CA2324899A1 - Use of retinoic acid activity inhibitors to slow down hair loss - Google Patents
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Abstract
Description
UTILISATION DES INHIBITEURS DE L'ACTIVITÉ DE L'ACIDE RETINOIQUE POUR RETARDER
LA CHIITE DES
CHEVEUX
La présente invention concerne, dans son aspect le plus général, l'utilisation dans une composition cosmétique ou pour la préparation d'une composition pharmaceutique pour ralentir ou empêcher la pousse des poils etlou des cheveux, d'au moins un inhibiteur de l'activité de l'acide rétinoïque. Les compositions, selon la présente invention sont également destinées à retarder la chute des poils et/ou des cheveux. Elle concerne également un procédé de traitement non thérapeutique pour modifier la pousse des cheveux.
Chez l'être humain, la croissance des cheveux et leur renouvellement sont principalement déterminés par l'activité des follicules pileux. Leur activité
est cyclique et comporte essentiellement trois phases, à savoir la phase anagène, la phase catagène et la phase télogène.
A la phase anagène active ou phase de croissance, qui dure plusieurs années et au cours de laquelle les cheveux s'allongent, succède une phase catagène très courte et transitoire qui dure quelques semaines, puis une phase de repos, appelée phase télogène, qui dure quelques mois.
A la fin de la période de repos, les cheveux tombent et un autre cycle recommence. La chevelure se renouvelle donc en permanence, et sur les 150 000 cheveux environ que comporte une chevelure, à chaque instant, 10%
d'entre eux environ sont au repos et seront donc remplacés en quelques mois.
Dans un nombre important de cas, la chute précoce des cheveux survient chez des sujets prédisposés génétiquement et elle atteint notamment les hommes. II
s'agit plus particulièrement de l'alopécie androgénétique ou androgénique ou encore androgéno-génétique.
Cette alopécie est essentiellement due à une perturbation du renouvellement USE OF INHIBITORS OF RETINOIC ACID ACTIVITY TO DELAY
THE SHIPS OF
HAIR
The present invention relates, in its most general aspect, to the use in a cosmetic composition or for the preparation of a composition pharmaceutical to slow or prevent hair growth and / or hair, at least one inhibitor of retinoic acid activity. The compositions, according to the present invention are also intended to delay hair loss and or hair. It also relates to a method of treatment not therapeutic to modify hair growth.
In humans, hair growth and renewal is mainly determined by the activity of the hair follicles. Their activity East cyclical and essentially comprises three phases, namely the anagen phase, the catagen phase and the telogen phase.
At the active anagen phase or growth phase, which lasts several years and during which the hair lengthens, follows a catagen phase very short and transient which lasts a few weeks, then a phase of rest, called the telogen phase, which lasts a few months.
At the end of the rest period, the hair falls out and another cycle start again. The hair is therefore constantly renewed, and on the Approximately 150,000 hairs in hair, at any time, 10%
approximately of them are at rest and will therefore be replaced in a few months.
In a significant number of cases, early hair loss occurs in genetically predisposed subjects and it affects men in particular. II
more particularly is androgenetic or androgenic alopecia or still androgenetic.
This alopecia is mainly due to a disruption of the renewal
2 capillaire qui entraîne, dans un premier temps, l'accélération de la fréquence des cycles aux dépens de la qualité des cheveux puis de leur quantité. II se produit un appauvrissement progressif de la chevelure par régression des cheveux dits "terminaux" au stade de duvets. Des zones sont touchées préférentiellement, notamment les golfes temporaux ou frontaux chez l'homme, et chez les femmes, on constate une alopécie diffuse du vertex.
On recherche depuis de nombreuses années, dans (industrie cosmétique ou pharmaceutique, des substances permettant de supprimer ou de réduire l'effet de l'alopécie, et notamment de diminuer la chute des cheveux ou d'induire ou de stimuler leur croissance.
Dans cette optique, on a certes déjà proposé un grand nombre de substances ou de composés actifs très divers. On citera entre autres pour mémoire les vitamines comme la vitamine E, les acides aminés comme par exemple la sérine ou la méthionine, les vasodilatateurs comme l'acétylcholine et ses dérivés, les hormones femelles comme par exemple l'oestradiol, les agents kératolytiques comme l'acide salicylique ou des composés chimiques comme par exemple le 2,4-diamino 6-piperidinopyrimidine 3-oxyde ou "Minoxidi!"
décrit dans US 4 596 812 ou encore ses nombreux dérivés comme ceux décrits par exemple dans les demandes de brevet EP 353123, EP 356271, EP 408442, EP 522964, EP 420707, EP 459890, EP 519819.
On peut encore citer le 6-amino 1,2-dihydro 1-hydroxy 2-imino 4-pipéridino pyrimidine et ses dérivés, qui sont décrits plus particulièrement dans le brevet US-A- 4 139 619.
II reste, d'une manière générale, qu'il serait intéressant et utile de pouvoir disposer de substances actives autres que celles déjà connues.
Le Minoxidil, s'il reste le composé de référence dans le domaine, présente des effets secondaires non négligeables qui rendent son utilisation délicate.
La découverte de substances ayant un effet sur la pousse et/ou la chute des cheveux sans présenter d'effets secondaires gênants reste un objectif majeur de la recherche. 2 capillary which initially causes the acceleration of the frequency cycles at the expense of the quality of the hair and then its quantity. It is produces a progressive depletion of the hair by regression of so-called "terminal" hair at the down stage. Areas are affected preferably, in particular the temporal or frontal gulfs in humans, and in women, there is diffuse alopecia of the vertex.
We have been researching for many years, in (cosmetic industry or pharmaceutical, substances to suppress or reduce the effect alopecia, and in particular to reduce hair loss or to induce or to stimulate their growth.
With this in mind, we have already proposed a large number of substances or very diverse active compounds. Among others, we will mention the vitamins like vitamin E, amino acids like for example the serine or methionine, vasodilators such as acetylcholine and its derivatives, female hormones such as estradiol, agents keratolytics like salicylic acid or chemical compounds like for example 2,4-diamino 6-piperidinopyrimidine 3-oxide or "Minoxidi!"
describes in US 4,596,812 or its numerous derivatives such as those described by example in patent applications EP 353123, EP 356271, EP 408442, EP 522964, EP 420707, EP 459890, EP 519819.
Mention may also be made of 6-amino 1,2-dihydro 1-hydroxy 2-imino 4-piperidino pyrimidine and its derivatives, which are described more particularly in the patent US-A- 4,139,619.
It remains, in general, that it would be interesting and useful to be able have active substances other than those already known.
Minoxidil, if it remains the reference compound in the field, presents significant side effects which make its use delicate.
The discovery of substances having an effect on the growth and / or fall of hair without annoying side effects remains a major goal of research.
3 Par ailleurs, il est intéressant de trouver des composés susceptibles de ralentir fa pousse des poils et/ou des cheveux.
