FR2784896A1 - Non-fermented osmotic laxatives, especially polyethylene glycols and/or polyethylene-polypropylene glycols, are useful in prevention and treatment of colorectal cancers - Google Patents

Non-fermented osmotic laxatives, especially polyethylene glycols and/or polyethylene-polypropylene glycols, are useful in prevention and treatment of colorectal cancers Download PDF

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Abstract

Pharmaceutical compositions containing, as active ingredient, a non-fermented osmotic laxative, together with a carrier, for the prevention and treatment of colorectal cancers. The active ingredient is preferably a polyethylene glycol and/or a polyethylene-polypropylene glycol, preferably those having a molecular weight above 400 (preferably above 1000), such polymers having a molecular weight around 8000 being especially preferred.

Description

UTILISATION DU POLYETHYLENE-GLYCOL DANS LEUSE OF POLYETHYLENE-GLYCOL IN THE

Claims (1)

TRAITEMENT ET LA PREVENTION DES CANCERS COLORECTAUX. La présente invention concerne la prévention et le traitement des adénomes et des cancers du côlon et du rectum. Ces tumeurs sont, chez les non-fumeurs, la première cause de mortalité cancéreuse. Les traitements proposés à ce jour sont basés sur l'exérèse chirurgicale des tumeurs, avec chimiothérapie adjuvante, utilisant par exemple du 5-Fluoro-Uracile. Ceux- ci présentent de nombreux inconvénients parmi lesquels on peut citer plus particulièrement un taux d'échec important (40% de survie à cinq ans), un coût élevé pour la société et des souffrances élevées pour le malade. Il est également envisagé de prévenir les cancers digestifs par l'administration chronique d'aspirine, ou d'un AINS équivalent. Toutefois ce type de traitement entraîne encore des effets secondaires importants et reste relativement inefficace. Le but de la présente invention est précisément de fournir de nouveaux moyens, facile d'emploi, pour prévenir et/ou guérir efficacement les adénomes et cancers du côlon et du rectum. Ce but est atteint grâce à l'utilisation de polyéthylène-glycol ou d'un dérivé de celui-ci en tant qu'agent actif pour la préparation d'un médicament destiné au traitement et/ou à la prévention des cancers du côlon et/ou du rectum. Le polyéthylène-glycol (PEG) est un polymère bien connu, utilisé notamment comme adjuvant dans des compositions pharmaceutiques, répondant à la formule (I) suivante: H-(O- CH2-CH2)n-OH dans laquelle n est de l'ordre de 200 pour les PEG de haut poids moléculaire, par exemple le PEG 8000. Les PEG de haut poids moléculaire, c'est-à-dire supérieurs à environ 3000, sont connus pour leurs effets laxatifs. On considère que le PEG attire et retient l'eau dans l'intestin par un effet osmotique (Davis, G.R., SantaAna, C.A., et al., 1980, Gastroenterology, 79: 35-TREATMENT AND PREVENTION OF COLORECTAL CANCERS. The present invention relates to the prevention and treatment of adenomas and cancers of the colon and rectum. These tumors are the leading cause of cancer death in non-smokers. The treatments offered to date are based on surgical excision of tumors, with adjuvant chemotherapy, using for example 5-Fluoro-Uracile. These have many drawbacks, among which we can cite more particularly a high failure rate (40% five-year survival), a high cost for society and high suffering for the patient. It is also envisaged to prevent digestive cancers by chronic administration of aspirin, or an equivalent NSAID. However, this type of treatment still has significant side effects and remains relatively ineffective. The purpose of the present invention is precisely to provide new, easy-to-use means for effectively preventing and / or curing adenomas and cancers of the colon and rectum. This object is achieved by the use of polyethylene glycol or a derivative thereof as an active agent for the preparation of a medicament intended for the treatment and / or prevention of colon cancers and / or rectum. Polyethylene glycol (PEG) is a well known polymer, used in particular as an adjuvant in pharmaceutical compositions, corresponding to the following formula (I): H- (O- CH2-CH2) n-OH in which n is around 200 for high molecular weight PEGs, for example PEG 8000. High molecular weight PEGs, that is to say greater than about 3000, are known for their laxative effects. PEG is considered to attract and retain water in the intestine by an osmotic effect (Davis, G.R., SantaAna, C.A., et al., 1980, Gastroenterology, 79: 35- 39). Ainsi le PEG est utilisé chez l'homme dans diverses préparations soit en lavement préparatoire avant côlonoscopie (4 litres), soit comme laxatif (20g/j). A titre d'exemples de telles préparations, on peut citer:  39). Thus PEG is used in humans in various preparations either as a preparative enema before colonoscopy (4 liters), or as a laxative (20g / d). As examples of such preparations, there may be mentioned: - Le Transipeg qui est un laxatif iso-  - Transipeg which is an iso- osmotique à base de macrogol (PEG de poids moléculaire 3350), se présentant sous la forme de sachet contenant 2,95 g de PEG et un excipient constitué de NaCl, Na2SO4 anhydre, Na2CO3, arôme pomme, aspartam. Le macrogol est un polymère sur lequel sont retenues les molécules d'eau par liaisons  macrogol-based osmotic (PEG with molecular weight 3350), in the form of a sachet containing 2.95 g of PEG and an excipient consisting of NaCl, anhydrous Na2SO4, Na2CO3, apple flavor, aspartame. Macrogol is a polymer on which water molecules are retained by bonds hydrogène. Il n'y aurait pas de résorption ni de bio-  hydrogen. There would be no absorption or bio- transformation du PEG qui reste confiné dans l'intestin  transformation of PEG which remains confined in the intestine (Vidal 1996, p.1625).(Vidal 1996, p.1625). - Le Forlax 10 g qui se présente sous la forme d'une poudre pour solution buvable constituée de mocrogol 4000 et d'un excipient fait de saccharine sodique,  - Forlax 10 g which is in the form of a powder for oral solution consisting of mocrogol 4000 and an excipient made of saccharin sodium, arôme orange-pamplemousse (Vidal 1996, p.649).  