FR2781374A1

FR2781374A1 - Composition antioxydante comprenant au moins un polymere ou biopolymere seul ou associe a la sod

Info

Publication number: FR2781374A1
Application number: FR9809307A
Authority: FR
Inventors: Denis Barritault; Jean Pierre Caruelle
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 1998-07-21
Filing date: 1998-07-21
Publication date: 2000-01-28
Anticipated expiration: 2018-07-21
Also published as: FR2781374B1

Abstract

La présente invention concerne une composition anti-oxydante caractérisée en ce qu'elle comprend au moins un polymère ou biopolymère de la famille des HBGFPP, éventuellement en association avec de la SOD, avantageusement associé (s) dans ladite composition avec un véhicule pharmaceutiquement acceptable.La composition de l'invention est avantageusement utilisable dans le traitement et/ ou la prévention des lésions et souffrances induites par un stress oxydatif et les agents oxydants.

Description

COMPOSITION ANTIOXYDANTE COMPRENANT AU MOINS UN POLYMÈRE OU BIOPOLYMÈRE SEUL OU ASSOCIÉ À LA SOD.

La présente invention concerne de nouvelles compositions antioxydantes comprenant au moins un polymère ou biopolymère, éventuellement associé à de la SOD. Ces composition sont utiles tant dans les domaines thérapeutique et cosmétique que agroalimentaire.

L'invention concerne plus particulièrement l'utilisation de polymères ou de biopolymères de la famille des HBGFPP comme antioxydant, utile plus particulièrement pour la préparation de : - médicaments destinés notamment au traitement et/ou à la prévention des lésions et souffrances induites par un stress oxydatif ou les agents oxydants, - de compositions destinées à la préservation des aliments.

On connaît dans l'art antérieur des dérivés de dextrane carboxyméthyl-benzylamide-sulfonate, désignés CMDBS, dont certains miment les propriétés de l'héparine et peuvent être utilisés en tant que produits de substitution du plasma grâce à leurs propriétés anticoagulante et anti-complémentaire. D'autres de ces dérivés miment une propriété différente de l'héparine qui consiste en une stabilisation, une protection et une potentialisation de l'activité biologique in vitro des facteurs de croissance de la famille des FGF (Tardieu et coll., Journal of Cellular Physiology, 1992,150, Pages 194 à 203). Ces dérivés, leur préparation et leur utilisation sont décrits dans le brevet français No. 2 461 724 ainsi que dans le brevet US No. 4 740 594. Ils sont obtenus par substitution par

des résidus carboxyméthyle, carboxyméthyle - benzylamide et carboxyméthyle - benzylamide - sulfonate.

Par ailleurs, le brevet français No. 2 644 066 décrit l'utilisation de certains CMDBS, seuls ou associés aux FGFs, pour la cicatrisation de la peau et de la cornée.

Un autre biopolymère, le dextrane sulfate, a également été proposé dans le brevet japonais No. 13890 en association avec des FGF, comme stabilisateur et protecteur
Plus récemment, il a été proposé dans les brevets français No. 2 718 023, No. 2 718 025 et No. 2 718 023 d'utiliser des polymères capables de protéger, stabiliser et potentialiser les facteurs de croissance à affinité pour l'héparine, tels les facteurs de croissance des fibroblastes ou FGF et du Transforming Growth Factor bêta (TGF), comme médicament pour le traitement des lésions respectivement du tractus digestif, du système nerveux, des tissus musculaires.

Pour illustrer cet effet protecteur des CMDBS, ces brevets rapportent les résultats de la digestion protéolytique par de la trypsine du FGF1, du FGF2 ou du TGFss. Ces propriétés de protection, de stabilisation et de potentialisation des facteurs de croissance à affinité pour l'héparine ont permis de caractériser une nouvelle classe de polymères, désignés HBGFPP pour "Heparin-Binding Growth Factor Protector and Potentiator", présentant une activité cicatrisante et réparatrice des tissus musculaires, nerveux et du tractus digestif et dépourvus, aux doses utilisées, d'activités anti-coagulantes. Les polymères ou biopolymères HBGFPP sont définis par les propriétés suivantes : - ils protègent sécifiquement les facteurs de croissance des familles FGF et TGF bêta de la dégradation trypsique,

ils n'inhibent pas de manière significative la coagulation.

