FR2768345A1

FR2768345A1 - Composition containing double-stranded RNA and interferon

Info

Publication number: FR2768345A1
Application number: FR9711543A
Authority: FR
Inventors: De Paillette Evelyne Deschamps
Original assignee: Societe de Conseils de Recherches et dApplications Scientifiques SCRAS SAS
Current assignee: Ipsen Pharma SAS
Priority date: 1997-09-17
Filing date: 1997-09-17
Publication date: 1999-03-19
Anticipated expiration: 2017-09-17
Also published as: FR2768345B1

Abstract

Product (A) comprises (a) at least one double-stranded RNA (I) and (b) at least one interferon (II) for treatment of viral hepatitis by administration simultaneously, separately or staged in time. An Independent claim is also included for a pharmaceutical composition containing (A) plus excipients and carriers.

Description

Produit comprenant au moins un ARN double brin en
association avec au moins un agent anti-viral
pour une utilisation thérapeutique dans le traitement d'une
maladie virale notamment d'une hépatite virale
La présente invention concerne un produit comprenant au moins un ARN double brin (ARNdb) en association avec au moins un agent anti-viral pour une utilisation thérapeutique simultanée, séparée ou étalée dans le temps, dans le traitement d'une maladie virale. Un tel produit peut notamment être utilisé dans le traitement d'une hépatite virale.Product comprising at least one double-stranded RNA in
association with at least one anti-viral agent
for therapeutic use in the treatment of a
viral disease including viral hepatitis
The present invention relates to a product comprising at least one double-stranded RNA (dsRNA) in combination with at least one anti-viral agent for simultaneous therapeutic use, separate or spread over time, in the treatment of a viral disease. Such a product can in particular be used in the treatment of viral hepatitis.

La demanderesse a trouvé que l'association d'ARNdb avec un agent anti-viral, et notamment l'interféron, procure un effet synergique inattendu dans le traitement des maladies virales, notamment le traitement d'une hépatite virale.The Applicant has found that the combination of dsRNA with an anti-viral agent, and especially interferon, provides an unexpected synergistic effect in the treatment of viral diseases, including the treatment of viral hepatitis.

L'invention a donc pour objet un produit comprenant au moins un ARNdb en association avec au moins un agent anti-viral pour une utilisation thérapeutique simultanée, séparée ou étalée dans le temps, dans le traitement d'une maladie virale.The invention therefore relates to a product comprising at least one dsRNA in combination with at least one anti-viral agent for a simultaneous therapeutic use, separated or spread over time, in the treatment of a viral disease.

Par ARNdb, on entend de préférence l'acide polyadénylique complexé avec l'acide polyuridylique, aussi appelé poly(A)-poly(U) ou Poly-adenur. D'autres ARNdb peuvent être utilisés pour l'invention, notamment un complexe de l'acide polyinosinique avec l'acide polycytidylique, également connu sous le nom de poly(ISpoly(C), ainsi que ces mêmes complexes modifiés par introduction d'acide uridylique dans la chaîne de l'acide polycytidylique, tel le produit Ampligen de la société HEMISPHERx (pour une description de ces produits, se référer notamment à la demande de brevet européen
EP 0 300 680). L'ARNdb utilisé peut être par exemple un mélange d'ARNdb tels que défini ci-dessus. De préférence, les ARNdb sont préparés selon le procédé décrit dans le brevet français No. 2 622 586.By dsRNA is preferably meant polyadenylic acid complexed with polyuridylic acid, also called poly (A) -poly (U) or poly-adenur. Other dsRNAs can be used for the invention, in particular a complex of polyinosinic acid with polycytidylic acid, also known as poly (ISpoly (C), and these same complexes modified by introduction of acid. uridylic in the polycytidylic acid chain, such as the Ampligen product from HEMISPHERx (for a description of these products, refer in particular to the European patent application
EP 0 300 680). The dsRNA used can be for example a mixture of dsRNA as defined above. Preferably, the dsRNAs are prepared according to the process described in French Patent No. 2,622,586.

