FR2764289A1 - New 2-amino:propyl-5-naphthyl-1,3-dioxan derivatives - Google Patents
New 2-amino:propyl-5-naphthyl-1,3-dioxan derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- FR2764289A1 FR2764289A1 FR9706946A FR9706946A FR2764289A1 FR 2764289 A1 FR2764289 A1 FR 2764289A1 FR 9706946 A FR9706946 A FR 9706946A FR 9706946 A FR9706946 A FR 9706946A FR 2764289 A1 FR2764289 A1 FR 2764289A1
- Authority
- FR
- France
- Prior art keywords
- general formula
- group
- compound
- alkyl
- pyridin
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D319/04—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes
- C07D319/06—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes not condensed with other rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
- C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
- C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Description
1 2764289 Dérivés de 5-naphtalén-1l-yl-l,3-dioxane, leur préparation et1 Derivatives of 5-naphthalen-11-yl-1,3-dioxane, their preparation and
leur application en thérapeutique.their application in therapeutics.
La présente invention a pour objet des composés de formule générale (I) R1 The present invention relates to compounds of general formula (I) R1
N R2N R2
(I)(I)
H3C OH3C O
o dans laquelle R1 représente soit un atome d'hydrogène, soit un groupe de formule générale CH2COY dans laquelle Y représente un groupe hydroxy ou un groupe (Cl-C4)alcoxy, soit encore un groupe de in which R 1 represents either a hydrogen atom or a group of the general formula CH 2 COY in which Y represents a hydroxyl group or a (C 1 -C 4) alkoxy group, or a group of
formule générale CH2CONR4R5 dans laquelle R4 et R5, indépen- general formula CH2CONR4R5 in which R4 and R5, independently
damment l'un de l'autre, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C4)alkyle, et each of them represents a hydrogen atom or a (C 1 -C 4) alkyl group, and
R2 représente un groupe pyridin-2-yle, un groupe pyridin-3- R2 represents a pyridin-2-yl group, a pyridin-3- group
yle, un groupe pyridin-4-yle, un groupe 1-méthylpyrrol-2-yle, un groupe furan-2-yle, un groupe thién-2-yle ou un groupe 1,3-thiazol-2-yle, dont les formules respectives sont les suivantes: N N yl, a pyridin-4-yl group, a 1-methylpyrrol-2-yl group, a furan-2-yl group, a thien-2-yl group or a 1,3-thiazol-2-yl group, the respective formulas are: NN
N N O S SN N O S S
CH3CH3
Les composés de l'invention peuvent exister sous forme de stéréoisomères cis ou trans ou de mélanges de tels isomères; il peuvent également exister à l'état de bases libres ou de The compounds of the invention may exist as cis or trans stereoisomers or as mixtures of such isomers; they may also exist in the form of free bases or
sels d'addition à des acides.addition salts with acids.
Les composés selon l'invention peuvent être préparés par un The compounds according to the invention can be prepared by a
procédé illustré par le schéma qui suit. method illustrated by the following diagram.
2 27642892 2764289
Schéma OH OH (II) H3C"o O (III) I OuxONH2 (IV) OH OH (II) Scheme H3C "O (III) I OuxONH2 (IV)
HI3C,.0HI3C, .0
j O cR2 (V) H H f v- NVR R2## EQU1 ##
9 /\>N.,,R7 23 ^ 3(I9 / 1N, R 7 23 3 (I
0 O y O;Ls ai f 3 (I)O -- (Ia) N,0 Y y O; Ls ai f 3 (I) O - (Ia) N,
R4R4
N"R r-0N "R r-0
N R - H3C'-N.0N R - H3C'-N.0
(Ic)(Ic)
H3C--0H3C - 0
OO
3 27642893 2764289
On fait réagir le 2-(6-méthoxynaphtalén-1-yl)propane-l,3-diol de formule (II) avec la 4,4-diéthoxybutanamine de formule (III) à reflux d'un solvant non protique tel que le toluène et en présence d'acide chlorhydrique en solution dans l'éther diéthylique comme catalyseur, pour obtenir la 5-(6-méthoxy- naphtalén-1-yl)-1,3-dioxane-2-propanamine de formule (IV), puis on fait réagir cette dernière, dans un solvant protique tel que le méthanol, à une température de 25 à 60 C, et en éliminant l'eau formée pendant la réaction, avec un aldéhyde de formule générale (V) dans laquelle R2 est tel que défini ci-dessus, puis on réduit l'imine formée, par exemple au moyen d'un agent réducteur tel que le borohydrure de sodium ou tout autre agent équivalent, en milieu neutre ou acide, dans des conditions d'amination réductrice bien connues de The 2- (6-methoxynaphthalen-1-yl) propane-1,3-diol of formula (II) is reacted with 4,4-diethoxybutanamine of formula (III) at reflux of a non-protic solvent such as toluene and in the presence of hydrochloric acid in solution in diethyl ether as catalyst, to obtain 5- (6-methoxy-naphthalen-1-yl) -1,3-dioxane-2-propanamine of formula (IV), then the latter is reacted, in a protic solvent such as methanol, at a temperature of 25 to 60 ° C, and removing the water formed during the reaction, with an aldehyde of general formula (V) in which R2 is such as defined above, and then reducing the imine formed, for example by means of a reducing agent such as sodium borohydride or any other equivalent agent, in neutral or acidic medium, under well-known reductive amination conditions. of
l'homme du métier.the skilled person.
