriquer des dis-positifs comprenant des micro-aiguilles et des supports en différentes matières.

Exposé de l'invention Le procédé selon l'invention pour la fabrication d'un dis-positif permettant d'introduire une substance dans ou à travers la peau comprenant une répartition de micro-aiguilles en un substrat semi-conducteur de silice Si, fixé sur ou/et dans un support souple en poly- mère a l'avantage vis-à-vis de l'état de la technique d'être un procédé qui ne nécessite que quelques opérations. Ce procédé de réalisation d'un dispositif comprenant une répartition de micro-aiguilles sur un substrat semi-conducteur en silicium Si, fixé dans ou sur un support souple en polymère, comprend les étapes suivantes : a) fourniture d'un substrat semi-conducteur Si (1), b) application et mise en structure d'une couche formant un masque à la surface du substrat semi-conducteur Si (1), avec des ouvertures dans la couche formant le masque à travers lesquelles l'agent de gravure agit sur le substrat semi-conducteur Si (1), c) formation de micro-aiguilles (2) allant en diminuant en partant de la surface extérieure en direction de la base du substrat semi-conducteur de silice Si (1), à partir du substrat semi-conducteur Si (1) à l'aide de techniques de mise en structure micromécanique à travers la couche formant le masque en utilisant des procédés de gravure par voie humide ou par voie sèche, d) enlèvement en option de la couche formant le masque, e) rendre poreux en option le substrat semi-conducteur Si (1) et/ ou les micro-aiguilles (2), f) application d'une couche de support en polymère (3) assurant la cohérence sur les surfaces des micro-aiguilles à l'opposé du substrat semi-conducteur Si (1), g) séparation des micro-aiguilles (2) par rapport au substrat semi- conducteur Si (1). Le procédé selon l'invention permet de fabriquer un dis-positif comportant une répartition de micro-aiguilles sur un substrat semi-conducteur de silice Si, ces micro-aiguilles étant fixées dans et/ou sur un support souple en polymère obtenu avantageusement par quelques étapes de masquage. En outre, le procédé selon l'invention permet une fabrication simple et économique de dispositifs souples qui s'adaptent à la forme de l'emplacement de la peau du patient sur laquelle ils sont appliqués et réalisent une profondeur de pénétration régulière par les 15 micro-aiguilles. Dessins La présente invention sera décrite ci-après de manière plus détaillée à l'aide d'exemples de réalisation représentés dans les dessins dans lesquels : 20 - la figure 1 est une vue de micro-aiguilles sur un substrat semi-conducteur Si, - la figure 2 est une vue des micro-aiguilles partiellement intégrées par la partie de section large dans le support et qui ont été enlevées du substrat semi-conducteur Si, 25 - la figure 3 est une vue des micro-aiguilles sur un substrat semi-conducteur Si rendu poreux dans la région des micro-aiguilles et d'une couche placée en dessous, - la figure 4 est une vue des micro-aiguilles sur un substrat semi-conducteur Si, les micro-aiguilles étant intégrées partiellement dans 30 le support par leur partie de grande section et des accès aux micro-aiguilles pouvant être prévus dans le support comme cela est indiqué à titre d'exemple pour une partie des micro-aiguilles, - la figure 5 est une vue des micro-aiguilles sur un substrat semi-conducteur, les micro-aiguilles étant en partie intégrées dans le sup- port par leur partie de section large, un vernis sacrificiel étant prévu entre le substrat semi-conducteur Si et le support, - la figure 6 est une vue des micro-aiguilles sur un substrat semi-conducteur Si, les micro-aiguilles étant intégrées en partie dans le support par leur région de section large, avec un film d'écartement entre le substrat semi-conducteur Si et le support, - la figure 7 est une vue des micro-aiguilles sur un substrat semi-conducteur Si, les micro-aiguilles étant intégrées en partie dans le support par leur région de section large, un organe d'écartement réalisé avec le substrat semi-conducteur Si étant prévu entre le substrat semi-conducteur Si et le support, et - la figure 8 est une vue des micro-aiguilles intégrées partiellement dans le support par leur région de section large ainsi que du substrat semi-conducteur Si après la séparation. 15 Description de modes de réalisation de l'invention La figure 1 montre des micro-aiguilles 2 à profil négatif, prévues sur le substrat semi-conducteur Si 1, ces micro-aiguilles allant en diminuant. Les micro-aiguilles 2 ont été intégrées dans un support de polymère 3 comme l'indique la figure 2, puis séparées du substrat 20 semi-conducteur Si 1. Les micro-aiguilles 2 à profil négatif comme représenté à la figure 3 ont été fabriquées selon le procédé Bosch consistant à réduire l'efficacité des étapes de passivation. On a tout d'abord rendue poreuse une couche d'une plaquette de silicium. Ensuite, sur le subs- 25 trat semi-conducteur en silice Si, 1 on a réalisé une couche d'oxyde de silicium par le procédé PECVD (procédé de dépôt chimique à la vapeur enrichi au plasma) et on a appliqué sur cette surface un photorésist AZ 5433 (marque déposée ; Clariant). La couche de marquage a été mise en structure par photolithographie en réalisant des ouvertures 30 pour le passage de l'agent de gravure. On a gravé alternativement avec SF6 comme agent de gravure et C4F8 comme agent de passivation ; le rapport entre le temps de gravure et le temps de passivation était de 3/ 1. Comme les parois latérales pendant les étapes de mise en structure dans la région inférieure ont été plus fortement attaquées, on a ob- 35 tenu des micro-aiguilles 2 à profil négatif. La figure 3 montre les microaiguilles 2 rendues poreuses sur une couche 9 du substrat semi-conducteur Si, 1 également rendue poreuse alors qu'une couche 4 non poreuse subsiste du silicium monocristallin d'origine. Ensuite, on a intégré partiellement les micro-aiguilles 2 dans un support en polymère 3 par imprégnation de la région de section la plus large comme cela est indiqué à la figure 4. Le support 3 peut comporter des accès 5 aux micro-aiguilles 2 comme