FR2807041A1

FR2807041A1 - Procede semi-continu de preparation d'amides d'acides carboxyliques bis-silyles

Info

Publication number: FR2807041A1
Application number: FR0003943A
Authority: FR
Inventors: David Reeves; Christophe Ruppin; Didier Faure
Original assignee: Atofina SA
Current assignee: Arkema France SA
Priority date: 2000-03-29
Filing date: 2000-03-29
Publication date: 2001-10-05
Anticipated expiration: 2020-03-29
Also published as: GB2361477A; GB0107700D0; JP2002138094A; DE10114163A1; ITMI20010613A1; GB2361477B; US6335456B1; ITMI20010613A0; DE10114163C2; US20010056200A1; FR2807041B1

Abstract

L'invention concerne un procédé semi-continu de préparation d'amides d'acides carboxyliques bis-silylés qui consiste à faire réagir un amide ou son dérivé N-triméthylsilylé avec un agent de silylation et, en même temps, extraire l'amide d'acide carboxylique bis-silylé formé par distillation sous pression réduite.

Description

PROCEDE SEMI-CONTINU DE PREPARATION D'AMIDES D'ACIDES CARBOXYLIQUES BIS-SILYLES La présente invention concerne un procédé semi-continu de préparation d'amides d'acides carboxyliques bis-silylés de formule R-C[=NSi(CH3)3]OS'(CH3). (1) dans laquelle R représente un radical alkyle, linéaire ou ramifié, ayant un nombre d'atomes de carbone allant de 1 à 4; -CH = CH20 -C(CH3) <B≥ CH., -CH2F, -CHF2, -CF, Les amides d'acides carboxyliques bis-silylés sont utilisés comme agents de silylation des composés organiques tels que les aminoacides, les acides carboxyliques, les alcools, les amides lors de la synthèse de produits pharmaceutiques ou bienà des fins analytiques.

Ainsi, leN, 0-bis(tri méthylsilyl) acétam ide (BSA) de formule CH3C [=NSi(CH,,) 31OSi(CH,,) . est utilisé dans la synthèse d'antibiotiques tels que les céphalosporines.

Il existe de nombreuses voies d'accès aux amides d'acides carboxyliques bis-silylés de formule(1).

La voie classique est celle qui a été utilisée par Birkofer L. et col. (Angew. Chem. 1963, 75, pages93 et 94) qui consisteà faire réagir l'acétamide en présence de deux équivalents de triméthylchlorosilane (TMCS) en présence d'amines tertiairesà titre d'accepteurs d'acide chlorhydrique. La triéthylamine est le solvant habituel. Cette voie présente deux inconvénients majeurs. D'une part, le chlorhydrate d'amine a tendanceà se sublimer pendant la réaction et, d'autre part, l'étape de filtration du chlorhydrate d'amine est difficileà cause notamment de la très haute sensibilité du BSA à l'eau.

Dans la demande de brevet francais FR 2 574079, on propose un procédé de préparation de BSA qui consisteà faire réagir d'abord de l'anhydride acétique avec l'hexaméthyldisilazane puis ensuite avec du triméthylchlorosilane et une amine tertiaire.

Bien que ce procédé produit la moitié moins de chlorhydrate d'amine que le procédé utilisant l'acétamide et TMCS, il présente l'inconvénient de produire de l'acétate de triméthylsilane sous produit difficilement valorisable. On a proposé également des procédés ne co-produisant pas de chlorhydrate d'amine.

Ces procédés font appelà la réaction de l'acétamide ou bien de son dérivé N-triméthylsilylé sur du triméthylsilylimidazole ou ses dérivés alkylés ou arylés tel que décrit dans la demande de brevet JP 63-79889.

De même, dans le brevetUS 4,276,423, on décrit un procédé batch de préparation du BSA qui consisteà mettre en contact de l'acétamide ou duN- (triméthylsi lyl) acétam ide (mono-BSA) avec du 1- (triméthylsilyl)imidazole (TMSIm) puisà les faire réagir sous pression réduite en les chauffant progressivement jusqu'à une température au plus égaleà 1800C età éliminer le BSA du milieu réactionnel, durant la synthèse.