Outre, les applications des HBGFPP cidessus, le brevet français No. 2 718 024 propose l'utilisation de ces polymères comme médicament pour le traitement des inflammations. Cette activité antiinflammatoire est illustrée par l'activité d'inhibition in vitro d'enzymes protéolytiques impliquées dans la réaction inflammatoire comme l'élastase leucocytaire ou la plasmine et in vivo par des études histologiques démontrant une réaction cellulaire inflammatoire réduite dans les tissus traités par des dérivés de dextrane CMDBS.

Les applications des HBGFPP et plus particulièrement du CMDBS proposées dans les brevets cités ci-dessus, dont l'enseignement est incorporé à la présente demande par référence, sont donc limitées à la réparation et à la cicatrisation de certains tissus seulement.

Les Inventeurs ont maintenant mis en évidence de nouvelles propriétés des HBGFPP comme agents à la fois protecteurs mais aussi potentialisateurs de l'enzyme superoxyde dismutase (SOD).

En conséquence, l'invention concerne des compositions anti-oxydantes comprenant au moins un polymère ou biopolymère de la famille des HBGFPP comme le CMDBS, et éventuellement de la SOD, avantageusement associé(s) dans la dite composition à un véhicule pharmaceutiquement acceptable. Les compositions de l'invention trouvent des applications tant chez l'homme que l'animal dans les domaines médicaux, vétérinaires, cosmétologiques, alimentaires.

En effet, les travaux de recherche réalisés dans le cadre de la présente invention ont permis de mettre en évidence les propriétés remarquables des

HBGFPP et notamment des CMDBS, comme agents de protection contre les effets toxiques des agents oxydants, plus particulièrement des ions oxydes et super oxydes, notamment lorsque la présence de ces ions est augmentée dans des cas de stress oxydatif, d'ischémie, ou sous l'action de radiations ionisantes et trouvant donc des applications dans les domaines thérapeutique et cosmétique, notamment dans la lutte contre le vieillissement, que comme agents de préservation d'aliments ou de nutriments contenant naturellement des antioxydants ou auxquels ont été ajoutés des agents anti-oxydants comme de la SOD.

On entend par SOD, dans le cadre de la présente invention, tant la SOD animale ou végétale, purifiée à partir d'une source naturelle ou produite par synthèse chimique ou par génie génétique.

L'invention concerne donc des compositions pharmaceutiques caractérisées en ce qu'elles comprennent au moins un polymère ou biopolymère de la famille des HBGFPP, utilisable seul ou en association avec de la SOD dans le traitement et/ou la prévention des lésions et souffrances induites par un stress oxydatif et les agents oxydants.

D'une manière inattendue, les inventeurs ont découvert que les HBGFPP, et notamment les CMDBS, présentaient la capacité de protéger, stabiliser et potentialiser les activités enzymatiques de la SOD. Cet enzyme peut donc être protégée soit in situ et in vivo soit ex vivo. Les HBGFPP et plus particulièrement le CMDBS peuvent donc être utilisés seuls comme agents protecteurs de la SOD endogène et à ce titre protéger celle-ci dans toutes ses fonctions ou en association avec la SOD dans les indications connues de l'homme de

l'art dans le domaine thérapeutique ou cosmétique. Ils agissent, du fait de cette propriété, également comme préservateurs d'aliments ou de nutriments.

Les HBGFPP agissent comme des agents protecteurs et réparateurs des effets délétères associés au stress tissulaire. Ainsi, lors d'une ischémie quelqu'en soit l'origine, ou lors de la réponse à une agression cellulaire ou tissulaire par exemple sous l'effet de rayonnement ionisants ou en réponse à une invasion par un agent pathogène, de quelque nature qu'il soit viral, microbien, parasitaire ou même provoquant des pathologies de type ESST (Encéphalopathies spongiformes subaigües transmissibles) comme celle provoquée par le prion, ou encore lors de rupture vasculaire provoquant des hémorragies dont les effets sont nocifs en provoquant des pertes fonctionnelles, par exemple dans le cas d'hémoragies des vaisseaux rétiniens qui pouvent conduire à la cécité ou dans le cerveau à des pertes de fonctions motrices ou autres.

Les qualités protectices de la SOD endogène ou apporté d'une manière exogène sont renforcées par les CMDBS. Ainsi, les CMDBS peuvent être administrés dans tous les cas où l'effet bénéfique de la SOD a été décrit. Ainsi, de façon non limitative, le HBGFPP sera ajouté ou utilisé avec bénéfice : - Dans les fluides biologiques comme le sang et ses constituants cellulaires, par exemple en hémodialyse.