cela est indiqué à titre d'exemple pour une partie des micro-aiguilles. Pour régler la longueur de la partie en saillie des micro-aiguilles on a prévu comme indiqué à la figure 5 une couche de vernis sacrificiel 6 entre le substrat semi-conducteur Si 1 et le support 3 pour constituer un organe d'écartement dont l'épaisseur correspond à la longueur des microaiguilles qui devront ensuite dépasser du support. Selon les variantes de réalisation, comme représenté à la figure 6, on peut 15 prévoir un film d'écartement 7 en polymère. Selon une autre variante de réalisation comme représenté à la figure 7 on peut prévoir une région non gravée du substrat semi-conducteur Si en forme de cadre 8 pour constituer un organe d'écartement. Après compression des micro-aiguilles 2 avec le support 20 3 on a séparé les pointes des micro-aiguilles du substrat semi-conducteur Si, 1. La figure 8 montre le dispositif des micro-aiguilles 2 partiellement intégrées dans le support 3 par leur région de section large, après la séparation. Comme substrat semi-conducteur Si convenant tout par- 25 ticulièrement on a utilisé des plaquettes de silicium. On peut utiliser des plaquettes de silicium du commerce. De manière préférentielle on utilise des plaquettes de silicium ayant une passivation de la surface du silicium, de préférence par une couche d'oxyde obtenue par exemple par un dépôt en phase gazeuse selon le procédé PECVD. 30 A la surface du substrat semi-conducteur Si on applique une couche formant un masque. On utilise de préférence une couche de photorésist avec des caractéristiques d'exposition positives et négatives que l'on met ensuite en structure, de préférence par un procédé litho-graphique, et notamment un procédé photolythographique. On utilise 35 avantageusement par exemple des résists liquides tels que photolaques. comme résists utilisables à titre d'exemple il y a le photorésist AZ 5433 (marque déposée de la Société Clariant GmbH). On peut prévoir l'application d'une couche d'oxyde de silicium comme masque dur avant d'appliquer la couche de photorésist, par exemple de photolaque, cette couche dure sera ensuite structurée de manière photolythographique. Comme couche de masque on utilise avantageusement des couches SiO2 ou Si3N4. La couche formant le masque peut également être composée d'autres substances telles que SiC. Dans le cadre du procédé de l'invention on peut également utiliser io des couches appliquées par le procédé CVD (procédé de dépôt chimique à la vapeur) telles que par exemple des couches d'oxyde de silicium ou autres couches de résist appropriées pour former la couche de masquage. Des ouvertures sont prévues dans la couche de mas- 15 quage à travers lesquelles l'agent de gravure agit sur le substrat semi-conducteur Si. Selon des modes de réalisation préférentiels, les ouvertures de la couche de masquage (ou couches formant le masque) sont séparées dans la couche de masquage par des entretoises en forme de grilles. Les entretoises ont de préférence un écartement de l'ordre de 20 100 m jusqu'à 250 m et de préférence dans une plage comprise entre 150 m jusqu'à 200 m. Les entretoises ont de préférence une largeur de l'ordre de 5 m jusqu'à 40 m et de préférence dans une plage comprise entre 10 m et 30 m. Selon des modes de réalisation préférentiels, les intersec- 25 tions des entretoises sont des surfaces ayant un diamètre de l'ordre de 30 m jusqu'à 60 m et de préférence de l'ordre de 40 m jusqu'à 50 m. De manière préférentielle, les surfaces ont une forme ronde ; mais les surfaces peuvent également être polygonales, par exemple car-rées, rectangulaires, octogonales ; dans ce cas le diamètre sera le dia- 30 mètre moyen. Les entretoises réalisées dans la couche de masquage peuvent être gravées en contre-dépouille. Il en résulte l'avantage que les micro-aiguilles seront comme des structures de micro-aiguilles, distinctes. On peut également prévoir de ne graver que légèrement en contre- dépouille les entretoises et d'avoir des micro-aiguilles sous la forme d'une répartition attachée. Selon les modes de réalisation préférentiels, on fabrique des micro-aiguilles allant en diminuant dans le substrat semi- conducteur par des techniques de mise en structure micromécanique dans la couche formant le masque en utilisant des procédés de gravure chimique par voie humide ou voie sèche. De façon préférentielle, les techniques de mise en structure micromécanique sont des procédés de gravure chimique à sec ou des procédés de gravure en profondeur. De façon particulièrement avantageuse, les procédés de gravure en profondeur se font avec un plasma. Des procédés préférentiels sont notamment des procédés de gravure DRIE (gravure ionique réactive profonde) modifiés selon l'invention ou des procédés de gravure alternant des étapes de gravure et des étapes de passivation. Le procédé modifié selon l'invention comprend de préférence deux étapes de gravure complémentaires, la gravure par exemple avec comme agent de gravure SF6 et le dépôt d'une couche de passivation sur les parois latérales de la cavité gravée, et que l'on peut appliquer de préférence de manière période et notamment en alternance. Selon l'invention, on a constaté que des micro-aiguilles qui vont en diminuant, c'est-à-dire des micro-aiguilles à profil négatif pouvaient se fabriquer en réduisant l'efficacité des étapes de passivation par exemple par un flux gazeux approprié et/ou juste avant le temps de passivation. Il en résulte que les parois latérales des structures à réaliser seront plus fortement attaquées dans la région inférieure au cours des étapes de mise en structure et développeront ainsi un profil négatif. Les paramètres du procédé tels que la durée de l'étape de gravure, la durée de la couche de passivation, le rapport entre la durée de gravure et la durée de passivation, le flux de gaz de gravure, le flux de gaz de passivation, l'accélération des ions, la durée du procédé, peu-vent être modifiés dans des plages très étendues et seront accordés respectivement. En particulier, les paramètres du procédé doivent être adaptés à l'installation utilisée pour la gravure.