On obtient un composé de formule générale (Ia) qui correspond à la formule générale (I) lorsque R représente un atome d'hydrogène. There is obtained a compound of general formula (Ia) which corresponds to general formula (I) when R represents a hydrogen atom.
On peut ensuite, si on le désire, alkyler le composé de for- Then, if desired, alkylate the compound of formula
mule générale (Ia) avec un halogénoacétate de formule générale Z-CH2CO2(C1-C4)alkyle, dans laquelle Z représente un atome de chlore ou de brome, dans un solvant polaire aprotique, par exemple l'acétonitrile, en présence d'une base, par exemple de carbonate de potassium pour obtenir un composé de formule générale (Ib) dans laquelle Y représente general mule (Ia) with a haloacetate of the general formula Z-CH2CO2 (C1-C4) alkyl, in which Z represents a chlorine or bromine atom, in an aprotic polar solvent, for example acetonitrile, in the presence of a base, for example potassium carbonate to obtain a compound of general formula (Ib) in which Y represents
un groupe (C1-C4)alcoxy.a (C1-C4) alkoxy group.
Si on le désire, on peut saponifier ce dernier dans des conditions bien connues de l'homme de métier pour obtenir un composé de formule générale (Ib) dans laquelle Y représente un groupe hydroxy. La formule générale (Ib) correspond à la formule générale (I) lorsque R1 représente un groupe de If desired, the latter may be saponified under conditions well known to those skilled in the art to obtain a compound of general formula (Ib) wherein Y represents a hydroxy group. The general formula (Ib) corresponds to the general formula (I) when R1 represents a group of
formule générale CH2COY.general formula CH2COY.
Si on le désire on peut ensuite faire réagir le composé de formule générale (Ib) avec une amine de formule générale If desired, the compound of general formula (Ib) can then be reacted with an amine of general formula
HNR4R5, dans laquelle R4 et R5 sont tels que définis ci- HNR4R5, wherein R4 and R5 are as defined above.
dessus, pour obtenir un amide de formule générale (Ic). Les conditions de cette réaction sont classiques et sont bien above, to obtain an amide of general formula (Ic). The conditions of this reaction are classic and are well
connues de l'homme de métier.known to those skilled in the art.
On peut aussi obtenir directement un amide de formule géné- It is also possible to obtain directly an amide of general formula
4 27642894 2764289
rale (Ic) à partir d'un composé de formule générale (Ia) par (Ic) from a compound of the general formula (Ia)
alkylation au moyen d'un halogénure de formule générale Z-CH2-CO-NR4R5, dans laquelle Z représente un atome de chlore ou de brome et R4 et R5 sont tels que définis ci-dessus dans5 un solvant polaire aprotique, par exemple le N,N-diméthyl- alkylation with a halide of the general formula Z-CH 2 -CO-NR 4 R 5, wherein Z represents a chlorine or bromine atom and R 4 and R 5 are as defined above in an aprotic polar solvent, for example N , N-dimethyl-
formamide, en présence d'une base, par exemple de carbonate formamide, in the presence of a base, for example carbonate
de potassium.of potassium.
La formule générale (Ic) correspond à la formule générale (I) lorsque R1 représente un groupe de formule générale The general formula (Ic) corresponds to the general formula (I) when R1 represents a group of general formula
CH2CONR4R5CH2CONR4R5
Le 2-(6-méthoxynaphtalén-1-yl)propane-1,3-diol de formule (II) est décrit dans la demande de brevet EP-0 461 958. La 4,4-diéthoxybutanamine est disponible dans le commerce, ainsi 2- (6-Methoxynaphthalen-1-yl) propane-1,3-diol of formula (II) is described in patent application EP-0 461 958. 4,4-Diethoxybutanamine is commercially available, as well as
que les aldéhydes de formule générale (V). than the aldehydes of general formula (V).
Les exemples suivants illustrent en détail la préparation de The following examples illustrate in detail the preparation of
quelques composés selon l'invention. Les microanalyses élé- some compounds according to the invention. Microanalyses
mentaires et les spectres IR et RMN confirment les structures des composés obtenus. Les numéros des composés indiqués entre parenthèses dans les titres correspondent à ceux du tableau The IR and NMR spectra confirm the structures of the compounds obtained. The numbers of the compounds indicated in parentheses in the titles correspond to those of the table
donné plus loin. Dans les noms des composés, le tiret "-" given further. In the names of the compounds, the dash "-"
fait partie du mot, et le tiret "_" ne sert que pour la cou- part of the word, and the hyphen "_" is only used for
pure en fin de ligne; il est à supprimer en l'absence de coupure, et ne doit être remplacé ni par un tiret normal ni pure at the end of the line; it is to be deleted in the absence of a break, and must not be replaced by a normal dash or
par un espace.by a space.
