FR2768344A1 - Composition containing double-stranded RNA and interferon - Google Patents
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Abstract
Description
Produit comprenant au moins un ARN double brin en
association avec au moins un agent anti-viral
pour une utilisation thérapeutique
dans le traitement d'une maladie virale
La présente invention concerne un produit comprenant au moins un ARN double brin (ARNdb) en association avec au moins un agent anti-viral pour une utilisation thérapeutique simultanée, séparée ou étalée dans le temps, dans le traitement d'une maladie virale. Un tel produit peut notamment être utilisé dans le traitement d'une hépatite virale.Product comprising at least one double-stranded RNA in
association with at least one anti-viral agent
for therapeutic use
in the treatment of a viral disease
The present invention relates to a product comprising at least one double-stranded RNA (dsRNA) in combination with at least one anti-viral agent for simultaneous therapeutic use, separate or spread over time, in the treatment of a viral disease. Such a product can in particular be used in the treatment of viral hepatitis.
La demanderesse a trouvé que l'association d'ARNdb avec un agent anti-viral, et notamment l'interféron, procure un effet synergique inattendu dans le traitement des maladies virales, notamment le traitement d'une hépatite virale.The Applicant has found that the combination of dsRNA with an anti-viral agent, and especially interferon, provides an unexpected synergistic effect in the treatment of viral diseases, including the treatment of viral hepatitis.
L'invention a donc pour objet un produit comprenant au moins un ARNdb en association avec au moins un agent anti-viral pour une utilisation thérapeutique simultanée, séparée ou étalée dans le temps, dans le traitement d'une maladie virale.The invention therefore relates to a product comprising at least one dsRNA in combination with at least one anti-viral agent for a simultaneous therapeutic use, separated or spread over time, in the treatment of a viral disease.
Selon un aspect préféré de l'invention, l'ARNdb est l'acide polyadénylique complexé avec l'acide polyuridylique, aussi appelé poly(A)-poly(U) ou Poly-adenurB. D'autres
ARNdb peuvent être utilisés pour l'invention, notamment un complexe de l'acide polyinosinique avec l'acide polycytidylique, également connu sous le nom de poly(I)poly(C), ainsi que ces mêmes complexes modifiés par introduction d'acide uridylique dans la chaîne de l'acide polycytidylique, tel le produit Ampligen(D de la société
HEMISPHERx (pour une description de ces produits, se référer notamment à la demande de brevet européen EP 0 300 680). L'ARNdb utilisé peut être par exemple un mélange d'ARNdb tels que défini ci-dessus. De préférence, les ARNdb sont préparés selon le procédé décrit dans le brevet français No. 2 622 586.According to a preferred aspect of the invention, the dsRNA is polyadenylic acid complexed with polyuridylic acid, also called poly (A) -poly (U) or poly-adenurB. other
DsRNA can be used for the invention, especially a complex of polyinosinic acid with polycytidylic acid, also known as poly (I) poly (C), and these same complexes modified by introduction of uridylic acid in the polycytidylic acid chain, such as the product Ampligen (D of the company
HEMISPHERX (for a description of these products, refer in particular to the European patent application EP 0 300 680). The dsRNA used can be for example a mixture of dsRNA as defined above. Preferably, the dsRNAs are prepared according to the process described in French Patent No. 2,622,586.
Les agents anti-viraux associés à l'ARNdb pourront par exemple être choisis parmi l'interféron, notamment l'interféron a ('FN-a), le ganciclovir, la coumermycine Al, la ribavirine, la vidarabine, la didéoxyinosine (DDI), l'azathioprine, la prednisolone et la ciclosporine. The anti-viral agents associated with dsRNA can for example be chosen from interferon, in particular interferon? (? FN?), Ganciclovir, coumermycin Al, ribavirin, vidarabine, dideoxyinosine (DDI)? , azathioprine, prednisolone and ciclosporin.