L'avantage de ce procédé est qu'il ne co-produit pas de chlorhydrate d'amine.

Cependant, dans ce procédé, il est nécessaire de chauffer le milieu réactionnelà une température suffisamment élevée pour déplacer la réaction équilibrée(A) :

vers la formation de BSA et d'imidazole (lm) et pour extraire ledit BSA par distillation.

Cette façon d'opérer présente l'inconvénient d'entraîner un temps de séjour du BSA dans le milieu réactionnel non négligeable, entraînant une décomposition partielle du BSA, produit instable se décomposant thermiquement en hexaméthyldisiloxane et acétonitrile.

On a maintenant trouvé un procédé semi-continu de préparation d'amides d'acides carboxyliques bis-silylés de formule(1) :

dans laquelle R représente un radical alkyle linéaire ou ramifié, ayant un nombre d'atomes de carbone allant de1 à 4; -CH<B≥CH 21 -C(CH3) <B≥ CH21 - CH2F, -CHF2. -CF, en faisant réagir un amide RCONH2 (2) ou son dérivé N-triméthysilylé RCONHSi(CH3)#, (3) avec un agent de silylation R'Si(CH.) 3 (4) selon les réactions:

où R' est choisi parmi les radicaux pyrazolyle, imidazolyle, 1,2,4- triazolyle, pyrrolidinyle, morpholinyle, benzotriazolyle, éventuellement substitués par un ou plusieurs reste(s) alkyle(s), linéaire(s) ou ramifié(s) ayant un nombre d'atomes de carbone allant de1 à 4 ;' caractérisé en ce que l'on effectue simultanément: d'une part, l'introduction de l'amide (2) ou bien son dérivé N- triméthylsilylé RCONHSi(CH,)3 (3), ou bien encore de l'amide (2) ou son dérivé N-triméthylsilylé (3) et une partie de l'agent de silylation R'Si(CH3).3 (4) en mélange ou séparément dans un réacteur contenant un pied de cuve agité, constitué par tout ou partie de l'agent de silylation R'Si(CH3) 3 (4) portéà une température allant de1300C à 1901C et, de préférence, comprise entre11501C et1800C, d'autre part, l'extraction de l'amide d'acide carboxylique bis-silylé (1) au fur età mesure de sa formation par distillation sous une pression inférieureà la pression atmosphérique et, de préférence sous une pression comprise entre1.103 Pa (10 mbar) et 2. 104 Pa (200 mbar).

Selon la présente invention, l'expression "tout ou partie" signifie que, lorsque l'on introduit les réactifs (2) ou(3), le pied de cuve comprend la totalité de l'agent de silylation (4) et lorsque l'on opère selon la variante qui consisteà introduire l'amide (2) ou son dérivé N- triméthylsilylé (3) et l'agent de silylation (4) ou leur mélange, le pied de cuve est constitué essentiellement par une partie dudit agent de silylation (4) mis en #uvre, partie qui représente une quantité molaire au plus égale à 40% de la totalité de (4) mis en #uvre. Selon cette variante, l'introduction des réactifs est arrêtée quant au plus le volume utile du réacteur est atteint.

Selon la présente invention, les réactifs introduits peuvent être préalablement chauffés.

L'agent de silylation R'Si(CH3)1 selon la présente invention est choisi parmi les hétérocyles azotés ayant au moins1 atome d'azote porteur d'un atome d'hydrogène substituable par un groupement -Si(CF13)3'et, éventuellement, un autre hétéroatome tel que l'oxygène.

A titre d'illustration de tels composés utilisables selon l'invention, on citera le 1-(triméthylsilyl)imidazole et ses dérivés alkylés tels que le 1- (triméthylsilyl)-2-méthylimidazole, le 1,-(triméthylsilyl)-2-éthyl-4-méthylimi- dazole, le 1-triméthylsilyl-4-méthylimidazole ; le 1-triméthylsilyl-1,2,4- triazole, la 1-triméthylsilylpyrrolidine, la 4-triméthylsilylmorpholine, le 1- (triméthylsilyl)pyrrazole et ses dérivés alkylés tels que le 1-(triméthylsilyl)- 3-méthyl-pyrrazole, le 1-(Iriméthylsilyl)-4-méthylpyrrazole, le 1-(triméthyl- silyl)benzo-1,2,3-triazole.