On a notamment pu constater qu'un profil négatif des micro-aiguilles pouvait être amélioré par un allongement des durées de gravure. Le rapport entre la durée de gravure et la durée de passivation se situe de préférence dans une plage de 1,5/1 jusqu'à 5/1 et de préfé- rence dans une plage de 2/ 1 jusqu'à 3/1. Selon un développement avantageux de l'invention, la du-rée de l'étape de gravure est comprise dans une plage telle que 5 s jusqu'à 30 s et de préférence dans une plage de 10 s jusqu'à 20 s. De manière avantageuse, l'invention prévoit que la durée de l'étape de passivation se situe dans une plage de 1 s jusqu'à 20 s et de préférence une plage de 2 s jusqu'à 10 s. Selon un développement avantageux de l'invention, le flux de gaz de gravure tel que par exemple SF6 est de l'ordre de • 50 sccm à 1000 sccm et de préférence de l'ordre de 250 sccm à 500 sccm. Selon un autre développement avantageux de l'invention, le flux de gaz de passivation qui est par exemple C4F8 est de l'ordre de • 50 sccm à 500 sccm et de préférence de l'ordre de 100 sccm à • 200 sccm. Les agents de gravure appropriés sont de préférence des gaz. Les agents de gravure utilisés de manière préférentielle sont choisis dans le groupe comprenant NF3 et/ou SF6 et de manière préférentielle SF6. D'autres agents de gravure préférentiels se choisissent dans le groupe comprenant C1F3, BrF3 et/ou XeF2. Les agents de gravure choisis dans le groupe comprenant C1F3, BrF3 et/ou XeF2 peuvent produire avantageusement une gravure isotrope. Les avantages de l'utilisation d'un agent de gravure à l'état gazeux se situent dans la vitesse de l'opération de gravure, la conduite du procédé sans HF, et la forte sélectivité par exemple vis-à-vis des oxydes constituant la matière du mas-que.

Des agents de passivation particulièrement avantageux sont choisis dans le groupe comprenant C4F8 et/ou C3F6. L'exécution du procédé selon l'invention a montré que de façon avantageuse on pouvait réduire l'efficacité des étapes de passivation en accélérant plus fortement les ions, par exemple en augmentant la puissance jusqu'à trois à quatre fois par comparaison à celle utilisée pour réaliser des parois latérales perpendiculaires. La durée de réalisation des micro-aiguilles est de l'ordre de 15 minutes à 60 minutes et de préférence de l'ordre de 30 minutes à 40 minutes. De façon avantageuse, on aura des vitesses de gravure élevées avec une bonne sélectivité de masquage. Selon d'autres modes de réalisation du procédé, on ré-alise des micro-aiguilles allant en diminuant par des étapes de gravure isotrope. La structure de formation peut être mince et le profil des micro-aiguilles être optimisé encore plus. Partant de la surface extérieure, les micro-aiguilles vont en diminuant en direction de la base du substrat semi-conducteur Si. Partant de la surface extérieure du substrat semi-conducteur Si, les micro-aiguilles ont une région de section plus large alors que la région des micro-aiguilles de petite section est celle située en direction de la base du substrat semi-conducteur Si. Les micro-aiguilles ont un profil négatif par rapport aux micro-aiguilles usuelles fabriquées par gravure obtenues par une gravure isotrope en partant de la surface d'un semi-conducteur Si. Cette situation est avantageuse en ce que dans l'étape de procédé suivante on peut appliquer une couche de support en polymère sur la surface supérieure des micro-aiguilles, à l'opposé du substrat semi-conducteur Si pendant que les micro-aiguilles sont encore reliées par leur future pointe au substrat semi-conducteur Si. En option, on peut enlever la couche de masquage avant de fixer les micro-aiguilles sur et/ou dans un support. Selon des modes de réalisation préférentiels on peut fixer les micro-aiguilles reliées à la couche de masquage par des entretoises dans et/ou le support.