De préférence, la maladie virale traitée par le produit selon l'invention est une hépatite virale, notamment l'hépatite B ou l'hépatite C.Preferably, the viral disease treated with the product according to the invention is viral hepatitis, in particular hepatitis B or hepatitis C.
L'invention a également pour objet des compositions pharmaceutiques comprenant, à titre de principe actif, un produit selon l'invention, c'est-à-dire un produit comprenant au moins un ARNdb en association avec au moins un agent anti-viral, en association avec des excipients ou supports appropriés, pour une utilisation thérapeutique simultanée, séparée ou étalée dans le temps, dans le traitement des maladies virales.The subject of the invention is also pharmaceutical compositions comprising, as active ingredient, a product according to the invention, that is to say a product comprising at least one dsRNA in combination with at least one anti-viral agent, in combination with appropriate excipients or carriers for simultaneous, separate or time-varying therapeutic use in the treatment of viral diseases.
De préférence, la maladie virale traitée par les compositions pharmaceutiques selon l'invention sera une hépatite virale, telle l'hépatite A, B, C ou G ou les hépatites "non A, non B, non C, non G", c'est-à-dire d'autre type que les hépatites A, B, C ou G. Les compositions pharmaceutiques selon l'invention s'adresseront tout particulièrement au traitement de l'hépatite B ou l'hépatite C. Par ailleurs, les hépatites virales traitées par les compositions pharmaceutiques selon l'invention peuvent être des hépatites virales aiguës ou chroniques et seront de préférence des hépatites virales chroniques. Les hépatites virales traitées par les compositions pharmaceutiques selon l'invention seront de façon particulièrement préférentielle les hépatites chroniques B ou C.Preferably, the viral disease treated with the pharmaceutical compositions according to the invention will be viral hepatitis, such as hepatitis A, B, C or G or hepatitis "non A, non B, non C, non G", c that is to say of other type than hepatitis A, B, C or G. The pharmaceutical compositions according to the invention will be particularly directed to the treatment of hepatitis B or hepatitis C. In addition, hepatitis Viral antibodies treated with the pharmaceutical compositions according to the invention may be acute or chronic viral hepatitis and will preferably be chronic viral hepatitis. The viral hepatitis treated with the pharmaceutical compositions according to the invention will be particularly preferably chronic hepatitis B or C.
Enfin, l'invention concerne l'utilisation d'un produit selon l'invention, c'est-à-dire un produit comprenant au moins un ARNdb et au moins un agent anti-viral, pour fabriquer un médicament destiné à traiter des maladies virales, en particulier l'hépatite virale. De préférence, la maladie virale traitée par le produit selon l'invention sera l'hépatite B ou l'hépatite C. De préférence, l'agent anti-viral associé à l'ARNdb sera l'interféron. On préférera tout particulièrement l'interféron a (IFN-a). Finally, the invention relates to the use of a product according to the invention, that is to say a product comprising at least one dsRNA and at least one anti-viral agent, for producing a medicament intended to treat diseases. viral diseases, in particular viral hepatitis. Preferably, the viral disease treated with the product according to the invention will be hepatitis B or hepatitis C. Preferably, the anti-viral agent associated with the dsRNA will be interferon. Interferon a (IFN-a) is particularly preferred.
Les compositions pharmaceutiques comprenant un produit selon Invention peuvent être sous forme d'un solide, par exemple des poudres, des granules, des comprimés, des gélules, des liposomes ou des suppositoires. Les supports solides appropriés peuvent être, par exemple, le phosphate de calcium, le stéarate de magnésium, le talc, les sucres, le lactose, la dextrine, l'amidon, la gélatine, la cellulose, la cellulose de méthyle, la cellulose carboxyméthyle de sodium, la polyvinylpyrrolidine et la cire.The pharmaceutical compositions comprising a product according to the invention may be in the form of a solid, for example powders, granules, tablets, capsules, liposomes or suppositories. Suitable solid carriers may be, for example, calcium phosphate, magnesium stearate, talc, sugars, lactose, dextrin, starch, gelatin, cellulose, methyl cellulose, carboxymethyl cellulose sodium, polyvinylpyrrolidine and wax.