On sait, d'une manière générale, que l'acide rétinoïque tout-trans (all-trans retinoic acid) agit sur la différenciation etlou la prolifération des cellules en interagissant avec des récepteurs nucléaires ou RARs (Retinoic Acid Receptors}
contenus dans le noyau cellulaire. De nombreux analogues structuraux synthétiques de l'acide rétinoïque tout-trans ou de (acide 9-cis-rétinoïque, couramment dénommés "rétinoïdes", ont été décrits à ce jour dans la littérature. II
existe, à ce jour, trois sous-types identifiés de récepteurs RAR appelés respectivement RAR-a, RAR-~i et RAR-y. Ces récepteurs, après fixation du ligand (i.e. de l'acide rétinoïque tout-trans), interagissent avec la région promotrice de gènes régulés par l'acide rétinoïque au niveau d'éléments de réponses spécifiques (RARE).
Certains analogues peuvent se fixer et activer un sous-type de récepteur RAR
(a, ~i ou y) particulier. D'autres analogues, enfin, ne présentent aucune activité
sélective particulière vis-à-vis de ces différents récepteurs. A cet égard, et par exemple, l'acide rétinoïque tout-trans active les RARs (ligand agoniste spécifique RARs), tous sous-types confondus.
L'acide rétinoïque et ies rétinoïdes en général, en se liant avec les récepteurs RARs permettant de réguler l'activité des récepteurs RARs, ont été décrits comme pouvant traiter de nombreux désordres ou affections cutanés, et plus particulièrement (alopécie.
Les antagonistes de l'acide rétinoïque vont au contraire inhiber l'activité de l'acide rétinoïque ou ses métabolites au niveau cellulaire. II s'agit plus particulièrement des antagonistes RARs qui viennent se lier aux récepteurs RARs, mais n'induisent pas l'activité observée pour l'acide rëtinoïque ou les rétinoïdes.
Ainsi, il a été montré que des antagonistes des récepteurs RARa inhibent la différenciation cellulaire induite par les rétinoïdes sur les cellules de la lignée cellulaire HL60 ou au contraire réversent l'inhibition de la prolifération des cellules-B de la souris induite par les rétinoïdes (C. APFEL & aL, Proc. Natl. 3 Furthermore, it is interesting to find compounds capable of slow fa grows hairs and / or hair.
It is generally known that all-trans retinoic acid (all-trans retinoic acid) acts on the differentiation and / or proliferation of cells in interacting with nuclear receptors or RARs (Retinoic Acid Receptors}
contained in the cell nucleus. Many structural analogues synthetics of all-trans retinoic acid or (9-cis-retinoic acid, commonly referred to as "retinoids", have been described to date in the literature. II
To date, there are three identified subtypes of RAR receptors called RAR-a, RAR- ~ i and RAR-y respectively. These receptors, after fixing the ligand (ie all-trans retinoic acid), interact with the region promoter of genes regulated by retinoic acid at the level of response elements specific (RARE).
Some analogs can bind and activate a RAR receptor subtype (at, ~ i or y) particular. Other analogs, finally, show no activity specific selective vis-à-vis these different receptors. In this regard, and through example, all-trans retinoic acid activates RARs (agonist ligand specific RARs), all subtypes combined.
Retinoic acid and retinoids in general, by binding with receivers RARs for regulating the activity of RAR receptors, have been described as being able to treat many skin disorders or conditions, and more particularly (alopecia.
The antagonists of retinoic acid will on the contrary inhibit the activity of acid retinoic or its metabolites at the cellular level. It is more particularly RAR antagonists that bind to RAR receptors, but do not induce the activity observed for retinoic acid or retinoids.
Thus, it has been shown that RARa receptor antagonists inhibit the cell differentiation induced by retinoids on cells of the line HL60 cell or reverse the inhibition of the proliferation of Retinoid-induced mouse B-cells (C. APFEL & aL, Proc. Natl.
4 Acad. Sci. USA, 89, 1992, 7129-7133).
Différents antagonistes de l'acide rétinoïque sont décrits dans la demande de brevet EP 0 740 937. Ils sont préconisés pour traiter les désordres et/ou affections liés à une surrégulation des récepteurs RARs etlou à une hypervitaminose A se traduisant le plus souvent par une composante inflammatoire, allergique et/ou immunologique, comme le psoriasis. Ils sont décrits également comme traitant l'alopécie.
Or, après d'importantes recherches, il a maintenant été trouvé par la Demanderesse qu'en inhibant l'activité de l'acide rétinoïque au sein des cellules de la peau aux environs des follicules pileux, on pouvait, de façon tout à
fait inattendue et surprenante, ralentir de manière substantielle le cycle pilaire et plus particulièrement la phase anagène ou la phase télogène.
Plus précisément encore, il a été trouvé qu'en inhibant l'activité de l'acide rétinoïque, on peut ralentir et/ou empêcher la pousse des poils et/ou des cheveux et/ou retarder la chute des poils etlou des cheveux.
Cette découverte est à la base de la présente invention.
Ainsi, selon un premier aspect de la présente invention, il est maintenant proposé
l'utilisation dans ou pour la préparation d'une composition cosmétique ou pharmaceutique, de préférence dermatologique, destinée à ralentir et/ou empêcher la pousse des poils et/ou des cheveux, d'au moins un inhibiteur de l'activité de l'acide rétinoïque.
Dans un second aspect de l'invention, ü est maintenant proposé l'utilisation dans ou pour la préparation d'une composition cosmétique ou pharmaceutique, de préférence dermatologique, destinée à retarder la chute des poils etlou des cheveux, d'au moins un inhibiteur de l'activité de l'acide rétinoïque.
Les inhibiteurs de l'activité de l'acide rétinoïque peuvent agir selon deux voies, la première en accélérant le métabolisme cellulaire de l'acide rétinoïque de manière à diminuer la concentration cellulaire de ce dernier, la seconde en antagonisant son action au niveau cellulaire.
Les inhibiteurs de l'activité de l'acide rétindique peuvent donc être selon 4 Acad. Sci. USA, 89, 1992, 7129-7133).
Different retinoic acid antagonists are described in the application for Patent EP 0 740 937. They are recommended for treating disorders and / or conditions related to overregulation of RAR receptors and / or hypervitaminosis A most often resulting in a component inflammatory, allergic and / or immunological, such as psoriasis. They are also described as treating alopecia.
Now, after extensive research, it has now been found by the Applicant that by inhibiting the activity of retinoic acid within cells of the skin around the hair follicles, you could fact unexpected and surprising, slowing down the hair cycle substantially and more particularly the anagen phase or the telogen phase.
Even more specifically, it has been found that by inhibiting the activity of acid retinoic, we can slow down and / or prevent the growth of hairs and / or hair and / or delay hair loss and / or hair loss.
This discovery is the basis of the present invention.
Thus, according to a first aspect of the present invention, it is now offers the use in or for the preparation of a cosmetic composition or pharmaceutical, preferably dermatological, intended to slow down and / or prevent the growth of body hair and / or hair, by at least one inhibitor of the activity of retinoic acid.
In a second aspect of the invention, ü is now proposed the use in or for the preparation of a cosmetic or pharmaceutical composition, dermatological preference, intended to delay hair loss and / or hair, at least one inhibitor of the activity of retinoic acid.
Inhibitors of retinoic acid activity can act in two ways tracks, the first by accelerating the cellular metabolism of retinoic acid from way to decrease the cell concentration of the latter, the second in antagonizing its action at the cellular level.