Selon un mode de réalisation préférentiel, on utilise comme support en polymère un polymère thermoplastique choisi dans le groupe comprenant les polycarbonates (PC), les polymères de cristaux liquides (LCP), du polypropylènestyrène, un cyclooléfine-copolymère (COC) et/ou un cyclooléfine-polymère (COP) et/ou des mélanges de ceux-ci. Des polymères utilisés de préférence sont choisis dans le groupe comprenant les cyclooléfines-copolymères (COC) et/ou les cyclooléfines-polymères (COP). Le polymère peut également être un polymère thermodurcissable. Il est avantageux notamment si l'on utilise un cycloolé- fine-copolymère (COC) et/ou un cyclooléfine-polymère (COP) que ces polymères présentent un faible gonflement et/ou une prise de liquide réduite et notamment puissent s'appliquer pour transférer des médicaments à travers les micro-aiguilles. Le polymère est de préférence non décomposable. Cela constitue un avantage car le dispositif peut rester un certain temps dans la peau puis être ensuite enlevé. Une couche de support en polymère est appliquée sur la surface supérieure des micro-aiguilles, à l'opposé du substrat semi-conducteur Si. Selon des modes de réalisation préférentiels, les micro- aiguilles sont réalisées sur le support en un polymère en y étant au moins partiellement intégrées, de préférence en comprimant les micro-aiguilles et le support, notamment par impression à chaud ou prise, notamment prise sous rayonnement UV. L'expression impression à chaud signifie dans le sens de l'invention un procédé qui consiste à presser un substrat semi-conducteur Si, de préférence préchauffé, dans le support de polymère en exerçant une force définie sous une température définie et une course définie. L'expression prise ou durcissement notamment durcissement sous rayonnement UV signifie dans le sens de la pré- sente invention un procédé consistant à presser le substrat semi-conducteur Si dans une solution de mono-oligomère susceptible d'être mise en forme et ensuite de faire prendre cette solution de manière appropriée, notamment par exposition de la lumière ultraviolette UV. Le support en polymère se déforme ainsi plastiquement et les micro-aiguilles s'enfoncent dans le support. La pression et la température sont adaptées au polymère utilisé. La pression est de l'ordre de 50 kPa à 7 MPa. La température est de l'ordre de 100 C à 200 C. De manière avantageuse, par impression à chaud, on ré-alise une structure à faible contrainte et avec une très grande précision.

Il en résulte l'avantage que les micro-aiguilles seront introduites avec une grande précision d'écartement et d'alignement dans le support, de sorte que les micro-aiguilles auront sur un support souple, un alignement tout aussi précis que sur un support rigide, par exemple sur un substrat à semi-conducteur Si. En outre, comme autres avantages de l'impression à chaud, il ya la bonne qualité des couches de support minces. Cela permet d'avoir des dispositifs très souples avec des micro-aiguilles sur un support souple très mince, par exemple d'une épaisseur de l'ordre de 200 m à 400 m. La longueur souhaitée pour les micro-aiguilles dépassant du support se fixe de préférence en ce qu'avant d'appliquer le support en polymère sur les micro-aiguilles on introduit des moyens entre le substrat semi-conducteur Si et le support ou encore on applique ces moyens sur le substrat semi-conducteur Si pour servir d'organe d'écartement, par exemple une couche d'écartement ou film formant écartement. Selon des modes de réalisation préférentiels du procédé de l'invention, avant d'appliquer le support de polymère ou avant de comprimer les micro-aiguilles avec le support de polymère on applique un vernis sacrificiel sur le substrat semi-conducteur Si dont l'épaisseur de couche correspond à la longueur des micro-aiguilles qui dépasseront ultérieurement du support. Des vernis sacrificiels utilisés de préférence sont choisis dans le groupe comprenant des photorésists positifs et/ou des photorésists négatifs. A titre d'exemple, on pourra utiliser des photorésists sous la dénomination AZ 9200 ou AZ 4500 (marques dépo- Sées de la Société Clariant GmbH) ou encore le photorésist disponible sous le nom commercial SU8 de Shell Chemical. De façon avantageuse, l'utilisation de photorésists positifs et de photorésists négatifs permet d'obtenir des épaisseurs de couche importantes de l'ordre allant jusqu'à 100 m. Selon des modes de réalisation préférentiels, on applique plusieurs couches de revêtement de photorésists positifs et/ou de photorésists négatifs sur le substrat semi-conducteur. Le vernis sacrificiel est de nouveau enlevé après la compression. Le vernis sacrificiel peut avantageusement se dissoudre par voie chimique, par exemple avec de l'acétone ou être décomposé thermiquement.

Selon d'autres modes de réalisation, comme organe d'écartement on utilise une couche de polymère, notamment un film de polymère dont l'épaisseur de couche correspond à la longueur des micro-aiguilles qui dépasseront ensuite du support, entre le substrat semi-conducteur Si et le support de polymère ; cette couche sera par exemple appliquée avant l'étape de compression, entre le substrat semi-conducteur Si et le support. On sélectionne le polymère et/ou les paramètres du pro-cédé de compression pour que la couche de polymère ou le film de po- lymère fonctionnant comme organes d'écartement ne se combinent pas de manière irréversible au support et puissent être de nouveau enlevés après la compression. A titre d'exemple, on utilisera des polymères ayant une température vitreuse élevée pour le support et présentant une faible adhérence vis-à-vis du silicium.

On peut utiliser des couches ou films habituels qui peu-vent être percés par des micro-aiguilles au moment de la fixation ou encore des couches ou des films ayant des orifices de dimensions appropriées à l'endroit des micro-aiguilles. Selon d'autres modes de réalisation, on utilise des struc- tures du substrat semi-conducteur Si comme moyens d'écartement, par exemple sous la forme d'une trame. Les structures du substrat semi-conducteur Si sont réalisées par un masquage approprié au cours de la gravure des micro-aiguilles ou encore par une étape de gravure supplémentaire.

On peut également régler la course de la presse servant à la compression pour que la longueur souhaitée des micro-aiguilles dé-passe ensuite du support. Selon des variantes de réalisation, on fixe les micro-aiguilles sur le support en collant les micro-aiguilles et le support par exemple à l'aide d'un adhésif. Le collage convient notamment si l'on uti- lise des polymères thermoplastiques. Suivant d'autres modes de réalisation en variante, on applique la couche de support en polymère en mettant les micro-aiguilles dans une solution liquide de monomère ou d'oligomère d'un polymère.