orange-grapefruit aroma (Vidal 1996, p.649). - Le Colyte et le Golytely qui est commercialisé aux USA et qui contient du PEG de poids moléculaire 3350. Le Colyte a été proposé récemment pour favoriser la survie de souris CFTR dans un modèle de mucoviscidose (Clarke, L.L., Gawenis, L.R., Franklin, C.L.,  - Colyte and Golytely which is marketed in the USA and which contains PEG with molecular weight 3350. Colyte was recently proposed to promote the survival of CFTR mice in a cystic fibrosis model (Clarke, LL, Gawenis, LR, Franklin, CL, Harline M.C., 1996, Lab. Anim. Sci. 46: 612-618).  Harline M.C., 1996, Lab. Anim. Sci. 46: 612-618). L'efficacité de 20 g de PEG 4000, sans excipient ni électrolytes, pour lutter contre la constipation chronique a également été montrée dans un essai récent randomisé en double aveugle (Hudziak, H.,  The efficacy of 20 g of PEG 4000, without excipient or electrolytes, to combat chronic constipation was also shown in a recent randomized double-blind trial (Hudziak, H., Bronowicki, J.P., et al., 1996, Gastroenterol. Clin. Biol.  Bronowicki, J.P., et al., 1996, Gastroenterol. Clin. Biol. : 418-423).: 418-423). Les Inventeurs ont maintenant mis en évidence la capacité inattendue du PEG et de ses dérivés, avantageusement de poids moléculaire élevé, de l'ordre d'environ 3000 à 9000 daltons, à prévenir ou guérir les cancers colorectaux. Dans le cadre de son utilisation comme adjuvant, il est connu d'utiliser le PEG comme véhicule de molécules diverses notamment de chimiothérapie anticancéreuse, comme par exemple la doxorubicine, mais le PEG n'a jamais été proposé jusqu'à ce jour pour prévenir ou  The inventors have now demonstrated the unexpected ability of PEG and its derivatives, advantageously of high molecular weight, of the order of about 3000 to 9000 daltons, to prevent or cure colorectal cancers. In the context of its use as an adjuvant, it is known to use PEG as a vehicle for various molecules, in particular anticancer chemotherapy, such as for example doxorubicin, but PEG has never been proposed to date to prevent or guérir des cancers.cure cancer. L'utilisation du PEG selon l'invention trouve tout particulièrement son application pour prévenir l'apparition de cancers colorectaux chez les sujets génétiquement atteints de polypose familiale (FAP) ou de syndrome de Lynch (HNPCC) et de façon générale, chez les personnes âgées de 65 ans ou plus ou présentant des facteurs de risques, comme par exemple des polypes intestinaux, et qui pourraient recevoir un traitement  The use of the PEG according to the invention particularly finds its application to prevent the appearance of colorectal cancers in subjects genetically suffering from familial polyposis (FAP) or Lynch syndrome (HNPCC) and in general, in the elderly 65 years of age or older or with risk factors, such as intestinal polyps, who may be receiving treatment préventif chronique.chronic preventive. On entend selon l'invention par dérivé de polyéthylène-glycol, les composés de formule I dont un ou plusieurs des groupes chimiques réactionnels sont modifiés ou substitués tout en conservant les capacités de prévention ou de guérison des cancers. L'invention vise en particulier les dérivés du PEG présentant des propriétés d'hydrosolubilité et lubrifiante du niveau du PEG en solution. L'homme du métier est à même de tester les capacités de prévention ou de guérison des cancers colorectaux des dérivés du PEG à partir des tests rapportés  According to the invention, the term “polyethylene glycol derivative” means the compounds of formula I in which one or more of the reaction chemical groups are modified or substituted while retaining the capacities for preventing or curing cancer. The invention relates in particular to PEG derivatives having water-solubility and lubricating properties of the level of PEG in solution. A person skilled in the art is able to test the prevention or cure capacities of colorectal cancers of the PEG derivatives from the reported tests. dans la partie expérimentale donnée plus loin.  in the experimental part given below. I - - TT. '-T '-'I - - TT. '-T' - ' L'invention concerne aussi une composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle comprend comme principe actif du polyéthylène-glycol ou un dérivé de celui-ci associé dans ladite composition avec un véhicule pharmaceutiquement acceptable, pour la prévention et le  The invention also relates to a pharmaceutical composition characterized in that it comprises, as active principle, polyethylene glycol or a derivative thereof combined in said composition with a pharmaceutically acceptable vehicle, for the prevention and traitement des cancers colorectaux.colorectal cancer treatment. Comme indiqué précédemment, l'invention vise plus particulièrement les PEG de poids moléculaire élevé, de l'ordre d'environ 3000 à 9000 Daltons, Le PEG n'étant vraisemblablement pas absorbé, l'invention se rapporte plus particulièrement à toute composition pharmaceutique dans laquelle le PEG ou un dérivé de celui-ci est associé à un véhicule pharmaceutique sous une forme permettant l'administration per os ou en suppositoire ou encore en lavement ou sous toute autre  As indicated above, the invention relates more particularly to PEGs of high molecular weight, of the order of approximately 3000 to 9000 Daltons, PEG being probably not absorbed, the invention relates more particularly to any pharmaceutical composition in in which the PEG or a derivative thereof is associated with a pharmaceutical vehicle in a form allowing administration by the oral route or in a suppository or alternatively in enema or in any other forme permettant d'agir sur la paroi intestinale.  