- Pour la préservation des organes, dans le cas de greffes ou de traitements ex vivo ou en reperfusion (Razak et col., Crosslinked hemoglobinesuperoxide dismutase-catalase scavenges free radicals in a rat model of intestinal ischemia-reperfusion

injury, Artif. cells Blood substiti immobil Biotechnol 1997,25, 181-192). L'addition de CMDBS à des solutions de conservation d'organes et administrés en reperfusion permet une préservation de ces organes.

- Pour le traitement de maladies dans lesquelles la SOD en apport exogène a été montrée comme efficace, l'effet thérapeutique résultant d'une action protectrice de la SOD endogène peut alors agir plus efficacement en présence de CMDBS. Les CMDBS limitent ou évitent des apports exogènes en agissant indirectement comme agents anti-oxidants. Dans ces effets thérapeutiques, on peut également citer : - Une protection contre les agressions la souffrance ou la dégénérescence des tissus nerveux, par exemple dans le stress (Shahen et col., Effects of various stressors on the level of lipid peroxide antioxidants and Na+, K+ - ATPases activity in brain, Experentia, 1996,52, 336-339) ou encore dans la dégénérescence neuronale et les maladies neurodégénératives associés aux accidents vasculaires, traumatiques, ou à des pathologies comme le Parkinson, dans lesquelles les activités de protection de la SOD endogène permettent une lutte plus efficace (Bostantjopoulos et col., Super oxide dismutase activity in early and advanced Parkinson's Disease, Funct. Neurol., 1997,12, 63-68).

- Le vieillissement par un effet antiapotose (Fernandez Novoa et coll., Methods Find. Exper.

Clin. Pharmacol., 1997,9, 99-106).

- Une protection antioxydante dans les ischémies des membres. Dans cette application le CMDBS peut être administré seul. La protection assurée par un traitement avec la SOD seule serait bien évidemment renforcé par l'administration de CMDBS. Il apparait au vue des propriétés décrites que les CMDBS seraient bénéfiques administrés seuls et/ou en association avec

la SOD dans les nombreuses applications décrivant les effets de la SOD (D'Agnillo et Chang, Réduction of hydroxyl radical generation in a rat hindlimb model of ischemia - reperfusion injury using cross linked hemoglobin - superoxide dismutase - catalase, Artif.

Cells Blood Subsiti Immobil Biotechnol, 1997,25, 163- 80).

- L'administration de CMDBS seuls ou en association avec de la SOD sera bénéfique contre les souffrances du coeur, du cerveau, du système nerveux central comme dans le cas des lésions de la moelle épinière (Nakauchi et col., Effects of lecithinized super oxide dismutase on rat spinal cord injury, J.

Neurotrauma, 1996,13, 573-82) ou encore de la rétine.

- Dans le traitement des insuffisances respiratoires associées à la fatigue du diaphragme (Supinski et col., Effect of free radical scavengers on diaphragmeatic fatigue, Am. J. Respir. Crit. Care Med., 1997,155, 622). Ceci pourrait-être notamment intéressant chez les malades atteints de dystrophie musculaires.

Tous les tissus notamment ceux pour lesquels le taux de SOD active endogène est plus élevé (cellules endothéliales vasculaires, dans le foie, le rein, le muscle cardiac et squelettique, le pancréas, les cellules épithéliales des muqueuses de l'intestin, du colon, de la trachée, de l'oesophage, des tissus conjonctifs, du cartilage).

- Le traitement des effets délétères associés au diabéte comme dans les rétinopathies diabétiques (Szabo et col., Direct measurement of free radicals in ischemiclreperfused diabetic rat retina, Clin. Neurosci., 1997,4, 240-5).

- Le traitement des lèpreux (Serum, zinc, copper, magnesium, proteins and super oxide dismutase in

leprosy patients on multidrug therapy-a follow up study, Indian J. Lepr. 1996,68, 325-33).

- Dans le traitement du choc endotoxique (Hepatic response to the oxydative stress induced by E. Coli endotoxin, Mol. Cell. Biochem. 1996,159, 115- 121 ) .

- Dans le traitement des lésions induites par le stress causé par la présence d'agents pathogènes de toute nature, comme notamment les Virus dont le virus du sida ou les agents induisant des pathologies ESTT tels le prion.

