FR2898817A1 - Association de substance oleagineuse avec un melange d'au moins deux cyclodextrines - Google Patents

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Abstract

La présente invention concerne un mélange de complexes d'inclusion comprenant ou consistant en (1) au moins deux cyclodextrines différentes choisies parmi l'alpha-, la béta- et la gamma- cyclodextrine et/ou leurs dérivés, notamment leurs dérivés modifiés sur les groupements hydroxyles primaires et/ou secondaires, et (2) au moins une substance oléagineuse, notamment choisie parmi les huiles d'origine animales, végétales et synthétiques. La présente invention concerne également une composition comprenant ou consistant en un tel mélange, l'utilisation d'un tel mélange pour la préparation d'un médicament et un procédé de préparation de tels complexes d'inclusion.

Description

ASSOCIATION DE SUBSTANCE OLÉAGINEUSE AVEC UN MELANGE D'AU MOINS DEUX
CYCLODEXTRINES
La présente invention concerne le domaine des compositions cosmétiques, pharmaceutiques, alimentaires, alicaments, nutraceutiques et vétérinaires. Plus précisément, l'invention concerne des complexes d'inclusions de substance(s) oléagineuse(s), en particulier d'acides gras, et d'un mélange de cyclodextrines, des compositions les comprenant et un procédé de préparation de tels complexes. L'invention concerne également des compositions comprenant au moins deux cyclodextrines et au moins une substance oléagineuse.
Les substances oléagineuses, et en particulier les acides gras insaturés peuvent jouer un rôle très important dans l'organisme. Ils peuvent par exemple avoir une influence dans : - l'activité cellulaire et l'immunité humorale, - la régulation hormonale, - la protection cardio-vasculaire, et - la qualité de la grossesse et de la lactation. D'autre part, ce sont des constituants structuraux 25 de nombreuses membranes cellulaires. Dans la mesure où l'organisme, en particulier humain, peut présenter des déficiences en terme d'acides gras insaturés, il peut être utile de lui en apporter. Cependant, ces acides gras peuvent présenter un goût et/ou 30 une odeur spécifiques. Ainsi plusieurs documents décrivent des techniques essayant de réduire ces inconvénients. Le brevet FR 2 547 829 propose une composition contenant des composés d'acides gras insaturés et un type de cyclodextrine dont le rôle est de stabiliser les acides gras et réduire l'odeur et l'amertume liées aux acides gras polyinsaturés. Le document EP 0 470 452 décrit un produit comprenant de la gamma-cyclodextrine pour complexer une substance oléagineuse contenant un mélange EPA et DHA, acides gras polyinsaturés de structures différentes. Les brevets US 5189149 et US 6878696 proposent une méthode d'encapsulation d'huiles d'origine animale ou végétale riches en acide gras polyinsaturés et leurs dérivés, en utilisant un type de cyclodextrine. Cependant, la protection d'huiles composées d'un mélange d'acides gras polyinsaturés différents peut être insuffisante. Les documents précédents présentent ainsi des inclusions d'acides gras insaturés avec de la gammacyclodextrine. Le brevet FR 2 850 040 décrit quant à lui un complexe d'acide avec de l'alpha-cyclodextrine seule.
Cependant, les complexes d'inclusions décrits ci-dessus peuvent présenter une stabilité insuffisante, ou masquer insuffisamment le goût et/ou l'odeur de certains types de substances oléagineuses, comme les acides gras. D'autre part, les procédés décrits peuvent présenter des problèmes liés à : - la polymérisation des acides gras insaturés, et notamment polyinsaturés, - la migration des doubles liaisons cis en trans, et - la peroxydation des acides gras insaturés. D'autre part, l'incorporation d'acides gras insaturés dans des compositions peut être difficile en raison de leur non-miscibilité ou faible miscibilité dans l'eau.
Il existe donc un besoin pour des complexes d'inclusions, et des procédés permettant de les obtenir, permettant de surmonter en tout ou partie les problèmes évoqués ci-dessus.
Selon un premier aspect, l'invention a pour objet un mélange de complexes d'inclusion comprenant, ou consistant en : - au moins deux cyclodextrines différentes choisies parmi l'alpha-, la béta- et la gamma- cyclodextrine et/ou leurs dérivés, notamment leurs dérivés modifiés sur les groupements hydroxyles primaires et/ou secondaires, et - au moins une substance oléagineuse, notamment choisie parmi les huiles d'origine animales, végétales et synthétiques.
Le mélange de complexes selon l'invention peut comprendre une teneur en substance oléagineuse supérieure ou égale à 40 % en poids, notamment supérieure ou égale à 50 % en poids, en particulier à supérieure ou égale 60 % en poids, voire supérieure ou égale à 70 % en poids par rapport au poids total de complexes.
La substance oléagineuse peut tout particulièrement comprendre, voire être constituée, d'au moins un acide gras, notamment saturé et/ou insaturé, un ester ou triglycéride correspondant, en particulier un acide gras mono- ou poly-insaturé.
On entend par acides gras , au sens de la présente invention, des acides carboxyliques comprenant de 6 à 50 atomes de carbone, notamment de 10 à 30 atomes de carbone, et en particulier de 12 à 22 atomes de carbone.