Selon la présente invention, l'agent de silylation sera judicieusement choisi de façonà ce que le dérivé bis-silylé (1) formé soit le composé le plus volatil.

Les réactifs sont utilisés dans le cas de la réaction (B) selon des rapports molaires (4)/ (2) allant de 2à 4 et, de préférence, compris entre 2,3 et2,7 et, dans le cas de la réaction(C) selon des rapports molaires (4)/ (3) allant de1 à 2 et, de préférence, compris entre1,3 et1,7.

Les réactions selon l'invention s'effectuent sans l'utilisation d'un quelconque catalyseur ou activateur et sans solvant.

L'amide d'acide carboxylique bis-silylé brut(1) obtenu selon l'invention est purifié par distillation fractionnée sous pression réduite. Le résidu de distillation constitué majoritairement par l'amide N- triméthylsilylé (3) peut être avantageusement recyclé lors d'une opération de synthèse ultérieure.

Le procédé selon la présente invention s'applique tout particulièrementà la préparation duN, 0-bis (triméthylsi lyl)acétam ide (BSA), à partir de l'acétamide ou de son dérivé N-triméthylsilylé (mono BSA) et du 1-(triméthylsilyl)imidazole comme agent de silylation. 131 représente alors un radical imidazolyle et l'hétérocycle R'H co-produit est l'imidazole.

Selon la présente invention, après avoir extrait la totalité de l'amide d'acide carboxylique bis-silylé (1), l'hétérocyle R'H co-produit 5 peut être converti, en agent de silylation (4) en le faisant réagir avec l'héxaméthyldisilazane (HMDZ) (6) selon la réaction:

On opère de préférence en utilisant un léger excès d'HMDZ par rapportà la stoechiométrie de la réaction(D).

La réaction s'effectue généralementà pression atmosphérique, sous atmosphère inerte et sèche.

On introduit l'HMDZ dans le réacteur contenant l'hétérocycle R'H agité et portéà une température allant de801C à 2001C et, au moinsà une température supérieureà la température de fusion de R'H.

L'introduction de l'HMDZ (6) terminée, on élimine l'excès d'HMDZ et l'agent de silylation obtenu est directement utilisable pour une opération ultérieure.

NH, produit est avantageusement absorbé dans l'eau pour donner des solutions ammoniacales, commercial isables.

Le procédé selon la présente invention permet de travaillerà température élevée sans formation notable de produits de dégradation avec une productivité élevée.

Les exemples qui suivent illustrent l'invention. EXEMPLE1 Synthèse du NO-bis(triméthylsilyl)acétamide (BSA) à parfir du N- (trimé th ylsilyl)acétamide (mono BSA) et du 1-(triméthysilyl)imidazole (TMSIM) en semi-continu à 1501C sur une colonne de 20 plateaux sous_ pression réduite de1,05. 104Pa (105 mbar) : La réaction est effectuée dans un ballon en verre de500 mi muni d'une agitation surmontée d'une colonneà distiller de type Oldershaw de 20 plateaux théoriques. La tête de colonne, équipée d'un timer de reflux, est connectéeà deux réfrigérantsà double circulation pour condenser et récupérer les composés organiques. La sortie des réfrigérants est reliéeà une ligne d'évents comprenant un piègeà carboglace, suivi d'une pompe à vide. Le ballon est muni d'une ampoule de couléeà double enveloppe, d'une sonde de température et d'un système d'inertage.

Après avoir purgé l'ensemble de l'appareillageà l'azote, on introduit dans le ballon1,56 mole de 1-(triméthylsilyl)imidazole (TMSIm) (218,3 g) que l'on chauffeà 1501C sous une pression réduite de 2.10' Pa (200 mbar). Puis par une ampoule de coulée chauffée, on démarre l'introduction du mono BSA dans le ballon avec un débit tel que la totalité du mono BSA (Il mol# 131,4g) soit introduite en260 minutes.