form allowing to act on the intestinal wall. Les compositions de l'invention sont dosées de façon à permettre une administration d'environ 0,4 à 0,8 g/jour et de préférence de l'ordre de 0,6 g/jour de PEG par  The compositions of the invention are dosed so as to allow administration of approximately 0.4 to 0.8 g / day and preferably of the order of 0.6 g / day of PEG per kilogramme de poids d'homme ou d'animal à traiter.  kilogram of human or animal weight to be treated. Ainsi, les compositions pharmaceutiques de l'invention sont dosées de façon à permettre une administration de 10 à 80 g de PEG par jour. Ces valeurs ont été déteminées à partir des resultats experimentaux obtenus chez le rat, sur la base des rapports de surface corporelle (équivalente au poids metaboliques, PO.72) Ainsi une administration quotidienne de 80 g de PEG est celle  Thus, the pharmaceutical compositions of the invention are dosed so as to allow administration of 10 to 80 g of PEG per day. These values were determined from the experimental results obtained in the rat, on the basis of the reports of body surface area (equivalent to metabolic weight, PO.72). Thus a daily administration of 80 g of PEG is that envisagée pour un individu d'environ 100 kg.  considered for an individual of approximately 100 kg. Les dosages ci-dessus concernentThe above dosages relate to avantageusement l'administration orale d'un PEG 8000.  advantageously oral administration of a PEG 8000. Tous véhicules pharmaceutiquement acceptables et compatibles avec les modes d'administration ci-dessus peuvent être utilisés dans les compositions pharmaceutiques  All pharmaceutically acceptable vehicles compatible with the above modes of administration can be used in pharmaceutical compositions de l'invention.of the invention. L'invention concerne un " alicament "; on désigne sous cette appellation notamment une composition alimentaire (nutraceutique) ou un aliment fonctionnel( alicament), comprenant du PEG ou un dérivé de celui-ci de haut poids moléculaire, de préférence de l'ordre de 3000 à 9000 daltons, et tout préférentiellement de l'ordre de 8000 daltons pour être utilisé dans la prévention des cancers du  The invention relates to a "food"; this designation includes in particular a food composition (nutraceutical) or a functional food (food), comprising PEG or a derivative thereof of high molecular weight, preferably of the order of 3000 to 9000 daltons, and most preferably of the order of 8000 daltons to be used in the prevention of cancers of the colon et/ou du rectum.colon and / or rectum. Un tel aliment fonctionnel (alicament) présente un double avantage, d'une part son rôle dans la prévention des cancers du rectum et/ou du colon conformément à la présente invention, et d'autre part un effet laxatif conformément aux propriété connues du PEG. Ainsi, le dosage du PEG dans ledit aliment fonctionnel (alicament) permet de favoriser soit l'effet laxatif à de faibles doses de PEG, soit l'effet de prévention des cancers à des doses plus fortes comme indiqué précédemment à propos des compositions  Such a functional food (food) has a double advantage, on the one hand its role in the prevention of cancers of the rectum and / or colon in accordance with the present invention, and on the other hand a laxative effect in accordance with the known properties of PEG . Thus, the dosage of PEG in said functional food (food) makes it possible to promote either the laxative effect at low doses of PEG, or the effect of preventing cancers at higher doses as indicated above with regard to the compositions. pharmaceutiques de l'invention.pharmaceuticals of the invention. D'autres avantages et caractéristiques de l'invention apparaîtront des exemples qui suivent  Other advantages and characteristics of the invention will appear from the examples which follow concernant la mise en évidence des propriétés anti-  concerning the demonstration of anti- cancéreuses du PEG chez le rat.PEG cancer patients in rats. I - Matériel et méthodes.I - Materials and methods. L'expérience qui a permis de montrer l'effet anti-cancéreux du PEG chez le rat comportait 8 groupes de à 20 rats initiés par l'azoxymethane (AOM). En effet afin d'étudier l'effet de l'hydratation des selles sur la cancérogenèse, certains groupes ont reçu un régime salé (3 à 6 %, de NaCl), d'autre un régime liquide (conduisant a des consommations d'eau de 150 et 200 % des témoins), ou avec une restriction de l'apport d'eau (9o % du témoin), un autre enfin traité par un diurétique (le furosemide). Les résultats présentés ci-après ne concernent que le groupe  The experiment which made it possible to show the anti-cancer effect of PEG in rats comprised 8 groups of 20 rats initiated by azoxymethane (AOM). Indeed in order to study the effect of hydration of the stools on carcinogenesis, certain groups received a salty diet (3 to 6%, NaCl), the other a liquid diet (leading to water consumption 150 and 200% of the controls), or with a restriction of the water supply (9o% of the control), another finally treated with a diuretic (furosemide). The results presented below only concern the group témoin et le groupe traité au PEG.  control and the group treated with PEG. Des rats Fischer 344, femelles âgées de 4 semaines (Iffa Credo, L'Arbresles 69), ont été gardés 5 jours à leur arrivée, puis ils ont reçu une injection intrapéritonéale d'azoxymethane (20 mg/kg poids vif, dans NaCl 9 g/l, Sigma, St Quentin 38). Les rats ont été repartis, 7 jours plus tard, au hasard par 2 rats par cage du type cage suspendue métallique en grille inox, dans une animalerie climatisée (22 C 2 C) avec un cycle de jour et nuit de 12H. Les rats ont reçu ensuite ad libitum, l'un des régimes prévus au protocole, dans des ramequins hémisphériques en porcelaine renouvelés toutes les semaines. L'eau a été donnée dans des biberons en plastique  Fischer 344 rats, 4 weeks old females (Iffa Credo, L'Arbresles 69), were kept for 5 days on arrival, then they received an intraperitoneal injection of azoxymethane (20 mg / kg