Inhibitors of retindic acid activity can therefore be
5 l'invention des accélérateurs du métabolisme de l'acide rétinoïque ou des antagonistes, agonistes inverses ou agonistes partiels de l'acide rétinoïque.
Par antagonistes de l'acide rétinoïque, on entend de préférence selon l'invention les composés qui inhibent l'action de l'acide rétinoïque etlou de ses métabolites et/ou des rétinoïdes. II s'agit plus particulièrement des antagonistes RARs, qui se fixent aux récepteurs RARs sans toutefois les activer.
On entend plus particulièrement les composés qui inhibent l'activité de l'acide rétinoïque "in vivo" sélectionnés selon le test décrit dans la demande de brevet EP 96 401 170 déposée le 31 mai 1996 au nom du CIRD GALDERMA. II s'agit d'un procédé pour identifier des molécules antagonistes des RARs, caractérisé
en ce qu'il comprend les étapes suivantes : (i) on applique topiquement sur une partie de la peau d'un mammifère une quantité suffisante d'une molécule agoniste des RARs, (ü) on administre par voie systémique ou topique sur ce même mammifère ou sur cette même partie de la peau du mammifère, avant, pendant ou après l'étape (i), une molécule susceptible de présenter une activité
antagoniste des RARs et (iii) on évalue la réponse sur la partie de la peau ainsi traitée du mammifère. Ainsi, lorsque la molécule administrée est un antagoniste des RARs, l'augmentation de l'épaisseur de la partie de la peau traitée du mammifère par une molécule agoniste des RARs n'est pas constatée ou est diminuée. On observe donc une inhibition de la réponse. De manière pratique, le mammifère est un rongeur tel qu'une souris, un rat, un cobaye, un hamster ou un lapin. La partie de la peau de mammifère utilisée peut être n'importe quelle partie du corps du mammifère. La réponse sur la partie de la peau ainsi traitée du mammifère à évaluer correspond à une modification clinique de celle-ci. De manière générale, cette réponse à évaluer correspond à une modification de l'épaisseur de la partie de la peau ainsi traitée. La mesure de l'épaisseur de ia partie de la peau ainsi traitée peut être réalisée par toute méthode connue en soi.
Lorsque ia partie de la peau utilisée est lisse, on peut mesurer son épaisseur en 5 the invention of accelerators of metabolism of retinoic acid or antagonists, inverse agonists or partial agonists of retinoic acid.
By retinoic acid antagonists is preferably understood according to the invention compounds which inhibit the action of retinoic acid and / or its metabolites and / or retinoids. These are more particularly the RARs antagonists, who attach to RARs without activating them.
The compounds which inhibit the activity of acid retinoic "in vivo" selected according to the test described in the application for patent EP 96 401 170 filed on May 31, 1996 in the name of CIRD GALDERMA. It's about of a method for identifying RAR antagonist molecules, characterized in that it comprises the following stages: (i) one applies topically to a part of a mammal's skin sufficient amount of a molecule RAR agonist, (ü) is administered systemically or topically on this same mammal or on this same part of the mammal's skin, before, during or after step (i), a molecule likely to present a activity RARs antagonist and (iii) the response on the part of the skin is evaluated so treated of the mammal. Thus, when the molecule administered is a antagonist RARs, increasing the thickness of the treated part of the skin mammal by an RAR agonist molecule is not observed or is diminished. We therefore observe an inhibition of the response. In practical terms, the mammal is a rodent such as a mouse, rat, guinea pig, hamster or a rabbit. The part of the mammalian skin used can be any part of the mammalian body. The response on the part of the skin thus treated of the mammal to be evaluated corresponds to a clinical modification thereof. Of in general, this response to be evaluated corresponds to a modification of the thickness of the part of the skin thus treated. The measurement of the thickness of ia part of the skin thus treated can be produced by any method known in oneself.
When the part of the skin used is smooth, its thickness can be measured in
6 la pliant. De manière plus pratique, on utilise la peau de l'oreille. La mesure de l'épaisseur de l'oreille peut alors être réalisée par un micromètre "oditest".
Bien entendu, l'évaluation de l'étape (iii) correspond à une mesure de la réponse de la partie de la peau ainsi traitée et à une comparaison de cette mesure avec celle de la réponse de cette même partie de la peau traitée, dans les mêmes conditions, avec la molécule agoniste des RARs seule. De préférence, les molécules agonistes des RARs sont choisis parmi les composés capables d'induire la différenciation des cellules (F9) du tératocarcinome embryonnaire de souris. La sécrétion de l'activateur plasminogène qui accompagne cette différenciation est un indice de la réponse biologique des cellules F9 à ces composés. On sait également que la capacité de ces composés à induire (activateur plasminogéne est corrélée directement avec l'affinité et l'activité qu'ils ont sur les récepteurs RARs endogènes aux cellules F9 (Skin Pharmacol., 1990, 3, pp. 256-267). Parmi les molécules agonistes des RARs induisant la différenciation des cellules F9, on peut plus particulièrement citer - !acide rétinôique tout-trans, - l'acide 2-(5,6,7,8-tetrahydro -5,5,8,8-tetraméthyl -2-naphtyl) -6-benzo[b]thiophen carboxylique, - l'acide 4-[(5,6,7,8-tétrahydro -5,5,8,8-tétraméthyl -2-naphtyl) carboxamido]
benzoïque, - (acide 4-((5,6,7,8-tétrahydro -5,5,8,8-tétraméthyl -2-naphtyl) carbamoyl}
benzoïque.
Lâ quantité suffisante d'une molécule agoniste des RARs à appliquer correspond à celle à laquelle on observe une réponse de la partie traitée de la peau du mammifère après l'étape (i). Ainsi, de préférence et selon la nature de la molécule agoniste des RARs utilisée, cette quantité varie entre 0,0001 % et 2%
en poids par volume de solution appliquée.
Dans ce qui suit ou ce qui précède, on entend par voie topique, toute technique d'administration d'un produit par application directe de ce dernier sur une partie superficielle (ou externe) du corps, et par voie systémique, toute technique 6 folding it. More conveniently, the skin of the ear is used. The measure of the thickness of the ear can then be measured by an "oditest" micrometer.
Well understood, the evaluation of step (iii) corresponds to a measure of the response of the part of the skin thus treated and a comparison of this measurement with that of the response of this same part of the treated skin, in the same conditions, with the RAR agonist molecule alone. Preferably, RAR agonist molecules are chosen from among the compounds capable induce the differentiation of cells (F9) in embryonic teratocarcinoma of mouse. The secretion of the plasminogen activator which accompanies this differentiation is an index of the biological response of F9 cells to these compounds. We also know that the ability of these compounds to induce (plasminogen activator is directly correlated with affinity and activity they have on RAR receptors endogenous to F9 cells (Skin Pharmacol., 1990, 3, pp. 256-267). Among the RAR agonist molecules inducing differentiation of F9 cells, we can more particularly cite -! all-trans retinoic acid, - 2- (5,6,7,8-tetrahydro -5,5,8,8-tetramethyl -2-naphthyl) -6- acid benzo [b] thiophen carboxylic, - acid 4 - [(5,6,7,8-tetrahydro -5,5,8,8-tetramethyl -2-naphthyl) carboxamido]
benzoic, - (acid 4 - ((5,6,7,8-tetrahydro -5,5,8,8-tetramethyl -2-naphthyl) carbamoyl}
benzoic.