Exemple 1 (Composé N01).Example 1 (Compound N01).
Dichlorhydrate de 5-(6-Méthoxynaphtalén-1-yl)-N-(pyridin-4- 5- (6-Methoxynaphthalen-1-yl) -N- (pyridin-4-) dihydrochloride
ylméthyl) -1,3-dioxane-2-propanamine. ylmethyl) -1,3-dioxane-2-propanamine.
1.1. Chlorhydrate de 5-(6-méthoxynaphtalén-l-yl)-1,3- 1.1. 5- (6-Methoxynaphthalen-1-yl) -1,3-hydrochloride
dioxane-2-propanamine.dioxane-2-propanamine.
Dans un ballon de 1 1 contenant 300 ml de toluène on intro- In a 1 liter flask containing 300 ml of toluene,
duit 7,56 g (32,5 mmoles) de 2-(6-méthoxynaphtalén-l-yl)pro pane-1,3diol, 6,8 g (42,1 mmoles) de 4,4-diéthoxybutanamine, puis 70 ml d'acide chlorhydrique gazeux sec en solution dans l'éther diéthylique, et on chauffe le mélange au reflux 7.56 g (32.5 mmol) of 2- (6-methoxynaphthalen-1-yl) propan-1,3diol, 6.8 g (42.1 mmol) of 4,4-diethoxybutanamine and then 70 ml were added. dry gaseous hydrochloric acid dissolved in diethyl ether, and the mixture is heated to reflux.
27642892764289
pendant 2 h. On le refroidit, on collecte le précipité par filtration, et for 2 hours. It is cooled, the precipitate is collected by filtration, and
on le rince à l'éther diéthylique. it is rinsed with diethyl ether.
On obtient 12,2 g de chlorhydrate brut sous forme de solide beige. 12.2 g of crude hydrochloride are obtained in the form of a beige solid.
Point de fusion: 224-226 C.Melting point: 224-226C.
1.2. Dichlorhydrate de 5-(6-Méthoxynaphtalén-l-yl)- 1.2. 5- (6-Methoxynaphthalen-1-yl) dihydrochloride
N-(pyridin-4-ylméthyl)-1,3-dioxane-2-propanamine. Dans un ballon de 250 ml on introduit 0,5 g (1,67 mmole) de -(6-méthoxynaphtalén-l-yl)-1,3dioxane-2-propanamine et ml de méthanol, on ajoute 0,178 g (1,67 mmole) de pyri dine-4-carboxaldéhyde, et on chauffe le mélange à 1000C pendant 2 h. On laisse refroidir le mélange, on ajoute 0,5 g de borohy_ drure de potassium et on l'agite pendant 0,5 h. On évapore la moitié du méthanol sous pression réduite, on ajoute 100 ml d'eau et on extrait avec trois fois 20 ml d'acétate d'éthyle, on concentre la phase organique sous pression réduite, et on purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange 9/1 de N- (pyridin-4-ylmethyl) -1,3-dioxane-2-propanamine. 0.5 g (1.67 mmol) of - (6-methoxynaphthalen-1-yl) -1,3-dioxane-2-propanamine and 1 ml of methanol are added to a 250 ml flask and 0.178 g (1.67 g) are added. mmol) of pyri dine-4-carboxaldehyde, and the mixture is heated at 1000C for 2 h. The mixture was allowed to cool, 0.5 g of potassium borohydride was added and stirred for 0.5 h. Half of the methanol is evaporated off under reduced pressure, 100 ml of water are added and the mixture is extracted with three times 20 ml of ethyl acetate, the organic phase is concentrated under reduced pressure and the residue is purified by column chromatography. of silica gel eluting with a 9/1 mixture of
dichlorométhane et de méthanol.dichloromethane and methanol.
On obtient 0,57 g de base sous forme d'huile. 0.57 g of base is obtained in the form of an oil.
On en prélève 0,15 g qu'on dissout dans 5 ml d'une solution 0,1 N d'acide chlorhydrique dans le propan-2-ol. Après lavage à l'éther diisopropylique et séchage, on obtient 0,12 g de dichlorhydrate. 0.15 g is removed and dissolved in 5 ml of a 0.1 N solution of hydrochloric acid in propan-2-ol. After washing with diisopropyl ether and drying, 0.12 g of dihydrochloride is obtained.
Point de fusion: 207-208 C.Melting point: 207-208 C.
Exemple 2 (Composé N 3).Example 2 (Compound N 3).