bodyweight, in NaCl 9 g / l, Sigma, St Quentin 38). The rats were distributed, 7 days later, at random by 2 rats per cage of the metal hanging cage type in a stainless steel grid, in an air-conditioned pet store (22 C 2 C) with a 12-hour day and night cycle. The rats were then given ad libitum, one of the regimes provided for in the protocol, in hemispherical porcelain ramekins renewed weekly. Water was given in plastic bottles à raison d'un biberon par cage.at the rate of one bottle per cage. Vingt rats témoins ont reçu un régime semi-purifié en poudre de composition standardisée (20 % protéines et 5 % lipides, UAR, Villemoisson 91) (American Institute of Nutrition, 1977, Report of the American Institute of Nutrition Ad Hoc Committee on standards for nutritional studies, J. Nutr. 107: 1340-1345), et dix rats traités ont reçu le même régime auquel était ajouté du PEG 8000 (réf. 194839 [25322- 68-31] de chez ICN, Orsay 91). La quantité de PEG a été ajustée chaque semaine en fonction du poids des rats de façon à leur apporter 3g/kg/j (environ 5% du poids sec de l'aliment). Les régimes ont été donnés une semaine après l'injection du cancérigène, et pendant 100  Twenty control rats received a semi-purified powdered diet of standardized composition (20% protein and 5% fat, UAR, Villemoisson 91) (American Institute of Nutrition, 1977, Report of the American Institute of Nutrition Ad Hoc Committee on standards for nutritional studies, J. Nutr. 107: 1340-1345), and ten treated rats received the same diet to which PEG 8000 was added (ref. 194839 [25322- 68-31] from ICN, Orsay 91). The quantity of PEG was adjusted each week according to the weight of the rats so as to provide them with 3 g / kg / day (approximately 5% of the dry weight of the food). Diets were given one week after the injection of the carcinogen, and for 100 jours, jusqu'au sacrifice des animaux.  days, until the animals are sacrificed. Les rats ont été pesés avant l'injection, et toutes les semaines jusqu'au sacrifice. L'apport énergétique et la consommation quotidienne d'eau et d'aliment de chaque rat ont également été enregistrés 1 jour par semaine (le mardi). Après 100 jours de régime expérimental, les rats de chaque groupe ont été tués par asphyxie au CO2, ouverts, et leur côlon a été enlevé, vidé par injection de tampon de Krebs' Ringer, ouvert et fixé à plat entre deux feuilles de papier-filtre (codées) dans du formol tamponné (10 %). Après au moins 12h, les côlons ont été colorés au bleu de méthylène (15 minutes, 0,2 % dans Krebs' Ringer). Les microadénomes (aberrant crypt foci, ACF) ont été comptés (nombre et taille) au microscope (x40) par un seul observateur pour l'ensemble de l'expérience, en double aveugle (Bird, R. P, 1987, Cancer Lett. 37: 147-151)( Bruce, W.R., Archer, M.C., Corpet. D. E.. Medline, A., Minkin, S., Stamp, D., Yin, Y. and Zhang, X.M., 1993,  The rats were weighed before injection, and weekly until sacrificed. The energy intake and daily consumption of water and food for each rat were also recorded 1 day per week (Tuesday). After 100 days of experimental diet, the rats of each group were killed by CO2 asphyxiation, opened, and their colon was removed, emptied by injection of Krebs' Ringer buffer, opened and fixed flat between two sheets of paper- filter (coded) in buffered formalin (10%). After at least 12 hours, the colon were stained with methylene blue (15 minutes, 0.2% in Krebs' Ringer). The microadenomas (aberrant crypt foci, ACF) were counted (number and size) under the microscope (x40) by a single observer for the whole of the experiment, in double blind (Bird, R. P, 1987, Cancer Lett. 37: 147-151) (Bruce, WR, Archer, MC, Corpet. DE. Medline, A., Minkin, S., Stamp, D., Yin, Y. and Zhang, XM, 1993, Mutation Research. 290: 111-118).Mutation Research. 290: 111-118). Les mesures complémentaires suivantes ont également été effectuées: Vitesse de transit: le temps de transit d'un marqueur de la phase solide du contenu digestif, le chrome,  The following additional measurements were also carried out: Transit speed: the transit time of a marker for the solid phase of the digestive content, chromium, a été mesuré.has been measured. - Teneur en eau des contenus: les fèces ont été pesées et comptées 1 jour/semaine (le mercredi, puis le poids frais et sec de ces fèces et donc le taux d'humidité ont été déterminés - Dosage de composés fécaux: acides biliaires, cytotoxicité de l'eau fécale. Ces dosages ont été réalisés pour tester l'hypothèse que la protection contre le cancer du côlon vient de la dilution des composés  - Water content of the contents: the faeces were weighed and counted 1 day / week (Wednesday, then the fresh and dry weight of these faeces and therefore the humidity level were determined - Determination of faecal compounds: bile acids, Cytotoxicity of faecal water. These assays were carried out to test the hypothesis that protection against colon cancer comes from the dilution of the compounds. promoteurs ou carcinogène dans l'eau fécale.  promoters or carcinogen in fecal water. Deux études complémentaires ont été réalisées.  Two additional studies were carried out. La première, H2, a pour but d'étudier la relation entre la dose de PEG et l'effet protecteur. La seconde, H4, est  The first, H2, aims to study the relationship between the dose of PEG and the protective effect. The second, H4, is destinée à montrer l'effet du PEG à court terme.  