The sufficient quantity of a RAR agonist molecule to be applied corresponds to that to which we observe a response from the treated part of the skin of the mammal after step (i). Thus, preferably and depending on the nature of the RAR agonist molecule used, this amount varies between 0.0001% and 2%
by weight per volume of solution applied.
In what follows or what precedes, one understands by topical way, any technical administration of a product by direct application of the latter on a part superficial (or external) of the body, and systemically, any technique
7 d'administration d'un produit par une voie autre que topique, par exemple entérale etlou parentérale. Dans le cas de la voie systémique, on préfère utiliser fa voie orale.
Les antagonistes de l'acide rétinoïque sont notamment des composés décrits dans les demandes de brevet EP 661 259, EP 740 937, EP 658 553, EP 568 898, WO 95133745, WO 97109297 et WO 94/14777, et dans plusieurs publications scientifiques, notamment EYROLLES & al (J. Med. Chem., 37, 1994, 1508-1517; Med. Chem. Res., 2, 1992, 361-367) et KANEKO & al (Med. Chem.
Res., 1, 1991, 220-225) incorporées ici par référence et qui inhibent l'action de l'acide rétinôique etlou des rétinoïdes.
Les antagonistes RARs utiles selon (invention sont en particulier sélectionnés parmi les composés suivants:
- acide 4-[7-(1-adamantyl) -6-méthoxyéthoxyméthoxy -2-naphtyl] benzoïque, - acide 4-[7-{1-adamantyl) -6-méthoxyéthoxyméthoxy -2-naphtyl] salicylique, - acide 6-[7-(1-adamaniyl)-6-méthoxyéthoxyméthoxy-2-naphtyl]nicotinique, - acide 4-{[5,6-dihydro -5,5-diméthyl -8-(4-méthylphényl) -2-naphtalenyl]
éthynyl}
benzoïque, - acide (E)-4-[2-(4,4-diméthyl -7-heptyloxy -1,1-dioxo -3,4-dihydro -2H-1-benzothiopyran -6-yl) propenyl] benzoïque, - acide 4-[4,5,7,8,9,10-hexahydro -7,7,10,10-tétraméthyf -1-(3-pyridylméthyl) anthra[1,2-b]pyrrol -3-yl] benzoïque, - acide 4-[4,5,7,8,9,10-hexahydro -7,7,10,10-tétraméthyl -1-(3-pyridylméthyl) thioanthra[1,2-b]pyrrol -3-yl] benzoïque, - acide 4-[4,5,7,8,9,10-hexahydro -7,7,10,10-tétraméthyl -1-(3-pyridylméthyl) anthra[1,2-d]pyrazol -3-yl] benzoïque, - acide 4-[3-(diadamantyl) -4-méthoxybenzamido] benzoïque, - acide 4-[3-(diadamantyl) -4-méthoxybenzoyloxy] benzoïque, - acide 4-(N-phényl -5,6,7,8-tétrahydro -5,5,8,8-tétraméthylnaphto[2,3-d]imidazol-2-yl)benzoïque, WO 99/49837 administration of a product by a route other than topical, for example enteral and / or parenteral. In the case of the systemic route, we prefer use fa oral.
The antagonists of retinoic acid are in particular the compounds described in patent applications EP 661 259, EP 740 937, EP 658 553, EP 568 898, WO 95133745, WO 97109297 and WO 94/14777, and in several scientific publications, in particular EYROLLES & al (J. Med. Chem., 37, 1994, 1508-1517; Med. Chem. Res., 2, 1992, 361-367) and KANEKO & al (Med. Chem.
Res., 1, 1991, 220-225) incorporated herein by reference and which inhibit the action of retinoic acid and / or retinoids.
The useful RAR antagonists according to (invention are in particular selected among the following compounds:
- 4- [7- (1-adamantyl) -6-methoxyethoxymethoxy -2-naphthyl] benzoic acid, - 4- [7- {1-adamantyl) -6-methoxyethoxymethoxy -2-naphthyl] salicylic acid, - 6- [7- (1-adamaniyl) -6-methoxyethoxymethoxy-2-naphthyl] nicotinic acid, - acid 4 - {[5,6-dihydro -5,5-dimethyl -8- (4-methylphenyl) -2-naphthalenyl]
ethynyl}
benzoic, - acid (E) -4- [2- (4,4-dimethyl -7-heptyloxy -1,1-dioxo -3,4-dihydro -2H-1-benzothiopyran -6-yl) propenyl] benzoic, - acid 4- [4,5,7,8,9,10-hexahydro -7,7,10,10-tetramethyf -1- (3-pyridylmethyl) anthra [1,2-b] pyrrol -3-yl] benzoic, - acid 4- [4,5,7,8,9,10-hexahydro -7,7,10,10-tetramethyl -1- (3-pyridylmethyl) thzoanthra [1,2-b] pyrrol -3-yl] benzoic, - acid 4- [4,5,7,8,9,10-hexahydro -7,7,10,10-tetramethyl -1- (3-pyridylmethyl) anthra [1,2-d] pyrazol -3-yl] benzoic, - 4- [3- (diadamantyl) -4-methoxybenzamido] benzoic acid, - 4- [3- (diadamantyl) -4-methoxybenzoyloxy] benzoic acid, - acid 4- (N-phenyl -5,6,7,8-tetrahydro -5,5,8,8-tetramethylnaphto [2,3-d] imidazol-2-yl) benzoic, WO 99/4983
8 PCT/FR99/00687 - acide 4-(N-benzyl -5,6,7,8-tétrahydro -5,5,8,8-tétraméthylnaphto[2,3-d]imidazof-2-yl)benzoïque, - acide 4-(5H-7,8,9,10-tétrahydro -5,7,7,10,10-pentaméthylbenzo[c] -naphto[2,3-b] [1,4]diazepin -3-yl}benzoïque, - acide 4-[1-(1-méthoxy-2,2,2-trifluoroéthyl) -5,6,7,8-tétrahydro -5,5,8,8-tétraméthyl -3-anthracényl]benzoïque, - acide 4-(5,5-diméthyl-8-phényl-5,6-dihydro-naphtalen-2-yléthynyl)benzoïque, - acide 4-(5,5-diméthyl-8-p-tolyl-5,6-dihydro-naphtalen-2-yléthynyl)benzoïque, - acide 4-[4-(biphényl-2-yl)but-3-en-1-ynyl)benzoïque, - acide (E)-4-[[3-oxo-3-[3-(1-adamantyl)-4-methoxyethoxymethoxyphenyl]-1-propenyl]]benzoïque.
Les antagonistes RARs utiles selon (invention sont de préférence sélectionnés parmi les composés suivants - acide 4-(5,5-diméthyl-8-p-tolyl-5,6-dihydro-naphtalen-2-yléthynyl)benzoïque, - acide 4-[7-(1-adamantyl) -6-méthoxyéthoxyméthoxy -2-naphtyl] benzoïque, - acide 4-[7-(1-adamantyl) -6-méthoxyéthoxyméthoxy -2-naphtyl] salicylique, - acide 6-[7-(1-adamantyl)-6-méthoxyéthoxyméthoxy-2-naphtyl]nicotinique.
