FR2776511A1 - USE IN OR FOR THE PREPARATION OF A COMPOSITION OF AT LEAST ONE INHIBITOR OF RETINOIC ACID ACTIVITY - Google Patents
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Abstract
Description
La présente invention concerne, dans son aspect le plus général, I'utilisation dans une composition cosmétique ou pour la préparation d'une composition pharmaceutique pour ralentir ou empêcher la pousse des poils et/ou des cheveux et/ou retarder la chute des poils et/ou des cheveux, d'au moins un inhibiteur de l'activité de l'acide rétinoïque. Elle concerne également un procédé de traitement non thérapeutique pour modifier la pousse des cheveux.The present invention relates, in its most general aspect, to the use in a cosmetic composition or for the preparation of a pharmaceutical composition for slowing or preventing the growth of hair and / or hair and / or delaying hair loss and or hair, at least one inhibitor of the activity of retinoic acid. It also relates to a non-therapeutic treatment method for modifying hair growth.
Chez l'être humain, la croissance des cheveux et leur renouvellement sont principalement déterminés par l'activité des follicules pileux. Leur activité est cyclique et comporte essentiellement trois phases, à savoir la phase anagène, la phase catagène et la phase télogène.In humans, hair growth and renewal are mainly determined by the activity of hair follicles. Their activity is cyclic and comprises essentially three phases, namely the anagen phase, the catagen phase and the telogen phase.
A la phase anagène active ou phase de croissance, qui dure plusieurs années et au cours de laquelle les cheveux s'allongent, succède une phase catagène très courte et transitoire qui dure quelques semaines, puis une phase de repos, appelée phase télogène, qui dure quelques mois.In the active anagen phase or growth phase, which lasts several years and during which the hair lengthens, follows a very short and transient catagen phase that lasts a few weeks, then a rest phase, called the telogen phase, which lasts some months.
A la fin de la période de repos, les cheveux tombent et un autre cycle recommence. La chevelure se renouvelle donc en permanence, et sur les 150 000 cheveux environ que comporte une chevelure, à chaque instant, 10% d'entre eux environ sont au repos et seront donc remplacés en quelques mois.At the end of the rest period, the hair falls and another cycle begins again. The hair is therefore constantly renewed, and about 150,000 hairs that has a hair, at any moment, about 10% of them are at rest and will be replaced in a few months.
Dans un nombre important de cas, la chute précoce des cheveux survient chez des sujets prédisposés génétiquement et elle atteint notamment les hommes. II s'agit plus particulièrement de l'alopécie androgénétique ou androgénique ou encore androgéno-génétique.In a large number of cases, early hair loss occurs in genetically predisposed individuals, including men. It is more particularly androgenetic or androgenic alopecia or androgenogenetic alopecia.
Cette alopécie est essentiellement due à une perturbation du renouvellement capillaire qui entraîne, dans un premier temps, l'accélération de la fréquence des cycles aux dépens de la qualité des cheveux puis de leur quantité. II se produit un appauvrissement progressif de la chevelure par régression des cheveux dits "terminaux" au stade de duvets. Des zones sont touchées préférentiellement, notamment les golfes temporaux ou frontaux chez l'homme, et chez les femmes, on constate une alopécie diffuse du vertex.This alopecia is essentially due to a disruption of capillary renewal which leads, at first, the acceleration of the frequency of the cycles at the expense of the quality of the hair and then of their quantity. There is a progressive impoverishment of the hair by regression of hair called "terminals" at the stage of down. Areas are affected preferentially, including the temporal or frontal gulfs in humans, and in women, there is diffuse alopecia of the vertex.
On recherche depuis de nombreuses années, dans l'industrie cosmétique ou pharmaceutique, des substances permettant de supprimer ou de réduire l'effet de l'alopécie, et notamment de diminuer la chute des cheveux ou d'induire ou de stimuler leur croissance.For many years, in the cosmetic or pharmaceutical industry, substances have been sought which make it possible to eliminate or reduce the effect of alopecia, and in particular to reduce hair loss or to induce or stimulate their growth.
Dans cette optique, on a certes déjà proposé un grand nombre de substances ou de composés actifs très divers. On citera entre autres pour mémoire les vitamines comme la vitamine E, les acides aminés comme par exemple la sérine ou la méthionine, les vasodilatateurs comme l'acétylcholine et ses dérivés, les hormones femelles comme par exemple l'oestradiol, les agents kératolytiques comme l'acide salicylique ou des composés chimiques comme par exemple le 2,4-diamino 6-piperidinopyrimidine 3-oxyde ou "Minoxidil" décrit dans US 4 596 812 ou encore ses nombreux dérivés comme ceux décrits par exemple dans les demandes de brevet EP 353123, EP 356271, EP 408442,
EP 522964, EP 420707, EP 459890, EP 519819.From this point of view, a large number of substances or very diverse active compounds have already been proposed. Among other things, vitamins such as vitamin E, amino acids such as serine or methionine, vasodilators such as acetylcholine and its derivatives, female hormones such as estradiol, keratolytic agents such as l salicylic acid or chemical compounds such as for example 2,4-diamino-6-piperidinopyrimidine 3-oxide or "Minoxidil" described in US 4,596,812 or its many derivatives such as those described for example in patent applications EP 353123, EP 356271, EP 408442,
EP 522964, EP 420707, EP 459890, EP 519819.
On peut encore citer le 6-amino 1 ,2-dihydro 1 -hydroxy 2-imino 4-pipéridino pyrimidine et ses dérivés, qui sont décrits plus particulièrement dans le brevet US-A- 4 139619. There may also be mentioned 6-amino-1,2-dihydro-1-hydroxy-2-imino-4-piperidino pyrimidine and its derivatives, which are described more particularly in US-A-4 139619.
II reste, d'une manière générale, qu'il serait intéressant et utile de pouvoir disposer de substances actives autres que celles déjà connues. It remains, in general, that it would be interesting and useful to have active substances other than those already known.
Le Minoxidil, s'il reste le composé de référence dans le domaine, présente des effets secondaires non négligeables qui rendent son utilisation délicate.Minoxidil, if it remains the reference compound in the field, has significant side effects that make its use delicate.
La découverte de substances ayant un effet sur la pousse et/ou la chute des cheveux sans présenter d'effets secondaires gênants reste un objectif majeur de la recherche.The discovery of substances having an effect on growth and / or hair loss without presenting annoying side effects remains a major objective of the research.