Par agent anti-viral, on entend dans la présente demande aussi bien un agent agissant directement sur le virus, tel que par exemple la ribavirine ou la lamivudine, qu'un agent immunomodulateur, c'est-à-dire un agent qui diminue ou renforce les défenses immunitaires, tel que la ciclosporine ou un interféron. Les agents anti-viraux associés à l'ARNdb pourront par exemple être choisis parmi un interféron tel que les interférons a, et y ou les interférons consensus, et en particulier un interféron a (IFN-a), d'autres lymphokines comme les interleukines, par exemple l'IL 6 ou l'IL 9, le ganciclovir, la coumermycine Al, la lamivudine, la ribavirine, la vidarabine, la didéoxyinosine (DDI), l'azathioprine, la prednisolone et la ciclosporine.By anti-viral agent is meant in the present application both an agent acting directly on the virus, such as for example ribavirin or lamivudine, an immunomodulatory agent, that is to say an agent that decreases or strengthens immune defenses, such as ciclosporin or interferon. The anti-viral agents associated with dsRNA may for example be chosen from an interferon such as interferons a, and y or consensus interferons, and in particular an interferon α (IFN-α), other lymphokines such as interleukins for example IL 6 or IL 9, ganciclovir, coumermycin Al, lamivudine, ribavirin, vidarabine, dideoxyinosine (DDI), azathioprine, prednisolone and ciclosporin.

Par interféron a, on entend l'un ou plusieurs des différents interférons a tels que par exemple les interférons a-2a, a-2b, a-2c, a-nl, a-n3, ou tout autre analogue possédant des propriétés immunologiques comparables. Par interféron consensus, on entend par exemple les interférons IFN-conl, IFN-con2 et IFN-con3 (ces interférons consensus sont notamment décrits dans le brevet américain US 5,372,808 ou la demande de brevet PCF WO 93/21229).Interferon α is understood to mean one or more of the various α-interferons, such as, for example, interferons α-2α, α-2b, α-2c, α-n1, α-n3, or any other analogue having comparable immunological properties. . By interferon consensus is meant, for example, interferons IFN-con1, IFN-con2 and IFN-con3 (these consensus interferons are described in particular in US Pat. No. 5,372,808 or PCF patent application WO 93/21229).

Par utilisation thérapeutique simultanée, on entend dans la présente demande une administration de plusieurs principes actifs par la même voie et au même moment. Par utilisation séparée, on entend notamment une administration de plusieurs principes actifs sensiblement au même moment par des voies différentes. Par utilisation thérapeutique étalée dans le temps, on entend une administration de plusieurs principes actifs à des moments différents et notamment un mode d'administration selon lequel l'ensemble de l'administration de l'un des principes actifs est effectué avant que l'administration de l'autre ou des autres ne commence. On peut ainsi administrer l'un des principes actifs pendant plusieurs mois avant d'administrer l'autre ou les autres principes actifs. n n'y a pas de traitement simultané dans ce cas.By simultaneous therapeutic use is meant in the present application an administration of several active ingredients in the same way and at the same time. By separate use is meant in particular an administration of several active ingredients substantially at the same time by different routes. By therapeutic use spread over time, it is meant an administration of several active ingredients at different times and in particular a mode of administration according to which all of the administration of one of the active ingredients is carried out before the administration of each other or others does not begin. It is thus possible to administer one of the active ingredients for several months before administering the other or the other active ingredients. There is no simultaneous treatment in this case.

Par maladie virale, on entend notamment une hépatite virale, et en particulier l'hépatite B ou l'hépatite C. Les hépatites virales traitées par le produit selon Invention pourront être de type chronique ou aigu. De préférence, le produit de l'invention s'adresse aux hépatites chroniques.By viral disease is meant in particular viral hepatitis, and in particular hepatitis B or hepatitis C. Viral hepatitis treated with the product according to the invention may be of the chronic or acute type. Preferably, the product of the invention is for chronic hepatitis.

L'invention concerne donc notamment un produit caractérisé en ce qu'il comprend: i) un ARNdb en association avec ii) un agent anti-viral pour une utilisation thérapeutique étalée dans le temps dans le traitement d'une maladie virale. De préférence, l'utilisation d'ARNdb a lieu avant celle de l'agent anti-viral.The invention therefore particularly relates to a product characterized in that it comprises: i) a dsRNA in combination with ii) an anti-viral agent for therapeutic use spread over time in the treatment of a viral disease. Preferably, the use of dsRNA takes place before that of the anti-viral agent.