intended to show the effect of PEG in the short term. La relation entre la dose de PEG et l'effet protecteur a été étudiée chez 42 rats Fischer 344, mâles, de 4 semaines, fournis par Iffa-Credo (Lyon). Une semaine après leur arrivée les rats reçoivent une injection unique  The relationship between the dose of PEG and the protective effect was studied in 42 4-week-old male Fischer 344 rats supplied by Iffa-Credo (Lyon). One week after their arrival the rats receive a single injection 1_ _-:-1_ _-: - d'azoxyméthane (20 mg/kg). On les a répartis au hasard en 4 lots, et nourris avec une alimentation standard AIN76 en poudre contenant 0; 0,5; 2 ou 5 % de PEG. Après 5 semaines de régime expérimental, les rats ont été sacrifiés, les côlons préparés comme expliqué précédemment. L'effet du PEG à court terme a été étudié chez  azoxymethane (20 mg / kg). They were randomly divided into 4 lots, and fed with a standard AIN76 powder diet containing 0; 0.5; 2 or 5% PEG. After 5 weeks of experimental diet, the rats were sacrificed, the colon prepared as explained above. The short-term effect of PEG has been studied in rats Fischer 344 femelles, répartis au hasard en 4 lots.  Fischer 344 female rats, randomly divided into 4 lots. Dès son arrivée, et pendant 16 jours, l'un des lot de 10  Upon arrival, and for 16 days, one of the lots of 10 rats a reçu un aliment AIN75 contenant 5% de PEG (lot I).  rats received an AIN75 feed containing 5% PEG (lot I). Une semaine après leur arrivée, tous les rats ont reçu une injection unique d'azoxyméthane (20 mg/kg). Un lot témoin a reçu un régime standard AIN76 en poudre, et de l'eau de boisson pure, ad libitum (lot T). Une semaine apres l'injection d'azoxyméthane, deux lots expérimentaux ont reçu du PEG à 5%, soit dans l'aliment (lot A), soit dans l'eau de boisson (lot E), pendant 30 jours. Après 30 jours de régime expérimental, les rats ont été sacrifiés, les côlons préparés comme expliqué précédemment  One week after arrival, all rats received a single injection of azoxymethane (20 mg / kg). One control group received a standard AIN76 powder diet and pure drinking water, ad libitum (lot T). One week after the injection of azoxymethane, two experimental lots received 5% PEG, either in food (lot A) or in drinking water (lot E), for 30 days. After 30 days of experimental diet, the rats were sacrificed, the colon prepared as explained above. II - Résultats.II - Results. Les résultats présentés dans les tableaux 1, 2 et 3 ci-dessous montrent une inhibition extrêmement importante de la cancérogenèse colique par le PEG, quel que  The results presented in Tables 1, 2 and 3 below show an extremely significant inhibition of colon carcinogenesis by PEG, whatever soit le critère retenu.or the criterion used. Tableau 1: Nombre de microadénomes par côlon.  Table 1: Number of microadenomas per colon. Groupe Nombre de rats Nombre ACF/rat Témoins 20 107 43  Group Number of rats Number ACF / rat Control 20 107 43 PEG 10 6 6PEG 10 6 6 p < 0,0001 (test de Welch, variances inégales) Tableau 2: Multiplicité ou nombre de cryptes  p <0.0001 (Welch test, unequal variances) Table 2: Multiplicity or number of crypts par microadénome.by microadenoma. Groupe Nombre de rats Nombre cryptes/ACF Témoins 20 2, 9 0,4  Group Number of rats Number of crypts / ACF Witnesses 20 2, 9 0.4 PEG 8 1,3 0,4PEG 8 1.3 0.4 p < 0,0001 (test Student) Tableau 3: Incidence des gros microadénomes de 3 cryptes et plus et nombre moyen de gros microadénomes par rat. Groupe Nombre de rats Incidence Nombre de gros ACF Témoins 20 20 (100 %) 58 26  p <0.0001 (Student test) Table 3: Incidence of large microadenomas of 3 crypts and more and average number of large microadenomas per rat. Group Number of rats Incidence Number of large ACF Witnesses 20 20 (100%) 58 26 PEG 10 4 (40 %) 0,7 1,2PEG 10 4 (40%) 0.7 1.2 p 0,0004 0,00001 (test de (test exact Mann-Whitney) de Fisher) Il convient de noter que deux rats ne présentaient pas de microadénome. Aussi, le tableau 2 ne prend en compte que les 8 rats ayant au moins un microadénome. Les résultats non rapportés montrent que les rats traités au PEG ont eu une croissance semblable aux témoins, ont consommé autant d'aliments, et ont bu autant d'eau que les témoins. Leur excrétion fécale est par contre beaucoup plus importante:  p 0.0004 0.00001 (Fisher's (Mann-Whitney exact test) test) It should be noted that two rats did not present a microadenoma. Also, Table 2 only takes into account the 8 rats having at least one microadenoma. Unreported results show that PEG-treated rats grew similar to controls, consumed as much food, and drank as much water as controls. Their faecal excretion is much more important: - Témoins: 1,5 0,08.- Witnesses: 1.5 0.08. - Traités PEG: 3,46 0,39 g/j,- PEG Treaties: 3.46 0.39 g / d, - P < 0,0001).- P <0.0001). F T De plus, le PEG a beaucoup augmenté le poids du c cum (témoins 2,1 0,4 contre traités 6,6 0,9), et la teneur en eau des fèces (témoins 12,6 2,4 contre traités  F T In addition, the PEG significantly increased the weight of c cum (controls 2.1 0.4 against treated 6.6 0.9), and the water content of the feces (controls 12.6 2.4 against treated 38,6 5,0 et p<0,001.38.6 5.0 and p <0.001. Les deux études complémentaires H2 et H4, dont les méthodes sont décrites plus haut, ont largement confirmé l'effet protecteur du PEG contre la cancérogénèse colique  The two additional studies H2 and H4, the methods of which are described above, largely confirmed the protective effect of PEG against colon carcinogenesis chez le rat.in rats. L'étude de la relation entre la dose de PEG et l'effet protecteur a permis d'observer une relation très nette entre la dose de PEG administrée et l'effet protecteur. Chez les groupes de rats mâles ayant reçu 0; 0,5; 2 ou 5% de PEG dans l'aliment pendant 5 semaines, on a détecté respectivement 127 52, 110 45, 88 20 et 16 + microadénomes par côlon (moyenne de 14, 8, 10 et 10 rats, écart type). L'effet global est très significatif (ANOVA p<0,0001), mais seules les doses 2 et 5% de PEG ont diminué significativement le nombre d'ACF. La multiplicité des ACF (en gros, leur taille; précisément le nombre de crypte aberrante par ACF) était respectivement de 2,3; 2,2; 2,1 et 1,8 (écart type poolé de 0,2), l'effet global étant très significatif (p=0, 0004), mais seule la dose de 5% ayant un  The study of the relationship between the dose of PEG and the protective effect made it possible to observe a very clear relationship between the dose of PEG administered and the protective effect. In groups of male rats given 0; 0.5; 2 or 5% of PEG in the food for 5 weeks, 127 52, 110 45, 88 20 and 16 + microadenomas per colon were detected respectively (average of 14, 8, 10 and 10 rats, standard deviation). The overall effect is very significant (ANOVA p <0.0001), but only the 2 and 5% doses of PEG significantly reduced the number of ACFs. The multiplicity of ACFs (roughly, their size; precisely the number of aberrant crypt per ACF) was respectively 2.3; 2.2; 2.1 and 1.8 (pooled standard deviation of 0.2), the overall effect being very significant (p = 0, 0004), but only the 5% dose having a effet significatif comparé au témoin.  