Le nom de cette classe de composés rappelle leur origine naturelle, les corps gras, qui sont des esters d'acides carboxyliques à longue chaîne, en particulier des graisses d'origine animale ou végétale qui peuvent être des triesters du glycérol. On entend par acides gras insaturés , au sens de la présente invention, des acides gras monoinsaturées ou polyinsaturés. En particulier, l'acide gras, peut provenir d'une huile végétale, animale, synthétique ou un de leur mélange, en particulier d'huile de poisson, d'huile de lin et/ou d'huile de cameline, et en particulier l'acide gras peut provenir d'une huile choisie dans le groupe comprenant : - l'huile de lin, qui peut comprendre une teneur en acide alpha-linolénique d'environ 56%, - l'huile de noix, colza et de soja, qui peuvent comprendre une teneur en acide alpha-linolénique allant de 8% à 14%, - l'huile de pépin de cassis, qui peut comprendre environ de 12 à 24% d'acide linoléique, de 15 à 19% d'acide gamma-linolénique mais aussi 30 à 40% d'acide alphalinolénique et 3 à 4% d'acide stéaridonique (oméga 3), -l'huile de cameline, qui peut renfermer 12 à 24% d'acide linoléique, mais aussi 30 à 40% d'acide alpha- linolénique, 10 à 24 % d'acide oléique et 500 à 800 mg/Kg de tocopherol et tocorienol, - les huiles de maïs, tournesol et de pépin de raisin, qui peuvent être très riches, notamment en acide linoléique, et - les huiles de poissons, qui peuvent comporter de grandes proportions d'acide éicosapentaénoïque (EPA) et d'acide docosahexaénoïque (DHA). La substance oléagineuse peut comprendre une teneur en acide gras insaturé supérieure ou égale à 30 % en poids, notamment supérieure ou égale à 50 % en poids, en particulier supérieure ou égale à 70 % en poids particulier, tout particulièrement supérieure ou égale à 90 en poids, voire supérieure ou égale à 95 % en poids, par rapport au poids total de substance oléagineuse. Parmi les acides gras insaturés, on peut citer les acides gras choisis dans le groupe comprenant : - acide undécène-10-oïque (11:1), - acide hexadécène-9-oïque (16:1, oméga-7), - acide octadécène-9-oïque (18:1, oméga-9), - acide octadécène-11-oïque (18:1, oméga-7), - acide octadécadiène-9,12-oïque (18:2, oméga-6), - acide octadécatriène-9,12,15-oïque (18:3, oméga-3), -acide gadoléique (20:1), - acide éicosatetraène-5,8,11,14-oïque (20:4, oméga-6), - acide éicosapentaène-5,8,11,14,17-oïque (20:5, oméga-3), -acide docosène-13-oïque (22:1, oméga-9), - acide docosahexaène-4,7,10,13,16,19-oïque (22:6, 20 oméga-3), - acide tetracosène-15-oïque (24:1 oméga-9), et - un mélange de ceux-ci. Tout particulièrement, la substance oléagineuse 25 peut comprendre une teneur en acide(s) gras oméga, notamment oméga-3, oméga-6 et/ou oméga-9, supérieure ou égale à 50 % en poids, notamment supérieure ou égale à 75 % en poids, en particulier supérieure ou égale à 90 % en poids, voire supérieure ou égale à 99 % en poids par 30 rapport au poids total de substance oléagineuse.
Les cyclodextrines naturelles (alpha, béta et gamma) sont le plus souvent issues de la bioconversion de l'amidon de maïs par une enzyme bactérienne, la cycloglycosyltransférase (CGTase). Ce sont des oligosaccharides cycliques ayant respectivement, pour alpha, béta et gamma: 6, 7 ou 8 unités alpha-D-glucopyranoses, les liaisons reliant ces unités sont du type alpha-(1-4)glucosidique. alpha béta gamma Nombre d'unités 6 7 8 glucopyranose Masse relative 972 1135 1297 Diamètre interne (À) 4,7- 5,2 6,0- 6,4 7,5-8,3 Diamètre externe (A) 14,6 15,4 17,5 0,4 0,4 0,4 Profondeur (A) 7,9-8,0 7,9-8,0 7,9-8,0 Solubilité aqueuse (g/100 14,5 1,85 23,2 mL, 25 C ) Les dérivés de cyclodextrines peuvent être obtenus par substitution de groupements hydroxyles primaires ou secondaires, par exemple par des radicaux alkyles, notamment comprenant de 1 à 12 atomes de carbone, par exemple méthyle (-CH3) ou propyle (-C3H9). Ces substitutions peuvent permettre d'augmenter la lipophilie de la cavité et augmentent la solubilité aqueuse de la cyclodextrine.
La structure des cyclodextrines peut être représentée comme un tronc conique, avec une cavité hydrophobe. L'extérieur de la molécule de cyclodextrines est généralement hydrophile, ce sont des molécules pseudoamphiphiles. Cette structure pseudo-amphiphile peut permettre la formation de complexes d'inclusion. Le complexe d'inclusion peut présenter des propriétés physico-chimiques indépendantes de la molécule invitée et ainsi améliorer la solubilité apparente dans l'eau de cette molécule. Cette amélioration de solubilité peut permettre, par exemple une amélioration de la biodisponibilité de la molécule, notamment en améliorant la vitesse de dissolution de la molécule.
Le mélange de complexes selon l'invention comprend au moins deux cyclodextrines différentes, qui peuvent être présentes chacune en une teneur supérieure ou égale à 1 % en poids, notamment en une teneur supérieure ou égale à 10 % en poids, voire en une teneur supérieure ou égale à 20 % en poids, voire en une teneur supérieure ou égale à 30 % par rapport au poids total de cyclodextrine.
Selon une variante, le mélange de complexes comprend deux cyclodextrines, notamment : - un mélange alpha-cyclodextrine / béta-20 cyclodextrine, en particulier dans un rapport allant de 10/1 à 1/10, voire de 4/1 à 1/4, -un mélange alpha-cyclodextrine / gammacyclodextrine, en particulier dans un rapport allant de 10/1 à 1/10, voire de 4/1 à 1/4, ou 25 - un mélange béta-cyclodextrine / gammacyclodextrine, en particulier dans un rapport allant de 10/1 à 1/10, voire de 4/1 à 1/4.