Selon un aspect particulier de l'invention, le produit comprend au moins un ARNdb en association avec au moins un agent anti-viral qui peut être un agent immunomodulateur, et est caractérisé en ce qu'il comprend également au moins un agent anti-viral agissant directement sur les virus pour une utilisation simultanée ou séparée avec le ou les agents immunomodulateurs dans le traitement d'une maladie virale. De préférence, le ou les agents immunomodulateurs sont des interférons.According to one particular aspect of the invention, the product comprises at least one dsRNA in combination with at least one anti-viral agent which may be an immunomodulatory agent, and is characterized in that it also comprises at least one anti-viral agent. acting directly on the viruses for simultaneous or separate use with the immunomodulatory agent (s) in the treatment of a viral disease. Preferably, the immunomodulatory agent (s) are interferons.

Selon une autre variante de l'invention, le produit, qui comprend au moins un ARNdb en association avec au moins un agent anti-viral, est caractérisé en ce qu'il comprend en outre au moins un agent anti-viral pour une utilisation thérapeutique étalée dans le temps et antérieure à celle de l'ARNdb dans le traitement d'une maladie virale.According to another variant of the invention, the product, which comprises at least one dsRNA in combination with at least one anti-viral agent, is characterized in that it further comprises at least one anti-viral agent for a therapeutic use. spread over time and prior to that of dsRNA in the treatment of a viral disease.

Tout particulièrement, l'invention concerne un produit caractérisé en ce qu'il comprend: i) un agent anti-viral en association avec ii) un ARNdb, et iii) un interféron éventuellement associé simultanément ou séparément à un agent antiviral agissant directement sur les virus pour une administration séparée dans le temps et effectuée dans l'ordre indiqué ci-dessus dans le traitement d'une maladie virale.In particular, the invention relates to a product characterized in that it comprises: i) an anti-viral agent in combination with ii) a dsRNA, and iii) an interferon optionally combined simultaneously or separately with an antiviral agent acting directly on the virus for a separate administration in time and carried out in the order indicated above in the treatment of a viral disease.

Différentes séquences d'administration de l'ARNdb et de l'agent anti-viral peuvent être envisagées. Selon un mode particulier de l'invention, l'ARNdb et l'antiviral ne sont pas administrés simultanément. De façon préférentielle, l'ARNdb est administré avant l'agent anti-viral associé. Le traitement par l'ARNdb est étalé de préférence pendant une période de 1 à 12 mois ou plus, par exemple 6 mois, et suivi par une administration sur une durée équivalente ou différente de ragent anti-viral.Different sequences of administration of the dsRNA and the anti-viral agent can be envisaged. According to one particular mode of the invention, the dsRNA and the antiviral are not administered simultaneously. Preferably, the dsRNA is administered before the associated anti-viral agent. Treatment with dsRNA is preferably spread over a period of 1 to 12 months or more, for example 6 months, followed by administration over a duration equivalent to or different from the anti-viral agent.

L'invention a également pour objet des compositions pharmaceutiques comprenant, à titre de principe actif, un produit selon l'invention, c'est-à-dire un produit comprenant au moins un ARNdb en association avec au moins un agent anti-viral, en association avec des excipients ou supports appropriés, pour une utilisation thérapeutique simultanée, séparée ou étalée dans le temps, dans le traitement des maladies virales.The subject of the invention is also pharmaceutical compositions comprising, as active ingredient, a product according to the invention, that is to say a product comprising at least one dsRNA in combination with at least one anti-viral agent, in combination with appropriate excipients or carriers for simultaneous, separate or time-varying therapeutic use in the treatment of viral diseases.

De préférence, la maladie virale traitée par les produits et compositions pharmaceutiques selon l'invention sera une hépatite virale, telle l'hépatite A, B, C ou G ou les hépatites "non A, non B, non C, non G", c'est-à-dire d'autre type que les hépatites A, B, C ou G.Preferably, the viral disease treated with the products and pharmaceutical compositions according to the invention will be viral hepatitis, such as hepatitis A, B, C or G or hepatitis "non-A, non-B, non-C, non-G", that is to say of other type than hepatitis A, B, C or G.