Par ailleurs, il est intéressant de trouver des composés susceptibles de ralentir la pousse des poils et/ou des cheveux.Moreover, it is interesting to find compounds that can slow the growth of hair and / or hair.
On sait, d'une manière générale, que l'acide rétinoïque tout-trans (all-trans retinoic acid) agit sur la différenciation et/ou la prolifération des cellules en interagissant avec des récepteurs nucléaires ou RARs (Retinoic Acid Receptors) contenus dans le noyau cellulaire. De nombreux analogues structuraux synthétiques de l'acide rétinoïque tout-trans ou de l'acide 9-cis-rétinoïque, couramment dénommés "rétinoïdes", ont été décrits à ce jour dans la littérature. II existe, à ce jour, trois sous-types identifiés de récepteurs RAR appelés respectivement RAR-a, RAR-ss et RAR-)I. Ces récepteurs, après fixation du ligand (i.e. de l'acide rétinoïque tout-trans), interagissent avec la région promotrice de gènes régulés par l'acide rétinoïque au niveau d'éléments de réponses spécifiques (RARE).It is generally known that all-trans retinoic acid acts on the differentiation and / or proliferation of cells by interacting with nuclear receptors or RARs (Retinoic Acid Receptors) contained in the cell nucleus. Many synthetic structural analogues of all-trans retinoic acid or 9-cis-retinoic acid, commonly referred to as "retinoids", have been described to date in the literature. There are, to date, three identified subtypes of RAR receptors called RAR-a, RAR-ss and RAR-) I, respectively. These receptors, after binding of the ligand (i.e. all-trans retinoic acid), interact with the promoter region of retinoic acid regulated genes at specific response elements (RARE).
Certains analogues peuvent se fixer et activer un sous-type de récepteur RAR (a, ss ou y) particulier. D'autres analogues, enfin, ne présentent aucune activité sélective particulière vis-à-vis de ces différents récepteurs. A cet égard, et par exemple, L'acide rétinoïque tout-trans active les RARs (ligand agoniste spécifique
RARs), tous sous-types confondus.Some analogs may bind and activate a particular RAR receptor subtype (a, ss or y). Other analogues, finally, do not exhibit any particular selective activity with respect to these different receptors. In this regard, and for example, all-trans retinoic acid activates RARs (specific agonist ligand
RARs), all subtypes combined.
L'acide rétinoïque et les rétinoïdes en général, en se liant avec les récepteurs
RARs permettant de réguler l'activité des récepteurs RARs, ont été décrits comme pouvant traiter de nombreux désordres ou affections cutanés, et plus particulièrement l'alopécie.Retinoic acid and retinoids in general, binding to receptors
RARs that regulate the activity of RAR receptors have been described as being able to treat many disorders or cutaneous affections, and more particularly alopecia.
Les antagonistes de l'acide rétinoïque vont au contraire inhiber l'activité de l'acide rétinoïque ou ses métabolites au niveau cellulaire. II s'agit plus particulièrement des antagonistes RARs qui viennent se lier aux récepteurs RARs, mais n'induisent pas l'activité observée pour l'acide rétinoïque ou les rétinoïdes.On the contrary, the antagonists of retinoic acid will inhibit the activity of retinoic acid or its metabolites at the cellular level. It is more particularly RAR antagonists which bind to RAR receptors, but do not induce the activity observed for retinoic acid or retinoids.
Ainsi, il a été montré que des antagonistes des récepteurs RARa inhibent la différenciation cellulaire induite par les rétinoïdes sur les cellules de la lignée cellulaire HL60 ou au contraire réversent l'inhibition de la prolifération des cellules-B de la souris induite par les rétinoïdes (C. APFEL & al., Proc. Natl.Thus, it has been shown that RARα receptor antagonists inhibit retinoid-induced cell differentiation on cells of the HL60 cell line or conversely reverse the inhibition of retinoid-induced mouse B-cell proliferation ( C. APFEL et al., Proc Natl.
Acad. Sci. USA, 89,1992, 7129-7133).Acad. Sci. USA, 89, 1992, 7129-7133).
Différents antagonistes de l'acide rétinoïque sont décrits dans la demande de brevet EP 0 740 937. Ils sont préconisés pour traiter les désordres et/ou affections liés à une surrégulation des récepteurs RARs et/ou à une hypervitaminose A se traduisant le plus souvent par une composante inflammatoire, allergique et/ou immunologique, comme le psoriasis. Ils sont décrits également comme traitant l'alopécie.Various antagonists of retinoic acid are described in patent application EP 0 740 937. They are recommended for treating disorders and / or conditions related to RAR receptor overregulation and / or hypervitaminosis A, most often resulting in an inflammatory, allergic and / or immunological component, such as psoriasis. They are also described as treating alopecia.
Or, après d'importantes recherches, il a maintenant été trouvé par la
Demanderesse qu'en inhibant l'activité de l'acide rétinoique au sein des cellules de la peau aux environs des follicules pileux, on pouvait, de façon tout à fait inattendue et surprenante, ralentir de manière substantielle le cycle pilaire et plus particulièrement la phase anagène ou la phase télogène.Now, after extensive research, it has now been found by the
Applicant that by inhibiting the activity of retinoic acid in the cells of the skin around the hair follicles, it was possible, quite unexpectedly and surprisingly, to substantially slow down the hair cycle and more particularly the phase anagen or the telogen phase.
Plus précisément encore, il a été trouvé qu'en inhibant l'activité de l'acide rétinoïque, on peut ralentir et/ou empêcher la pousse des poils et/ou des cheveux et/ou retarder la chute des poils et/ou des cheveux.More specifically, it has been found that by inhibiting the activity of retinoic acid, it is possible to slow down and / or prevent the growth of hair and / or hair and / or delay the fall of hair and / or hair .
Cette découverte est à la base de la présente invention.This discovery is the basis of the present invention.
Ainsi, selon un premier aspect de la présente invention, il est maintenant proposé l'utilisation dans ou pour la préparation d'une composition cosmétique ou pharmaceutique, de préférence dermatologique, destinée à ralentir et/ou empêcher la pousse des poils et/ou des cheveux et/ou retarder la chute des poils et/ou des cheveux, d'au moins un inhibiteur de l'activité de l'acide rétinoïque. Thus, according to a first aspect of the present invention, it is now proposed the use in or for the preparation of a cosmetic or pharmaceutical composition, preferably dermatological, intended to slow down and / or prevent the growth of hair and / or hair and / or delay the fall of the hair and / or the hair, at least one inhibitor of the activity of retinoic acid.