Selon une autre variante, le mélange de complexes 30 comprend trois cyclodextrines, notamment un mélange alpha- cyclodextrine / béta-cyclodextrine / gamma-cyclodextrine, en particulier avec rapport alpha-cyclodextrine / béta- cyclodextrine allant de 10/1 à 1/10, voire de 4/1 à 1/4, avec rapport alpha-cyclodextrine / gamma-cyclodextrine allant de 10/1 à 1/10, voire de 4/1 à 1/4, et/ou avec rapport béta-cyclodextrine / gamma-cyclodextrine allant de 10/1 à 1/10, voire de 4/1 à 1/4.
Selon un autre de ses aspects, l'invention a encore pour objet, une composition comprenant ou consistant en un mélange d'au moins deux cyclodextrines choisies parmi l'alpha-, la béta- et la gammacyclodextrine et/ou leurs dérivés, et au moins une substance oléagineuse.
Cette composition peut présenter un rapport pondéral substance oléagineuse / cyclodextrines supérieur ou égal à 0,5, notamment supérieur ou égal à 1, voire supérieur ou égal à 2.
En particulier la composition comprend une teneur en substance oléagineuse supérieure ou égale à 10 % en poids, notamment supérieure ou égale à 20 % en poids, avantageusement supérieure ou égale à 30 % en poids, en particulier supérieure ou égale 40 % en poids, plus particulièrement supérieure ou égale 50% en poids, tout particulièrement supérieure ou égale à 60 % en poids, voire supérieure ou égale à 70 % en poids par rapport au poids total de la composition.
La composition peut comprendre au moins deux cyclodextrines différentes, présentes chacune en une teneur supérieure ou égale à 1 % en poids, notamment en une teneur supérieure ou égale à 10 % en poids, voire en une teneur supérieure ou égale à 20 % en poids, voire en une teneur supérieure ou égale à 30 % par rapport au poids total de cyclodextrine.
Selon un mode de réalisation particulier, la composition comprend des complexes d'inclusions selon l'invention, notamment en une teneur allant de 1 à 99,9 % en poids, en particulier allant de 15 à 99 % en poids, voire allant de 25 à 95 % en poids par rapport au poids total de la composition.
La composition selon l'invention peut se présenter sous la forme d'un liquide, notamment aqueux, d'un semi- solide, d'un solide. Elle peut tout particulièrement se présenter sous la forme d'une poudre, de comprimés, de gélules, d'une crème, d'une émulsion, notamment huile-danseau ou eau-dans huile, voire d'une émulsion multiple, de liposomes, de nanoparticules, de microparticules ou d'une suspension.
Les compositions selon l'invention peuvent être des compositions pharmaceutiques, alicaments, vétérinaires, nutraceutiques, alimentaires ou cosmétiques comprenant un 20 mélange de complexes d'inclusion selon l'invention.
L'inclusion de substance oléagineuse, et en particulier d'acides gras, notamment polyinsaturés, ou de leurs triglycérides, sels et/ou esters dans des mélanges de 25 cyclodextrines, conformément à l'invention, peut permettre d'obtenir des formulations aqueuses, solides ou semisolides, à 20 C et pression atmosphérique, contenant cette substance oléagineuse, et en particulier ces acides gras polyinsaturés et/ou leurs triglycérides, sels et esters 30 tout supprimant ou en réduisant fortement les problèmes liés à leur oxydabilité et à leur instabilité, ainsi que de réduire ou de supprimer leur goût et/ou leur odeur.
Ainsi, l'invention a encore pour objet l'utilisation d'un mélange d'au moins deux cyclodextrines en tant qu'agent de stabilisation et/ou de masquage de goût et/ou d'odeur de substance oléagineuse, notamment d'acide gras insaturés, dans une composition, notamment alimentaire, nutraceutique, cosmétique, pharmaceutique, vétérinaire, comprenant en outre au moins une substance oléagineuse.
L'invention a également pour objet l'utilisation d'un mélange d'au moins deux cyclodextrines et d'une substance oléagineuse, notamment d'au moins un acide gras insaturé, pour la préparation d'un médicament, notamment destiné à traiter ou à prévenir les maladies cardio- vasculaires.
L'invention a pour objet un procédé de préparation de complexes d'inclusions comprenant au moins les étapes consistant à : - solubiliser au moins deux cyclodextrines choisies parmi l'alpha-, la béta- et la gamma-cyclodextrine et/ou leurs dérivés, notamment dans de l'eau dégazée -ajouter à cette solution au moins une substance oléagineuse, - agiter le mélange, notamment sous atmosphère inerte et/ou absence de lumière, en particulier à une température allant de 10 à 40 C, - récupérer les complexes formés.
Les complexes peuvent être récupérés directement sous forme d'émulsion, ou sous forme de poudre, notamment par lyophilisation de l'émulsion ou par séchage par atomisation.
Les exemples suivants sont donnés à titre illustratif et non limitatif.
Exemples Exemple 1 : Complexes d'inclusion de 60% d'huile de cameline par un mélange binaire de 40% de cyclodextrines composé de 50% d'alpha-cyclodextrine et 50% de gcyclodextrine. 10 On introduit dans un récipient 1 g du mélange de cyclodextrines à base de 50% d'alpha-cyclodextrine et 50% de beta-cyclodextrine et 30 ml d'eau dégazée. On agite l'ensemble sur un plateau tournant à 300 tours/minute 15 jusqu'à dissolution complète du mélange de cyclodextrines. On ajoute alors 1,5 g d'huile de cameline, et on maintient une agitation constante à 300 tours/minute à l'abri de la lumière sur plateau tournant pendant 24 heures, à la température ambiante. Il se forme une 20 suspension blanche stable compose de 40% de mélange binaire de cyclodextrine et de 60% d'huile de cameline. Après lyophilisation on récupère une poudre riche de 60% d'huile avec un rendement de 76 %. On examine ensuite la solubilité des complexes 25 lyophilisés, par remise en solution dans l'eau, elle conduit à une solution opalescente.