Dichlorhydrate de 2-[[3-[5-(6-Méthoxynaphtalén-l-yl)-1,3- 2 - [[3- [5- (6-Methoxynaphthalen-1-yl) -1,3-dihydrochloride
dioxan-2-yl]propyll (pyridin-4-ylméthyl)amino]acétamide. dioxan-2-yl] propyl (pyridin-4-ylmethyl) amino] acetamide.
On dissout 1,2 g (3 mmoles) de 5-(6-Méthoxynaphtalén-l-yl)- 1.2 g (3 mmol) of 5- (6-methoxynaphthalen-1-yl) are dissolved
N-(pyridin-4-ylméthyl)-1,3-dioxane-2-propanamine dans 200 ml d'acétonitrile, on ajoute 0,138 g (0,9 mmole) d'iodure de sodium, 0,828 g (6 mmoles) de carbonate de potassium et 0,42 g (4,5 mmoles) de 2chloroacétamide, et on chauffe le mélange au reflux pendant 3 h. N- (pyridin-4-ylmethyl) -1,3-dioxane-2-propanamine in 200 ml of acetonitrile is added 0.138 g (0.9 mmol) of sodium iodide, 0.828 g (6 mmol) of carbonate of potassium and 0.42 g (4.5 mmol) of 2-chloroacetamide, and the mixture was refluxed for 3 h.
6 27642896 2764289
La réaction n'étant pas terminée on ajoute encore 0,2 g (1,5 mmole) de carbonate de potassium, 0,06 g (0,45 mmole) et 0,14 g (1,5 mmole) de 2chloroacétamide, et on chauffe le mélange au reflux pendant encore 1 h. On laisse refroidir, on ajoute 140 ml d'eau et on extrait avec quatre fois 50 ml d'acétate d'éthyle. Après évaporation du solvant sous pression réduite on purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange 9/1 de dichlorométhane et de méthanol, et on The reaction not being complete, another 0.2 g (1.5 mmol) of potassium carbonate, 0.06 g (0.45 mmol) and 0.14 g (1.5 mmol) of 2-chloroacetamide are added, and the mixture is refluxed for a further 1 h. It is allowed to cool, 140 ml of water are added and the mixture is extracted with four times 50 ml of ethyl acetate. After evaporation of the solvent under reduced pressure, the residue is purified by chromatography on a column of silica gel, eluting with a 9/1 mixture of dichloromethane and methanol, and
obtient 0,3 g de base pure.gets 0.3 g of pure base.
On salifie la base au moyen de 8 ml de solution 0,1 N d'acide chlorhydrique dans le propan-2-ol. Après lavage à l'acétate The base is salified with 8 ml of 0.1 N hydrochloric acid solution in propan-2-ol. After washing with acetate
d'éthyle et séchage, on obtient 0,17 g de dichlorhydrate. of ethyl and drying, 0.17 g of dihydrochloride is obtained.
Point de fusion: 169-170 C.Melting point: 169-170C.
Exemple 3 (Composé N 19).Example 3 (Compound N 19).
Chlorhydrate de 5-(6-Méthoxynaphtalén-l-yl)-N-(thiazol-2- 5- (6-Methoxynaphthalen-1-yl) -N- (thiazol-2-) hydrochloride
ylméthyl)-1,3-dioxane-2-propanamine. Dans un ballon de 1000 ml équipé d'un appareil de Dean-Stark ylmethyl) -1,3-dioxane-2-propanamine. In a 1000 ml flask equipped with a Dean-Stark apparatus
on introduit 2,4 g (8 mmoles) de 5-(6-méthoxynaphtalén-1-yl)- 2.4 g (8 mmol) of 5- (6-methoxynaphthalen-1-yl) -
1,3-dioxane-2-propanamine, 700 ml de méthanol et 1 g (8,8 mmoles) de 1,3thiazole-2-carboxaldéhyde, et on distille le mélange jusqu'à ce que le volume du milieu réactionnel 1,3-dioxane-2-propanamine, 700 ml of methanol and 1 g (8.8 mmol) of 1,3thiazole-2-carboxaldehyde, and the mixture is distilled until the volume of the reaction medium
atteigne environ 200 ml.reaches about 200 ml.
On refroidit le mélange, on ajoute par petites portions 2,4 g de borohydrure de sodium, et on laisse sous agitation pendant The mixture is cooled, 2.4 g of sodium borohydride are added in small portions, and the mixture is stirred for
une nuit.a night.
On évapore le méthanol sous pression réduite, on reprend le résidu avec de l'eau et de l'acétate d'éthyle, on sépare la phase organique, on la lave et on la sèche sur sulfate de The methanol is evaporated under reduced pressure, the residue is taken up with water and ethyl acetate, the organic phase is separated off, washed and dried over sodium sulfate.
magnésium, et on évapore le solvant sous pression réduite. magnesium, and the solvent is evaporated under reduced pressure.
On obtient 3,17 g de base dont on prélève 0,5 g pour préparer le chlorhydrate dans des conditions analogues à celles 3.17 g of base is obtained, from which 0.5 g is taken to prepare the hydrochloride under conditions similar to those
décrites précédemment.previously described.