- Dans le traitement préventif et/ou curatif contre les irradiations. Ainsi les effets adverses de la radiothérapie peuvent être réduits par un traitement préventif et/ou curatif de CMDBS. L'utilisation des CMDBS permet de réduire la dose de radiothérapie dans les conditions de traitement des cancers (Prevention of radioinduced cystisi by orgotein; a random ranomized study, Anticancer Res., 1996,16, 2025-8) ou de prévenir les effets clastogéniques induits par l'irradiation. Les effets d'hyperthermie associés à la radiothérapie peuvent être diminués par l'utilisation de CMDBS de la même manière que la SOD (Kandasamy et col., Involvement of superoxide dismutase and gluthatione peroxidase in attenuation of radiation-induced hyperthermia by interleukin 1 alpha in rats, Brain res., 1993,606, 106- 10).

- Dans la protection contre les effets induits par les rayons ultraviolets, par exemple sur la rétine. (Oguni et coll., Chronical retinal effects by ultraviolet irradiation with special référence to superoxide dismutase, Histol. Histopathol, 1996, 11, 695-702), et le traitement des Uvéïtes (Koch et coll., Effects of différent antioxidants on lens-induced uveitis, Ger. J. Ophthalmol., 1996 5; 1185-8).Le traitement par le CMDBS peut être envisagé seul ou en

association avec la SOD et son utilisation peut être aussi bien médicale que cosmétologique.

- Dans le traitement de l'hypertension. En effet, l'activité de la SOD endogène est diminuée chez les sujets hypertendus (Jun Ke yan et Catalano, Increase superoxide anion production in humans, a possible mechanism for the pathogenesis of hypertension, J. Hum.

Hypertens, 1996,10, 305-309). Un apport de CMDBS aura pour effet d'augmenter cette activité et de réduire l'hypertension.

- Dans le traitement des maladies inflammatoires comme l'arthrite.

L'invention concerne donc l'utilisation des HBGFPP, et plus particulièrement des CMDBS, seuls ou associés à de la SOD pour la préparation d'un médicament destiné au traitement et/ou à la prévention des lésions, souffrances, affections et maladies induites par un stress oxydatif et les agents oxydants et notamment celles citées ci-dessus.

L'invention se rapporte donc à toute composition pharmaceutique dans laquelle les HBGFPP seuls ou en association avec la SOD, sont associés à un véhicule pharmaceutique sous une forme permettant l'administration per os, per cutanée, sous cutanée, topique, intramusculaire, intraveineuse ou intra artérielle ou dans tous les compartiments liquidiens de l'organisme. Les travaux menés dans le cadre de la présente invention ont permis de mettre en évidence que le CMDBS agit plus particulièrement dans des fenêtres de doses en dehors desquelles des effets biologiques toujours satisfaisants ne sont pas obtenus. Selon les voies d'administration et le type de lésion, les doses efficaces optimales sont celles définies ci-dessous.

Avantageusement, de manière à recouvrir toute la surface d'une plaie ou à remplir le volume d'une lésion tissulaire, les compositions pharmaceutiques de l'invention sont dosées de façon à permettre une administration de 0,001 à 1 milligramme de polymère ou biopolymère de la famille des HBGFPP par centimètre carré ou de 0,005 à 1 milligramme de polymère ou biopolymère de la famille des HBGFPP par centimètre cube de tissu à traiter. Ainsi, les compositions de l'invention contiennent de préférence entre 0,01 et 10 milligramme de HBGFPP par millilitre de solution physiologique de dissolution.

Pour une administration par voie systémique (veineuse, artérielle), par voie intra-péritonéale, intra oculaire, dans le liquide céphalorachidien, dans le liquide intracochléaire ou dans tous fluides péri ou intra tissulaires, les compositions de l'invention sont dosées de façon à permettre une administration de 0,1 et 100 milligrammes de HBGFPP par kilogramme de poids d'homme ou d'animal à traiter.

Pour une administration par voie intramusculaire, les compositions de l'invention sont dosées de façon à permettre une administration comprises entre 0,2 et 500 milligrammes de HBGFPP par kilogramme de poids d'homme ou d'animal à traiter, et de préférence entre 1 et 50 mg par kg.