Les inhibiteurs de l'activité de l'acide rétinoïque peuvent agir selon deux voies, la première en accélérant le métabolisme cellulaire de l'acide rétinoïque de manière à diminuer la concentration cellulaire de ce premier, la seconde en antagonisant son action au niveau cellulaire.Inhibitors of the activity of retinoic acid can act in two ways, the first by accelerating the cellular metabolism of retinoic acid so as to reduce the cellular concentration of the latter, the second by antagonizing its action at the cellular level.
Les inhibiteurs de l'activité de l'acide rétinoïque peuvent donc être selon l'invention des accélérateurs du métabolisme de l'acide rétinoïque ou des antagonistes, agonistes inverses ou agonistes partiels de l'acide rétinoïque. The inhibitors of the activity of retinoic acid can therefore be, according to the invention, accelerators of the metabolism of retinoic acid or antagonists, inverse agonists or partial agonists of retinoic acid.
Par antagonistes de l'acide rétinoïque, on entend de préférence selon l'invention les composés qui inhibent l'action de l'acide rétinoique et/ou de ses métabolites et/ou des rétinoïdes. II s'agit plus particulièrement des antagonistes RARs, qui se fixent aux récepteurs RARs sans toutefois les activer.The term "retinoic acid antagonists" preferably means, according to the invention, compounds which inhibit the action of retinoic acid and / or its metabolites and / or retinoids. They are more particularly RAR antagonists, which bind to RAR receptors but do not activate them.
On entend plus particulièrement les composés qui inhibent l'activité de l'acide rétinoïque "in vivo" sélectionnés selon le test décrit dans la demande de brevet
EP 96 401170 déposée le 31 mai 1996 au nom du CIRD GALDERMA. II s'agit d'un procédé pour identifier des molécules antagonistes des RARs, caractérisé en ce qu'il comprend les étapes suivantes : (i) on applique topiquement sur une partie de la peau d'un mammifère une quantité suffisante d'une molécule agoniste des RARs, (ii) on administre par voie systémique ou topique sur ce même mammifère ou sur cette même partie de la peau du mammifère, avant, pendant ou après l'étape (i), une molécule susceptible de présenter une activité antagoniste des RARs et (iii) on évalue la réponse sur la partie de la peau ainsi traitée du mammifère. Ainsi, lorsque la molécule administrée est un antagoniste des RARs, I'augmentation de l'épaisseur de la partie de la peau traitée du mammifère par une molécule agoniste des RARs n'est pas constatée ou est diminuée. On observe donc une inhibition de la réponse. De manière pratique, le mammifère est un rongeur tel qu'une souris, un rat, un cobaye, un hamster ou un lapin. La partie de la peau de mammifère utilisée peut être n'importe quelle partie du corps du mammifère. La réponse sur la partie de la peau ainsi traitée du mammifère à évaluer correspond à une modification clinique de celle-ci. De manière générale, cette réponse à évaluer correspond à une modification de l'épaisseur de la partie de la peau ainsi traitée. La mesure de l'épaisseur de la partie de la peau ainsi traitée peut être réalisée par toute méthode connue en soi.In particular, the compounds which inhibit the activity of retinoic acid "in vivo" selected according to the test described in the patent application
EP 96 401170 filed May 31, 1996 on behalf of the CIRD GALDERMA. This is a method for identifying RAR antagonist molecules, characterized in that it comprises the following steps: (i) a portion of the skin of a mammal is applied topically to a sufficient amount of a molecule agonist RARs, (ii) is administered systemically or topically on the same mammal or on the same part of the skin of the mammal, before, during or after step (i), a molecule capable of exhibiting an antagonist activity of RARs and (iii) the response is evaluated on the part of the skin thus treated of the mammal. Thus, when the administered molecule is an RAR antagonist, the increase in the thickness of the portion of the mammalian treated skin by an RAR agonist molecule is not ascertained or diminished. There is therefore an inhibition of the response. In practice, the mammal is a rodent such as a mouse, a rat, a guinea pig, a hamster or a rabbit. The part of the mammalian skin used may be any part of the body of the mammal. The response on the part of the skin thus treated of the mammal to be evaluated corresponds to a clinical modification thereof. In general, this response to be evaluated corresponds to a change in the thickness of the part of the skin thus treated. The measurement of the thickness of the part of the skin thus treated can be carried out by any method known per se.
Lorsque la partie de la peau utilisée est lisse, on peut mesurer son épaisseur en la pliant. De manière plus pratique, on utilise la peau de l'oreille. La mesure de l'épaisseur de l'oreille peut alors être réalisée par un micromètre "oditest". Bien entendu, I'évaluation de l'étape (iii) correspond à une mesure de la réponse de la partie de la peau ainsi traitée et à une comparaison de cette mesure avec celle de la réponse de cette même partie de la peau traitée, dans les mêmes conditions, avec la molécule agoniste des RARs seule. De préférence, les molécules agonistes des RARs sont choisis parmi les composés capables d'induire la différenciation des cellules (F9) du tératocarcinome embryonnaire de souris. La sécrétion de l'activateur plasminogène qui accompagne cette différenciation est un indice de la réponse biologique des cellules F9 à ces composés. On sait également que la capacité de ces composés à induire l'activateur plasminogène est corrélée directement avec l'affinité et l'activité qu'ils ont sur les récepteurs RARs endogènes aux cellules F9 (Skin Pharmacol., 1990, 3, pp. 256-267). Parmi les molécules agonistes des RARs induisant la différenciation des cellules F9, on peut plus particulièrement citer: - L'acide rétinoïque tout-trans, - L'acide 2-(5,6,7,8-tetrahydro -5,5,8,8-tetraméthyl -2-naphtyl) -6-benzo[b]thiophen carboxylique, - L'acide 4-[(5,6,7,8-tétrahydro -5,5,8,8-tétraméthyl -2-naphtyl) carboxamido] benzoïque, - L'acide 4-[(5,6,7,8-tétrahydro -5,5,8,8-tétraméthyl -2-naphtyl) carbamoyl] benzoïque.When the part of the skin used is smooth, its thickness can be measured by folding it. In a more practical way, the skin of the ear is used. The measurement of the thickness of the ear can then be performed by a micrometer "oditest". Of course, the evaluation of step (iii) corresponds to a measurement of the response of the part of the skin thus treated and to a comparison of this measurement with that of the response of this same part of the treated skin, in the same conditions, with the RAR agonist molecule alone. Preferably, the agonist molecules of the RARs are chosen from compounds capable of inducing cell differentiation (F9) of mouse embryonic teratocarcinoma. The secretion of the plasminogen activator that accompanies this differentiation is an indication of the biological response of F9 cells to these compounds. It is also known that the ability of these compounds to induce plasminogen activator is directly correlated with the affinity and activity they have on RAR receptors endogenous to F9 cells (Skin Pharmacol., 1990, 3, pp. 256 -267). Among the agonist molecules of the RARs inducing the differentiation of F9 cells, mention may be made more particularly of: - All-trans retinoic acid, - 2- (5,6,7,8-tetrahydro -5,5,8 acid 8-tetramethyl-2-naphthyl) -6-benzo [b] thiophenecarboxylic acid, 4 - [(5,6,7,8-tetrahydro -5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl) ) carboxamido] benzoic acid, 4 - [(5,6,7,8-tetrahydro -5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl) carbamoyl] benzoic acid.