Exemple 2 : Complexes d'inclusion de 60% d'huile de cameline par un mélange binaire de 4Oô de cyclodextrines 30 composé de 3Oô d'a-cyclodextrine et 10% de g- cyclodextrine.
On introduit dans un récipient 1 g du mélange de cyclodextrines composé de 0,75 g d'a-cyclodextrine et 0,255 g de (3-cyclodextrine et 30 ml d'eau dégazée. On agite l'ensemble sur un plateau tournant à 300 tours/minute jusqu'à dissolution complète du mélange de cyclodextrines. On ajoute alors 1,5 g d'huile de cameline, et on maintient une agitation constante à 300 tours/minute à l'abri de la lumière sur plateau tournant pendant 24 heures, à la température ambiante. Il se forme une suspension blanche stable compose de 40ô de mélange binaire de cyclodextrine et de 60% d'huile de cameline.
Après lyophilisation, on récupère une poudre riche de 60% d'huile avec un rendement de 75 %. On examine ensuite la solubilité des complexes lyophilisés, par remise en solution dans l'eau, elle conduit à une solution opalescente.
Exemple 3 : Complexes d'inclusion de 70% d'huile de cameline par un mélange binaire de 30% de cyclodextrines composé de 15% d'a-cyclodextrine et 15% de (-cyclodextrine.
On introduit dans un récipient 0,75 g du mélange de cyclodextrines composé de 0,375 g d'a-cyclodextrine et 0,375 g de (3-cyclodextrine et 30 ml d'eau dégazée. On agite l'ensemble sur un plateau tournant à 300 tours/minute jusqu'à dissolution complète du mélange de cyclodextrines. On ajoute alors 1,75 g d'huile de cameline, et on maintient une agitation constante à 300 tours/minute à l'abri de la lumière sur plateau tournant pendant 24 heures, à la température ambiante. Il se forme une suspension blanche stable compose de 30% de mélange binaire de cyclodextrine et de 70% d'huile de cameline. Après lyophilisation, on récupère une poudre riche de 70% d'huile avec un rendement de 77 %.
On examine ensuite la solubilité des complexes lyophilisés, par remise en solution dans l'eau, elle conduit à une solution opalescente.
Exemple 4 : Complexes d'inclusion de 70% d'huile de cameline par un mélange binaire de 30% de cyclodextrines composé de 20% d'a-cyclodextrine et 10% de P- cyclodextrine.
On introduit dans un récipient 0,75 g du mélange de cyclodextrines composé de 0,5 g d'a-cyclodextrine et 0,25 g de (3-cyclodextrine et 30 ml d'eau dégazée. On agite l'ensemble sur un plateau tournant à 300 tours/minute jusqu'à dissolution complète du mélange de cyclodextrines.
On ajoute alors 1,75 g d'huile de cameline, et on maintient une agitation constante à 300 tours/minute à l'abri de la lumière sur plateau tournant pendant 24 heures, à la température ambiante. Il se forme une suspension blanche stable compose de 30% de mélange binaire de cyclodextrine et de 70% d'huile de cameline. Après lyophilisation, on récupère une poudre riche de 70% d'huile avec un rendement de 77 %. On examine ensuite la solubilité des complexes lyophilisés, par remise en solution dans l'eau, elle 25 conduit à une solution opalescente.
Exemple 5 : Complexes d'inclusion de 80% d'huile de cameline par un mélange binaire de 20% de cyclodextrines composé de 10% d'a-cyclodextrine et 10% de P- 30 cyclodextrine.
On introduit dans un récipient 0,5 g du mélange de cyclodextrines composé de 0,25 g d'a-cyclodextrine et 0,25 g de (3-cyclodextrine et 30 ml d'eau dégazée. On agite l'ensemble sur un plateau tournant à 300 tours/minute jusqu'à dissolution complète du mélange de cyclodextrines. On ajoute alors 2 g d'huile de cameline, et on maintient une agitation constante à 300 tours/minute à l'abri de la lumière sur plateau tournant pendant 24 heures, à la température ambiante. Il se forme une suspension blanche stable compose de 20% de mélange binaire de cyclodextrine et de 80% d'huile de cameline.
Après lyophilisation, on récupère une poudre riche de 80% d'huile avec un rendement de 78 %. On examine ensuite la solubilité des complexes lyophilisés, par remise en solution dans l'eau, elle conduit à une solution opalescente.
Exemple 6 : Complexes d'inclusion de 80% d'huile de cameline par un mélange binaire de 20% de cyclodextrines composé de 15% d'a-cyclodextrine et 5% de P-cyclodextrine.
On introduit dans un récipient 0,5 g du mélange de cyclodextrines composé de 0,375 g d'a-cyclodextrine et 0,125 g de 0-cyclodextrine et 30 ml d'eau dégazée. On agite l'ensemble sur un plateau tournant à 300 tours/minute jusqu'à dissolution complète du mélange de cyclodextrines. On ajoute alors 2 g d'huile de cameline, et on maintient une agitation constante à 300 tours/minute à l'abri de la lumière sur plateau tournant pendant 24 heures, à la température ambiante. Il se forme une suspension blanche stable compose de 20% de mélange binaire de cyclodextrine et de 80% d'huile de cameline. Après lyophilisation, on récupère une poudre riche de 80% d'huile avec un rendement de 76 %.
On examine ensuite la solubilité des complexes lyophilisés, par remise en solution dans l'eau, elle conduit à une solution opalescente.
Exemple 7 : Complexes d'inclusion de 60% d'huile de cameline par un mélange binaire de 40% de cyclodextrines composé de 20ô d'a-cyclodextrine et 20% de y- cyclodextrine.
On introduit dans un récipient 1 g du mélange de cyclodextrines composé de 0,5 g d'a-cyclodextrine et 0,5 g de y-cyclodextrine et 30 ml d'eau dégazée. On agite l'ensemble sur un plateau tournant à 300 tours/minute jusqu'à dissolution complète du mélange de cyclodextrines.