De manière encore plus préférentielle, les antagonistes RARs utiles selon l'invention sont sélectionnés parmi les composés suivants - acide 4-[7-(1-adamantyl) -6-méthoxyéthoxyméthoxy -2-naphtyl] salicylique, - acide 6-[7-(1-adamantyl)-6-méthoxyéthoxyméthoxy-2-naphtyl]nicotinique.
D'autres caractéristiques, aspects, objets et avantages de l'invention apparaîtront encore plus clairement à la lecture de la description qui va suivre, ainsi que des divers exemples concrets, mais nullement limitatifs, destinés à l'illustrer.
On peut noter d'une manière générale que, dans le cadre de la présente invention, il est bien évidemment tout à fait possible d'utiliser des mélanges d'inhibiteurs, pour autant bien entendu que ces mélanges restent compatibles avec l'effet recherché.
WO 99/49838 PC'f/FR99/00687 8 PCT / FR99 / 00687 - acid 4- (N-benzyl -5,6,7,8-tetrahydro -5,5,8,8-tetramethylnaphto [2,3-d] imidazof-2-yl) benzoic, - acid 4- (5H-7,8,9,10-tetrahydro -5,7,7,10,10-pentamethylbenzo [c] -naphto [2,3-b] [1,4] diazepin -3-yl} benzoic, - acid 4- [1- (1-methoxy-2,2,2-trifluoroethyl) -5,6,7,8-tetrahydro -5,5,8,8-tetramethyl -3-anthracenyl] benzoic, - 4- (5,5-dimethyl-8-phenyl-5,6-dihydro-naphthalen-2-ylethynyl) benzoic acid, - 4- (5,5-dimethyl-8-p-tolyl-5,6-dihydro-naphthalen-2-ylethynyl) benzoic acid, - 4- [4- (biphenyl-2-yl) but-3-en-1-ynyl) benzoic acid, - acid (E) -4 - [[3-oxo-3- [3- (1-adamantyl) -4-methoxyethoxymethoxyphenyl] -1-propenyl]] benzoic.
The RAR antagonists useful according to the invention are preferably selected among the following compounds - 4- (5,5-dimethyl-8-p-tolyl-5,6-dihydro-naphthalen-2-ylethynyl) benzoic acid, - 4- [7- (1-adamantyl) -6-methoxyethoxymethoxy -2-naphthyl] benzoic acid, - 4- [7- (1-adamantyl) -6-methoxyethoxymethoxy -2-naphthyl] salicylic acid, - 6- [7- (1-adamantyl) -6-methoxyethoxymethoxy-2-naphthyl] nicotinic acid.
Even more preferably, the useful RAR antagonists according to the invention are selected from the following compounds - 4- [7- (1-adamantyl) -6-methoxyethoxymethoxy -2-naphthyl] salicylic acid, - 6- [7- (1-adamantyl) -6-methoxyethoxymethoxy-2-naphthyl] nicotinic acid.
Other characteristics, aspects, objects and advantages of the invention will appear even more clearly on reading the description which follows, as well as of various concrete examples, but in no way limiting, intended to illustrate it.
It can be noted in general that, in the context of this invention it is of course quite possible to use mixtures inhibitors, provided of course that these mixtures remain compatible with the desired effect.
WO 99/49838 PC'f / FR99 / 00687
9 La quantité d'inhibiteur qui peut être utilisée selon l'invention est bien entendu fonction de (effet recherché. Elle dépend également de l'inhibiteur. Elle peut donc varier dans une large mesure.
Pour donner un ordre de grandeur, si l'on utilise un inhibiteur de l'activité
de l'acide rétinôique dans une composition cosmétique, celle-ci peut contenir l'inhibiteur en une quantité représentant de 0,0001 % à 5% du poids total de la composition et préférentiellement en une quantité représentant de 0,01 % à 2%
du poids total de la composition.
Pour donner un ordre de grandeur, si l'on utilise un inhibiteur de l'activité
de l'acide rétinoïque pour la préparation d'une composition dermatologique, celle-ci peut contenir (inhibiteur en une quantité représentant 0,001 % à 15% du poids total de la composition et préférentiellement en une quantité représentant de 0,1%
à 10% du poids total de la composition.
D'une manière générale, on notera que tous les produits ci-dessus peuvent être classiquement conditionnés sous une forme convenant au mode d'administration ou d'application retenus pour ces derniers (lotions, shampooings, comprimés, sirops, compléments nutritionnels et autres).
Les compositions peuvent ëtre classiquement conditionnées sous une forme convenant aux différents modes d'administration ou d'application envisagés (lotions, shampooings, comprimés, sirops et autres). Ainsi, les compositions sont de préférence conditionnées sous une forme convenant à une application topique.
Les compositions selon l'invention peuvent égaiement faire appel à divers additifs classiques et usuels, en particulier cosmétiques dans le cas d'applications topiques (produits capillaires notamment), choisis par exemple parmi des filtres UV, des agents épaississants, des agents de pénétration tel que l'urée, des solvants organiques tels que l'éthanol, fisopropanol, les alkylèneglycols, des agents tensioactifs choisis parmi les tensioactifs non-ioniques tels que les alkylpolyglycosides, !es tensioactifs cationiques, les tensioactifs anioniques et les tensioactifs amphotères, des colorants, des agents antipelliculaires, des parfums et des conservateurs.
5 Bien entendu, les composés ajoutés aux compositions sont choisis de telle manière par l'homme du métier qu'ils ne contreviennent pas à (effet recherché
de la présente invention.
II est également possible d'intégrer dans Les compositions des produits déjà 9 The amount of inhibitor which can be used according to the invention is indeed heard function of (desired effect. It also depends on the inhibitor. It can therefore vary to a large extent.
To give an order of magnitude, if an activity inhibitor is used of retinoic acid in a cosmetic composition, this may contain the inhibitor in an amount representing from 0.0001% to 5% of the total weight of the composition and preferably in an amount representing from 0.01% to 2%
of the total weight of the composition.
To give an order of magnitude, if an activity inhibitor is used of retinoic acid for the preparation of a dermatological composition, this may contain (inhibitor in an amount representing 0.001% to 15% by weight total of the composition and preferably in an amount representing 0.1%
to 10% of the total weight of the composition.
In general, it should be noted that all of the above products can be conventionally packaged in a form suitable for the mode of administration or application retained for the latter (lotions, shampoos, tablets, syrups, nutritional supplements and others).
The compositions can be conventionally packaged in a form suitable for the various modes of administration or application envisaged (lotions, shampoos, tablets, syrups and others). So the compositions are preferably packaged in a form suitable for an application topical.
The compositions according to the invention can also call upon various additives conventional and usual, in particular cosmetic in the case of applications topicals (hair products in particular), chosen for example from filters UV, thickening agents, penetrating agents such as urea, organic solvents such as ethanol, fisopropanol, alkylene glycols, surfactants chosen from nonionic surfactants such as alkylpolyglycosides,! cationic surfactants, anionic surfactants and the amphoteric surfactants, dyes, dandruff agents, perfumes and preservatives.
5 Of course, the compounds added to the compositions are chosen in such a way manner by those skilled in the art that they do not contravene (desired effect of the present invention.