La quantité suffisante d'une molécule agoniste des RARs à appliquer correspond à celle à laquelle on observe une réponse de la partie traitée de la peau du mammifère après l'étape (i). Ainsi, de préférence et selon la nature de la molécule agoniste des RARs utilisée, cette quantité varie entre 0,0001% et 2% en poids par volume de solution appliquée.The sufficient amount of an RAR agonist molecule to be applied corresponds to that at which a response of the treated portion of the mammalian skin is observed after step (i). Thus, preferably and depending on the nature of the RAR agonist molecule used, this amount varies between 0.0001% and 2% by weight per volume of solution applied.
Dans ce qui suit ou ce qui précède, on entend par voie topique, toute technique d'administration d'un produit par application directe de ce dernier sur une partie superficielle (ou externe) du corps, et par voie systémique, toute technique d'administration d'un produit par une voie autre que topique, par exemple entérale et/ou parentérale. Dans le cas de la voie systémique, on préfère utiliser la voie orale.In the following or the above, the term "topical" means any technique of administering a product by direct application of the latter to a superficial (or external) part of the body, and systemically, any technique of administration of a product by a route other than topical, for example enteral and / or parenteral. In the case of the systemic route, it is preferred to use the oral route.
Les antagonistes de l'acide rétinoïque sont notamment des composés décrits dans les demandes de brevet EP 661 259, EP 740 937, EP 658 553, EP 568 898, WO 95/33745, WO 97/09297 et WO 94/14777, et dans plusieurs publications scientifiques, notamment EYROLLES & al (J. Med. Chem., 37, 1994, 1508-1517; Med. Chem. Res., 2, 1992, 361-367) et KANEKO & al (Med. Chem.The retinoic acid antagonists are in particular compounds described in patent applications EP 661 259, EP 740 937, EP 658 553, EP 568 898, WO 95/33745, WO 97/09297 and WO 94/14777, and in several scientific publications, in particular EYROLLES et al (J. Med Chem, 37, 1994, 1508-1517, Med Chem Res, 2, 1992, 361-367) and KANEKO et al (Med Chem.
Res., 1, 1991, 220-225) incorporées ici par référence et qui inhibent l'action de l'acide rétinoïque et/ou des rétinoides. Res., 1, 1991, 220-225) incorporated herein by reference and which inhibit the action of retinoic acid and / or retinoids.
Les antagonistes RARs utiles selon l'invention sont en particulier sélectionnés parmi les composés suivants: - acide 4-[7-(1-adamantyl) -6-méthoxyéthoxyméthoxy -2-naphtyl] benzoïque, - acide 4-[7-(1-adamantyl) -6-méthoxyéthoxyméthoxy -2-naphtyl] salicylique, - acide 6-[7-(1 -adamantyl)-6-méthoxyéthoxyméthoxy-2-naphtyl]nicotinique, - acide 4-([5,6-dihydro -5,5-diméthyl -8-(4-méthylphényl) -2-naphtalenyl] éthynyl} benzoïque, - acide (E)-4-[2-(4,4-diméthyl -7-heptyloxy -1,1-dioxo -3,4-dihydro -2H-1benzothiopyran -6-yl) propenyl] benzoïque, - acide 4-[4,5,7,8,9,1 0-hexahydro -7,7,10,1 0-tétraméthyl -1 -(3-pyridylméthyl) anthra[1,2-b]pyrrol-3-yl] benzoïque, - acide 4-[4,5,7,8,9, 1 0-hexahydro -7,7,10,1 0-tétraméthyl -1 -(3-pyridylméthyl) thioanthra[1 2-b]pyrrol-3-yl] benzoïque, - acide 4-[4,5,7,8,9,1 0-hexahydro -7,7,10,1 0-tétraméthyl -1 -(3-pyridylméthyl) anthra[1 ,2-d]pyrazol -3-yl] benzoïque, - acide 4-[3-(diadamantyl) -4-méthoxybenzamido] benzoïque, - acide 4-[3-(diadamantyl) -4-méthoxybenzoyloxy] benzoïque, - acide 4-(N-phényl -5,6,7,8-tétrahydro -5,5,8,8-tétraméthylnaphto[2,3-d]imidazoî- 2-yl)benzoïque, - acide 4-(N-benzyl -5,6,7,8-tétrahydro -5,5,8,8-tétraméthylnaphto[2,3-d]imidazol- 2-yl)benzoïque, - acide 4-(5H-7,8,9,1 0-tétrahydro -5,7,7,10,1 0-pentaméthylbenzo[c] -naphto[2,3-b] [1,4]diazepin -3-yl)benzoïque, - acide 4-[1-(1-méthoxy-2,2,2-trifluoroéthyl) -5,6,7,8-tétrahydro -5,5,8,8tétraméthyl -3-anthracényl]benzoïque, - acide 4-(5,5-diméthyl-8-phényl-5,6-dihydro-naphtalen-2-yléthynyl)benzoïque, - acide 4-(5,5-diméthyl-8-p-tolyl-5,6-dihydro-naphtalen-2-yléthynyl)benzoïque, - acide 4-[4-(biphényl-2-yl)but-3-en-1 -ynyl)benzoïque, - acide (E)-4-[[3-oxo-3-[3-(1-adamantyl)-4-methoxyethoxymethoxyphenyl]-1propenyl]]benzoïque.The RAR antagonists which are useful according to the invention are in particular selected from the following compounds: 4- [7- (1-adamantyl) -6-methoxyethoxymethoxy-2-naphthyl] benzoic acid, 4- [7- (1- adamantyl) -6-methoxyethoxymethoxy-2-naphthyl] salicylic acid, 6- [7- (1-adamantyl) -6-methoxyethoxymethoxy-2-naphthyl] nicotinic acid, 4 - ([5,6-dihydro-5, 5-dimethyl-8- (4-methylphenyl) -2-naphthalenyl] ethynyl} benzoic