La solution de monomère ou d'oligomère peut être polymérisée après intégration des micro-aiguilles. La polymérisation sera par exemple pro-duite par exposition aux rayons ultraviolets UV. Après application du support de polymère on sépare les micro-aiguilles du substrat semi-conducteur Si. Les micro-aiguilles peuvent être séparées mécaniquement par exemple en exerçant des efforts de traction ou de cisaillement par rapport au substrat semi-conducteur Si. Selon des développements préférentiels, on dégage les micro-aiguilles par un procédé chimique ou électrochimique par gravure vis-à-vis du substrat semi-conducteur Si. L'agent de gravure attaque alors la pointe des micro-aiguilles pour les séparer du substrat semi-conducteur Si. Des procédés de gravure préférentiels pour séparer les micro-aiguilles sont choisis dans le groupe comprenant les gravures chimiques à sec isotropes par exemple avec des agents de gravure choi- sis dans le groupe comprenant C1F3, BrF3 et/ou XeF2, par gravure chimique humide, par exemple avec des mélanges HNO3/H2O2 comme agents de gravure ou par gravure électrochimique, notamment en utilisant des électrolytes contenant de l'acide fluorhydrique (HF). Des densités de courant préférentielles pour la gravure électrochimique dans des solutions aqueuses d'acide fluorhydrique sont de l'ordre de 50 mA/cm2 jusqu'à 1000 mA/cm2. Les micro-aiguilles peuvent également être séparées électriquement ou thermiquement par incandescence de la pointe de l'aiguille par rapport au substrat semi-conducteur Si.

Selon d'autres modes de réalisation préférentiels, on ré-alise des micro-aiguilles sous la forme d'une aiguille creuse avec un canal traversant. Une aiguille creuse se réalise de préférence en formant un canal à travers la structure des futures micro-aiguilles par gravure anisotrope du substrat semi-conducteur Si. Des procédés préférentielles sont des procédés de gravure à sec, notamment des procédés de gravure en tranchées, par exemple connus sous la dénomination de gravure au plasma RIE (gravure au plasma avec réaction d'ions) ou encore des pro-cédés de tranchées profondes parmi lesquels notamment le procédé Bosch évoqué ci-dessus. Selon les modes de réalisation préférentiels, on prévoit dans le support

également un canal continu pour avoir une ouverture traversant les micro-aiguilles et le support. Le canal continu à travers le support peut être installé avant la compression ou être introduit après celle-ci. Un tel accès aux micro-aiguilles permet d'appliquer les substances ou les matières actives à travers le support et les micro-aiguilles dans et sous la peau. Par exemple, on pourra appliquer un réservoir à médicament au-dessus du dispositif.

Selon des modes de réalisation préférentiels, on réalise des micro-aiguilles au moins partiellement et de préférence totalement poreuses. Selon les formes de réalisation préférentielles du procédé de l'invention, on fabrique des micro-aiguilles rendues poreuses. De façon préférentielle, on rend les micro-aiguilles poreuses par anodisation élec-trochimique. Dans les procédés de gravure électrochimique anodique, le substrat semi-conducteur Si, par exemple une plaquette de silicium, constitue l'anode. De façon préférentielle, les électrolytes contenant l'acide fluorhydrique, notamment les solutions aqueuses d'acide fluorhydrique ou des mélanges contenant de l'acide fluorhydrique, de l'eau et d'autres réactifs sont notamment choisis dans le groupe comprenant des agents mouillants tels que les alcools, de préférence choisis dans le groupe comprenant l'éthanol et/ou l'isopropanol et/ou des agents de détente, par exemple des tensioactifs pour assurer la porosité.

La teneur en acide fluorhydrique d'une solution aqueuse d'acide fluorhydrique se situe de préférence dans une plage telle que 5 vol.-% jusqu'à 40 vol.-% rapporté au volume total d'électrolyte. Pour un meilleur contrôle du procédé, on peut ajouter un agent mouillant. Les agents mouillants utilisés de préférence sont choisis dans le groupe comprenant l'isopropanol et/ou l'éthanol. Des densités de courant pré- férentielles se situent dans une plage telle que 10 mA/cm2 jusqu'à 400 mA/cm2, et de préférence dans une plage telle que 50 mA/cm2 jusqu'à 250 mA/cm2. On utilise de préférence un substrat semi-conducteur Si à dopage (p). Par le choix du dopage on peut influencer avantageuse- ment la microstructure des micro-aiguilles. On peut prévoir un dopage inférieur à 1017/cm3, cette indication correspondant au nombre d'atomes de dopage par cm3 de substrat semi-conducteur Si. On peut ainsi réaliser une structure nano-poreuse. Le diamètre des pores d'une structure nano-poreuse se situe dans une plage telle que 0,5 nm jus- qu'à 5 nm. On peut également prévoir un dopage supérieur à 1017/cm3, ce qui donne une structure méso-poreuse dont le diamètre des pores est de préférence de l'ordre de 10 nm jusqu'à 20 nm. L'avantage d'une structure nano-poreuse ou méso-poreuse de la porosi- té des micro-aiguilles est que les substances ou les matières actives que l'on veut introduire dans la peau ou faire passer dans la peau ne nécessiteront pas de canal dans la micro-aiguille pour arriver sous la peau puisque la micro-aiguille sera imprégnée de la substance ou de l'agent actif.