Après environ30 minutes d'introduction du mono BSA, la pression dans le ballon est diminuée, progressivement,à 1 #05 .104 Pa (105 mbar) et le BSA apparaît en tête de la colonne. Le taux de reflux (débit de reflux/ débit de soutirage) est compris entre 48/2 et68/2 et la température en tête de colonne est de81 à 851C pendant le soutirage du BSA. Vers la fin de la synthèse, la température du ballon est augmentée de1501C jusqu'à1801C. Le taux de reflux est augmentéà 99/1.

La masse totale de BSA brut ainsi obtenue est de198,6 g avec une pureté moyenne de 84,2%, correspondantà un rendement molaire en BSA de82,2 % (par rapport au mono BSA mis en #uvre) pour une conversion du mono BSA de 89,4% d'où une sélectivité en BSA de 92 %. La productivité varie entre 24 et28,2 ml/h (moyenne26,0 ml/h) pendant le soutirage de BSA. Le piègeà carboglace contient 0,45g de composés organiques (dont30 % d'acétonitrile et67 % d'hexaméthyldi- siloxane).

Il reste dans le réacteur203,8 g constitué d'un mélange d'imidazole et de l'excès de TMSIm correspondantà un taux de récupération en imidazole de98,9 EXEMPLE 2 Synthèse du NO-bis(triméthylsilyljacétamide (BSA) à partir de mono BSA et du TMSIM en semi-continu à 1751C sur une colonne de 20 plateaux sous pression réduite comprise entre 2.10 4 Pa (200 mbarj et 0,95.10 4 Pa (95 mbar) : La réaction est effectuée dans le même appareillage que celui mis en #uvre dans l'exemple1, avec les mêmes chargements de matières premières et le même mode opératoire. Avant d'introduire le mono BSA la température dans le ballon est stabiliséeà 1750C et la pressionà 200 mbar. Au fur età mesure de l'introduction du mono BSA, la pression dans le ballon est diminuée, jusqu'à O#95.104 Pa, et la température en tête de la colonne est comprise entre90 et105'C avec un taux de reflux de58/2 à 99/1.

Le rendement molaire en BSA est de79,6 % (par rapport au mono BSA introduit) avec une pureté moyenne de81,0 % pour une conversion du mono BSA de86,2 %. La productivité varie entre 26,4à 43,2 mi/h (moyenne39,0 ml/h) pendant le soutirage de BSA. Le piègeà carboglace contient0,6 g de composés organiques (dont35,1 % d'acétonitrile et60 % d'hexaméthyldisiloxane).

Le mélange de TMSIm et d'imidazole qui reste dans le ballon correspondà un taux de récupération en imidazole de98,5 EXEMPLE3 Synthèse du BSA à partir de mono BSA et de TMSIm en semi- confinu à 1751C sur une colonne de30 plateaux sous pression réduite entre1,95. 104Pa (195 mbarj et1. 104 Pa (100 mbarJ : La réaction est effectuée avec les mêmes quantités de matières premières, le même mode opératoire et le même appareillage que celui mis en #uvre dans les exemples1 et 2 mais avec une colonneà distiller de30 plateaux.

Le rendement molaire en BSA est de79,3 % avec une pureté moyenne de81,7 % pour une conversion du mono BSA de90,8 % La productivité varie entre18,0 et 29,4 ml/h (moyenne27,0 ml/h) pendant le soutirage de BSA. Le piègeà carboglace contient0,55 g de composés organiques (dont36,6 % d'acétonitrile, 55,4% d'hexaméthyldisiloxane et7,5 % de mono BSA).

Le mélange de TIVISIm et d'imidazole qui reste dans le ballon correspondà un taux de récupération en imidazole de98,3 EXEMPLE 4 (non conformeà l'invention) Synthèse du BSA à partir de mono BSA et de TMSIM en batch sur une colonne de 20 plateaux sous pression réduite de0, 15. 1dPa (15 mbar) : La réaction est effectuée dans le même appareillage que celui utilisé dans l'exemple1.