acid, - (E) -4- [2- (4,4-dimethyl-7-heptyloxy) -1,1-dioxo-3, 4-dihydro-2H-1benzothiopyran-6-yl) propenyl] benzoic acid, 4- [4,5,7,8,9,1-O-hexahydro-7,7,10,1-tetramethyl-1 - ( 3-pyridylmethyl) anthra [1,2-b] pyrrol-3-yl] benzoic acid, 4- [4,5,7,8,9,10-hexahydro-7,7,10,1-tetramethyl acid] -1- (3-pyridylmethyl) thioanthra [1 2-b] pyrrol-3-yl] benzoic acid, 4- [4,5,7,8,9,1-O-hexahydro -7,7,10,1-acid] 0-tetramethyl-1- (3-pyridylmethyl) anthra [1, 2-d] pyrazol-3-yl] benzoic acid, 4- [3- (diadamantyl) -4-methoxybenzamido] benzoic acid, 4- [3- (diadamantyl) -4-methoxybenzoyloxy] benzoic acid, 4- (N-phenyl) -5,6,7,8-tetrahydro -5,5,8,8-tetramethylnaphtho [2,3- d] imidazol-2-yl) benzoic acid, 4- (N-benzyl) -5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethylnaphtho [2,3-d] imidazol-2-yl ) benzoic acid, 4- (5H-7,8,9,1-O-tetrahydro-5,7,7,10,1-O-pentamethylbenzo [c] -naphtho [2,3-b] [1,4] diazepin-3-yl) benzoic acid, - 4- [1- (1-methoxy-2,2,2-trifluoroethyl) -5,6,7,8-tetrahydro -5,5,8,8-tetramethyl-3-anthracenyl acid ] benzoic acid, 4- (5,5-dimethyl-8-phenyl-5,6-dihydro-naphthalen-2-ylethynyl) benzoic acid, 4- (5,5-dimethyl-8-p-tolyl) -5-acid 6-dihydro-naphthalen-2-ylethynyl) benzoic acid, 4- [4- (biphenyl-2-yl) but-3-en-1 -ynyl) benzoic acid, - (E) -4 - [[3-acid] oxo-3- [3- (1-adamantyl) -4-methoxyethoxymethoxyphenyl] -1propenyl]] benzoic acid.
Les antagonistes RARs utiles selon l'invention sont de préférence sélectionnés parmi les composés suivants: - acide 4-(5,5-diméthyl-8-p-tolyl-5,6-dihydro-na - acide 4-[7-(1-adamantyl) -6-méthoxyéthoxyméthoxy -2-naphtyl] benzoïque,
- acide 4-[7-(1 -adamantyl) -6-méthoxyéthoxyméthoxy -2-naphtyl] salicylique, - acide 6-[7-(1 -adamantyl)-6-méthoxyéthoxyméthoxy-2-naphtyl]nicotinique. The RARs antagonists which are useful according to the invention are preferably selected from the following compounds: 4- (5,5-dimethyl-8-p-tolyl-5,6-dihydro-na-4- [7- (1 adamantyl) -6-methoxyethoxymethoxy-2-naphthylbenzoic acid,
4- [7- (1-adamantyl) -6-methoxyethoxymethoxy-2-naphthyl] salicylic acid; 6- [7- (1-adamantyl) -6-methoxyethoxymethoxy-2-naphthyl] nicotinic acid.
De manière encore plus préférentielle, les antagonistes RARs utiles selon l'invention sont sélectionnés parmi les composés suivants - acide 4-[7-(1-adamantyl) -6-méthoxyéthoxyméthoxy -2-naphtyl] salicylique, - acide 6-[7-(1 -adamantyl)-6-méthoxyéthoxyméthoxy-2-naphtyl]nicotinique. Even more preferably, RARs antagonists useful according to the invention are selected from the following compounds - 4- [7- (1-adamantyl) -6-methoxyethoxymethoxy-2-naphthyl] salicylic acid, - 6- [7- (1-adamantyl) -6-methoxyethoxymethoxy-2-naphthyl] nicotinic acid.
D'autres caractéristiques, aspects, objets et avantages de l'invention apparaîtront encore plus clairement à la lecture de la description qui va suivre, ainsi que des divers exemples concrets, mais nullement limitatifs, destinés à l'illustrer.Other features, aspects, objects and advantages of the invention will appear even more clearly on reading the description which follows, as well as various concrete examples, but not limiting, intended to illustrate it.
On peut noter d'une manière générale que, dans le cadre de la présente invention, il est bien évidemment tout à fait possible d'utiliser des mélanges d'inhibiteurs, pour autant bien entendu que ces mélanges restent compatibles avec l'effet recherché.It may be noted generally that, in the context of the present invention, it is of course quite possible to use mixtures of inhibitors, provided of course that these mixtures remain compatible with the desired effect.
La quantité d'inhibiteur qui peut être utilisée selon l'invention est bien entendu fonction de l'effet recherché Elle dépend également de l'inhibiteur. Elle peut donc varier dans une large mesure.The amount of inhibitor that can be used according to the invention is of course dependent on the desired effect. It also depends on the inhibitor. It can therefore vary to a large extent.
Pour donner un ordre de grandeur, si l'on utilise un inhibiteur de l'activité de l'acide rétinoïque dans une composition cosmétique, celle-ci peut contenir l'inhibiteur en une quantité représentant de 0,0001% à 5% du poids total de la composition et préférentiellement en une quantité représentant de 0,01 % à 2% du poids total de la composition.To give an order of magnitude, if an inhibitor of the activity of retinoic acid in a cosmetic composition is used, it may contain the inhibitor in an amount representing from 0.0001% to 5% by weight. total of the composition and preferably in an amount representing from 0.01% to 2% of the total weight of the composition.