On ajoute alors 1,5 g d'huile de cameline, et on maintient une agitation constante à 300 tours/minute à l'abri de la lumière sur plateau tournant pendant 24 heures, à la température ambiante. Il se forme une suspension blanche stable compose de 40% de mélange binaire de cyclodextrine et de 60% d'huile de cameline. Après lyophilisation, on récupère une poudre riche de 60% d'huile avec un rendement de 74 %. On examine ensuite la solubilité des complexes lyophilisés, par remise en solution dans l'eau, elle 25 conduit à une solution opalescente.
Exemple 8 : Complexes d'inclusion de 60ô d'huile de cameline par un mélange binaire de 40% de cyclodextrines composé de 30% d'a-cyclodextrine et 10% de y- 30 cyclodextrine.
On introduit dans un récipient 1 g du mélange de cyclodextrines composé de 0,75 g d'a-cyclodextrine et 0,25 g de y-cyclodextrine et 30 ml d'eau dégazée. On agite l'ensemble sur un plateau tournant à 300 tours/minute jusqu'à dissolution complète du mélange de cyclodextrines. On ajoute alors 1,5 g d'huile de cameline, et on maintient une agitation constante à 300 tours/minute à l'abri de la lumière sur plateau tournant pendant 24 heures, à la température ambiante. Il se forme une suspension blanche stable compose de 40% de mélange binaire de cyclodextrine et de 60% d'huile de cameline.
Après lyophilisation, on récupère une poudre riche de 60% d'huile avec un rendement de 75 %. On examine ensuite la solubilité des complexes lyophilisés, par remise en solution dans l'eau, elle conduit à une solution opalescente.
Exemple 9 : Complexes d'inclusion de 7Oô d'huile de cameline par un mélange binaire de 30% de cyclodextrines composé de 15% d'a-cyclodextrine et 15% de ycyclodextrine.
On introduit dans un récipient 0,75 g du mélange de cyclodextrines composé de 0,375 g d'a-cyclodextrine et 0,375 g de y-cyclodextrine et 30 ml d'eau dégazée. On agite l'ensemble sur un plateau tournant à 300 tours/minute jusqu'à dissolution complète du mélange de cyclodextrines. On ajoute alors 1,75 g d'huile de cameline, et on maintient une agitation constante à 300 tours/minute à l'abri de la lumière sur plateau tournant pendant 24 heures, à la température ambiante. Il se forme une suspension blanche stable compose de 30% de mélange binaire de cyclodextrine et de 70% d'huile de cameline. Après lyophilisation, on récupère une poudre riche de 70% d'huile avec un rendement de 74 %.
On examine ensuite la solubilité des complexes lyophilisés, par remise en solution dans l'eau, elle conduit à une solution opalescente.
Exemple 10 : Complexes d'inclusion de 70% d'huile de cameline par un mélange binaire de 30% de cyclodextrines composé de 20% d'a-cyclodextrine et 10% de ycyclodextrine.
On introduit dans un récipient 0,75 g du mélange de cyclodextrines composé de 0,5 g d'a-cyclodextrine et 0,25 g de y-cyclodextrine et 30 ml d'eau dégazée. On agite l'ensemble sur un plateau tournant à 300 tours/minute jusqu'à dissolution complète du mélange de cyclodextrines.
On ajoute alors 1,75 g d'huile de cameline, et on maintient une agitation constante à 300 tours/minute à l'abri de la lumière sur plateau tournant pendant 24 heures, à la température ambiante. Il se forme une suspension blanche stable compose de 30% de mélange binaire de cyclodextrine et de 70% d'huile de cameline. Après lyophilisation, on récupère une poudre riche de 70% d'huile avec un rendement de 75 %. On examine ensuite la solubilité des complexes lyophilisés, par remise en solution dans l'eau, elle 25 conduit à une solution opalescente.
Exemple 11 : Complexes d'inclusion de 80% d'huile de cameline par un mélange binaire de 20% de cyclodextrines composé de 10% d'a-cyclodextrine et 10% de y- 30 cyclodextrine.
On introduit dans un récipient 0,5 g du mélange de cyclodextrines composé de 0,25 g d'a-cyclodextrine et 0,25 g de y-cyclodextrine et 30 ml d'eau dégazée. On agite l'ensemble sur un plateau tournant à 300 tours/minute jusqu'à dissolution complète du mélange de cyclodextrines. On ajoute alors 2 g d'huile de cameline, et on maintient une agitation constante à 300 tours/minute à l'abri de la lumière sur plateau tournant pendant 24 heures, à la température ambiante. Il se forme une suspension blanche stable compose de 20% de mélange binaire de cyclodextrine et de 80% d'huile de cameline.
Après lyophilisation, on récupère une poudre riche de 80% d'huile avec un rendement de 75 %. On examine ensuite la solubilité des complexes lyophilisés, par remise en solution dans l'eau, elle conduit à une solution opalescente.
Exemple 12 : Complexes d'inclusion de 80% d'huile de cameline par un mélange binaire de 20% de cyclodextrines composé de 15% d'a-cyclodextrine et 5% de y-cyclodextrine.
On introduit dans un récipient 0,5 g du mélange de cyclodextrines composé de 0,375 g d'a-cyclodextrine et 0,125 g de y-cyclodextrine et 30 ml d'eau dégazée. On agite l'ensemble sur un plateau tournant à 300 tours/minute jusqu'à dissolution complète du mélange de cyclodextrines.
On ajoute alors 2 g d'huile de cameline, et on maintient une agitation constante à 300 tours/minute à l'abri de la lumière sur plateau tournant pendant 24 heures, à la température ambiante. Il se forme une suspension blanche stable compose de 20% de mélange binaire de cyclodextrine et de 80% d'huile de cameline. Après lyophilisation, on récupère une poudre riche de 80% d'huile avec un rendement de 75 %.