Pour une administration per os, les compositions de l'invention sont dosées de façon à permettre une administration comprise entre 1 et 5000 milligrammes de HBGFPP par kilogramme de poids d'homme ou d'animal à traiter, et de préférence entre 10 et 500 mg par kg.

Les HBGFPP sont utiles également pour la conservation des organes ou tissus ainsi que dans le

maintien des fluides biologiques ce qui permet d'envisager les applications suivantes : - Dans les fluides biologiques comme le sang et ses constituants cellulaires, par exemple en hémodialyse.

- Pour la préservation des organes, dans le cas de greffes ou de traitements ex vivo ou en reperfusion (Razak et col., Crosslinked hemoglobinesuperoxide dismutase-catalase scavenges free radicals in a rat model of intestinal ischemia-reperfusion injury, Artif. cells Blood substiti immobil. Biotechnol. 1997, 25, 181-192). L'addition de CMDBS à des solutions de conservation d'organes et administrés en reperfusion permet une préservation de ces organes.

D'autres avantages et caractéristiques de l'invention apparaîtront dans les exemples qui suivent concernant d'une part la préparation de CMDBS, et d'autre part leurs propriétés anti-oxydantes et les applications qui en découlent.

Exemple 1 : Préparation de CMDBS.

Les CMDBS utilisés dans les exemples donnés ci-après ont été préparés et sélectionnés comme décrits dans les brevets de l'art antérieur. A titre de rappel leur formule générale est présentée figure 1. Deux polymères particuliers ont été utilisés dans les exemples présentés. Le CMDBS 192 et le CMDBS 282. Ces deux CMDBS se définissent respectivement par leur taux de substitutions en motifs carboxyméthyle (CM), carboxyméthyle-benzylamide (CMB) et carboxyméthylebenzylamide-sulfonate (CMBS) présentés dans le tableau I ci dessous.

Tableau I

<tb>
<tb> Polymères <SEP> Motifs <SEP> CM <SEP> Motifs <SEP> CMB <SEP> Motifs
<tb> CMDBS <SEP> carboxyméthyle <SEP> benzylamide <SEP> CMBS
<tb> sulfonate
<tb> CMDBS <SEP> 192 <SEP> 110 <SEP> 2,5 <SEP> 38
<tb> CMDBS <SEP> 282 <SEP> 90 <SEP> 0 <SEP> 36,5
<tb>

Ils appartiennent à la famille des HBGFPP en ce qu'ils ont été sélectionnés sur des critères in vitro pour avoir une activité anticoagulante faible qui est respectivement de 2 et 4 UI/mg, pour stabiliser et potentialiser l'activité mitogène du FGF2 sur des cellules 3T3, pour protéger le FGF1 et le TGF d'une attaque par la trypsine, pour inhiber l'activité de l'élastase leucocytaire et de la plasmine et sur des critères in vivo en stimulant la régénération du muscle squelettique dans le modèle présenté dans le brevet français n 2 718 026
Exemple 2 : protection et potentialisation des activités enzymatiques impliquées dans la lutte contre le stress oxvdatif comme par exemple la super oxyde dismutase ou SOD.

La production d'ions 02- et celle de peroxyde d'hydrogène (H202) représentent des radicaux qui exercent des effets cytotoxiques particulièrement destructeurs. Les SOD ou super oxydismutase sont des enzymes engagées dans la détoxification de ces radicaux.

Ce sont des agents qui préservent l'organisme du stress oxydatif.

Les CMDBS présentent plusieurs types d'activité vis à vis de la SOD : - Ils exercent sur l'activité catalytique de la SOD un effet potentialisateur à PH neutre et un effet de protection et de potentialisation à des pH acide et basique (figure 2).

- Ils présentent la propriété de protéger les SOD vis à vis des dégradations enzymatiques comme par exemple la trypsine ou vis à vis de traitements thermiques (figure 3).

- Sur des modèles de cultures de monocytes activés, ils stimulent les activités catalytique des SOD endogènes et permettent de diminuer la production des ions superoxydes (figures 4 et 5).

Dans tous les cas, les dosages de l'activité SOD sont réalisés selon la technique de Pick, (Freund M et Pick E, The mechanism of action of lymphokines. IX.

The enzymatic basis of hydrogen peroxide production by lymphokine-activated macrophages. J Immunol 1986 15;137(4):1312-1318). Cette technique repose sur le dosage des ions 02- par réduction du cytochrome c. De la MnSOD (Sigma ref. S 8151) à 30 U/millilitre est mise en solution en présence des CMDBS à la concentration de 10 microgrammes/millilitre. Ces mélanges subissent différents traitements.