Les produits et compositions pharmaceutiques selon l'invention s'adresseront tout particulièrement au traitement de l'hépatite B ou l'hépatite C. Par ailleurs, les hépatites virales traitées par les produits et compositions pharmaceutiques selon l'invention peuvent être des hépatites virales aiguës ou chroniques et seront de préférence des hépatites virales chroniques. Les hépatites virales traitées par les produits et compositions pharmaceutiques selon l'invention seront de façon particulièrement préférentielle les hépatites chroniques B ou C. The products and pharmaceutical compositions according to the invention will be particularly directed to the treatment of hepatitis B or hepatitis C. In addition, the viral hepatitis treated with the products and pharmaceutical compositions according to the invention may be acute viral hepatitis. or chronic and will preferably be chronic viral hepatitis. The viral hepatitis treated with the products and pharmaceutical compositions according to the invention will be particularly preferably chronic hepatitis B or C.

Les compositions pharmaceutiques comprenant un produit selon l'invention peuvent être sous forme d'un solide, par exemple des poudres, des granules, des comprimés, des gélules, des liposomes ou des suppositoires. Les supports solides appropriés peuvent être, par exemple, le phosphate de calcium, le stéarate de magnésium, le talc, les sucres, le lactose, la dextrine, l'amidon, la gélatine, la cellulose, la cellulose de méthyle, la cellulose carboxyméthyle de sodium, la polyvinylpyrrolidine et la cire.The pharmaceutical compositions comprising a product according to the invention may be in the form of a solid, for example powders, granules, tablets, capsules, liposomes or suppositories. Suitable solid carriers may be, for example, calcium phosphate, magnesium stearate, talc, sugars, lactose, dextrin, starch, gelatin, cellulose, methyl cellulose, carboxymethyl cellulose sodium, polyvinylpyrrolidine and wax.

Les compositions pharmaceutiques contenant un produit selon l'invention peuvent aussi se présenter sous forme liquide, par exemple, des solutions, des émulsions, des suspensions ou des sirops. Les supports liquides appropriés peuvent être, par exemple, l'eau, les solvants organiques tels que le glycérol ou les glycols, de même que leurs mélanges, dans des proportions variées, dans l'eau.The pharmaceutical compositions containing a product according to the invention may also be in liquid form, for example solutions, emulsions, suspensions or syrups. Suitable liquid carriers may be, for example, water, organic solvents such as glycerol or glycols, as well as their mixtures, in varying proportions, in water.

Enfin, l'invention concerne l'utilisation d'un produit selon l'invention, c'est-à-dire un produit comprenant au moins un ARNdb et au moins un agent anti-viral, pour fabriquer un médicament destiné à traiter des maladies virales, en particulier une hépatite virale. De préférence, la maladie virale traitée par le produit selon l'invention sera l'hépatite B ou l'hépatite C. De préférence, l'agent anti-viral associé à l'ARNdb est un interféron. On préférera tout particulièrement un interféron a (IFNHx). Finally, the invention relates to the use of a product according to the invention, that is to say a product comprising at least one dsRNA and at least one anti-viral agent, for producing a medicament intended to treat diseases. viral diseases, in particular viral hepatitis. Preferably, the viral disease treated with the product according to the invention will be hepatitis B or hepatitis C. Preferably, the anti-viral agent associated with the dsRNA is interferon. Especially preferred is α-interferon (IFNHx).

Le mode d'administration d'un produit selon l'invention est choisi parmi les modes d'administration classiques. Ainsi, l'administration d'ARNdb peut par exemple se faire par voie topique, orale, parentérale, par injection intramusculaire ou intraveineuse, ou par voie sous-cutanée. De même, l'administration des agents anti-viraux peut se faire selon les mêmes voies. Pour chacun de ces composés, l'homme du métier choisira la méthode d'administration la plus appropriée.The mode of administration of a product according to the invention is chosen from conventional modes of administration. Thus, the administration of dsRNA can for example be done topically, orally, parenterally, by intramuscular or intravenous injection, or subcutaneously. Similarly, the administration of anti-viral agents can be done in the same way. For each of these compounds, those skilled in the art will choose the most appropriate method of administration.

La dose d'administration envisagée pour médicament selon l'invention est comprise entre 0,1 mg à 10 g par administration suivant le type de composé actif utilisé.The envisaged administration dose for the medicament according to the invention is between 0.1 mg and 10 g by administration according to the type of active compound used.