Les compositions pharmaceutiques contenant un produit selon l'invention peuvent aussi se présenter sous forme liquide, par exemple, des solutions, des émulsions, des suspensions ou des sirops. Les supports liquides appropriés peuvent être, par exemple, l'eau, les solvants organiques tels que le glycérol ou les glycols, de même que leurs mélanges, dans des proportions variées, dans l'eau. The pharmaceutical compositions containing a product according to the invention may also be in liquid form, for example solutions, emulsions, suspensions or syrups. Suitable liquid carriers may be, for example, water, organic solvents such as glycerol or glycols, as well as their mixtures, in varying proportions, in water.
Le mode d'administration d'un produit selon l'invention est choisi parmi les modes d'administration classiques. Ainsi, l'administration d'ARNdb peut par exemple se faire par voie topique, orale, parentérale, par injection intramusculaire ou intraveineuse, ou par voie sous-cutanée. De même, I'administration des agents anti-viraux peut se faire selon les mêmes voies. Pour chacun de ces composés, l'homme du métier choisira la méthode d'administration la plus appropriée.The mode of administration of a product according to the invention is chosen from conventional modes of administration. Thus, the administration of dsRNA can for example be done topically, orally, parenterally, by intramuscular or intravenous injection, or subcutaneously. Similarly, the administration of anti-viral agents can be done in the same way. For each of these compounds, those skilled in the art will choose the most appropriate method of administration.
La dose d'administration envisagée pour médicament selon l'invention est comprise entre 0,1 mg à 10 g par administration suivant le type de composé actif utilisé.The envisaged administration dose for the medicament according to the invention is between 0.1 mg and 10 g by administration according to the type of active compound used.
Pour l'ARNdb, notamment pour le poly(A)-poly(U), on pourra envisager une dose de préférence comprise entre 10 mg et 3 g par prise. Le produit peut être administré de façon journalière ou plusieurs fois par semaine. On peut par exemple administrer de 15 mg à 1,5 g, de préférence de l'ordre de 50 à 300 mg deux ou trois fois par semaine.For dsRNA, especially for poly (A) -poly (U), a dose preferably of between 10 mg and 3 g per dose can be envisaged. The product can be administered daily or several times a week. For example, from 15 mg to 1.5 g, preferably from 50 to 300 mg, may be administered two or three times a week.
La dose d'interféron sera en principe celle couramment utilisée par l'homme du métier, et de préférence comprise entre 0,5 et 60 millions d'unités internationales par prise. Avec l'IFNHx, la prise peut être par exemple de 1 à 50 millions d'unités, de préférence entre 1 et 10 et notamment entre 3 et 6 millions d'unités. Par ailleurs, I'administration peut être journalière ou effectuée plusieurs fois par semaine. On peut notamment effectuer deux ou trois administrations par semaine. Par exemple, on pourra choisir d'administrer entre 3 et 6 millions d'unités deux ou trois fois par semaine.The dose of interferon will in principle be that commonly used by those skilled in the art, and preferably between 0.5 and 60 million international units per dose. With the IFNHx, the setting can be for example 1 to 50 million units, preferably between 1 and 10 and in particular between 3 and 6 million units. In addition, the administration can be daily or performed several times a week. In particular, one can perform two or three administrations a week. For example, we can choose to administer between 3 and 6 million units two or three times a week.