On examine ensuite la solubilité des complexes lyophilisés, par remise en solution dans l'eau, elle conduit à une solution opalescente.
Exemple 13 : Complexes d'inclusion de 60% d'huile de cameline par un mélange ternaire de 40% de cyclodextrines composé de 15% d'a-cyclodextrine, 10% de 3-cyclodextrine et 15% de y-cyclodextrine.
On introduit dans un récipient 1 g du mélange de cyclodextrines composé de 0,375 g d'a-cyclodextrine, de 0,25 g de (3-cyclodextrine et 0,375 g de y-cyclodextrine et 30 ml d'eau dégazée. On agite l'ensemble sur un plateau tournant à 300 tours/minute jusqu'à dissolution complète du mélange de cyclodextrines. On ajoute alors 1,5 g d'huile de cameline, et on maintient une agitation constante à 300 tours/minute à l'abri de la lumière sur plateau tournant pendant 24 heures, à la température ambiante. Il se forme une suspension blanche stable compose de 40% de mélange binaire de cyclodextrine et de 60% d'huile de cameline. Après lyophilisation, onrécupère une poudre riche de 60% d'huile avec un rendement de 75 %. On examine ensuite la solubilité des complexes 25 lyophilisés, par remise en solution dans l'eau, elle conduit à une solution opalescente.
Exemple 14 : Complexes d'inclusion de 70% d'huile de cameline par un mélange ternaire de 30% de cyclodextrines composé de 10% d'a-cyclodextrine, 10% de P-cyclodextrine et 10% de y-cyclodextrine.
On introduit dans un récipient 0,75 g du mélange de cyclodextrines composé de 0,25 g d'a-cyclodextrine, de 0,25 g de (3-cyclodextrine et 0, 25 g de y-cyclodextrine et 30 ml d'eau dégazée. On agite l'ensemble sur un plateau tournant à 300 tours/minute jusqu'à dissolution complète du mélange de cyclodextrines. On ajoute alors 1,75 g d'huile de cameline, et on maintient une agitation constante à 300 tours/minute à l'abri de la lumière sur plateau tournant pendant 24 heures, à la température ambiante. Il se forme une suspension blanche stable compose de 30% de mélange binaire de cyclodextrine et de 70% d'huile de cameline. Après lyophilisation, on récupère une poudre riche 20 de 70% d'huile avec un rendement de 75 %. On examine ensuite la solubilité des complexes lyophilisés, par remise en solution dans l'eau, elle conduit à une solution opalescente.
25 Exemple 15 : Complexes d'inclusion de 79% d'huile de cameline par un mélange ternaire de 21% de cyclodextrines composé de 7% d'a-cyclodextrine, 7% de P-cyclodextrine et 7% de y-cyclodextrine.
30 On introduit dans un récipient 0,525 g du mélange de cyclodextrines composé de 0,175 g d'a-cyclodextrine, de 0,175 g de (3-cyclodextrine et 0,175 g de y-cyclodextrine et 30 ml d'eau dégazée. On agite l'ensemble sur un plateau tournant à 300 tours/minute jusqu'à dissolution complète du mélange de cyclodextrines. On ajoute alors 1,975 g d'huile de cameline, et on maintient une agitation constante à 300 tours/minute à l'abri de la lumière sur plateau tournant pendant 24 heures, à la température ambiante. Il se forme une suspension blanche stable compose de 21% de mélange binaire de cyclodextrine et de 79% d'huile de cameline. Après lyophilisation, on récupère une poudre riche 10 de 79% d'huile avec un rendement de 75 %. On examine ensuite la solubilité des complexes lyophilisés, par remise en solution dans l'eau, elle conduit à une solution opalescente.
15 Exemple 16 : Complexes d'inclusion de 60% d'huile d'argan par un mélange binaire de 40% de cyclodextrines composé de 30% d'a-cyclodextrine et 10% de y- cyclodextrine.
20 On introduit dans un récipient 1 g du mélange de cyclodextrines composé de 0,75 g d'a-cyclodextrine et 0,25 g de y-cyclodextrine et 30 ml d'eau dégazée. On agite l'ensemble sur un plateau tournant à 300 tours/minute jusqu'à dissolution complète du mélange de cyclodextrines. 25 On ajoute alors 1,5 g d'huile d'argan, et on maintient une agitation constante à 300 tours/minute à l'abri de la lumière sur plateau tournant pendant 24 heures, à la température ambiante. Il se forme une suspension blanche stable compose de 40% de mélange binaire 30 de cyclodextrine et de 60% d'huile d'argan. Après lyophilisation, on récupère une poudre riche de 60% d'huile avec un rendement de 77 %.
On examine ensuite la solubilité des complexes lyophilisés, par remise en solution dans l'eau, elle conduit à une solution opalescente.
Exemple 17 : Complexes d'inclusion de 70% d'huile d'argan par un mélange binaire de 30% de cyclodextrines composé de 15% d'a-cyclodextrine et 15% de y- cyclodextrine.
On introduit dans un récipient 0,75 g du mélange de cyclodextrines composé de 0,375 g d'a-cyclodextrine et 0,375 g de y-cyclodextrine et 30 ml d'eau dégazée. On agite l'ensemble sur un plateau tournant à 300 tours/minute jusqu'à dissolution complète du mélange de cyclodextrines.
On ajoute alors 1,75 g d'huile d'argan, et on maintient une agitation constante à 300 tours/minute à l'abri de la lumière sur plateau tournant pendant 24 heures, à la température ambiante. Il se forme une suspension blanche stable compose de 30% de mélange binaire de cyclodextrine et de 70% d'huile d'argan. Après lyophilisation, on récupère une poudre riche de 70% d'huile avec un rendement de 73 %. On examine ensuite la solubilité des complexes lyophilisés, par remise en solution dans l'eau, elle 25 conduit à une solution opalescente.