Pour l'ARNdb, notamment pour le poly(A)-poly(U), on pourra envisager une dose de préférence comprise entre 10 mg et 3 g par prise. Le produit peut être administré de façon journalière ou plusieurs fois par semaine. On peut par exemple administrer de 15 mg à 1,5 g, de préférence de l'ordre de 50 à 300 mg deux ou trois fois par semaine.For dsRNA, especially for poly (A) -poly (U), a dose preferably of between 10 mg and 3 g per dose can be envisaged. The product can be administered daily or several times a week. For example, from 15 mg to 1.5 g, preferably from 50 to 300 mg, may be administered two or three times a week.

La dose d'interféron sera en principe celle couramment utilisée par l'homme du métier, et de préférence comprise entre 0,5 et 60 millions d'unités internationales par prise. Avec un IFNs, la prise peut être par exemple de 1 à 50 millions d'unités, de préférence entre 1 et 10 et notamment entre 3 et 6 millions d'unités. Par ailleurs, l'administration peut être journalière ou effectuée plusieurs fois par semaine. On peut notamment effectuer deux ou trois administrations par semaine. Par exemple, on pourra choisir d'administrer entre 3 et 6 millions d'unités deux ou trois fois par semaine.The dose of interferon will in principle be that commonly used by those skilled in the art, and preferably between 0.5 and 60 million international units per dose. With an IFN, the setting can be for example 1 to 50 million units, preferably between 1 and 10 and in particular between 3 and 6 million units. In addition, the administration can be daily or performed several times a week. In particular, one can perform two or three administrations a week. For example, we can choose to administer between 3 and 6 million units two or three times a week.

Selon une autre variante de l'invention, on pourra en outre faire précéder le traitement par l'ARNdb par le traitement par un agent anti-viral. Par exemple, on pourra administrer durant une première période un interféron, de la lamivudine ou de la ribavirine, durant une deuxième période de l'ARNdb, et enfin durant une troisième période un interféron éventuellement associé à au moins un autre agent anti-viral tel la ribavirine ou la lamivudine. De préférence, l'interféron employé pour le traitement sera un IFN-
Pour choisir les modes et les doses d'administration, I'homme du métier pourra également consulter utilement l'article suivant (et les références qui y sont citées) : Daniel
DHUMEAUX, La revue du praticien, 45, p. 2519-2522 (1995).According to another variant of the invention, the treatment with dsRNA can be further preceded by treatment with an anti-viral agent. For example, interferon, lamivudine or ribavirin may be administered during a first period during a second period of dsRNA and finally, during a third period, interferon may be associated with at least one other anti-viral agent such as ribavirin or lamivudine. Preferably, the interferon employed for the treatment will be an IFN-
To choose modes and doses of administration, the skilled person can also usefully consult the following article (and the references cited therein): Daniel
DHUMEAUX, The Practitioner's Review, 45, p. 2519-2522 (1995).

A moins qu'ils ne soient définis d'une autre manière, tous les termes techniques et scientifiques utilisés ici ont la même signification que celle couramment comprise par un spécialiste ordinaire du domaine auquel appartient cette invention. De même, toutes les publications, demandes de brevets, tous les brevets et toutes autres références mentionnées ici sont incorporées par référence. Unless otherwise defined, all technical and scientific terms used herein have the same meaning as commonly understood by an ordinary specialist in the field to which this invention belongs. Likewise, all publications, patent applications, patents and all other references mentioned herein are incorporated by reference.

Propriétés cliniques des produits de l'invention
Exemple 1:
Un groupe de 10 malades atteints d'hépatite C a été traité successivement par du poly(A)poly(U), puis par de l'interféron.Clinical properties of the products of the invention
Example 1
A group of 10 patients with hepatitis C was treated successively with poly (A) poly (U), followed by interferon.

Le traitement s'est déroulé de la façon suivante: - dans un premier temps, les malades ont reçu deux fois par semaine durant 24 semaines une dose de 150 mg de poly(A)-poly(U) administrée par voie intraveineuse - à l'issue de ce premier traitement, les malades ont reçu 3 fois par semaine durant 24 semaines une dose de 3 millions d'unités d'interféron administrée par voie intraveineuse.The treatment proceeded as follows: - initially, patients received twice weekly for 24 weeks a dose of 150 mg of poly (A) -poly (U) administered intravenously - at 1 After this first treatment, the patients received three times a week for 24 weeks a dose of 3 million units of interferon administered intravenously.