Différentes séquences d'administration de l'ARNdb et de l'agent anti-viral peuvent être envisagées. Selon un mode particulier de l'invention, l'ARNdb et l'antiviral ne sont pas administrés simultanément. De façon préférentielle, l'ARNdb est administré avant l'agent anti-viral associé. Le traitement par l'ARNdb est étalé de préférence pendant une période de 1 à 12 mois ou plus, par exemple 6 mois, et suivi par une administration sur une durée équivalente ou différente de l'agent anti-viral.Different sequences of administration of the dsRNA and the anti-viral agent can be envisaged. According to one particular mode of the invention, the dsRNA and the antiviral are not administered simultaneously. Preferably, the dsRNA is administered before the associated anti-viral agent. The dsRNA treatment is preferably spread over a period of 1 to 12 months or more, for example 6 months, and followed by administration over a period equivalent or different from the antiviral agent.
De façon plus préférentielle, le produit selon l'invention est caractérisé en ce qu'il comprend au moins un ARNdb en association avec un agent anti-viral pour une utilisation thérapeutique étalée dans le temps dans le traitement d'une maladie virale.More preferably, the product according to the invention is characterized in that it comprises at least one dsRNA in combination with an anti-viral agent for therapeutic use spread over time in the treatment of a viral disease.
De façon encore plus préférentielle, I'agent anti-viral est l'IFN-a et l'utilisation thérapeutique est telle que l'administration de l'ARNdb est suivie par l'administration de l'agent anti-viral.Even more preferably, the anti-viral agent is IFN-α and the therapeutic use is such that administration of the dsRNA is followed by administration of the anti-viral agent.
De façon particulièrement préférentielle, le produit selon l'invention est caractérisé par une utilisation thérapeutique dans laquelle l'ARNdb est administré seul pendant une période d'au moins un mois suivie d'une administration de l'agent anti-viral seul pendant une durée au moins équivalente.In a particularly preferred manner, the product according to the invention is characterized by a therapeutic use in which the dsRNA is administered alone for a period of at least one month followed by an administration of the anti-viral agent alone for a period of time. at least equivalent.
Pour choisir les modes et les doses d'administration, l'homme du métier pourra également consulter utilement l'article suivant (et les références qui y sont citées) : Daniel
DHUMEAUX, La revue du praticien, 45, p. 2519-2522 (1995).To choose modes and doses of administration, the skilled person can also usefully consult the following article (and the references cited therein): Daniel
DHUMEAUX, The Practitioner's Review, 45, p. 2519-2522 (1995).
A moins qu'ils ne soient définis d'une autre manière, tous les termes techniques et scientifiques utilisés ici ont la même signification que celle couramment comprise par un spécialiste ordinaire du domaine auquel appartient cette invention. De même, toutes les publications, demandes de brevets, tous les brevets et toutes autres références mentionnées ici sont incorporées par référence.Unless otherwise defined, all technical and scientific terms used herein have the same meaning as commonly understood by an ordinary specialist in the field to which this invention belongs. Likewise, all publications, patent applications, patents and all other references mentioned herein are incorporated by reference.
Propriétés cliniques des produits de l'invention
Exemple 1:
Un groupe de 10 malades atteints d'hépatite C a été traité successivement par du poly(A)poly(U), puis par de l'interféron.Clinical properties of the products of the invention
Example 1
A group of 10 patients with hepatitis C was treated successively with poly (A) poly (U), followed by interferon.
Le traitement s'est déroulé de la façon suivante: - dans un premier temps, les malades ont reçu deux fois par semaine durant 24 semaines une dose de 150 mg de poly(A)-poly(U) administrée par voie intraveineuse; - à l'issue de ce premier traitement, les malades ont reçu 3 fois par semaine durant 24 semaines une dose de 3 millions d'unités d'interféron administrée par voie intraveineuse.The treatment took place as follows: - initially, patients received twice weekly for 24 weeks a dose of 150 mg of poly (A) -poly (U) administered intravenously; - At the end of this first treatment, the patients received 3 times a week for 24 weeks a dose of 3 million units of interferon administered intravenously.