On peut réaliser la porosité à différents instants au cours du procédé de fabrication. Par exemple, on pourra rendre poreux le substrat semi-conducteur Si avant d'appliquer et de structurer la couche formant le masque. Cela permet de fabriquer des micro-aiguilles poreuses par l'opération de gravure de l'étape c). De façon préférentielle, en réalisant la porosité avant de mettre en structure, on fabriquera des micro-aiguilles totalement poreuses. Selon d'autres développements, on peut rendre poreux le substrat semi-conducteur Si et les micro-aiguilles après mise en structure des micro-aiguilles. Cela permet de fabriquer des micro-aiguilles partiellement ou totalement poreuses, par exemple des micro-aiguilles ayant une couche rendue poreuse. Selon d'autres développements, le substrat semi-conducteur Si et les micro-aiguilles seront rendus poreux après enfoncement des micro-aiguilles dans le support. Cela se fait par exemple en réalisant l'accès aux microaiguilles à travers le support ; le support sera résistant vis-à-vis de l'acide fluorhydrique utilisé. Cette réalisation permet de détacher les micro-aiguilles après les avoir rendues poreuses, par exemple par un polissage électrolytique par rapport au substrat semi-conducteur Si. L'expression polissage électrolytique signifie que la porosité sera augmentée par variation des paramètres de gravure, notamment augmentation de la densité de courant ou réduction de la concentration en acide fluorhydrique pour que cette porosité soit de 100 % dans la région de la pointe des aiguilles. Une porosité de 100 0/0 correspond dans ces conditions à la dissolution totale du semi- conducteur Si dans cette région. De façon préférentielle, selon ce développement, on ne dope pas le substrat semi-conducteur Si dans la zone dans laquelle il y aura ensuite la pointe des micro-aiguilles, alors que la région qui correspondra ultérieurement au corps des micro-aiguilles sera dopée de manière appropriée.

Il est particulièrement avantageux de ne pas détruire le substrat semi-conducteur Si pour en disposer pour un nouveau procédé. Selon d'autres développements, on peut rendre poreuses les micro-aiguilles après les avoir détachées du substrat semi- conducteur Si. Selon la présente invention, l'ordre indiqué pour les étapes de procédé b)...h) n'est pas à prendre comme correspondant à un ordre fixe. Selon l'instant choisi pour rendre poreux le substrat semi-conducteur Si et/ou les micro-aiguilles on pourra modifier de manière correspondante l'ordre des étapes de procédé b)...h). Selon des modes de réalisation préférentiels, les microaiguilles pourront être rendues au moins partiellement et de préférence totalement poreuses. Les micro-aiguilles peuvent être poreuses dans des régions déterminées, par exemple la pointe des micro-aiguilles ou les micro-aiguilles peuvent avoir une couche poreuse. On peut égale-ment rendre poreuse toute la micro-aiguille. Une structure poreuse des micro-aiguilles offre d'une part l'avantage que des micro-aiguilles sont perméables pour les substances à appliquer et peuvent les stocker. Un autre avantage de micro- aiguilles en silicium, rendues poreuses, est d'augmenter la biocompatibilité des micro-aiguilles. Les fractions cassées de micro-aiguilles pourront être évacuées par le corps humain produisant de l'acide silicique, sans danger. L'épaisseur d'une couche poreuse des micro-aiguilles pourra être variée à la demande dans une plage étendue ; on pourra ainsi rendre poreuse seulement une mince couche en surface ou encore la couche poreuse pourra avoir une épaisseur de plusieurs fois 10 m. De manière préférentielle, l'épaisseur de la couche poreuse est de l'ordre de 0,5 m jusqu'à 50 m. De façon préférentielle, elle se situe dans une plage de 1 m jusqu'à 20 m, et en particulier dans une plage 3 m jusqu'à 15. La porosité des micro-aiguilles se situe de préférence dans une plage 10 % jusqu'à 80 %, et de façon encore plus préférentielle une plage de 25 % jusqu'à 55 %. La porosité des micro-aiguilles, s'il est inférieure à 55 % donnera avantageusement une stabilité mécanique suffisante aux micro-aiguilles. L'expression porosité dans le sens de la présente invention définit le vide dans la structure et la matière résiduelle du substrat. Cette porosité peut soit se déterminer de manière optique, c'est-à- 15 dire en exploitant des vues au microscope ou encore de façon chimique. Dans le cas d'une détermination chimique on applique la relation sui-vante : porosité p = (ml-m2)/(ml-m3) dans laquelle m 1 est la masse de l'échantillon avant d'être rendu po- 20 reux et m2 la masse de l'échantillon après avoir été rendu poreux ; m3 est la masse de l'échantillon après gravure avec une solution de NaOH à une mole qui dissout chimiquement la structure poreuse. En variante, on peut également dissoudre la structure poreuse dans une solution KOH/Isopropanol. 25 En outre, les micro-aiguilles peuvent avoir différentes structures de pores, la taille des pores se situant dans une plage de quelques nanomètres jusqu'à 50 nm de diamètre. Les pores peuvent avoir un diamètre 5 nm ou se situer dans une plage comprise entre 5 nm jusqu'à 50 nm, ou 50 nm. 30 Les micro-aiguilles poreuses ont l'avantage de pouvoir être stockées dans les substances à transférer, notamment les produits pharmaceutiques, grâce à la structure poreuse des aiguilles. Ces substances peuvent alors traverser la peau de manière temporisée. Ce développement convient tout particulièrement pour des matières très actives 35 qu'il faut doser faiblement telles que les vaccins.