It is also possible to integrate into the compositions products already
10 connus comme présentant une activité dans le domaine du ralentissement et/ou de l'inhibition de la pousse des poils etlou des cheveux.
A cet égard on peut citer par exemple les inhibiteurs de cyclo-oxygénases et/ou les activateurs de lipoxygénases, comme ceux cités dans les demandes de brevets EP-A-94/402055, WO-A-94/27586 ou WO-A-94127563.
De la même manière, il est possible d'intégrer dans les composüions des produits déjà connus comme présentant une activité dans le domaine de la chute des poils etlou des cheveux etlou des produits présentant une activité dans le traitement de l'alopécie.
Quelle que soit la composition envisagée, il est possible de réunir en une seule composition l'inhibiteur de l'activité de l'acide rétinoïque et le ou les autres composants actifs sur la pousse des poils etlou des cheveux. Mais des formes particulières de réalisation peuvent être envisagées, en particulier l'inhibiteur de (activité de l'acide rétinoïque et le ou les autres composants actifs peuvent être administrés de manière simultanée, séparée ou étalée dans ie temps.
Ainsi, l'invention a pour objet un produit comprenant au moins un inhibiteur de l'activité de l'acide rétinoïque et au moins un autre composant actif comme produit de combinaison pour une utilisation simultanée, séparée ou étalée dans le temps pour ralentir et/ou inhiber la pousse des poils et/ou des cheveux. 10 known to have activity in the area of slowdown and or inhibition of hair growth and / or hair.
In this regard, there may be mentioned, for example, cyclooxygenase inhibitors and or lipoxygenase activators, such as those cited in the applications for EP-A-94/402055, WO-A-94/27586 or WO-A-94127563.
In the same way, it is possible to integrate into the compositions some products already known to be active in the field of falling fur and / or hair and / or products with activity in the Treatment of alopecia.
Whatever the composition envisaged, it is possible to combine in one alone composition the inhibitor of retinoic acid activity and the one or more other active components on hair growth and / or hair. But shapes particular embodiments can be envisaged, in particular the inhibitor (activity of retinoic acid and the other active component (s) may to be administered simultaneously, separately or spread over time.
Thus, the subject of the invention is a product comprising at least one inhibitor of the activity of retinoic acid and at least one other active component such as product suit for simultaneous, separate or spread use in the time to slow down and / or inhibit the growth of body hair and / or hair.
11 L'invention a également pour objet un produit comprenant au moins un inhibiteur de l'activité de l'acide rétinoïque et au moins un autre composant actif comme produit de combinaison pour une utilisation simultanée, séparée ou étalée dans le temps pour retarder la chute des poils etlou des cheveux.
Sous une forme de réalisation particulière l'inhibiteur de (activité de l'acide rétinoïque et le ou les autres composants actifs peuvent être conditionnés de manière séparée sous forme d'un kit dont les composants seront mélangés extemporanément.
L'invention a ainsi pour objet un kit comprenant au moins un inhibiteur de l'activité
de l'acide rétinoïque et au moins un autre composant actif pour une utilisation simultanée, séparée ou étalée dans le temps pour ralentir et/ou inhiber la pousse des poils et/ou des cheveux.
L'invention porte également sur un kit comprenant au moins un inhibiteur de l'activité de l'acide rétinoïque et au moins un autre composant actif pour une utilisation simultanée, séparée ou étalée dans le temps pour retarder la chute des poils etlou des cheveux.
Selon l'invention, l'inhibiteur de l'activité de l'acide rétinoïque peut être utilisé en une quantité allant de 0,0001 % à 15 % en poids, de préférence allant de 0,01 à 10 %.
De même, l'inhibiteur de cyclo-oxygénases ou l'activateur de lipoxygénases peut être utilisé en une quantité allant de 0,001% à 5 % en poids et de préférence allant de 0,01 % à 0,1 %.
Selon encore un autre aspect de la présente invention, il est également proposé
un procédé de traitement non thérapeutique pour ralentir ou empêcher la pousse des poils etlou des cheveux qui comprend l'administration à l'organisme, par voie topique et/ou systémique, d'au moins un inhibiteur de l'activité de l'acide 11 The invention also relates to a product comprising at least one inhibitor the activity of retinoic acid and at least one other active component such as combination product for simultaneous, separate or spread use in the time to delay hair loss and / or hair loss.
In a particular embodiment the inhibitor of (activity of acid retinoic and the other active component (s) may be conditioned separately as a kit, the components of which will be mixed extemporaneously.
The subject of the invention is therefore a kit comprising at least one inhibitor of the activity retinoic acid and at least one other active ingredient for a use simultaneous, separate or spread over time to slow and / or inhibit the grows hairs and / or hair.
The invention also relates to a kit comprising at least one inhibitor of the activity of retinoic acid and at least one other active component for a simultaneous, separate or spread over time to delay falling of hair and / or hair.
According to the invention, the inhibitor of the activity of retinoic acid can be used in an amount ranging from 0.0001% to 15% by weight, preferably ranging from 0.01 at 10%.
Similarly, the cyclooxygenase inhibitor or the lipoxygenase activator can be used in an amount ranging from 0.001% to 5% by weight and preferably ranging from 0.01% to 0.1%.
According to yet another aspect of the present invention, it is also offers a non-therapeutic treatment process to slow or prevent growth hair and / or hair which includes administration to the body, for example track topical and / or systemic, of at least one inhibitor of acid activity
12 rétinoïque, à des doses telles que définies précédemment, l'organisme étant de préférence un être humain.
Selon encore un autre aspect de la présente invention, il est également proposé
un procédé de traitement non thérapeutique pour retarder la chute des poils etlou des cheveux qui comprend l'administration à l'organisme, par voie topique etlou systémique, d'au moins un inhibiteur de (activité de l'acide rétinoïque, à des doses telles que définies précédemment, l'organisme étant de préférence un être humain.
De manière préférentielle, l'inhibiteur de l'activité de l'acide rétinoïque est administré par voie topique.
Selon un mode particulièrement préféré de mise en oeuvre du procédé selon l'invention, on applique sur la peau etlou le cuir chevelu des compositions telles que définies précédemment.
Pour obtenir des effets notables, ta fréquence d'administration ou d'application des compositions selon l'invention est de l'ordre de une à deux fois par jour.
A cet égard, on a noté que les quantités suffisantes en agents inhibiteurs à mettre en oeuvre dans le cadre de l'invention peuvent, généralement, rester très faibles.
La présente invention trouve des applications particulièrement utiles dans le domaine des traitements des diverses pathologies affectant les unités püo-sébacées de la peau etlou du cuir chevelu, en particulier l'hirsutisme.
Des exemples concrets illustrant l'invention vont maintenant être donnés.
Dans tout ce qui suit ou ce qui précède, les pourcentages donnés sont en poids, sauf mention contraire. 12 retinoic, in doses as defined above, the organism being preferably a human being.
According to yet another aspect of the present invention, it is also offers a non-therapeutic treatment method to delay hair loss etlou hair which includes administration to the body, topically etlou systemic, from at least one inhibitor of (activity of retinoic acid, to doses as defined above, the organism preferably being a to be human.
Preferably, the inhibitor of the activity of retinoic acid East administered topically.