A l'issue de ce double traitement, on a observé une rémission de la maladie chez 6 patients, une rémission suivie d'une rechute chez un septième patient, tandis que le traitement n'a pas eu d'effet pour 3 patients seulement.At the end of this double treatment, we observed a remission of the disease in 6 patients, a remission followed by a relapse in a seventh patient, while the treatment had no effect for only 3 patients.
A titre de comparaison, un traitement effectué uniquement avec de l'interféron offre une rémission dans seulement 20 à 30 % des cas (cf. Daniel DHUMEAUX, La revue du praticien, 45, p. 2519-2522 (1995)). By way of comparison, treatment with interferon alone offers remission in only 20 to 30% of cases (see Daniel DHUMEAUX, The Practitioner's Review, 45, pp. 2519-2522 (1995)).
Pour choisir les modes et les doses d'administration, l'homme du métier pourra également consulter utilement l'article suivant (et les références qui y sont citées) : Daniel
DHUMEAUX, La revue du praticien, 45, p. 2519-2522 (1995).To choose modes and doses of administration, the skilled person can also usefully consult the following article (and the references cited therein): Daniel
DHUMEAUX, The Practitioner's Review, 45, p. 2519-2522 (1995).
A moins qu'ils ne soient défmis d'une autre manière, tous les termes techniques et scientifiques utilisés ici ont la même signification que celle couramment comprise par un spécialiste ordinaire du domaine auquel appartient cette invention. De même, toutes les publications, demandes de brevets, tous les brevets et toutes autres références mentionnées ici sont incorporées par référence.Unless otherwise defined, all the technical and scientific terms used herein have the same meaning as commonly understood by an ordinary specialist in the field to which this invention belongs. Likewise, all publications, patent applications, patents and all other references mentioned herein are incorporated by reference.
ProDriétés cliniques des produits de l'invention
Exemple 1:
Un groupe de 10 malades atteints d'hépatite C a été traité successivement par du poly(A)poly(U), puis par de l'interféron.Clinical properties of the products of the invention
Example 1
A group of 10 patients with hepatitis C was treated successively with poly (A) poly (U), followed by interferon.
Le traitement s'est déroulé de la façon suivante: - dans un premier temps, les malades ont reçu deux fois par semaine durant 24 semaines une dose de 150 mg de poly(A)-poly(U) administrée par voie intraveineuse; - à l'issue de ce premier traitement, les malades ont reçu 3 fois par semaine durant 24 semaines une dose de 3 millions d'unités d'interféron administrée par voie intraveineuse.The treatment took place as follows: - initially, patients received twice weekly for 24 weeks a dose of 150 mg of poly (A) -poly (U) administered intravenously; - At the end of this first treatment, the patients received 3 times a week for 24 weeks a dose of 3 million units of interferon administered intravenously.
A l'issue de ce double traitement, on a observé une rémission de la maladie chez 6 patients, une rémission suivie d'une rechute chez un septième patient, tandis que le traitement n'a pas eu d'effet pour 3 patients seulement.At the end of this double treatment, we observed a remission of the disease in 6 patients, a remission followed by a relapse in a seventh patient, while the treatment had no effect for only 3 patients.
A titre de comparaison, un traitement effectué uniquement avec de l'interféron offre une rémission dans seulement 20 à 30 % des cas (cf. Daniel DHUMEAUX, La revue du praticien, 45, p. 2519-2522 (1995)). By way of comparison, treatment with interferon alone offers remission in only 20 to 30% of cases (see Daniel DHUMEAUX, The Practitioner's Review, 45, pp. 2519-2522 (1995)).