On obtient 0,5 g de chlorhydrate.0.5 g of hydrochloride is obtained.
Point de fusion: 134-137 C.Melting point: 134-137 ° C.
7 27642897 2764289
Exemple 4 (Composé N 21).Example 4 (Compound N 21).
Chlorhydrate de 2-[[3-[5-(6-Méthoxynaphtalén-l-yl)-1,3- dioxan-2yll]propyl] (thiazol-2-ylméthyl)amino]acétamide. 2 - [[3- [5- (6-Methoxynaphthalen-1-yl) -1,3-dioxan-2-yl] propyl] (thiazol-2-ylmethyl) amino] acetamide hydrochloride.
A partir de 0,7 g (1,75 mmole) de 5-(6-Méthoxynaphtalén-1- yl)-N(thiazol-2-ylméthyl)-1,3-dioxane-2-propanamine et de 0,2 g (2,1 mmoles) de 2-chloroacétamide, et en opérant dans des conditions analogues à celles de l'exemple 2, on obtient From 0.7 g (1.75 mmol) of 5- (6-methoxynaphthalen-1-yl) -N (thiazol-2-ylmethyl) -1,3-dioxane-2-propanamine and 0.2 g (2.1 mmol) of 2-chloroacetamide, and operating under conditions similar to those of Example 2, we obtain
0,76 g de base dont on prépare 0,763 de chlorhydrate. 0.76 g of base of which 0.763 of hydrochloride is prepared.
Point de fusion: 189-191 C.Melting point: 189-191 C.
Le tableau qui suit illustre les structures chimiques et les The following table illustrates the chemical structures and
propriétés physiques de quelques composés selon l'invention. Dans la colonne "R2", C5H4N-2- représente un groupe pyridin-15 2-yle, C5H4N-3représente un groupe pyridin-3-yle, C5H4N-4- physical properties of some compounds according to the invention. In the "R2" column, C5H4N-2- is pyridin-2-yl, C5H4N-3 is pyridin-3-yl, C5H4N-4-
représente un groupe pyridin-4-yle, CH3-1-C4H3N-2- représente un groupe 1-méthylpyrrol-2-yle, C4H30-2- représente un groupe furan-2-yle, C4H3S-2représente un groupe thién-2-yle et is pyridin-4-yl, CH3-1-C4H3N-2- is 1-methylpyrrol-2-yl, C4H30-2- is furan-2-yl, C4H3S-2 is thien-2- yle and
C3H2NS-2- représente un groupe 1,3-thiazol-2-yle. C3H2NS-2- represents a 1,3-thiazol-2-yl group.
Dans la colonne "Sel", "-" désigne un composé à l'état de base, "fum." désigne un fumarate (ou (E)-2-butènedioate), "ox." désigne un oxalate (ou éthanedioate), et "HCl" désigne un chlorhydrate; le rapport molaire acide:base est indiqué In the column "Salt", "-" means a compound in the basic state, "fum." means a fumarate (or (E) -2-butenedioate), "ox." refers to an oxalate (or ethanedioate), and "HCl" refers to a hydrochloride; the molar ratio acid: base is indicated
entre parenthèses.in parentheses.
Dans la colonne "F (OC)", "(d)" désigne un point de fusion In the column "F (OC)", "(d)" means a melting point
avec décomposition.with decomposition.
8 27642898 2764289
TableauBoard
RR
H C, NH C, N
O (I)O (I)
H3C. =H3C. =
o INO Rl i R2 Sel F ( C)o INO Rl i R2 Salt F (C)
. . _..DTD: 1 H C5H4N-4- jHC1 (2:1) 207-208 . . DTD: 1H C5H4N-4-JHC1 (2: 1) 207-208
2 -CH2CO2H C5H4N-4- - 115-1252 -CH2CO2H C5H4N-4- - 115-125
3 -CH2CONH{2 C5H4N-4- HCl (2:1) 169-170 _ CH2CONHCH3 C5H4N-4- HCl (2:1) 80-90 3 -CH2CONH {2C5H4N-4-HCl (2: 1) 169-170-CH2CONHCH3 C5H4N-4HCl (2: 1) 80-90
H C5H4N-3- - 80-81H C5H4N-3- - 80-81
6 -CH2CONH2 C5H4N-3- HC1 (1:1) 199-200 6 -CH2CONH2 C5H4N-3-HC1 (1: 1) 199-200
7 -CH2CONHCH3 C5H4N-3- ox. (2:1i) 138-140 8 H C5H4N-2- HCl (1:1) 158-159 9 -CH2CONH2 C5H4N-2- HCl (1:1) 174-175 -CH2CONHCH3 C5H4N-2- HCl (2:1) 93-96 11 H CH3-l1-C4H3N-2- HCl (1:1) 183-186 12 -CH2CONH2 CH3-1- C4H3N-2- HCl (1:1) 188 (d) 13 -CH2CONHCH3 CH3-1-C4H3N-2- HCl (1:1) 89-95 14 H C4H30-2HCl (1:1) 186-187 7CH2CONHCH3 C5H4N-3-ox. (2: 1i) 138-140 8H C5H4N-2-HCl (1: 1) 158-159 9 -CH2CONH2 C5H4N-2-HCl (1: 1) 174-175-CH2CONHCH3 C5H4N-2-HCl (2: 1) 93-96 11H-CH3-C1-C4H3N-2-HCl (1: 1) 183-186 12-CH2CONH2 CH3-1-C4H3N-2-HCl (1: 1) 188 (d) 13-CH2CONHCH3 CH3-1 -C4H3N-2-HCl (1: 1) 89-95 14H C4H30-2HCl (1: 1) 186-187