Après avoir purgé l'ensemble de l'appareillageà l'azote, on introduità température ambiante1,26 mole de TMSIm (176,4g) et 0,668 mole de mono BSA (87,7 g). Le système est mis sous pression réduite de O# 15. 104 Pa et on chauffe le milieu réactionnelà 10011C. Le BSA en tête de la colonne est distillé pendant 20 h avec un taux de reflux compris entre100/3 et200/3 et la température entre 49 et590C. La température du pied augmente de1001 jusqu'à 121 IC à la fin du soutirage de BSA.

La masse totale de BSA brut soutirée est118,9 g avec une pureté moyenne de90,8 % d'où un rendement molaire en BSA de79,5 % avec une conversion du mono BSA de87 %. La productivité varie entre6,0 et 8,4 ml/h (moyenne7,5 mllh) pendant le soutirage. Le piègeà carboglace contient5,2 g de composés organiques constitués de 20,2% d'acétonitrile et79,8 % d'hexaméthyldisiloxane.

EXEMPLE5 (non conformeà l'invention) Synthèse du BSA à partir de mono BSA et de TMSIM en batch sur une colonne cfe 20 plateaux sous pression réduite de1. 10' Pa : La réaction est effectuée dans le même appareillage que celui utilisé dans l'exemple1.

Après avoir purgé l'ensemble de l'appareillageà l'azote, on introduità température ambiante1,139 mole de mono BSA (149,5g) et 1,480 mole de TMSIm (207,4g). Le système est mis sous pression réduite de100 mbar et on chauffe le milieu réactionnelà 130clC.

Le BSA est soutiré en tête de colonne pendant 24 h avec un taux de reflux de80/3 à 80/4. La température est comprise entre781C et 87'C. La température du pied augmente de1301C jusqu'à11621C à la fin de l'extraction du BSA.

La masse totale de BSA brut soutirée est de 154,2g avec une pureté moyenne de 84,6%. Cela correspondà un rendement molaire en BSA de56,3 % par rapport au mono BSA mis en #uvre. La conversion du mono BSA étant de85,9 %, la sélectivité en BSA vis-à-vis du mono BSA est donc limitéeà 65,5 %. La productivité varie entre6,0 et 15,0 ml/h (moyenne10 ml/h) pendant le soutirage. Le piègeà carboglace contient19,12 g de composés organiques constitués de 22,2% d'acétonitrile et77,8 % d'hexaméthyldisiloxane.

Dans le tableau1 ci-après, on résume les conditions et résultats des exemples précédemment décrits. Dans ce tableau, on indique la productivité moyenne qui est exprimée par rapportà la productivité de référencep obtenue dans l'exemple 4 (procédé en batch). Dans ce tableau1 : C désigne conformeà l'invention,NC désigne non conformeà l'invention.

EXEMPLE6 Synthèse du BSA en semi-continu sur une colonne de 20 plateaux avec introduction de l'acétamide sur la totalité de TMSIM à 1651C sous pression réduite comprise entre 2. 104Pa et1,55, 104Pa : La réaction est effectuée dans le même appareillage que celui mis en #uvre dans l'exemple1 avec un système de préchauffage pour couler l'acétamide fondu.

Après avoir purgé l'ensemble de l'appareillageà l'azote, on introduit dans le ballon2,35 moles de TMSIm (351,1 g à 94%). que l'on chauffeà 1651C sous pression réduite (2. 104 Pa). Puis via l'ampoule de coulée chauffée, on démarre lintroduction de l'acétamide fondu dans le ballon avec un débit tel que la totalité d'acétamide (0,955 mol<B≥ 57 g à 98,9 %) soit introduite en360 min. Au fur età mesure de l'introduction de l'acétamide, la pression dans le ballon est diminuée de 2.1 04 Pa à 1,55.10 4 Pa. La température en tête de colonne est comprise entre98 et 105 IC avec un taux de reflux entre98/2 et92/8.