L'activité SOD est évaluée en présence de différentes concentrations de polymères dans des conditions réactionnelles normales.

Soit, les mélanges de SOD et de polymères sont soumis à température ambiante à l'action de la trypsine soit ils sont soumis à un traitement thermique à 60 C pendant 30 minutes. L'activité catalytique résiduelle de la SOD de ces mélanges est alors évaluée par les techniques enzymatiques classiques ou sur système cellulaire.

Les échantillons ainsi traités sont incubés dans une suspension de monocytes (2,5 106 cellules/millilitre) stimulés par 200 nM de PMA. Cette condition induit la production d'anions superoxydes par ces monocytes activés en macrophages. La stimulation par le PMA induit une augmentation de la production d'ions

superoxyde normalement produits à un niveau basal en l'absence d'activation. L'adjonction de MnSOD active utilisée comme contrôle positif, diminue la quantité d'ions superoxydes produits.

Dans ces conditions, plus la production d'ions superoxydes sera faible, plus l'activité catalytique résiduelle de la SOD contenue dans les mélanges sera élevée. Ces tests permettent donc d'apprécier les effets protecteurs et potentialisateurs des polymères sur l'activité SOD exogène comme endogène.

La figure 2 illustre les effets potentialisateurs des CMDBS sur l'activité catalytique de la SOD in vitro aux pH 3, 7 et 11. La figure 3 illustre les effets protecteurs des CMDBS sur la SOD soumise à une attaque par la trypsine ou après un choc thermique. Les figures 4 et 5 illustrent les effets potentialisateurs des deux polymères étudiés sur l'activité SOD et sur la production d'ions superoxydes par des macrophages activés.

Ces polymères exercent donc des effets potentialisateurs et protecteurs aussi bien dans des systèmes acellulaires que cellulaires. L'adjonction des différents polymères module donc l'activité catalytique de SOD ajoutée de façon exogène comme de SOD produite de façon endogène par les cellules.

Claims

REVENDICATIONS

1) Composition anti-oxydante caractérisée en ce qu'elle comprend au moins un polymère ou biopolymère de la famille des HBGFPP, avantageusement associé dans ladite composition avec un véhicule pharmaceutiquement acceptable.

2) Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle comprend en outre de la SOD.

3) Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend au moins un polymère ou biopolymère de la famille des HBGFPP utilisable seul ou en association avec de la SOD dans le traitement et/ou la prévention des lésions et souffrances induites par un stress oxydatif et les agents oxydants.

4) Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle comprend au moins un polymère ou biopolymère de la famille des HBGFPP utilisable seul ou en association avec de la SOD dans le traitement et/ou la prévention des effets délétères associés au stress tissulaire.

5) Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle comprend au moins un polymère ou biopolymère de la famille des HBGFPP utilisable seul ou en association avec de la SOD dans le traitement et/ou la prévention des ischémies.

6) Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle comprend au moins un polymère ou biopolymère de la famille des HBGFPP utilisable seul ou en association avec de la SOD dans le traitement et/ou la prévention des effets de rayonnement ionisants.

7) Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle comprend au moins un polymère ou biopolymère de la famille des HBGFPP utilisable seul ou en association avec de la SOD dans le traitement et/ou la prévention d'une invasion par un agent pathogène tel qu'un agent viral, microbien, parasitaire, prion.

8) Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle comprend au moins un polymère ou biopolymère de la famille des HBGFPP utilisable seul ou en association avec de la SOD dans le traitement et/ou la prévention des conséquences des hémorragies.

9) Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle comprend au moins un polymère ou biopolymère de la famille des HBGFPP utilisable seul ou en association avec de la SOD en hémodialyse.

10) Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle comprend au moins un polymère ou biopolymère de la famille des HBGFPP utilisable seul ou en association avec de la SOD pour la conservation des tissus et organes et prothèses.

11) Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle comprend au moins un polymère ou biopolymère de la famille des HBGFPP utilisable seul ou en association avec de la SOD dans le traitement et/ou la prévention des agressions, de la souffrance ou de la dégénérescence des tissus nerveux.

12) Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle comprend au moins un polymère ou biopolymère de la famille des HBGFPP utilisable seul ou en association avec de la SOD dans le traitement et/ou la prévention du vieillissement.

13) Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle comprend au moins un polymère ou biopolymère de la famille des HBGFPP utilisable seul ou en association avec de la SOD dans le traitement et/ou la prévention des souffrances du coeur, du cerveau, du système nerveux central.

14) Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle comprend au moins un polymère ou biopolymère de la famille des HBGFPP utilisable seul ou en association avec de la SOD dans le traitement et/ou la prévention des lésions de la moelle épinière ou de la rétine.

15) Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle comprend au moins un polymère ou biopolymère de la famille des HBGFPP utilisable seul ou en association avec de la SOD dans le traitement et/ou la prévention des insuffisances respiratoires associées à la fatigue du diaphragme, comme la dystrophie musculaires.

16) Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle comprend au moins un polymère ou biopolymère de la famille des HBGFPP utilisable seul ou en association avec de la SOD dans le traitement et/ou la prévention des effets délétères associés au diabéte comme dans les rétinopathies diabétiques.

17) Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle comprend au moins un polymère ou biopolymère de la famille des HBGFPP utilisable seul ou en association avec de la SOD dans le traitement et/ou la prévention de la lèpre.

18) Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle comprend au moins un polymère ou biopolymère de la famille des HBGFPP utilisable seul ou en association avec de la SOD dans le traitement et/ou la prévention du choc endotoxique.

19) Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle comprend au moins un polymère ou biopolymère de la famille des HBGFPP utilisable seul ou en association avec de la SOD dans le traitement et/ou la prévention des lésions provoquées par une radiothérapie ou des irradiations accidentelles.

20) Composition pharmaceutique ou cosmétique caractérisée en ce qu'elle comprend au moins un polymère ou biopolymère de la famille des HBGFPP utilisable seul ou en association avec de la SOD dans le traitement et/ou la prévention des effets induits par les rayons ultraviolets.

21) Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle comprend au moins un polymère ou biopolymère de la famille des HBGFPP utilisable seul ou en association avec de la SOD dans le traitement et/ou la prévention de l'hypertension.

22) Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 3 à 21, caractérisée en ce que le polymère ou biopolymère de la famille des HBGFPP, seul ou en assocation avec de la SOD, est associé à un véhicule pharmaceutique sous une forme permettant l'administration per os, per cutanée, sous cutanée, topique, intramusculaire, intraveineuse ou intra artérielle ou dans tous les compartiments liquidiens de l'organisme.

23) Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 3 à 22, caractérisée en ce que son dosage permet une administration de 0,001 à 1 milligramme de polymère ou biopolymère de la famille des HBGFPP par centimètre carré ou de 0,005 à 1 milligramme de polymère ou biopolymère de la famille des HBGFPP par centimètre cube de tissu à traiter.

24) Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 3 à 22, caractérisée en ce qu'elle contient entre 0,01 et 10 milligramme de polymère ou biopolymère de la famille des HBGFPP par millilitre de solution physiologique de dissolution.

25) Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 3 à 22, caractérisée en ce que son dosage permet une administration par voie systémique, intra-péritonéale, intra oculaire, dans le liquide céphalorachidien, dans le liquide intracochléaire ou dans tous fluides péri ou intra tissulaires, de 0,1 et 100 milligrammes de polymère ou biopolymère de la famille des HBGFPP par kilogramme de poids d'homme ou d'animal à traiter.

26) Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 3 à 22, caractérisée en ce que son dosage permet une administration par voie intramusculaire, comprise entre 0,2 et 500 milligrammes de polymère ou biopolymère de la famille des HBGFPP par kilogramme de poids d'homme ou d'animal à traiter, et de préférence entre 1 et 50 mg par kg.

27) Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 3 à 22, caractérisée en ce que son dosage permet une administration per os comprise entre 1 et 5000 milligrammes de polymère par kilogramme

de poids d'homme ou d'animal à traiter, et de préférence entre 10 et 500 mg par kg.

28) Composition selon l'une des revendications 1 à 2, caractérisée en ce qu'elle comprend au moins un polymère ou biopolymère de la famille des HBGFPP utilisable seul ou en association avec de la SOD pour la préservation d'aliments ou de nutriments contenant naturellement des antioxydants ou auxquels ont été ajoutés des agents antioxydants comme la SOD.

29) Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 28, caractérisée en ce que la SOD est d'origine animale ou végétale, purifiée à partir d'une source naturelle ou produite par synthèse chimique ou par génie génétique.