A l'issue de ce double traitement, on a observé une rémission de la maladie chez 6 patients, une rémission suivie d'une rechute chez un septième patient, tandis que le traitement n'a pas eu d'effet pour 3 patients seulement.At the end of this double treatment, we observed a remission of the disease in 6 patients, a remission followed by a relapse in a seventh patient, while the treatment had no effect for only 3 patients.

A titre de comparaison, un traitement effectué uniquement avec de l'interféron offre une rémission dans seulement 20 à 30 % des cas (cf. Daniel DHUMEAUX, La revue du praticien, 45, p. 2519-2522 (1995)).By way of comparison, treatment with interferon alone offers remission in only 20 to 30% of cases (see Daniel DHUMEAUX, The Practitioner's Review, 45, pp. 2519-2522 (1995)).

Exemple 2:
Deux groupes de malades atteints d'hépatite B chronique active, le premier constitué de 42 patients (groupe A), le second de 44 patients (groupe B), reçoivent, à partir de la même date, les traitements suivants: - les malades du groupe A reçoivent deux fois par semaine durant 24 semaines une dose de 150 mg de poly(A)-poly(U) administrée par voie intraveineuse, puis trois fois par semaine durant les 24 semaines qui suivent une dose de 6 millions d'unités d'IFN-a administrée par voie souscutanée; - les malades du groupe B ne reçoivent aucun traitement pendant les 24 premières semaines, puis reçoivent trois fois par semaine durant les 24 semaines suivantes une dose de 6 millions d'unités d'IFN-a administrée par voie souscutanée. Example 2
Two groups of patients with chronic active hepatitis B, the first consisting of 42 patients (group A), the second of 44 patients (group B), receive, from the same date, the following treatments: group A receive twice weekly for 24 weeks a dose of 150 mg poly (A) -poly (U) administered intravenously and then three times a week for 24 weeks after a dose of 6 million d IFN-α administered subcutaneously; - Group B patients receive no treatment during the first 24 weeks, then receive three times a week for the next 24 weeks a dose of 6 million units of IFN-a administered subcutaneously.

On détermine la présence d'ADN du virus HBV et la séroconversion HBe 24, 48 et 72 semaines après la date de début du traitement éventuel par du poly(A)-poly(U). Les résultats, exprimés en pourcentage des patients répondant au traitement, sont résumés dans le tableau ci-après:

The presence of HBV DNA and HBe seroconversion is determined 24, 48 and 72 weeks after the start date of any treatment with poly (A) -poly (U). The results, expressed as a percentage of patients responding to treatment, are summarized in the table below:

<tb> <SEP> Après <SEP> 24 <SEP> Après <SEP> 48 <SEP> Après <SEP> 72
<tb> <SEP> semaines <SEP> semaines <SEP> semaines
<tb> Critère
<tb> <SEP> Groupe <SEP> Groupe <SEP> Groupe <SEP> Groupe <SEP> Groupe <SEP> Groupe
<tb> <SEP> A <SEP> B <SEP> A <SEP> B <SEP> A <SEP> B
<tb> <SEP> Absence <SEP> d'ADN <SEP> du <SEP> virus
<tb> <SEP> 40 <SEP> % <SEP> 37 <SEP> % <SEP> 94 <SEP> % <SEP> 58 <SEP> % <SEP> 71 <SEP> % <SEP> 39 <SEP> %
<tb> <SEP> HBV <SEP> ou <SEP> réduction <SEP> de <SEP> plus
<tb> <SEP> de <SEP> 50 <SEP>
<tb> <SEP> Séroconversion <SEP> HBc <SEP> 14 <SEP> % <SEP> 7 <SEP> % <SEP> 29 <SEP> % <SEP> 14 <SEP> % <SEP> 33 <SEP> % <SEP> 9 <SEP> %
<tb> <SEP> ** <SEP> **
<tb>
+ p = 0,001; * p = 0,02; ** p = 0,006
Conclusion : chez les patients atteints d'hépatite B chronique active, le prétraitement par le poly(A)-poly(U) avant le traitement par l'IFN-a a eu pour résultat d'accroître le taux de réponse au traitement de 6 mois par l'IFN-a et a diminué le nombre de rechutes après ce traitement <tb><SEP> After <SEP> 24 <SEP> After <SEP> 48 <SEP> After <SEP> 72
<tb><SEP> weeks <SEP> weeks <SEP> weeks
<tb> Criteria
<tb><SEP> Group <SEP> Group <SEP> Group <SEP> Group <SEP> Group <SEP> Group
<tb><SEP> A <SEP> B <SEP> A <SEP> B <SEP> A <SEP> B
<tb><SEP> Absence <SEP> of DNA <SEP> from <SEP> virus
<tb><SEP> 40 <SEP>% <SEP> 37 <SEP>% <SEP> 94 <SEP>% <SEP> 58 <SEP>% <SEP> 71 <SEP>% <SEP> 39 <SEP> %
<tb><SEP> HBV <SEP> or <SEP> reduction <SEP> of <SEP> more
<tb><SEP> of <SEP> 50 <SEP>
<tb><SEP> Seroconversion <SEP> HBc <SEP> 14 <SEP>% <SEP> 7 <SEP>% <SEP> 29 <SEP>% <SEP> 14 <SEP>% <SEP> 33 <SEP> % <SEP> 9 <SEP>%
<tb><SEP> ** <SEP> **
<Tb>
+ p = 0.001; * p = 0.02; ** p = 0.006
CONCLUSION: In patients with chronic active hepatitis B, pretreatment with poly (A) -poly (U) prior to IFN-a treatment resulted in an increased response rate to 6 month by IFN-a and decreased the number of relapses after this treatment