-CH2CO2CH2CH3 C4H30-2- HC1 (1:1) 62-65 -CH2CO2CH2CH3 C4H30-2-HC1 (1: 1) 62-65
_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ t _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ t _ _ _
9 27642899 2764289
NO R1 i R2 Sel F ( C)NO R1 i R2 Salt F (C)
16 -CH2CONH2 C4H30-2- HC1 (1:1) 205-206 16 -CH2CONH2 C4H30-2-HC1 (1: 1) 205-206
17 H C4H3S-2- HCl (1:1) 174-176 18 -CH2CONH2 C4H3S-2- HCl (1:1) 220-225 17H C4H3S-2-HCl (1: 1) 174-176 18 -CH2CONH2 C4H3S-2-HCl (1: 1) 220-225
19 H C3H2NS-2- HC1 (1:1) 134-13719H C3H2NS-2HCl (1: 1) 134-137
-CH2CO2CH2CH3 C3H2NS-2- HC1 (1:1) 58-62 -CH2CO2CH2CH3 C3H2NS-2- HC1 (1: 1) 58-62
21 -CH2CONH2 C3H2NS-2- HC1 (1:1) 189-191 21 -CH2CONH2 C3H2NS-2-HCl (1: 1) 189-191
22 -CH2CO2H C4H3S-2- - 152-15622 -CH2CO2H C4H3S-2- - 152-156
23 -CH2CO2H C4H30-2- - 78-8223 -CH2CO2H C4H30-2- - 78-82
Les composés selon l'invention ont fait l'objet d'essais The compounds according to the invention have been tested
pharmacologiques qui ont mis en évidence leur intérêt comme substances thérapeutiques. pharmacological studies that have highlighted their interest as therapeutic substances.
Propriétés antisodiques neuronales. L'entrée de calcium provoquée par un stimulus dépolarisant dans les synaptosomes corticaux du rat peut être mesurée à l'aide d'une sonde fluorescente, selon la méthode décrite par A. Deffois et coll. dans Neurosciences Letters (1996) 220 Neuronal antisodic properties. The calcium entry induced by a depolarizing stimulus in rat cortical synaptosomes can be measured using a fluorescent probe, according to the method described by A. Deffois et al. in Neuroscience Letters (1996) 220
117-120.117-120.
Les effets d'un agoniste des canaux sodiques comme la The effects of a sodium channel agonist such as
veratridine (10 MM) sur l'augmentation des taux intracel- veratridine (10 MM) on the increase in intracellular
lulaires de calcium dans ce modèle sont inhibés par les composés de l'invention à des CI50 (concentrations inhibant in this model are inhibited by the compounds of the invention at IC 50 (inhibiting concentrations
la réponse de 50%) de 0,3 à 10 pM. the 50% response) of 0.3 to 10 μM.
Activité vis-à-vis des convulsions toniques induites chez la Activity against tonic convulsions induced in the
souris par électrochoc supramaximal. mouse by supramaximal electroshock.
Le protocole de cet essai est décrit par E. A. Swinyard et J. H. Woodhead dans Antiepileptic Drugs, Raven Press, New The protocol for this trial is described by E. A. Swinyard and J. H. Woodhead in Antiepileptic Drugs, Raven Press, New
York, 111-126 (1982).York, 111-126 (1982).
min après administration intraveineuse du composé à tes- min after intravenous administration of the test compound
ter, on note le nombre de souris présentant des convulsions toniques (extensions des pattes antérieures et postérieures), immédiatement après application d'un courant électrique (0,4 s, 60 mA, 50 Hz) à l'aide d'un appareil Apelex ETC UNIT 7801TM. Les résultats sont exprimés par la DA50, dose qui protège 50% des animaux, calculée selon la méthode de J. T. Lichtfield et F. Wilcoxon (J. Pharm. Exp. Ther., 96, 99-113 (1949)), à l'aide du logiciel ProbitT, à partir de 3 ou 4 ter, we note the number of mice presenting tonic convulsions (extensions of the anterior and posterior paws), immediately after application of an electric current (0.4 s, 60 mA, 50 Hz) using an Apelex device ETC UNIT 7801TM. The results are expressed by DA50, a dose that protects 50% of the animals, calculated according to the method of JT Lichtfield and F. Wilcoxon (J. Pharm Exp Ther., 96, 99-113 (1949)), ProbitT software help, from 3 or 4
doses administrées chacune à un groupe de 8 souris. doses each administered to a group of 8 mice.