significant effect compared to the control. On peut voir pour ces deux paramètres de la cancérogénèse la relation entre la dose de PEG et l'effet protecteur est très net, même si la dose de 5% est seule vraiment efficace. Cette étude montre enfin que le PEG est efficace chez les mâles, mais un peu moins que chez les femelles. L'effet du PEG à court terme montre que l'administration de 5% de PEG pendant 30 jours, via l'aliment ou l'eau de boisson, diminue fortement la  We can see for these two parameters of carcinogenesis the relationship between the dose of PEG and the protective effect is very clear, even if the dose of 5% is only really effective. This study finally shows that PEG is effective in males, but slightly less than in females. The effect of PEG in the short term shows that the administration of 5% PEG for 30 days, via food or drinking water, greatly reduces the T T à T 7--7T'7-T T to T 7--7T'7- cancérogénèse du côlon, mais moins que sur une durée plus  colon carcinogenesis, but less than for a longer period longue, par exemple de 100 jours.long, for example 100 days. Par contre, le PEG n'a aucun effet protecteur lorsqu'il est administré pendant la période d'initiation des tumeurs. Le nombre d'ACF par côlon chez les animaux témoins (T), ou ayant reçu le PEG pendant la période d'initiation (16 jours, I), ou après l'initiation (30 jours) soit dans l'aliment (A), soit dans l'eau de boisson (E) était T: 65 + 31, I: 63 31, A: 8 8, E: 9 10 (moyenne de 10 rats +  In contrast, PEG has no protective effect when administered during the tumor initiation period. The number of ACFs per colon in control animals (T), or having received PEG during the initiation period (16 days, I), or after initiation (30 days) either in the feed (A) , either in the drinking water (E) was T: 65 + 31, I: 63 31, A: 8 8, E: 9 10 (average of 10 rats + écart type).standard deviation). Ces résultats sont très significatifs (ANOVA p<0.0001), et les groupes A et E sont similaires, et très différents du groupe témoin T (p<0.01), lui même identique au groupe I. Les différences entre groupes et les niveaux de signification sont similaires pour la multiplicité des ACF: T: 2,0; I: 1,9; A: 1,6; E: 1,7, et pour le nombre de gros ACF (plus de 3 cryptes/ACF): T: 5,6; I: 3,9; A: 0,3; E: 0,4. Cette étude confirme l'effet protecteur du PEG sur la  These results are very significant (ANOVA p <0.0001), and groups A and E are similar, and very different from the control group T (p <0.01), itself identical to group I. The differences between groups and the levels of significance are similar for the multiplicity of ACFs: T: 2.0; I: 1.9; A: 1.6; E: 1.7, and for the number of large ACFs (more than 3 crypts / ACF): T: 5.6; I: 3.9; A: 0.3; E: 0.4. This study confirms the protective effect of PEG on the cancérogénèse colique induite chimiquement chez le rat.  Chemically induced colon carcinogenesis in rats. Au total, trois études indépendantes, réalisées dans des conditions variées, par plusieurs expérimentateurs (en particulier pour la lecture des microadénomes), montrent l'effet protecteur important du PEG sur la cancérogénèse colique. L'observation de cet effet  In total, three independent studies, carried out under various conditions, by several experimenters (in particular for the reading of microadenomas), show the important protective effect of PEG on colon carcinogenesis. Observing this effect protecteur ne peut pas être due au hasard.  protector cannot be due to chance. Dans la discussion qui suit, le pouvoir protecteur du PEG est comparé à celui des autres molécules censées permettre une "chimioprévention" de la cancérogénèse colorectale. Le PEG est, et de très loin, le produit le plus efficace.  In the following discussion, the protective power of PEG is compared with that of the other molecules supposed to allow a "chemoprevention" of colorectal carcinogenesis. PEG is by far the most effective product. III - Discussion.III - Discussion. Le tableau 4 ci-dessous présente l'efficacité de différents agents sur la cancérogenèse colique chez le rat. Chaque valeur est le rapport entre la valeur trouvée chez les témoins ayant recu un cancérigène, et la valeur trouvée chez les animaux traités par un agent préventif avant ou après le cancérigène. Plus la valeur est  Table 4 below shows the efficacy of different agents on colon carcinogenesis in rats. Each value is the ratio between the value found in controls having received a carcinogen, and the value found in animals treated with a preventive agent before or after the carcinogen. The higher the value forte, plus l'agent est efficace.the stronger, the more effective the agent. Tableau 4 Agent Réf Nbre Cryptes/AC Gros ACF ACF/rat F  Table 4 Agent Ref No. of Crypts / AC Large ACF ACF / rat F PEG 1 18 2,28 83PEG 1 18 2.28 83 Perilla oil 2 3,9 1,09 Inulin+bifid.longum 7 3,7 2,3 Piroxicam 8 2,8 8 DHA/PhiP 9 2,8 1,13 Hesperidin 1000ppp 11 2,6 1,25 Auraptene 500ppm 11 2,3 1,33 13cis retinoic 12 2,0 1,9 Dehydroepiandr. 4 1,9 1,06 oxothiazolidine 4 1,9 1,09 Sulindac 5 1,7 1,10 Aspirin 12 1,7 2,7 Acetoxychavicol 11 1,7 1,13 2,1 acet. piroxicam 5 1,6 1,10 Fish oil K85 withAOM 3 1,6 1,8  Perilla oil 2 3.9 1.09 Inulin + bifid.longum 7 3.7 2.3 Piroxicam 8 2.8 8 DHA / PhiP 9 2.8 1.13 Hesperidin 1000ppp 11 2.6 1.25 Auraptene 500ppm 11 2 , 3 1.33 13cis retinoic 12 2.0 1.9 Dehydroepiandr. 