Pour donner un ordre de grandeur, si l'on utilise un inhibiteur de l'activité de l'acide rétinoïque pour la préparation d'une composition dermatologique, celle-ci peut contenir l'inhibiteur en une quantité représentant 0,001% à 15% du poids total de la composition et préférentiellement en une quantité représentant de 0,1% à 10% du poids total de la composition. To give an order of magnitude, if an inhibitor of retinoic acid activity is used for the preparation of a dermatological composition, it may contain the inhibitor in an amount representing 0.001% to 15% of the total weight of the composition and preferably in an amount representing from 0.1% to 10% of the total weight of the composition.
D'une manière générale, on notera que tous les produits ci-dessus peuvent être classiquement conditionnés sous une forme convenant au mode d'administration ou d'application retenus pour ces derniers (lotions, shampooings, comprimés, sirops, compléments nutritionnels et autres).In general, it will be noted that all the above products may be conventionally packaged in a form that is suitable for the mode of administration or application used for the latter (lotions, shampoos, tablets, syrups, nutritional supplements and others). .
Les compositions peuvent être classiquement conditionnées sous une forme convenant aux différents modes d'administration ou d'application envisagés (lotions, shampooings, comprimés, sirops et autres). Ainsi, les compositions sont de préférence conditionnées sous une forme convenant à une application topique.The compositions may be conventionally packaged in a form suitable for the various modes of administration or application envisaged (lotions, shampoos, tablets, syrups and others). Thus, the compositions are preferably packaged in a form suitable for topical application.
Les compositions selon l'invention peuvent également faire appel à divers additifs classiques et usuels, en particulier cosmétiques dans le cas d'applications topiques (produits capillaires notamment), choisis par exemple parmi des filtres
UV, des agents épaississants, des agents de pénétration tel que l'urée, des solvants organiques tels que l'éthanol, I'isopropanol, les alkylèneglycols, des agents tensioactifs choisis parmi les tensioactifs non-ioniques tels que les alkylpolyglycosides, les tensioactifs cationiques, les tensioactifs anioniques et les tensioactifs amphotères, des colorants, des agents antipelliculaires, des parfums et des conservateurs.The compositions according to the invention can also make use of various conventional and customary additives, in particular cosmetics in the case of topical applications (hair products in particular), chosen, for example, from filters
UV, thickening agents, penetrating agents such as urea, organic solvents such as ethanol, isopropanol, alkylene glycols, surfactants chosen from nonionic surfactants such as alkylpolyglycosides, cationic surfactants , anionic surfactants and amphoteric surfactants, dyes, anti-dandruff agents, perfumes and preservatives.
Bien entendu, les composés ajoutés aux compositions sont choisis de telle manière par l'homme du métier qu'ils ne contreviennent pas à l'effet recherché de la présente invention.Of course, the compounds added to the compositions are so selected by those skilled in the art that they do not contravene the intended effect of the present invention.
II est également possible d'intégrer dans les compositions des produits déjà connus comme présentant une activité dans le domaine du ralentissement et/ou de l'inhibition de la pousse des poils et/ou des cheveux. It is also possible to incorporate in the compositions products already known to have an activity in the field of slowing down and / or inhibition of the growth of hair and / or hair.
A cet égard on peut citer par exemple les inhibiteurs de cyclo-oxygénases et/ou les activateurs de lipoxygénases, comme ceux cités dans les demandes de brevets EP-A-94/402055, WO-A-94/27586 ou WO-A-94/27563. In this regard, for example, cyclooxygenase inhibitors and / or lipoxygenase activators, such as those mentioned in patent applications EP-A-94/402055, WO-A-94/27586 or WO-A- 94/27563.
Quelle que soit la composition envisagée, il est possible de réunir en une seule composition l'inhibiteur de l'activité de l'acide rétinoïque et le ou les autres composants actifs sur la pousse du cheveux. Mais des formes particulières de réalisation peuvent être envisagées, en particulier l'inhibiteur de l'activité de l'acide rétinoïque et le ou les autres composants actifs peuvent être administrés de manière simultanée, séparée ou étalée dans le temps.Whatever the composition envisaged, it is possible to combine in a single composition the inhibitor of the activity of retinoic acid and the other active component (s) on the growth of hair. However, particular embodiments can be envisaged, in particular the inhibitor of the activity of retinoic acid and the other active component (s) can be administered simultaneously, separately or spread over time.
Ainsi, I'invention a pour objet un produit comprenant au moins un inhibiteur de l'activité de l'acide rétinoïque et au moins un autre composant actif comme produit de combinaison pour une utilisation simultanée, séparée ou étalée dans le temps pour ralentir et/ou inhiber la pousse des poils et/ou des cheveux.Thus, the subject of the invention is a product comprising at least one inhibitor of the activity of retinoic acid and at least one other active component as a combination product for simultaneous, separate or spread use over time to slow down and / or or inhibit the growth of hair and / or hair.
Sous une forme de réalisation particulière l'inhibiteur de l'activité de l'acide rétinoïque et le ou les autres composants actifs peuvent être conditionnés de manière séparée sous forme d'un kit dont les composants seront mélangés extemporanément.In a particular embodiment, the inhibitor of retinoic acid activity and the other active ingredient (s) may be separately packaged as a kit whose components will be mixed extemporaneously.
L'invention a ainsi pour objet un kit comprenant au moins un inhibiteur de l'activité de l'acide rétinoïque et au moins un autre composant actif pour une utilisation simultanée, séparée ou étalée dans le temps pour ralentir et/ou inhiber la pousse des poils et/ou des cheveux.The subject of the invention is thus a kit comprising at least one inhibitor of the activity of retinoic acid and at least one other active component for simultaneous, separate or spread use over time in order to slow down and / or inhibit the growth of hair and / or hair.
Selon l'invention, 'inhibiteur de l'activité de l'acide rétinoïque peut être utilisé en une quantité allant de 0,0001 % à 15 % en poids, de préférence allant de 0,01 % à 10%.According to the invention, the inhibitor of the activity of retinoic acid can be used in an amount of from 0.0001% to 15% by weight, preferably from 0.01% to 10%.
De même, I'inhibiteur de cyclo-oxygénases ou l'activateur de lipoxygénases peut être utilisé en une quantité allant de 0,001% à 5 % en poids et de préférence allant de 0,01 % à 0,1%.Likewise, the cyclooxygenase inhibitor or lipoxygenase activator may be used in an amount of from 0.001% to 5% by weight and preferably from 0.01% to 0.1%.