On obtient ainsi une masse totale de BSA brutde 155,7 g avec une pureté moyenne de68,6 % correspondantà un rendement molaire en BSA de55,0 % par rapportà l'acétamide mis en #uvre. La conversion de l'acétamide est totale. La sélectivité de sa transformation en BSA et mono-BSA est de 64,8%. La productivité varie entre 22,2 et 27,6 ml/h (moyenne26,0 ml/h) pendant le soutirage du BSA. Le piègeà carboglace contient11,7 g de composés organiques constitués par des produits résultant de la dégradation(51,27 % en poids d'HMDO, 36,6 % en poids d'acétonitrile) et de faibles quantités de produits entraînés (mono-BSA et BSA). La quantité importante de composés organiques volatils récupérés dans le piège est due pour l'essentielà l'eau età l'acide acétique présents dans l'acétamide de départ.

EXEMPLE7 (non conformeà l'invention) Synthèse directe du BSA en batch sur une colonne de 20 plateaux et sous pression réduite de1. 104 Pa : Même appareillage et mêmes quantités de réactifs que précédemment.

Après avoir chargé la totalité du TMSIm et de l'acétamide dans le réacteur, la pression est fixéeà 1.104 Pa et le mélange réactionnel est chauffé jusqu'au point d'ébullition de 1401C. Le BSA est extrait en tête de colonne pendant17 h avec un taux de reflux compris entre30/2 et 100/2 (la température en tête est comprise entre83 et871Q. La température du pied augmente de 140'C jusqu'à 166'C à la fin du soutirage du BSA.

Le rendement molaire en BSA par rapportà l'acétamide introduit est de61,3 % avec une pureté moyenne de70 %. La conversion de l'acétamide est totale d'où une sélectivité en BSA et mono BSA vis-à-vis de l'acétamide de69,0 %. La productivité varie entre6 et15,6 ml/h (moyenne9 ml/h) pendant le soutirage de BSA. Le piègeà carboglace contient9,8 g d'impuretés organiques.

EXEMPLE8 Synthèse directe du BSA en semi-continu sur une colonne de 20 plateaux avec introduction d'un mélange équimolaire d'acétamide et de TMSIM brut non distillé sur un pied de TMSIM brut non distilléà 1751C: La réaction est effectuée dans le même appareillage que celui mis en #uvre dans l'exemple1. Après avoir purgé l'ensemble de l'appareillageà l'azote, on introduit dans le ballon1,272 mole de TIVISIm brut non distillé(190,8 g à 93,5 % contenant 12,4g d'imidazole), préparé comme dans l'exemple9A, et on chauffe le ballonà 1751C sous pression réduite de 2.104 Pa.

On fait un mélange de0,985 mole d'acétamide(59 g à 98,5 et de0,995 mole de TMSIm brut non distillé (149,3g à 93,5 % contenant9,7 g d'imidazole) et on l'introduit dans l'ampoule de coulée. On démarre l'introduction du mélange dans le ballon avec un débit tel que la totalité est introduite en380 min. La pression dans le ballon est diminuée progressivementà 1 #05.104 Pa pendant le soutirage du BSA avec un taux de reflux entre90/2 et55/2 ; la température en tête de la colonne est comprise entre95 et1050C.

La masse totale de BSA brut soutirée est de199,5 g avec une pureté moyenne de83,6 %, d'où un rendement molaire en BSA de 83,3 % par rapportà l'acétamide mis en #uvre La conversion de l'acétamide est totale avec une sélectivité de95,3 %. La productivité varie entre26,9 et35,7 ml/h (moyenne33,3 ml/h) pendant le soutirage de BSA. Le piègeà carboglace contient 2,1g d'impuretés organiques.

Le pied(Il 95 g) est constitué par l'excès de TMSIm (40,5g) et par l'imidazole formé(154,1g). Il est utilisé dans l'exemple9A. EXEMPLE9A Synthèse de TMSIm à partir du pied de l'exemple8 et de l'hexaméthyrdisilazane : La réaction est effectuée dans le même appareillage que celui mis en ceuvre dans l'exemple1, sauf la ligne d'évents qui est adaptée pour piéger et doser en continu l'ammoniac formé.