4 1.9 1.06 oxothiazolidine 4 1.9 1.09 Sulindac 5 1.7 1.10 Aspirin 12 1.7 2.7 Acetoxychavicol 11 1.7 1.13 2.1 acet. piroxicam 5 1.6 1.10 Fish oil K85 withAOM 3 1.6 1.8 DHA/AOM 10 1,6 1,08 2,0DHA / AOM 10 1.6 1.08 2.0 N-acetylcysteine 4 1,5 1,10 Inulin 10% 6 1,5 1,4 Vit. D3 8 1,3 1,8 Fish oilK85 wkl7-23 3 1,2 1,08 1,6  N-acetylcysteine 4 1.5 1.10 Inulin 10% 6 1.5 1.4 Vit. D3 8 1.3 1.8 Fish oil K85 wkl7-23 3 1.2 1.08 1.6 T 'r1VI -T 'r1VI - La première colonne (Nb ACF/rat) correspond a l'apparition de microadénomes, les deux autres colonnes (crypt/ACF et Gros ACF) sont des marqueurs de la croissance  The first column (Nb ACF / rat) corresponds to the appearance of microadenomas, the other two columns (crypt / ACF and Gros ACF) are markers of growth des microadénomes.microadenomas. Les résultats rapportées dans le tableau 4 ont été établis à partir des données publiées indiquées en  The results reported in Table 4 were established from the published data indicated in références 2 à 12 dans le tableau 5 ci-dessous.  references 2 to 12 in table 5 below. Tableau 5 Réf Publication ACF/rat Crypt/ACF Large ACF 1 - Contrôle 107 43 2,9 0,4 58 26  Table 5 Ref Publication ACF / rat Crypt / ACF Large ACF 1 - Control 107 43 2.9 0.4 58 26 - PEG 6 6 1,3 0,4 0,7 1,2- PEG 6 6 1.3 0.4 0.7 1.2 2 Onogi et al. Carcinogenesis,2 Onogi et al. Carcinogenesis, 1996, 17, 1291-1296.1996, 17, 1291-1296. - Olive oil 155 1,68 - Perilla oil 40 1,54 3 Paulsen et al.Pharmacol. &  - Olive oil 155 1.68 - Perilla oil 40 1.54 3 Paulsen et al. Pharmacol. & Toxicol., 1998, 82, 1291-1296.Toxicol., 1998, 82, 1291-1296. "Fish oil concentrate K85 enriched EPA & DHA 3g/kgBW wk0-6,  "Fish oil concentrate K85 enriched EPA & DHA 3g / kgBW wk0-6, 2xAOM wk0&1".2xAOM wk0 & 1 ". - Contrôle wk6 217 26 - K85 3mg withAOM wkO-6 139 14 - K85 1,5mg postAOM wk2-6 181 25 - Contrôle wk23 96 5,2 11 - K85 2,2mg postAOM wkl7-23 80 4,8 7 4 Pereira-Khoury, Cancer Lett., 1991, 61: 27-33. "Agent wk-1 to  - Control wk6 217 26 - K85 3mg withAOM wkO-6 139 14 - K85 1.5mg postAOM wk2-6 181 25 - Control wk23 96 5.2 11 - K85 2.2mg postAOM wkl7-23 80 4.8 7 4 Pereira- Khoury, Cancer Lett., 1991, 61: 27-33. "Agent wk-1 to +4, 2xl5mg AOM at wk 0".+4, 2xl5mg AOM at wk 0 ". - Contrôle 228 32 2,59 0,14 - N- acetylcystéine 151 21 2,35 0,07 Dehydroepiandrosterone 121 19 2,44 0,07 - Oxothiazolidine 121 11 2,38 0,08 Pereira et al., Carcinogenesis, 1994, 15: 1049-1054. "<Agent given for day 1-35, AOM on d. 7 & 14". - Contrôle 26 2,2 2,04 0,04 Pyroxicam 16 2,8 1,84 0,1 - Sulindac 15 3,2 1,82 0,14 6 Reddy et al., Carcinogensis, 1997, 18: 1371-1374. "Inulin or oligofruct for 10 wks, AOM at wk  - Control 228 32 2.59 0.14 - N- acetylcysteine 151 21 2.35 0.07 Dehydroepiandrosterone 121 19 2.44 0.07 - Oxothiazolidine 121 11 2.38 0.08 Pereira et al., Carcinogenesis, 1994, 15: 1049-1054. "<Agent given for day 1-35, AOM on d. 7 & 14". - Control 26 2.2 2.04 0.04 Pyroxicam 16 2.8 1.84 0.1 - Sulindac 15 3.2 1.82 0.14 6 Reddy et al., Carcinogensis, 1997, 18: 1371-1374 . "Inulin or oligofruct for 10 wks, AOM at wk 3 & 4".3 & 4 ". - Contrôle 120 56 - Inulin 10% 78 39 7 Rowland et al., Carcinogenesis, 1998, 19: 281-285. " Bifid. &  - Control 120 56 - Inulin 10% 78 39 7 Rowland et al., Carcinogenesis, 1998, 19: 281-285. "Bifid. & inulinxl2 wks, 7 d postAOM".inulinxl2 wks, 7 d postAOM ". - Contrôle 130 37 - Inulin+ Bifid.longum 35 16 8 Salim et al., Japanese Journal of Cancer Research, 88: 1052-1062. _  - Control 130 37 - Inulin + Bifid.longum 35 16 8 Salim et al., Japanese Journal of Cancer Research, 88: 1052-1062. _ " Vit. D3 postDMH for 16 wks"."Vit. D3 postDMH for 16 wks". - Contrôle 352 120 - Vit. D3 lOppm 269 66 9 Takahashi et ai., Carcinogenesis, 1997, 18, 1937-1941. "ACF induced by 10x (PhIP) & DHA 4 h before  - Control 352 120 - Vit. D3 lOppm 269 66 9 Takahashi et ai., Carcinogenesis, 1997, 18, 1937-1941. "ACF induced by 10x (PhIP) & DHA 4 h before each dose".each dose ". - Contrôle 22 2,69- Control 22 2.69 - DHA 8 2,39- DHA 8 2.39 Takahashi et ai., Carcinogenesis,Takahashi et ai., Carcinogenesis, 1997, 18, 1937-1941. (Correl.1997, 18, 1937-1941. (Correl. With adenocarcinoma) "ACF induced by 20x AOM & lml DHA with each dose". Contrôle 12w 308 64 3,2 114 - DHA 12w 191 40 2,95 56 11 Tanaka et ai., Carcinogenesis,  With adenocarcinoma) "ACF induced by 20x AOM & lml DHA with each dose". Control 12w 308 64 3.2 114 - DHA 12w 191 40 2.95 56 11 Tanaka et al., Carcinogenesis, 1997,, 18 2155-2161.1997 ,, 18 2155-2161. "(Correl./carcinomia) ACF induced"(Correl./carcinomia) ACF induced by 3x AOM 15mg/kg".by 3x AOM 15mg / kg ". - Contrôl61e p.957 89 17 2,77 - Hesperidin 1000 ppm 34 5 2,22 -Contrôle p.1113 118 28 2, 54 60 -Acetoxychavicol acet.100 ppm 70 10 2,24 28 - Contrôle p.2155 157 21 2,91 -Auraptene 69 6 2,19 12 Wargovich et al., Int. J.  - Control p.957 89 17 2.77 - Hesperidin 1000 ppm 34 5 2.22 - Control p.1113 118 28 2.54 60 -Acetoxychavicol acet.100 ppm 70 10 2.24 28 - Control p.2155 157 21 2 , 91 -Auraptene 69 6 2.19 12 Wargovich et al., Int. J. Cancer., 1995, 60: 515-519.Cancer., 1995, 60: 515-519. "AOM, then 4 wks, then agent"AOM, then 4 wks, then agent given for 4 wks".given for 4 wks ". - Contrôle/asp 175 55 - Aspirin 0, 2g/kg 100 20 - Contrôle /pir 125 40 Piroxicam 0,2 45 5 - Contrôle /ret 140 57 - 13cis Retinoic 70 30 Les résultats rapportés dans le tableau 4 montrent que le PEG est l'agent le plus efficace dans la prévention de la cancérogenèse côlorectale induite chimiquement chez le rat. Le tableau 4 permet de comparer l'efficacité du PEG avec celle d'autres agents. De plus, la plupart des agents présentés dans le tableau 4 ont été administrés avant et pendant l'initiation des tumeurs. Ils ont donc pu agir tout simplement en bloquant le cancérigène  - Control / asp 175 55 - Aspirin 0, 2g / kg 100 20 - Control / pir 125 40 Piroxicam 0.2 45 5 - Control / ret 140 57 - 