Selon encore un autre aspect de la présente invention, il est également proposé un procédé de traitement non thérapeutique pour ralentir ou empêcher la pousse des poils et/ou des cheveux et/ou retarder la chute des poils et/ou des cheveux. qui comprend l'administration à l'organisme, par voie topique et/ou systémique, d'au moins un inhibiteur de l'activité de l'acide rétinoïque, à des doses telles que définies précédemment, I'organisme étant de préférence un être humain.According to yet another aspect of the present invention, there is also provided a non-therapeutic treatment method for slowing or preventing the growth of hair and / or hair and / or delaying the fall of hair and / or hair. which comprises administering to the organism, topically and / or systemically, at least one inhibitor of the activity of retinoic acid, at doses as defined above, the organism being preferably a human.
De manière préférentielle, 'inhibiteur de l'activité de l'acide rétinoïque est administré par voie topique.Preferably, the inhibitor of retinoic acid activity is administered topically.
Selon un mode particulièrement préféré de mise en oeuvre du procédé selon l'invention, on applique sur la peau et/ou le cuir chevelu des compositions telles que définies précédemment.According to a particularly preferred embodiment of the method according to the invention, the compositions are applied to the skin and / or the scalp as defined above.
Pour obtenir des effets notables, la fréquence d'administration ou d'application des compositions selon l'invention est de l'ordre de une à deux fois par jour. A cet égard, on a noté que les quantités suffisantes en agents inhibiteurs à mettre en oeuvre dans le cadre de l'invention peuvent, généralement, rester très faibles.To obtain significant effects, the frequency of administration or application of the compositions according to the invention is of the order of one to two times per day. In this regard, it has been noted that the sufficient quantities of inhibiting agents to be used in the context of the invention can generally remain very low.
La présente invention trouve des applications particulièrement utiles dans le domaine des traitements des diverses pathologies affectant les unités pilsébacées de la peau et/ou du cuir chevelu, en particulier l'hirsutisme.The present invention finds particularly useful applications in the field of treatment of the various pathologies affecting the peulbaceous units of the skin and / or the scalp, in particular hirsutism.
Des exemples concrets illustrant l'invention vont maintenant être donnés.Concrete examples illustrating the invention will now be given.
Dans tout ce qui suit ou ce qui précède, les pourcentages donnés sont en poids, sauf mention contraire.In all that follows or the above, the percentages given are by weight, unless otherwise indicated.
Exemple 1:
Des souris C57BL6, mâles âgées de 42 jours sont sélectionnées pour leur cycle pilaire en phase de repos (phase télogène). Elles sont alors rasées (JO). La synthèse de mélanine n'intervenant que sur des poils en phase active, la peau des souris rasées est rose.Example 1
C57BL6 mice, 42-day old males, are selected for their resting hair cycle (telogen phase). They are then shaved (OJ). The synthesis of melanin intervenes only on hairs in active phase, the skin of the shaved mice is pink.
Les animaux sont répartis en deux groupes, I'un recevant une composition comprenant un inhibiteur de l'activité de l'acide rétinoique et l'autre étant traité avec le véhicule de cette composition. 50 ul de ces compositions sont appliquées quotidiennement à partir de J1 sur une surface rasée (3cm2) de la peau à des concentrations variant de 0,1 à 0,3 % de
l'inhibiteur de l'activité de l'acide rétinoïque. The animals are divided into two groups, one receiving a composition comprising an inhibitor of retinoic acid activity and the other being treated with the vehicle of this composition. 50 μl of these compositions are applied daily from J1 on a shaved surface (3 cm 2) of the skin at concentrations ranging from 0.1 to 0.3% of
the inhibitor of retinoic acid activity.
Les animaux sont observés quotidiennement et on note quotidiennement les critères correspondant à la surface ainsi traitée.The animals are observed daily and the criteria corresponding to the surface thus treated are noted daily.
Les critères sont les suivants
Critère 0: peau uniformément rose
Critère 1 : apparition d'une coloration grise en tâches sur la surface rasée
Critère 2 : apparition des premières tiges pilaires sur la surface rasée
Critère 3 : couleur grise sur l'ensemble de la surface rasée
Critère 4: présence de poils sur l'ensemble de la surface rasée
Critère 5: poil repoussé non distinct du poil resté en place
Les résultats sont donnés dans les tableaux suivants. Ces résultats correspondent à l'aire sous la courbe correspondant à l'évolution de chaque critère en fonction du temps (durée maximale d'observation : 90 jours).
Criteria 0: uniformly pink skin
Criterion 1: appearance of a gray stain on the shaved surface
Criterion 2: appearance of the first hair shaft on the shaved surface
Criterion 3: Gray color on the entire shaven surface
Criterion 4: presence of hairs on the entire shaven surface
Criterion 5: Repoussé hair not distinct from the hair remained in place
The results are given in the following tables. These results correspond to the area under the curve corresponding to the evolution of each criterion as a function of time (maximum observation time: 90 days).