Exemple 2:
Deux groupes de malades atteints d'hépatite B chronique active, le premier constitué de 42 patients (groupe A), le second de 44 patients (groupe B), reçoivent, à partir de la même date, les traitements suivants: - les malades du groupe A reçoivent deux fois par semaine durant 24 semaines une dose de 150 mg de poly(A)-poly(U) administrée par voie intraveineuse, puis trois fois par semaine durant les 24 semaines qui suivent une dose de 6 millions d'unités d'IFN-a administrée par voie sous-cutanée; - les malades du groupe B ne reçoivent aucun traitement pendant les 24 premières semaines, puis reçoivent trois fois par semaine durant les 24 semaines suivantes une dose de 6 millions d'unités d'IFN-a administrée par voie sous-cutanée. Example 2
Two groups of patients with chronic active hepatitis B, the first consisting of 42 patients (group A), the second of 44 patients (group B), receive, from the same date, the following treatments: group A receive twice weekly for 24 weeks a dose of 150 mg poly (A) -poly (U) administered intravenously and then three times a week for 24 weeks after a dose of 6 million d IFN-α administered subcutaneously; - Group B patients receive no treatment during the first 24 weeks, then receive three times a week for the next 24 weeks a dose of 6 million units of IFN-a administered subcutaneously.
On détermine la présence d'ADN du virus HBV et la séroconversion HBe 24, 48 et 72 semaines après la date de début du traitement éventuel par du poly(A)-poly(U). Les résultats, exprimés en pourcentage des patients répondant au traitement, sont résumés dans le tableau ci-après:
<tb> <SEP> Après <SEP> 24 <SEP> Après <SEP> 48 <SEP> Après <SEP> 72 <SEP>
<tb> <SEP> Critère <SEP> semaines <SEP> semaines <SEP> semaines <SEP>
<tb> <SEP> Groupe <SEP> Groupe <SEP> Groupe <SEP> Groupe <SEP> Groupe <SEP> Groupe
<tb> <SEP> A <SEP> B <SEP> A <SEP> B <SEP> A <SEP> B
<tb> <SEP> Absence <SEP> d'ADN <SEP> du <SEP> virus
<tb> <SEP> 40 <SEP> % <SEP> 37 <SEP> % <SEP> 94 <SEP> % <SEP> 58 <SEP> % <SEP> 71 <SEP> % <SEP> 39 <SEP> %
<tb> HBV <SEP> ou <SEP> réduction <SEP> de <SEP> plus <SEP> + <SEP> + <SEP> * <SEP> *
<tb> <SEP> de <SEP> 50 <SEP> % <SEP>
<tb> <SEP> SéroconversionHBe <SEP> 14 <SEP> % <SEP> 7 <SEP> % <SEP> 29 <SEP> % <SEP> 14 <SEP> % <SEP> 33 <SEP> % <SEP> 9 <SEP> %
<tb> <SEP> ** <SEP> **
<tb>
+ p = 0,001; * p = 0,02; ** p = 0,006
Conclusion: chez les patients atteints d'hépatite B chronique active, le prétraitement par le poly(A)-poly(U) avant le traitement par l'IFN-a a eu pour résultat d'accroître le taux de réponse au traitement de 6 mois par l'IFN-a et a diminué le nombre de rechutes après ce traitement. <tb><SEP> After <SEP> 24 <SEP> After <SEP> 48 <SEP> After <SEP> 72 <SEP>
<tb><SEP> Criterion <SEP> weeks <SEP> weeks <SEP> weeks <SEP>
<tb><SEP> Group <SEP> Group <SEP> Group <SEP> Group <SEP> Group <SEP> Group
<tb><SEP> A <SEP> B <SEP> A <SEP> B <SEP> A <SEP> B
<tb><SEP> Absence <SEP> of DNA <SEP> from <SEP> virus
<tb><SEP> 40 <SEP>% <SEP> 37 <SEP>% <SEP> 94 <SEP>% <SEP> 58 <SEP>% <SEP> 71 <SEP>% <SEP> 39 <SEP> %
<tb> HBV <SEP> or <SEP> reduction <SEP> of <SEP> plus <SEP> + <SEP> + <SEP> * <SEP> *
<tb><SEP> of <SEP> 50 <SEP>% <SEP>
<tb><SEP> SeroconversionHBe <SEP> 14 <SEP>% <SEP> 7 <SEP>% <SEP> 29 <SEP>% <SEP> 14 <SEP>% <SEP> 33 <SEP>% <SEP> 9 <SEP>%
<tb><SEP> ** <SEP> **
<Tb>
+ p = 0.001; * p = 0.02; ** p = 0.006
CONCLUSION: In patients with chronic active hepatitis B, pretreatment with poly (A) -poly (U) prior to IFN-a treatment resulted in an increased response rate to 6 month by IFN-a and decreased the number of relapses after this treatment.