According to a particularly preferred embodiment of the method according to the invention, compositions are applied to the skin and / or the scalp such as defined above.
To obtain noticeable effects, your frequency of administration or of application compositions according to the invention is of the order of once or twice a day.
In this regard, it was noted that sufficient amounts of inhibitory agents to be put in work within the framework of the invention can, generally, remain very weak.
The present invention finds particularly useful applications in the field of treatment of various pathologies affecting the püo- units sebaceous skin and / or scalp, especially hirsutism.
Concrete examples illustrating the invention will now be given.
In everything which follows or what precedes, the percentages given are in weight, unless otherwise stated.
13 Exemple 1 Des souris C57BLÖ, mâles âgées de 42 jours sont sélectionnées pour leur cycle pilaire en phase de repos (phase télogène). Elles sont alors rasées (JO). La synthèse de mélanine n'intervenant que sur des poils en phase active, la peau des souris casées est rose.
Les animaux sont répartis en deux groupes, l'un recevant une composition comprenant un inhibiteur de l'activité de l'acide rétinoïque et l'autre étant traité
avec le véhicule de cette composition.
50 ~I de ces compositions sont appliquées quotidiennement à partir de J1 sur une surface rasée (3cm2) de la peau à des concentrations variant de 0,1 à 0,3 % de l'inhibiteur de l'activité de l'acide rétinoïque.
Les animaux sont observés quotidiennement et on note quotidiennement les critères correspondant à la surface ainsi traitée.
Les critères sont les suivants Critère 0 : peau uniformément rose Critère 1 : apparition d'une coloration grise en tâches sur ia surface rasée Critère 2 : apparition des premières tiges pilaires sur la surface rasée Critère 3 : couleur grise sur l'ensemble de la surface rasée Critère 4 : présence de poils sur l'ensemble de la surface rasée Critère 5 : poil repoussé non distinct du poil resté en place Les résultats sont donnés dans les tableaux suivants. Ces résultats correspondent à l'aire sous la courbe correspondant à l'évolution de chaque critère en fonction du temps (durée maximale d'observation : 90 jours). 13 Example 1 C57BLÖ mice, male, 42 days old, are selected for their cycle hair in the resting phase (telogen phase). They are then shaved (OJ). The melanin synthesis intervening only on hairs in active phase, the skin cased mice is pink.
The animals are divided into two groups, one receiving a composition comprising one inhibitor of retinoic acid activity and the other being treaty with the vehicle of this composition.
50 ~ I of these compositions are applied daily from D1 on a shaved surface (3cm2) of the skin at concentrations varying from 0.1 to 0.3% of the inhibitor of retinoic acid activity.
The animals are observed daily and the criteria corresponding to the surface thus treated.
The criteria are as follows Criterion 0: uniformly pink skin Criterion 1: appearance of a gray stain color on the shaved surface Criterion 2: appearance of the first hair stems on the shaved surface Criterion 3: gray color over the entire shaved surface Criterion 4: presence of hair on the entire shaved surface Criterion 5: regrown hair not distinct from the hair remaining in place The results are given in the following tables. These results match to the area under the curve corresponding to the evolution of each criterion in function of time (maximum observation time: 90 days).
14 Critres CD2665 CD2848 CD2848 Vhicule .
(0,1 %) (0,1 %) (0, 3%) Tableau 1 Critres CD2665 CD3106 Vhicule (0,1 %) (0,1 %) -.
Tableau 2 Critres CD2665 CD2665 CD2822 Vhicule (0,1 %) (0,3/a) (0,1 %) Tableau 3 CD2665 reprsente l'acide 4-[7-(1-adamantyl} -6-mthoxythoxymthoxy naphtyl] benzoque, CD2822 reprsente l'acide 6-[7-(1-adamantyl)-6-mthoxythoxymthoxy-2-naphtyl]nicotinique, 5 CD3106 reprsente l'acide 4-(5,5-dimthyl-8-p-tolyl-5,6-dihydro-naphtalen-2-ylthynyl)benzoque, CD2848 reprsente l'acide 4-[7-(1-adamantyl) -6-mthoxythoxymthoxy naphtyl] salicylique.
10 Le redémarrage de la pousse et (allongement du poil sont significativement retardés chez les animaux qui ont été traités avec un inhibiteur de (activité
de l'acide rétinoïque en comparaison à des animaux traités avec le véhicule.
Exemple 2 14 Criteria CD2665 CD2848 CD2848 Vehicle.
(0.1%) (0.1%) (0.3%) 3,025 2,690 1,935 3,225 Table 1 Criteria CD2665 CD3106 Vehicle (0.1%) (0.1%) -.
Table 2 Criteria CD2665 CD2665 CD2822 Vehicle (0.1%) (0.3 / a) (0.1%) 3,800 8,500 9,105 9,065 Table 3 CD2665 represents 4- [7- (1-adamantyl} -6-mthoxythoxymthoxy acid naphthyl] benzoque, CD2822 represents 6- [7- (1-adamantyl) -6-mthoxythoxymthoxy-2- acid naphthyl] nicotinic, 5 CD3106 represents 4- (5,5-dimthyl-8-p-tolyl-5,6-dihydro-naphthalen-2- acid) ylthynyl) benzoque, CD2848 represents 4- [7- (1-adamantyl) -6-mthoxythoxymthoxy acid naphthyl] salicylic.
10 The restarting of growth and (lengthening of the hair are significantly delayed in animals that have been treated with an inhibitor of (activity of retinoic acid in comparison to animals treated with the vehicle.
Example 2
15 Exemples de formulations illustrant l'invention. Ces compositions sont obtenues par simple mélange des différents composants.
Composition 1 : Lotion non rincée acide 4-[7-(1-adamantyl) -6-méthoxyéthoxy-méthoxy -2-naphtyl] benzoïque 1,0 g Propylène glycol 22,8 9 Ethanol 95° 55,1 g Eau purifiée qsp 100 g Composition 2 : Lotion rincée acide 4-[7-(1-adamaniyl) -6-méthoxyéthoxy-méthoxy -2-naphtyl] salicylique 5,0 g Propylène glycol 22,8 g Ethanol absolu qsp 100 g Examples of formulations illustrating the invention. These compositions are obtained by simply mixing the different components.
Composition 1: Leave-in lotion 4- [7- (1-adamantyl) -6-methoxyethoxy- acid methoxy -2-naphthyl] benzoic 1.0 g Propylene glycol 22.8 9 Ethanol 95 ° 55.1 g Purified water qs 100 g Composition 2: Rinsed lotion 4- [7- (1-adamaniyl) -6-methoxyethoxy- acid methoxy -2-naphthyl] salicylic 5.0 g Propylene glycol 22.8 g Absolute ethanol qs 100 g
16 Composition 3 : Lotion non rincée Acide 4-(5,5-diméthyl-8-p-tolyl-5,6-dihydro-naphtalen-2-yléthynyl)benzoïque g,p g Ethanol 95° 55,1 g Eau purifiée qsp 100 g 16 Composition 3: Leave-in lotion Acid 4- (5,5-dimethyl-8-p-tolyl-5,6-dihydro-naphthalen-2-ylethynyl) benzoic g, pg Ethanol 95 ° 55.1 g Purified water qs 100 g
Claims (12)
par voie topique ou systémique. 3. Use according to any one of the preceding claims, characterized in that the retinoic acid activity inhibitor is administered topically or systemically.