Les DA50 des composés se situent entre 1 et 10 mg/kg. The DA50s of the compounds are between 1 and 10 mg / kg.
Propriétés anti-ischémiqcrues.Anti-ischemic properties.
Les composés ont été soumis au test de l'ischémie cérébrale The compounds were subjected to the test of cerebral ischemia
globale chez la souris. -overall in the mouse. -
L'ischémie est due à un arrêt cardiaque induit par une injection intraveineuse rapide de chlorure de magnésium. Dans ce test on mesure le "temps de survie", c'est-à-dire 11i 2764289 l'intervalle entre le moment de l'injection de chlorure de magnésium et le dernier mouvement respiratoire observable de chaque souris. Ce dernier mouvement est considéré comme Ischemia is due to cardiac arrest induced by rapid intravenous injection of magnesium chloride. In this test the "survival time" is measured, i.e., the interval between the moment of injection of magnesium chloride and the last observable respiratory movement of each mouse. This last movement is considered
l'indice ultime d'une fonction du système nerveux central. the ultimate index of a function of the central nervous system.
L'arrêt respiratoire apparaît approximativement 19 secondes Respiratory stop appears approximately 19 seconds
après l'injection de chlorure de magnésium. after the injection of magnesium chloride.
Des souris mâles (Charles River CD1) sont étudiées par groupes de 10. Elles sont nourries et abreuvées ad libitum avant les essais. Le temps de survie est mesuré 10 minutes après l'administration intrapéritonéale des composés de l'invention. Les résultats sont donnés sous la forme de la différence entre le temps de survie mesuré dans un groupe de souris ayant reçu le composé et le temps de survie mesuré Male mice (Charles River CD1) are studied in groups of 10. They are fed and watered ad libitum before the trials. The survival time is measured 10 minutes after the intraperitoneal administration of the compounds of the invention. The results are given as the difference between the survival time measured in a group of mice that received the compound and the measured survival time.
dans un groupe de 10 souris ayant reçu le liquide véhicule. in a group of 10 mice that received the vehicle fluid.
Les rapports entre les modifications dans le terme de survie et la dose du composé sont enregistrés graphiquement selon The ratios between the changes in the survival term and the dose of the compound are recorded graphically according to
une courbe semilogarithmique.a semilogarithmic curve.
Cette courbe permet le calcul de la "dose efficace 3 secondes" (DE31), c'est-à-dire la dose (en mg/kg) qui produit une augmentation de 3 secondes du temps de survie par rapport This curve allows the calculation of the "effective dose 3 seconds" (DE31), ie the dose (in mg / kg) which produces a 3 second increase in survival time compared to
au groupe témoin de 10 souris non traitées. to the control group of 10 untreated mice.
Une augmentation de 3 secondes du temps de survie est à la A 3 second increase in survival time is at the
fois significative statistiquement et reproductible. once significant statistically and reproducibly.
Les DE3,, des composés de l'invention les plus actifs sont de DE 3, the most active compounds of the invention are of
l'ordre de 0,1 mg/kg par voie intraveineuse. 0.1 mg / kg intravenously.
Les résultats des essais montrent que les composés selon l'invention ont des propriétés neuroprotectrices, et qu'ils peuvent donc être utilisés pour la préparation de médicaments utiles dans le traitement ou la prévention des désordres The results of the tests show that the compounds according to the invention have neuroprotective properties, and that they can therefore be used for the preparation of medicaments useful in the treatment or prevention of disorders
cérébrovasculaires d'origine ischémique ou hypoxique (inf- cerebrovascular disease of ischemic or hypoxic origin
arctus cérébral, traumatisme crânien ou médullaires, arrêt cardiaque ou respiratoire, attaque ischémique transitoire, cerebral arctus, cranial or medullary trauma, cardiac or respiratory arrest, transient ischemic attack,
asphyxie périnatale), du glaucome, des maladies neurodégéné- perinatal asphyxia), glaucoma, neurodegenerative diseases
ratives progressives (démences séniles comme la maladie d'Alzheimer, démences vasculaires, maladie de Parkinson, maladie de Huntington, atrophie olivo-ponto-cérébelleuse, sclérose latérale amyotrophique, maladies neurodégénératives d'origine virale, etc), et dans la prévention des accidents Progressive diseases (senile dementia such as Alzheimer's disease, vascular dementia, Parkinson's disease, Huntington's disease, olivopontocerebellar atrophy, amyotrophic lateral sclerosis, neurodegenerative diseases of viral origin, etc.), and in the prevention of accidents
12 276428912 2764289
ischémiques cérébraux associés à la chirurgie cardiaque et ischemic strokes associated with cardiac surgery and
vasculaire et à la thérapie endovasculaire. vascular therapy and endovascular therapy.