13cis Retinoic 70 30 The results reported in Table 4 show that the PEG is the most effective agent in the prevention of chemo-induced colorectal carcinogenesis in rats. Table 4 compares the effectiveness of PEG with that of other agents. In addition, most of the agents presented in Table 4 were administered before and during tumor initiation. They could therefore act simply by blocking the carcinogen ou en inhibant son métabolisme.or by inhibiting its metabolism. Comme il est très peu probable que les cancers côlorectaux de l'homme soient initiés par l'azoxyméthane, cela limite fortement l'intérêt de ces agents. Le PEG a par contre été administré une semaine après l'injection du  As it is very unlikely that human colorectal cancers are initiated by azoxymethane, this greatly limits the value of these agents. However, PEG was administered one week after the injection of cancérigène azoxymethane.Azoxymethane carcinogen. T Le PEG a donc eu un effet curatif sur les microadénomes, indépendant du cancérigène qui est  T PEG therefore had a curative effect on microadenomas, independent of the carcinogen which is métabolisé et excrété en moins de 24 heures.  metabolized and excreted in less than 24 hours. -- T '-- T '- REVENDICATIONS 1) Utilisation du polyéthylène-glycol ou d'un dérivé de celui-ci en tant qu'agent actif pour la préparation d'un médicament destiné au traitement et/ou à  1) Use of polyethylene glycol or a derivative thereof as an active agent for the preparation of a medicament intended for the treatment and / or la prévention des cancers du côlon et/ou du rectum.  prevention of colon and / or rectal cancer. 2) Utilisation selon la revendication 1, caractérisée en ce que le polyéthylène-glycol ou le dérivé de celui-ci est de haut poids moléculaire, de préférence de  2) Use according to claim 1, characterized in that the polyethylene glycol or the derivative thereof is of high molecular weight, preferably of l'ordre de environ 3000 à 9000 daltons.  around 3000 to 9000 daltons. 3) Utilisation selon l'une des revendications 1  3) Use according to one of claims 1 ou 2 pour la préparation d'un médicament destiné au traitement et/ou à la prévention des cancers du côlon et/ou du rectum chez les sujets génétiquement atteints de polypose familiale ou de syndrome de Lynch, ou encore chez  or 2 for the preparation of a medicament intended for the treatment and / or prevention of cancers of the colon and / or rectum in subjects genetically suffering from familial polyposis or Lynch syndrome, or else in les personnes âgées ou présentant des facteurs de risque.  the elderly or those with risk factors. 4) Composition pharmaceutique caractérisée en  4) Pharmaceutical composition characterized by ce qu'elle comprend comme principe actif du polyéthylène-  what it includes as active ingredient of polyethylene- glycol ou un dérivé de celui-ci associé dans ladite composition avec un véhicule pharmaceutiquement acceptable pour la prévention et le traitement des cancers  glycol or a derivative thereof combined in said composition with a pharmaceutically acceptable vehicle for the prevention and treatment of cancers colorectaux.colorectals. ) Composition selon la revendication 4, caractérisée en ce que le PEG ou le dérivé de celui-ci est associé au dit véhicule pharmaceutique sous une forme permettant l'administration per os ou en suppositoire ou encore en lavement ou sous toute autre forme permettant  ) Composition according to claim 4, characterized in that the PEG or the derivative thereof is associated with the said pharmaceutical vehicle in a form allowing the administration per os or in suppository or in enema or in any other form allowing d'agir sur la paroi intestinale.to act on the intestinal wall. 6) Composition selon une des revendications 4  6) Composition according to one of claims 4 ou 5, caractérisée en ce que le PEG ou le dérivé de celui-  or 5, characterized in that the PEG or the derivative thereof ci est de haut poids moléculaire, de préférence de l'ordre  ci is of high molecular weight, preferably of the order de 3000 à 9000 daltons.from 3000 to 9000 daltons. 7) Composition selon l'une des revendications 4  7) Composition according to one of claims 4 à 5, caractérisée en ce que son dosage permet une administration d'environ 0,4 à 0,8 g/jour et de préférence de l'ordre de 0,6 g/jour de PEG par kilogramme de poids  to 5, characterized in that its dosage allows administration of about 0.4 to 0.8 g / day and preferably of the order of 0.6 g / day of PEG per kilogram of weight d'homme ou d'animal à traiter.human or animal to be treated. 8) Composition selon l'une quelconque des  8) Composition according to any one of revendications 4 à 7, caractérisée en ce que le PEG ou le  Claims 4 to 7, characterized in that the PEG or the dérivé de celui-ci est preferentiellement de poids moléculaire de 8000 daltons, et est associé dans ladite composition à un vehicule pharmaceutique sous une forme  derivative thereof is preferably of molecular weight 8000 daltons, and is associated in said composition with a pharmaceutical vehicle in a form permettant l'administration per os.allowing oral administration. 9) Aliment fonctionnel (alicament) comprenant du PEG ou un dérivé de celui-ci pour être utilisé dans la  9) Functional food (food) comprising PEG or a derivative thereof for use in the prévention des cancers du colon et/ou du rectum.  prevention of colon and / or rectal cancers. ) Aliment fonctionnel (alicament) selon la revendication 9 caractérisé en ce que le PEG ou son dérivé est de haut poids moléculaire, de préférence de l'ordre de 3000 à 9000 daltons, et tout préférentiellement de l'ordre  ) Functional food (food) according to claim 9 characterized in that the PEG or its derivative is of high molecular weight, preferably of the order of 3000 to 9000 daltons, and most preferably of the order de 8000 daltons.8000 daltons.
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