Exemple 18 : Complexes d'inclusion de 70% d'huile d'argan par un mélange binaire de 30% de cyclodextrines composé de 20% d'a-cyclodextrine et 10% de y- 30 cyclodextrine.
On introduit dans un récipient 0,75 g du mélange de cyclodextrines composé de 0,5 g d'a-cyclodextrine et 0,25 g de y-cyclodextrine et 30 ml d'eau dégazée. On agite l'ensemble sur un plateau tournant à 300 tours/minute jusqu'à dissolution complète du mélange de cyclodextrines. On ajoute alors 1,75 g d'huile d'argan, et on maintient une agitation constante à 300 tours/minute à l'abri de la lumière sur plateau tournant pendant 24 heures, à la température ambiante. Il se forme une suspension blanche stable compose de 30% de mélange binaire de cyclodextrine et de 70% d'huile d'argan.
Après lyophilisation, on récupère une poudre riche de 70% d'huile avec un rendement de 76 %. On examine ensuite la solubilité des complexes lyophilisés, par remise en solution dans l'eau, elle conduit à une solution opalescente.
Exemple 19 : Complexes d'inclusion de 60% d'huile d'argan par un mélange ternaire de 40% de cyclodextrines composé de 15% d'a-cyclodextrine, 10% de p-cyclodextrine et 15% de y-cyclodextrine.
On introduit dans un récipient 1 g du mélange de cyclodextrines composé de 0,375 g d'a-cyclodextrine, de 0,25 g de (3-cyclodextrine et 0,375 g de y-cyclodextrine et 30 ml d'eau dégazée. On agite l'ensemble sur un plateau tournant à 300 tours/minute jusqu'à dissolution complète du mélange de cyclodextrines. On ajoute alors 1,5 g d'huile d'argan, et on maintient une agitation constante à 300 tours/minute à l'abri de la lumière sur plateau tournant pendant 24 heures, à la température ambiante. Il se forme une suspension blanche stable compose de 40% de mélange binaire de cyclodextrine et de 60% d'huile d'argan.
Après lyophilisation, on récupère une poudre riche de 60% d'huile avec un rendement de 70 %. On examine ensuite la solubilité des complexes lyophilisés, par remise en solution dans l'eau, elle 5 conduit à une solution opalescente.
Exemple 20 : Complexes d'inclusion de 70% d'huile d'argan par un mélange ternaire de 30% de cyclodextrines composé de 10% d'a-cyclodextrine, 10% de p-cyclodextrine 10 et 10% de y-cyclodextrine.
On introduit dans un récipient 0,75 g du mélange de cyclodextrines composé de 0,25 g d'a-cyclodextrine, de 0,25 g de (3-cyclodextrine et 0, 25 g de y-cyclodextrine et 15 30 ml d'eau dégazée. On agite l'ensemble sur un plateau tournant à 300 tours/minute jusqu'à dissolution complète du mélange de cyclodextrines. On ajoute alors 1,75 g d'huile d'argan, et on maintient une agitation constante à 300 tours/minute à 20 l'abri de la lumière sur plateau tournant pendant 24 heures, à la température ambiante. Il se forme une suspension blanche stable compose de 30% de mélange binaire de cyclodextrine et de 70% d'huile d'argan. Après lyophilisation, on récupère une poudre riche 25 de 70% d'huile avec un rendement de 70 %. On examine ensuite la solubilité des complexes lyophilisés, par remise en solution dans l'eau, elle conduit à une solution opalescente.
Exemple 21 : Complexes d'inclusion de 79% d'huile d'argan par un mélange ternaire de 21% de cyclodextrines composé de 7% d'a-cyclodextrine, 7% de 3-cyclodextrine et 7% de y-cyclodextrine.
On introduit dans un récipient 0,525 g du mélange de cyclodextrines composé de 0,175 g d'a-cyclodextrine, de 0,175 g de (3-cyclodextrine et 0,175 g de y-cyclodextrine et 30 ml d'eau dégazée. On agite l'ensemble sur un plateau tournant à 300 tours/minute jusqu'à dissolution complète du mélange de cyclodextrines. On ajoute alors 1,975 g d'huile d'argan, et on maintient une agitation constante à 300 tours/minute à l'abri de la lumière sur plateau tournant pendant 24 heures, à la température ambiante. Il se forme une suspension blanche stable compose de 21% de mélange binaire de cyclodextrine et de 79% d'huile d'argan. Après lyophilisation, on récupère une poudre riche 20 de 79% d'huile avec un rendement de 76 %. On examine ensuite la solubilité des complexes lyophilisés, par remise en solution dans l'eau, elle conduit à une solution opalescente.

Claims (18)

REVENDICATIONS
1. Mélange de complexes d'inclusion comprenant, ou consistant en : - au moins deux cyclodextrines différentes choisies parmi l'alpha-, la béta- et la gamma- cyclodextrine et/ou leurs dérivés, notamment leurs dérivés modifiés sur les groupements hydroxyles primaires et/ou secondaires, et -au moins une substance oléagineuse, notamment choisie parmi les huiles d'origine animales, végétales et synthétiques.
2. Mélange de complexes selon la revendication 1 caractérisé en ce qu'il comprend une teneur en substance oléagineuse supérieure ou égale à 10 % en poids, notamment supérieure ou égale à 20 % en poids, avantageusement supérieure ou égale à 30 % en poids, en particulier supérieure ou égale 40 % en poids, plus particulièrement supérieure ou égale 50% en poids, tout particulièrement supérieure ou égale à 60 % en poids, voire supérieure ou égale à 70 % en poids par rapport au poids total de complexes.
3. Mélange de complexes selon la revendication 1 ou 2 caractérisé en ce que la substance oléagineuse comprend au moins un acide gras, notamment saturé et/ou insaturé, un ester ou triglycéride correspondant, en particulier un acide gras mono- ou poly-insaturé.