- acide 4-[7-(1-adamantyl) -6-méthoxyéthoxyméthoxy -2-naphtyl] benzoïque, - acide 4-[7-(1-adamantyl) -6-méthoxyéthoxyméthoxy -2-naphtyl) salicylique, - acide 6-[7-(1-adamantyl)-6-méthoxyéthoxyméthoxy-2-naphtyl]nicotinique, - acide 4-{[5,fi-dihydro -5,5-diméthyl -8-(4-méthylphényl) -2-naphtalenyl]
éthynyl}
benzoïque, - acide (E)-4-[2-(4,4-diméthyl -7-heptyloxy -1,1-dioxo -3,4-dihydro -2H-1-benzothiopyran -6-yl) propenyl] benzoïque, - acide 4-[4,5,7,8,9,10-hexahydro -7,7,10,10-tétraméthyl -1-(3-pyridylméthyl) anthra[1,2-b]pyrrol -3-yl] benzoïque, - acide 4-[4,5,7,8,9,10-hexahydro -7,7,10,10-tétraméthyl -1-(3-pyridylméthyl) thioanthra[1,2-b]pyrrol -3-yl] benzoïque, - acide 4-[4,5,7,8,9,10-hexahydro -7,7,10,10-tétraméthyl -1-(3-pyridylméthyl) anthra[1,2-d]pyrazol-3-yl] benzoïque, - acide 4-[3-(diadamantyl) -4-méthoxybenzamido] benzoïque, - acide 4-[3-(diadamantyl) -4-méthoxybenzoyloxy] benzoïque, - acide 4-(N-phényl -5,6,7,8-tétrahydro -5,5,8,8-tétraméthylnaphto[2,3-d]imidazol-2-yl)benzoïque, - acide 4-(N-benzyl -5,6,7,8-tétrahydro -5,5,8,8-tétraméthylnaphto[2,3-d]imidazol-2-yl)benzoïque, - acide 4-(5H-7,8,9,10-tétrahydro -5,7,7,10,10-pentaméthylbenzo[c] -naphto[2,3-b]
[1,4]diazepin -3-yl)benzoïque, - acide 4-[1-(1-méthoxy-2,2,2-trifluoroéthyl) -5,6,7,8-tétrahydro -5,5,8,8-tétraméthyl -3-anthracényl]benzoïque, - acide 4-(5,5-diméthyl-8-phényl-5,6-dihydro-naphtalen-2-yléthynyl)benzoïque, - acide 4-(5,5-diméthyl-8-p-tolyl-5,6-dihydro-naphtalen-2-yléthynyl)benzoïque, - acide 4-[4-(biphényl-2-yl)but-3-en-1-ynyl)benzoïque - acide (E}-4-[[3-oxo-3-[3-(1-adamantyl)-4-methoxyethoxymethoxyphenyl]-1-propenyl]]benzoïque. 5. Use according to any one of the preceding claims, characterized in that the retinoic acid activity inhibitor is chosen from:
- 4-[7-(1-adamantyl)-6-methoxyethoxymethoxy-2-naphthyl]benzoic acid, - 4-[7-(1-adamantyl)-6-methoxyethoxymethoxy-2-naphthyl)salicylic acid, - 6-[7-(1-adamantyl)-6-methoxyethoxymethoxy-2-naphthyl]nicotinic acid, - 4-{[5,fi-dihydro-5,5-dimethyl-8-(4-methylphenyl)-2-naphthalenyl] acid ethynyl}
benzoic, - (E)-4-[2-(4,4-dimethyl-7-heptyloxy-1,1-dioxo-3,4-dihydro) acid -2H-1-benzothiopyran-6-yl)propenyl]benzoic, - 4-[4,5,7,8,9,10-hexahydro-7,7,10,10-tetramethyl-1-(3-pyridylmethyl) acid anthra[1,2-b]pyrrol -3-yl]benzoic, - 4-[4,5,7,8,9,10-hexahydro-7,7,10,10-tetramethyl-1-(3-pyridylmethyl) acid thioanthra[1,2-b]pyrrol -3-yl]benzoic acid, - 4-[4,5,7,8,9,10-hexahydro-7,7,10,10-tetramethyl-1-(3-pyridylmethyl) acid anthra[1,2-d]pyrazol-3-yl]benzoic, - 4-[3-(diadamantyl)-4-methoxybenzamido]benzoic acid, - 4-[3-(diadamantyl)-4-methoxybenzoyloxy]benzoic acid, - 4-(N-phenyl-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethylnaphtho[2,3-d]imidazol-2-yl)benzoic, - 4-(N-benzyl-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethylnaphtho[2,3-d]imidazol-2-yl)benzoic, - 4-(5H-7,8,9,10-tetrahydro-5,7,7,10,10-pentamethylbenzo[c]-naphtho[2,3- acid b]
[1,4]diazepin -3-yl)benzoic, - 4-[1-(1-methoxy-2,2,2-trifluoroethyl)-5,6,7,8-tetrahydro acid -5,5,8,8-tetramethyl -3-anthracenyl]benzoic acid, - 4-(5,5-dimethyl-8-phenyl-5,6-dihydro-naphthalen-2-ylethynyl)benzoic acid, - 4-(5,5-dimethyl-8-p-tolyl-5,6-dihydro-naphthalen-2-ylethynyl)benzoic acid, - 4-[4-(biphenyl-2-yl)but-3-en-1-ynyl)benzoic acid - (E}-4-[[3-oxo-3-[3-(1-adamantyl)-4-methoxyethoxymethoxyphenyl]-1-acid propenyl]]benzoic acid.
de l'acide rétinoïque est à une concentration allant de 0,0001 % à 5% et de préférence de 0,01 % à 2% en poids par rapport au poids total de la composition. 6. Use in a cosmetic composition according to any one of preceding claims, characterized in that the activity inhibitor of retinoic acid is at a concentration ranging from 0.0001% to 5% and preferably from 0.01% to 2% by weight relative to the total weight of the composition.
15% et de préférence de 0,1 % à 10% en poids par rapport au poids total de la composition. 7. Use for the preparation of a dermatological composition according to moon any one of claims 1 to 5, characterized in that the inhibitor of the activity of retinoic acid is at a concentration ranging from 0.001% to 15% and preferably from 0.1% to 10% by weight relative to the total weight of the composition.
de l'acide rétinoïque et au moins un autre composant actif pour une utilisation simultanée, séparée ou étalée dans le temps pour ralentir et/ou inhiber la pousse des poils et/ou des cheveux. 10. Product, characterized in that it comprises at least one inhibitor of the activity retinoic acid and at least one other active component for a use simultaneous, separate or spread over time to slow down and/or inhibit the grow body hair and/or hair.
de l'acide rétinoïque et au moins un autre composant actif pour une utilisation simultanée, séparée ou étalée dans le temps pour retarder la chute des poils et/ou des cheveux. 11. Product, characterized in that it comprises at least one inhibitor of the activity retinoic acid and at least one other active component for a use simultaneous, separate or spread over time to delay hair loss and/or hair.
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