Selon des modes de réalisation préférentiels, les micro-aiguilles en silicium ont au moins un canal traversant. Les micro-aiguilles peuvent avoir un ou plusieurs canaux. Un canal est un pas-sage creux dirigé axialement à travers la micro-aiguille pour arriver à une aiguille creuse . L'expression aiguille creuse signifie dans le sens de la présente invention que la micro-aiguille a une ouverture qui la traverse ou un canal qui la traverse à l'intérieur de sa structure. Cela présente l'avantage que les substances à transférer, notamment les produits pharmaceutiques pourront être appliqués à travers les micro-aiguilles sans que la substance ne doive se trouver dans la micro-aiguille. Il peut s'agir par exemple de substances contenant un gel, une pommade, un cataplasme contenant une matière active ou un moyen analogue appliqués sur le dispositif. Les aiguilles creuses rendues poreuses et/ou les microaiguilles rendues poreuses, sans canal traversant, utilisent la structure interne de la micro-aiguille. L'invention concerne également un dispositif permettant de transférer une substance dans la peau ou à travers la peau et qui comporte une répartition ou réseau de micro-aiguilles sur un substrat 20 semi-conducteur Si avec un support souple, le support étant en un polymère avec la région de section large des micro-aiguilles au moins en partie intégrée dans le support ou encore dont la région de la section large des micro-aiguilles est appliquée sur le support souple, ce dispositif étant fabriqué selon le procédé de l'invention. 25 Le dispositif comprenant une répartition de micro-aiguilles sur un support souple en polymère peut être appliqué à un endroit de la peau du patient en s'adaptant et en réalisant une profondeur de pénétration régulière des micro-aiguilles. En outre, le dispositif permet grâce à la structure souple du support de s'adapter aux mou- 30 vements du patient et aux mouvements ainsi produits sur la peau. Le dispositif peut rester sur la peau du patient sans constituer un corps étranger rigide et gênant. Le dispositif selon l'invention comprenant une répartition de microaiguilles sur un support a de préférence une dimension de 35 l'ordre >_ 1 mm2 jusqu'à <_ 30 mm2 et de préférence de l'ordre de >_ 2 mm2 jusqu'à 5 mm2. De préférence, un dispositif selon l'invention aura un nombre de micro-aiguilles de l'ordre de 1 jusqu'à 4000 et de façon préférentielle de l'ordre de 25 jusqu'à 400. L'épaisseur du support peut varier dans des plages très étendues et s'adapter à l'application du dispositif. Le support a de préférence une épaisseur de l'ordre de 200 m jusqu'à 1 mm et de préfé- rence de l'ordre de 400 m jusqu'à 600 m. Par exemple, notamment pour des applications selon lesquelles on presse brièvement le dispositif sur la peau et on l'enlève de nouveau, le support en polymère peut avoir une épaisseur de l'ordre 500 m jusqu'à 1 mm qui facilite l'opération sans nécessiter un mouvement rapide. Des supports plus épais risquent d'être rigides et selon la matière le cas échéant se gonfler plus fortement par absorption de liquide. Le support peut toutefois avoir une épaisseur de l'ordre 15 de 200 m jusqu'à 400 m et de préférence de l'ordre de 250 m jusqu'à <350 m pour des applications particulières lorsque le dispositif doit rester sur la peau. Pour des supports plus minces, le risque est qu'ils peuvent s'arracher à l'usage. Le support est par exemple un film de polymère. 20 La longueur totale des micro- aiguilles se situe de préférence dans une plage de 150 m jusqu'à 500 met notamment dans une plage de 200 m jusqu'à 400 m et particulièrement dans une plage de 250 m jusqu'à 350 m. La profondeur suivant laquelle les micro-aiguilles pénè- 25 trent dans le support se situe de préférence dans une plage de 50 m jusqu'à 150 m et de préférence dans une plage de 100 m jusqu'à 120 m. Si une partie réduite des micro-aiguilles est accrochée ou intégrée dans le support, on risque que les micro-aiguilles se détachent et se cassent lorsqu'on presse le dispositif contre la peau ou qu'on l'enlève 30 de la peau. Cette profondeur de pénétration des micro-aiguilles dans le support garantit l'accrochage des micro-aiguilles dans le support. En particulier, une profondeur de l'ordre de 50 m jusqu'à 150 m peut faire que même lorsqu'on détache les micro-aiguilles de la peau avec le support, on enlève de la peau ou qu'une faible fraction reste dans la peau. La longueur des micro-aiguilles dépassant du support se situe de préférence dans une plage de 80 m jusqu'à 300 m et de préférence une plage de 120 m jusqu'à 250 m. Le diamètre moyen de la pointe d'une aiguille se situe de préférence dans une plage de 1 m jusqu'à 50 m et de préférence notamment dans une plage de 2 m jusqu'à 30 m et de façon plus préférentielle dans une plage de 4 m jusqu'à 20 m.