4. Mélange de complexes l'une quelconque des revendications 1 à 3 caractérisé en ce que la substance oléagineuse comprend une teneur en acide gras insaturé supérieure ou égale à 30 % en poids, notamment supérieure ou égale à 50 % en poids, en particulier supérieure ouégale à 70 % en poids particulier, tout particulièrement supérieure ou égale à 90 % en poids, voire supérieure ou égale à 95 % en poids, par rapport au poids total de substance oléagineuse.
5. Mélange de complexes selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que la substance oléagineuse comprend une teneur en acide(s) gras oméga, notamment oméga-3, oméga-6 et/ou oméga-9, supérieure ou égale à 50 % en poids, notamment supérieure ou égale à 75 % en poids, en particulier supérieure ou égale à 90 % en poids, voire supérieure ou égale à 99 % en poids par rapport au poids total de substance oléagineuse.
6. Mélange de complexes selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisé en ce qu'au moins deux cyclodextrines sont présentes chacune en une teneur supérieure ou égale à 1 % en poids, notamment en une teneur supérieure ou égale à 10 % en poids, voire en une teneur supérieure ou égale à 20 % en poids, voire en une teneur supérieure ou égale à 30 % par rapport au poids total de cyclodextrine.
7. Mélange de complexes selon l'une quelconque des 25 revendications 1 à 6, caractérisé en ce qu'il comprend deux cyclodextrines, notamment : un mélange alpha-cyclodextrine / bétacyclodextrine, en particulier dans un rapport allant de 10/1 à 1/10, voire de 4/1 à 1/4, 30 - un mélange alpha-cyclodextrine / gammacyclodextrine, en particulier dans un rapport allant de 10/1 à 1/10, voire de 4/1 à 1/4, ouun mélange béta-cyclodextrine / gammacyclodextrine, en particulier dans un rapport allant de 10/1 à 1/10, voire de 4/1 à 1/4.
8. Mélange de complexes selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisé en ce qu'il comprend trois cyclodextrines, notamment un mélange alphacyclodextrine / béta-cyclodextrine / gamma-cyclodextrine, en particulier avec rapport alpha-cyclodextrine / béta- cyclodextrine allant de 10/1 à 1/10, voire de 4/1 à 1/4, avec rapport alpha-cyclodextrine / gamma-cyclodextrine allant de 10/1 à 1/10, voire de 4/1 à 1/4, et/ou avec rapport béta-cyclodextrine / gamma-cyclodextrine allant de 10/1 à 1/10, voire de 4/1 à 1/4.
9. Composition comprenant ou consistant en un mélange d'au moins deux cyclodextrines choisies parmi l'alpha-, la béta- et la gamma-cyclodextrine et/ou leurs dérivés, et au moins une substance oléagineuse.
10. Composition selon la revendication 8 caractérisée en ce que le rapport pondéral substance oléagineuse / cyclodextrines est supérieur ou égal à 0,5, notamment supérieur ou égal à 1, voire supérieur ou égal à 2.
11. Composition selon la revendication 7 ou 8 caractérisée en ce qu'elle comprend une teneur en substance oléagineuse supérieure ou égale à 40 % en poids, notamment supérieure ou égale à 50 % en poids, en particulier à supérieure ou égale 60 % en poids, voire supérieure ou égale à 70 % en poids par rapport au poids total de la composition.
12. Composition selon l'une quelconque des revendications 8 à 10 caractérisée en ce qu'au moins deux cyclodextrines sont présentes chacune en une teneur supérieure ou égale à 1 % en poids, notamment en une teneur supérieure ou égale à 10 % en poids, voire en une teneur supérieure ou égale à 20 % en poids, voire en une teneur supérieure ou égale à 30 % par rapport au poids total de cyclodextrine.
13. Composition selon l'une quelconque des revendications 8 à 11 caractérisée en ce qu'elle comprend des complexes d'inclusions tels que définis selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, notamment en une teneur allant de 1 à 99,9 % en poids, en particulier allant de 15 à 99 % en poids, voire allant de 25 à 95 % en poids par rapport au poids total de la composition.
14. Composition selon l'une quelconque des revendications 8 à 12 caractérisée en ce qu'elle se présente sous la forme d'une poudre, de comprimés, de gélules, d'une crème, d'une émulsion, notamment huile-danseau ou eau-dans huile, voire d'une émulsion multiple, de liposomes, de nanoparticules, de microparticules ou d'une suspension.
15. Utilisation d'un mélange d'au moins deux cyclodextrines en tant qu'agent de stabilisation et/ou de masquage de goût et/ou d'odeur de substance oléagineuse, notamment d'acide gras insaturés, dans une composition, notamment alimentaire, nutraceutique, cosmétique, pharmaceutique, vétérinaire, comprenant en outre au moins une substance oléagineuse.
16. Utilisation d'un mélange d'au moins deux cyclodextrines et d'une substance oléagineuse, notamment d'au moins un acide gras insaturé, pour la préparation d'un médicament, notamment destiné à traiter ou à prévenir les maladies cardio-vasculaires.
17. Procédé de préparation de complexes d'inclusions comprenant au moins les étapes consistant à : - solubiliser au moins deux cyclodextrines choisies parmi l'alpha-, la béta- et la gamma-cyclodextrine et/ou leurs dérivés, notamment dans de l'eau dégazée - ajouter à cette solution au moins une substance oléagineuse, - agiter le mélange, notamment sous atmosphère 15 inerte et/ou absence de lumière, en particulier à une température allant de 10 à 40 C, - récupérer les complexes formés.
18. Procédé selon la revendication 16 caractérisé 20 en ce que les complexes sont récupérés directement sous forme d'émulsion, ou sous forme de poudre, notamment par lyophilisation de l'émulsion ou par séchage par atomisation. 25
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