Claims

Claims.

1. Product characterized in that it comprises at least one double-stranded RNA (dsRNA) in combination with at least one anti-viral agent for a simultaneous therapeutic use, separated or spread over time, in the treatment of a viral disease .

2. Product according to claim 1, characterized in that the dsRNA is polyadenylic acid complexed with polyuridylic acid.

3. Product according to claim 1, characterized in that dsRNA is a complex of polyinosinic acid with polycytidylic acid.

4. Product according to one of claims 1 to 3, characterized in that the anti-viral agent is selected from interferon such as interferons a, p and 7 or consensus interferons, and in particular interferon a (TFN -a), other lymphokines such as interleukins, for example IL-6 or IL-9, ganciclovir, coumermycin At, lamivudine, ribavirin, vidarabine, dideoxyinosine (DDI), azathioprine, prednisolone and ciclosporin.

5. Product according to claim 4, characterized in that the anti-viral agent is an interferon, preferably an interferon (FN-o).

6. Product according to one of claims 1 to 5, characterized in that it comprises: i) a dsRNA in combination with ii) an anti-viral agent for a therapeutic use spread over time in the treatment of a disease viral.

7. Product according to claim 6, characterized in that the use of dsRNA takes place before that of the anti-viral agent.

8. Product according to one of claims 6 or 7, characterized in that the anti-viral agent is an immunomodulatory agent.

9. Product according to one of claims 6 to 8, characterized in that the anti-viral agent is an interferon.

10. Product according to claim 8, characterized in that it also comprises at least one anti-viral agent acting directly on the viruses for simultaneous or separate use with interferon in the treatment of a viral disease.

11. Product according to one of claims 8 to 10, characterized in that it further comprises at least one anti-viral agent for therapeutic use spread over time and prior to that of the dsRNA in the treatment of a viral disease.

12. Product according to claim 11, characterized in that it comprises: i) an anti-viral agent, in combination with ii) a dsRNA, and iii) an interferon optionally combined simultaneously or separately with an antiviral agent acting directly on the virus for a separate administration in time and carried out in the order indicated above in the treatment of a viral disease.

13. Product according to one of claims 1 to 12, characterized in that the viral disease is viral hepatitis, preferably chronic viral hepatitis.

14. Product according to claim 13, characterized in that viral hepatitis is hepatitis B.

15. Product according to claim 13, characterized in that the viral hepatitis is hepatitis C.

16. A pharmaceutical composition comprising, as active ingredient, a product according to any one of claims 1 to 15, in association with suitable excipients or carriers.

17. Use of a product according to one of claims 1 to 15 for the manufacture of a medicament for treating viral diseases, in particular viral hepatitis.

18. Use according to claim 16, characterized in that the viral disease is hepatitis B.

19. Use according to claim 16, characterized in that the viral disease is hepatitis C.