Dans le ballon contenant les195 g du pied de l'exemple8, constitué de 2,264 moles d'imidazole (Il 54,1g) et0,289 mole de TMSIm (40,5g), et chaufféà 1250C on introduit par l'ampoule de coulée1,36 mole d'hexaméthyldisilazane (219,5 g) pendant 2 h. Vers la fin de l'introduction de l'hexaméthyldisilazane, la température du milieu réac tionnel est augmentée jusqu'à1701C sous reflux total. Ensuite, l'excès d'hexaméthyldisilazane est progressivement extrait en tête de colonne avec un taux de reflux de18/2 en chauffant le pied jusqu'à11801C. Pour achever la distillation de l'excès d'hexaméthyldisilazane, on laisse refroidir le milieu réactionnelà 1001C, puis le système est placé progressivement sous pression réduiteà 3,3. 104 Pa avec un taux de reflux de98/2. Le milieu réactionnel està nouveau chauffé jusqu'à atteindre la température de 1700C en tête de colonne correspondant au point d'ébullition du TMSIm pur. Le système est alors refroidi sous co urant d'azoteà température ambiante.

Le pied du ballon contient 342g de TMSIm brut, avec une pureté de98,1 %, d'où un rendement molaire en TMSIm de93,7 % par rapport à l'imidazole mis en #uvre. Le TMSIm est utilisé directement dans l'exemple 9B sans le distiller. Au total, on dose17,7 g d'ammoniac dans le laveurà eau, ce qui correspondà un rendement de92,0 EXEMPLE 9B Synthèse directe du BSA en semi-continu avec introduction d'un mélange équimolaire d'acétamide et de TMSIm recyclé sur un pied de TMSIm recycléà environ175 IC : La réaction est effectuée dans le même appareillage que celui mis en #uvre dans l'exemple1. Après avoir purgé l'ensemble de l'appareillageà l'azote, on introduit dans le ballon200,15 g de TMSIm recyclé préparé en exemple9A (1,40 mole) et on chauffe le ballonà 163l'C sous pression réduite de 2.10' Pa.

On fait un mélange de0,998 mole d'acétamide (59,8 g à 98,5 et de0,975 mole de TMSIm recyclé préparé dans l'exemple9A (139,4g à 98,14%) et on l'introduit dans l'ampoule de coulée. On démarre l'introduction du mélange dans le ballon avec un débit tel que la totalité soit introduite en 400 min. La pression dans le ballon est diminuée progressivementà 100 mbar pendant le soutirage du BSA avec un taux de reflux de90/2 à 60/2 ; la température en tête de la colonne est comprise entre90 et1060C. La température du pied du ballon augmente de1631 à 11801C pendant la distillation du BSA.

La masse totale de BSA brut est de197,1 g avec une pureté moyen ne de86,7 %, d'où un rendement molaire en BSA de 84,1% par rapportà l'acétamide mis en #uvre. La conversion de l'acétamide est totale avec une sélectivité en mono-BSA et BSA de96,2 %. La productivité varie entre26,8 et30,5 ml/h (moyenne29,7 ml/h) pendant le soutirage du BSA. Le piègeà carboglace contient seulement1,61 g d'impuretés organiques. Le pied contient 204,4g, soit un mélange de TMSIm (55,4g) et d'imidazole (149,0g).

Dans une deuxième étape le BSA brut est purifié par distillation fractionnée sous pression réduite de5.102 Pa d'une façon classique. La masse de BSA est de167,6 g avec une pureté de97 %, d'où un rendement molaire en BSA de80,1 % par rapportà l'acétamide mis en #uvre. Le résidu du bouilleur constitué majoritairement par du mono BSA est recyclable dans une opération ultérieure.

Dans le tableau 2, on résume les conditions et résultats des exemples6, 7, 8 et 9B.

Dans ce tableau, on indique la productivité moyenne qui est exprimée par rapportà la productivité de référencep' obtenue dans l'exemple7 (procédé en batch).

Dans ce tableau 2,C désigne conformeà l'invention,NC désigne non conformeà l'invention.