Claims (13)
Priority Applications (23)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9710644A FR2768344B1 (en) | 1997-08-26 | 1997-08-26 | PRODUCT COMPRISING AT LEAST ONE DOUBLE-STRANDED RNA IN ASSOCIATION WITH AT LEAST ONE ANTI-VIRAL AGENT FOR THERAPEUTIC USE IN THE TREATMENT OF A VIRAL DISEASE |
| TW087112434A TW589189B (en) | 1997-08-04 | 1998-07-29 | Kit containing at least one double-stranded RNA combined with at least one anti-viral agent for therapeutic use in the treatment of a viral disease, notably of viral hepatitis |
| ARP980103723A AR013269A1 (en) | 1997-08-04 | 1998-07-29 | PRODUCT CONTAINING AT LEAST A DOUBLE FILAMENT RNA COMBINED WITH AT LEAST AN ANTI-VIRAL AGENT, FOR THERAPEUTIC USE IN THE TREATMENT OF A VIRAL DISEASE, ESPECIALLY OF VIRAL HEPATITIS |
| DK98941527T DK1001801T3 (en) | 1997-08-04 | 1998-08-03 | Product comprising at least one double-chain RNA combined with at least one interferon for the treatment of viral hepatitis |
| JP2000506998A JP2001513514A (en) | 1997-08-04 | 1998-08-03 | Product containing at least one double-stranded RNA (dsRNA) in combination with at least one antiviral agent |
| IL13427598A IL134275A0 (en) | 1997-08-04 | 1998-08-03 | Product comprising at least a double standed rna combined with at least an antiviral agent |
| EP98941527A EP1001801B1 (en) | 1997-08-04 | 1998-08-03 | Product comprising at least a double stranded rna combined with at least an interferon for the treatment of viral hepatitis |
| RU2000105336/14A RU2217161C2 (en) | 1997-08-26 | 1998-08-03 | Method for treatment of viral hepatitis |
| KR1020007001163A KR20010022572A (en) | 1997-08-04 | 1998-08-03 | Product Comprising at Least a Double Stranded RNA Combined with at Least an Antiviral Agent |
| PL98338377A PL338377A1 (en) | 1997-08-04 | 1998-08-03 | Product containing at least one double-string rna (ds rna) in combination with at least one antiviral agent |
| PCT/FR1998/001727 WO1999007409A1 (en) | 1997-08-04 | 1998-08-03 | Product comprising at least a double stranded rna combined with at least an antiviral agent |
| BR9811121-3A BR9811121A (en) | 1997-08-04 | 1998-08-03 | Product, pharmaceutical composition, and use of a product |
| CA002299554A CA2299554A1 (en) | 1997-08-04 | 1998-08-03 | Product comprising at least a double stranded rna combined with at least an antiviral agent |
| PT98941527T PT1001801E (en) | 1997-08-04 | 1998-08-03 | A PRODUCT UNDERTAKING AT LEAST A DOUBLE SPIRAL RNA IN ASSOCIATION WITH AT LEAST AN INTERFERENCE FOR THE TREATMENT OF VIRAL HEPATITIS |
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- 1997-08-26 FR FR9710644A patent/FR2768344B1/en not_active Expired - Fee Related
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| INT CONF AIDS, JUL 19-24 1992, 8 (3) P25 (ABSTRACT NO. PUA 6087) * |
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