Les micro-aiguilles sont de préférence réparties à intervalles réguliers sur ou dans le support. Une répartition régulière est notamment avantageuse pour avoir un accès régulier aux matières actives qu'il faut appliquer. Les micro-aiguilles utilisées peuvent avoir une section de forme quelconque, par exemple ronde, polygonale ou en étoile. Les micro-aiguilles peuvent être réparties de manière symétrique ou asymétrique sur le support. Le côté extérieur des micro-aiguilles ; notamment des micro-aiguilles creuses peut être de forme concave. Cela permet d'appliquer une substance à transférer le long de la face extérieure des aiguilles. Le dispositif selon l'invention convient par exemple pour appliquer les matières actives choisies dans le groupe comprenant des produits dermatologiques, les produits de cardiologie, les hormones y compris l'insuline et des contraceptifs, des anticoagulants, des anti- hématiques, des analgésiques, des antidépresseurs, des antiarythmiques, des antipsychotiques, des anxiolytiques, des agents antiparkinson, des agents anti-ostéoporose, des antibiotiques, des vaccins, des anti-allergiques et/ou des vaccins. Le dispositif selon l'invention convient par exemple pour appliquer des substances choisies dans le groupe comprenant des acides nucléiques, notamment ADN et/ou des peptides. Selon des modes de réalisation préférentiels, le support a des passages traversants ou des canaux pour accéder aux micro-aiguilles. Selon des modes de réalisation préférentiels, le support a des accès aux canaux traversants, permettant l'accès aux substances à transférer vers les micro-aiguilles poreuses qui laissent passer les substances à travers les pores ou les canaux traversant les micro-aiguilles. L'invention a également pour objet l'utilisation d'un dis-positif selon l'invention comme élément de transfert de substance dans ou à travers la peau. Cela permettra de transférer avantageusement des substances ou des matières actives sans nécessiter d'injection.10

Claims (1)

REVENDICATIONS

1 ) Procédé de fabrication d'un dispositif comportant une répartition de micro-aiguilles (2) réalisées dans un substrat semi-conducteur-silicium (Si), ces aiguilles étant fixées sur ou dans un support souple (3) en po-lymère, comprenant les étapes suivantes : a) fourniture d'un substrat semi-conducteur Si (1), b) application et mise en structure d'une couche formant un masque à la surface du substrat semi-conducteur Si (1), avec des ouvertu- res dans la couche formant le masque à travers lesquelles l'agent 1 o de gravure agit sur le substrat semi-conducteur S1 (1), formation de micro-aiguilles (2) allant en diminuant en partant de la surface extérieure en direction de la base du substrat semi-conducteur Si (1), à partir du substrat semi-conducteur Si (1) à l'aide de techniques de mise en structure micromécanique à tra-vers la couche formant le masque en utilisant des procédés de gravure par voie humide ou par voie sèche, enlèvement en option de la couche formant le masque, rendre poreux en option le substrat semi-conducteur Si (1) et/ ou les micro-aiguilles (2), application d'une couche de support en polymère (3) assurant la cohérence sur les surfaces des micro-aiguilles à l'opposé du substrat semi-conducteur Si (1), séparation des micro-aiguilles (2) par rapport au substrat semi-conducteur Si (1) . 25 2 ) Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que les ouvertures de la couche de masquage sont séparées par des entre-toises en forme de grilles dans la couche de masquage. 30 3 ) Procédé selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce qu' on réalise des micro-aiguilles (2) allant en diminuant dans le substrat semi-conducteur Si (1) par gravure profonde avec une alternance 35 d'étapes de gravure et de passivation à l'aide d'un plasma, le rapport c) 15 20 d) e) f) g)entre la durée de gravure et la durée de passivation étant de préférence de l'ordre de 1,5/ 1 jusqu'à 5/ 1. 4 ) Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu' on intègre partiellement les micro-aiguilles (2) dans le support (3) en pressant les micro-aiguilles (2) et le support en polymère, les uns par rapport aux autres, de préférence par un procédé de compression à chaud ou par prise, notamment prise par exposition aux rayons ultra- violets UV. 5 ) Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que la longueur suivant laquelle les micro-aiguilles (2) dépassent du support (3) se règle en ce qu'avant de comprimer les micro-aiguilles (2) et le support en polymère, on applique un vernis sacrificiel (6) sur le substrat semi-conducteur Si (1), l'épaisseur de la couche correspondant à la longueur des micro-aiguilles (2) qui dépasseront ultérieurement du support (3), et après compression on enlève de nouveau cette couche. 6 ) Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que la couche de polymère (7), notamment un film de polymère dont l'épaisseur de couche correspond à la longueur des micro-aiguilles (2) qui dépasseront ultérieurement du support (3), est placée entre le substrat semi-conducteur Si (1) et le support en polymère, et après compression on enlève de nouveau ce film. 7 ) Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que comme support en polymère on utilise un polymère thermoplastique choisi dans le groupe comprenant les polycarbonates, les polymères de cristaux liquides, les polypropylènes-styrènes, cyclo-oléfinescopolymères, cyclo-oléfines-polymères, les mélanges de ceux-ci et/ou un polymère thermodurcissable.8 ) Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce que la durée de l'étape de gravure se situe dans une plage telle que 5 s jusqu'à 30 s, et de préférence dans une plage de 10 s jusqu'à 20 s, s et/ou la durée de l'étape de passivation se situe dans une plage de 1 s jusqu'à <_ 20 s, et de préférence dans une plage de >_ 2 s jusqu'à <_ 10 s. 9 ) Dispositif permettant de transférer une substance dans ou à travers la peau, comprenant une répartition de micro-aiguilles (2) réalisées 10 dans un substrat semi-conducteur Si et qui sont intégrées au moins en partie dans un support souple (2) en un polymère par la région de section large des micro-aiguilles (2) ou qui sont appliquées par la région large de micro-aiguilles (2) sur le support souple (3). 15 10 ) Dispositif selon la revendication 1, caractérisé en ce que le support (3) a une épaisseur de l'ordre de 200 m jusqu'à 1 m et de préférence dans une plage de 400 m jusqu'à 600 m. 20 11 ) Dispositif selon la revendication 9 ou 10, caractérisé en ce que la longueur par laquelle les micro-aiguilles (2) dépassent du support (3) se situe dans une plage allant de 80 m jusqu'à 300 m et de préférence dans une plage telle que 120 m jusqu'à 250 m. 25 30