Claims

REVENDICATIONS 1. Procédé semi-continu de préparation d'amides d'acides carboxyliques bis-silylés de formule(1) :

dans laquelle R représente un radical alkyle linéaire ou ramifié, ayant un nombre d'atomes de carbone allant de1 à 4; -CH= CH21 -C(CH3) <B≥ CH21 - CH2F, -CHF2. -CF, en faisant réagir un amide RCONH2 (2) ou son dérivé N-monotriméthysilylé RCONHSi(CH3). (3) avec un agent de silylation R'Si(CH3) 3 (4) selon les réactions:

où R' est choisi parmi les radicaux pyrazolyle, imidazolyle, 1,2,4- triazolyle, pyrrolidinyle, morpholinyle, benzotriazolyle, éventuellement substitués par un ou plusieurs reste(s) alkyle(s), linéaire(s) ou ramifié(s) ayant un nombre d'atomes de carbone allant de1 à 4; caractérisé en ce que l'on effectue simultanément: - d'une part, l'introduction de l'amide (2) ou bien son dérivé N- triméthylsilylé RCONHSi(CH3)3 (3), ou bien encore de l'amide (2) ou son dérivé N-triméthylsilylé et une partie de l'agent de silylation R'Si(CH3) 3 (4) en mélange ou séparément dans un réacteur contenant un pied de cuve agité, constitué par tout ou partie de l'agent de silylation R'Si(CH 3) 3 (4) portéà une température allant de1301C à 1901C et, de préférence, comprise entre1 500C et 18011C, - d'autre part, l'extraction de l'amide d'acide carboxylique bis-silylé (1) au fur età mesure de sa formation par distillation sous une pression inférieureà la pression atmosphérique et, de préférence sous une pression comprise entre1.10 3 Pa et 2. 104 Pa. 2. Procédé selon la revendication1, caractérisé en ce que l'on utilise l'amide RCONH2 (2) et l'agent de silylation R'Si(CH,)3 (4) selon un rapport molaire (4)/(2) allant de 2à 4 et, de préférence, compris entre 2,3 et2,7. 3. Procédé selon la revendication1, caractérisé en ce que l'on utilise l'amide N-triméthylsilylé RCONHSi(CH.). (3) et l'agent de silylation (4) selon un rapport molaire (4)/(3) allant de1 à 2 et, de préférence, compris entre1,3 et1,7. 4. Procédé selon l'une des revendications1 à 3, caractérisé en ce que lorsque l'on introduit les réactifs (2) ou(3), le pied de cuve comprend la totalité de l'agent de silylation (4) mis en #uvre. 5. Procédé selon l'une des revendications1 à 3, caractérisé en ce que lorsque l'on introduit l'amide (2) ou son dérivé N-triméthylsilylé (3) et l'agent de silylation (4), le pied de cuve est constitué essentiellement par une partie dudit agent de silylation (4) mis en #uvre. 6. Procédé selon la revendication5, caractérisé en ce que le pied de cuve est constitué par une quantité molaire d'agent de silylation (4) au plus égaleà 40% de la quantité molaire de (4) mise en #uvre. 7. Procédé selon l'une quelconque des revendications1 à 6, caractérisé en ce que l'amide (2) utilisé est l'acélamide ou son dérivé N-triméthylsilylé (3) et que l'agent de sylilation (4) utilisé est le 1- (triméthylsilyl)imidazole. 8. Procédé selon la revendication1, caractérisé en ce que, en outre, l'on transforme, après l'extraction de la totalité de l'amide d'acide carboxylique bis-silylé (1), l'hétérocyle R'H co-produit en agent de silylation R'Si(CH3)3 (4). 9. Procédé selon la revendication8, caractérisé en ce que l'on transforme R'H en agent de silylation R'Si(CH3)3 (4) en le faisant réagir,à une température allant de801C à 200'C, avec un excès molaire d'hexaméthyldisilazane (6) par rapportà la stoechiométrie de la réaction(D) :

où R' est choisi parmi les radicaux pyrazolyle, imidazolyle, 1,2,4- triazolyle, pyrrolidinyle, morpholinyle, benzotriazolyle éventuellement substitués par un ou plusieurs reste(s) alkyle(s), linéaire(s) ou ramifiés ayant un nombre d'atomes de carbone allant de1 à 4. 1O.Procédé selon la revendication9, caractérisé en ce que Rl représente un radical imidazolyle et que R'H est l'imidazole.