<tb><Tb>
Critères <SEP> CD2665 <SEP> CD2848 <SEP> CD2848 <SEP> Véhicule
<tb> <SEP> (0,1%) <SEP> | <SEP> (0,1%) <SEP> | <SEP> (0,3%)
<tb> <SEP> 1 <SEP> 7655 <SEP> 7745 <SEP> 7605 <SEP> 7935
<tb> <SEP> 2 <SEP> 7425 <SEP> 7455 <SEP> 7270 <SEP> 7660
<tb> <SEP> 3 <SEP> 6735 <SEP> | <SEP> 6935 <SEP> 6650 <SEP> 7185
<tb> <SEP> 4 <SEP> 6445 <SEP> 6605 <SEP> 6325 <SEP> 6865
<tb> <SEP> 5 <SEP> 3025 <SEP> 2690 <SEP> 1935 <SEP> 3225
<tb>
Tableau 1
<tb><SEP> (0.1%) <SEP> | <SEP> (0.1%) <SEP> | <SEP> (0.3%)
<tb><SEP> 1 <SEP> 7655 <SEP> 7745 <SEP> 7605 <SEP> 7935
<tb><SEP> 2 <SEP> 7425 <SEP> 7455 <SEP> 7270 <SEP> 7660
<tb><SEP> 3 <SEP> 6735 <SEP> | <SEP> 6935 <SEP> 6650 <SEP> 7185
<tb><SEP> 4 <SEP> 6445 <SEP> 6605 <SEP> 6325 <SEP> 6865
<tb><SEP> 5 <SEP> 3025 <SEP> 2690 <SEP> 1935 <SEP> 3225
<Tb>
Table 1
<tb> Critéres <SEP> CD2665 <SEP> CD3106 <SEP> Véhicule
<tb> <SEP> (0,1%) <SEP> (0,1%)
<tb> <SEP> 1 <SEP> 7972 <SEP> 8031 <SEP> @ <SEP> 8422
<tb> <SEP> 1 <SEP> 7683 <SEP> 7731 <SEP> 8150
<tb> <SEP> 3 <SEP> 6900 <SEP> 7131 <SEP> 7606
<tb> <SEP> 4 <SEP> 6639 <SEP> 6869 <SEP> 7189
<tb> <SEP> 5 <SEP> 4850 <SEP> 2450 <SEP> 5506
<tb>
Tableau 2
<tb><SEP> (0.1%) <SEP> (0.1%)
<tb><SEP> 1 <SEP> 7972 <SEP> 8031 <SEP> @ <SEP> 8422
<tb><SEP> 1 <SEP> 7683 <SEP> 7731 <SEP> 8150
<tb><SEP> 3 <SEP> 6900 <SEP> 7131 <SEP> 7606
<tb><SEP> 4 <SEP> 6639 <SEP> 6869 <SEP> 7189
<tb><SEP> 5 <SEP> 4850 <SEP> 2450 <SEP> 5506
<Tb>
Table 2
<tb> Critères <SEP> CD2665 <SEP> CD2665 <SEP> CD2822 <SEP> Véhicule
<tb> <SEP> (0,1%) <SEP> (0,3%) <SEP> (0,1%)
<tb> <SEP> 1 <SEP> 9235 <SEP> 9535 <SEP> | <SEP> 9635 <SEP> 9650
<tb> <SEP> 2 <SEP> 9050 <SEP> 9235 <SEP> 9405 <SEP> 9385
<tb> <SEP> 3 <SEP> 8005 <SEP> 8500 <SEP> 9105 <SEP> 9065
<tb> <SEP> 4 <SEP> 7555 <SEP> 8260 <SEP> 8880 <SEP> 8720
<tb> <SEP> 5 <SEP> 4335 <SEP> 5200 <SEP> 6465 <SEP> 5485
<tb>
Tableau 3
CD2665 représente l'acide 4-[7-(1-adamantyi) -6-méthoxyéthoxyméthoxy -2
naphtyl] benzoïque,
CD2822 représente l'acide 6-[7-(1 -adamantyl)-6-méthoxyéthoxyméthoxy-2-
naphtyl]nicotinique,
CD3î 06 représente l'acide 4-(5,5-diméthyi-8-p-tolyl-5,6-dihydro-naphtalen-2- yléthynyl)benzoïque,
CD2848 représente l'acide 4-[7-(1-adamantyl) -6-méthoxyéthoxyméthoxy -2naphtyl] salicylique. <tb> Criteria <SEP> CD2665 <SEP> CD2665 <SEP> CD2822 <SEP> Vehicle
<tb><SEP> (0.1%) <SEP> (0.3%) <SEP> (0.1%)
<tb><SEP> 1 <SEP> 9235 <SEP> 9535 <SEP> | <SEP> 9635 <SEP> 9650
<tb><SEP> 2 <SEP> 9050 <SEP> 9235 <SEP> 9405 <SEP> 9385
<tb><SEP> 3 <SEP> 8005 <SEP> 8500 <SEP> 9105 <SEP> 9065
<tb><SEP> 4 <SEP> 7555 <SEP> 8260 <SEP> 8880 <SEP> 8720
<tb><SEP> 5 <SEP> 4335 <SEQ> 5200 <SEQ> 6465 <SEQ ID> 5485
<Tb>
Table 3
CD2665 represents 4- [7- (1-adamantyl) -6-methoxyethoxymethoxy -2 acid
naphthyl] benzoic acid,
CD2822 represents 6- [7- (1-adamantyl) -6-methoxyethoxymethoxy-2- acid
naphthyl] nicotinic acid,
CD136 represents 4- (5,5-dimethyl-8-p-tolyl-5,6-dihydro-naphthalen-2-ylethynyl) benzoic acid,
CD2848 is 4- [7- (1-adamantyl) -6-methoxyethoxymethoxy-2-naphthyl] salicylic acid.
Le redémarrage de la pousse et l'allongement du poil sont significativement retardés chez les animaux qui ont été traités avec un inhibiteur de l'activité de l'acide rétinoique en comparaison à des animaux traités avec le véhicule.Re-emergence of the shoot and hair extension are significantly delayed in animals that have been treated with an inhibitor of retinoic acid activity as compared to animals treated with the vehicle.
Exemple 2:
Exemples de formulations illustrant l'invention. Ces compositions sont obtenues par simple mélange des différents composants.Example 2
Examples of formulations illustrating the invention. These compositions are obtained by simple mixing of the various components.
Composition 1 : Lotion non rincée acide 4-[7-( 1 -adamantyl) -6-méthoxyéthoxyméthoxy -2-naphtyl] benzoïque 1,0 g
Propylène glycol 22,8 g
Ethanol 95" 55,1 g
Eau purifiée qsp 100 g
Composition 2: Lotion rincée acide 4-[7-(1 -adamantyl) -6-méthoxyéthoxyméthoxy -2-naphtyl] salicylique 5,0 g
Propylène glycol 22,8 g
Ethanol absolu qsp 100 g
Composition 3: Lotion non rincée
Acide 4-(5,5-diméthyl-8-p-tolyl-5,6dihydro-naphtalen-2-yléthynyl)benzoïque 8,0 g
Ethanol 95" 55,1 g
Eau purifiée qsp 100 g Composition 1: Non-rinsed 4- [7- (1-adamantyl) -6-methoxyethoxymethoxy-2-naphthyl] benzoic acid lotion 1.0 g
Propylene glycol 22.8 g
Ethanol 95 "55.1 g
Purified water qs 100 g
Composition 2: 4- [7- (1-adamantyl) -6-methoxyethoxymethoxy-2-naphthyl] salicylic acid rinsed lotion 5.0 g
Propylene glycol 22.8 g
Absolute ethanol qs 100 g
Composition 3: Lotion not rinsed
4- (5,5-Dimethyl-8-p-tolyl-5,6-dihydro-naphthalen-2-ylethynyl) benzoic acid 8.0 g
Ethanol 95 "55.1 g
Purified water qs 100 g
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