Du fait de leurs propriétés anticonvulsivantes ils peuvent Because of their anticonvulsant properties they can
également être utilisés dans le traitement de l'épilepsie. also be used in the treatment of epilepsy.
Enfin, le traitement d'autres affections, telles que les neuropathies, les douleurs neurogènes (par exemple liées aux Finally, the treatment of other conditions, such as neuropathies, neurogenic pain (for example related to
neuropathies ou à la crise migraineuse), la spasticité neuro- logique et les dyskinésies, peut également être envisagé. neuropathies or migraine attack), neurological spasticity and dyskinesia may also be considered.
A cet effet ils peuvent être présentés sous toutes formes de compositions pharmaceutiques appropriées à l'administration entérale ou parentérale, telles que comprimés, dragées, gélules, capsules, suspensions ou solutions buvables ou injectables telles que sirops, ampoules, etc, associés à des For this purpose they can be presented in all forms of pharmaceutical compositions suitable for enteral or parenteral administration, such as tablets, dragees, capsules, capsules, suspensions or oral or injectable solutions such as syrups, ampoules, etc., associated with
excipients convenables, et dosés pour permettre une adminis- suitable excipients and dosed to
tration journalière de 1 à 1000 mg de substance active. daily treatment of 1 to 1000 mg of active substance.
13 276428913 2764289
Claims (4)
Priority Applications (19)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR9706946A FR2764289B1 (en) | 1997-06-05 | 1997-06-05 | 5-NAPHTALEN-1-YL-1,3-DIOXANE DERIVATIVES, THEIR PREPARATION AND THEIR THERAPEUTIC APPLICATION |
SK1661-99A SK166199A3 (en) | 1997-06-05 | 1998-06-03 | 5-naphthalen-1-yl-1,3-dioxane derivatives, preparation and therapeutic application |
IL13324298A IL133242A0 (en) | 1997-06-05 | 1998-06-03 | 5-Naphthalene-1-yl-1,3-dioxane derivatives their preparation and their therapeutic application |
CA002290695A CA2290695A1 (en) | 1997-06-05 | 1998-06-03 | 5-naphthalen-1-yl-1,3-dioxane derivatives, preparation and therapeutic application |
HU0002166A HUP0002166A3 (en) | 1997-06-05 | 1998-06-03 | 5-naphthalen-1-yl-1,3-dioxane derivatives and pharmaceutical compositions thereof |
KR1019997011436A KR20010013435A (en) | 1997-06-05 | 1998-06-03 | 5-naphthalen-1-yl-1,3-dioxane derivatives, preparation and therapeutic application |
BR9810742-9A BR9810742A (en) | 1997-06-05 | 1998-06-03 | Derivatives of 5-naphthalen -1yl-1,3-dioxane, preparation and application in therapy |
ARP980102585A AR012908A1 (en) | 1997-06-05 | 1998-06-03 | A COMPOUND DERIVED FROM 5-NAFTALEN-1-IL-1,3-DIOXANE IN THE FORM OF A PURE STEREOISOMER OR A MIXTURE OF STEREOISOMERS, A MEDICINAL PRODUCT CONSISTING OF SUCH A COMPOUND, AND A PHARMACEUTICAL COMPOSITION CONTAINING SUCH A COMPOUND |
EEP199900560A EE9900560A (en) | 1997-06-05 | 1998-06-03 | 5-Naphthalen-1-yl-1,3-dioxane derivatives, their preparation and therapeutic use |
TR1999/03022T TR199903022T2 (en) | 1997-06-05 | 1998-06-03 | 5-Naphthalin-1-yl-1, 3-dioxane derivatives, preparations and therapeutic applications. |
PCT/FR1998/001113 WO1998055474A1 (en) | 1997-06-05 | 1998-06-03 | 5-naphthalen-1-yl-1,3-dioxane derivatives, preparation and therapeutic application |
PL98337234A PL337234A1 (en) | 1997-06-05 | 1998-06-03 | Derivatives of 5-naphtalen-1-yl-1,3-dioxane, their production and therapeutic application |
CN98807817A CN1265658A (en) | 1997-06-05 | 1998-06-03 | 5-naphthalen-1-yl-1,3-dioxane derivatives, preparation and therapeutic application |
JP50172399A JP2002502412A (en) | 1997-06-05 | 1998-06-03 | 5-Naphthalen-1-yl-1,3-dioxane derivative, production method and therapeutic use |
EP98928419A EP0986552A1 (en) | 1997-06-05 | 1998-06-03 | 5-naphthalen-1-yl-1,3-dioxane derivatives, preparation and therapeutic application |
AU80251/98A AU8025198A (en) | 1997-06-05 | 1998-06-03 | 5-naphthalen-1-yl-1,3-dioxane derivatives, preparation and therapeutic application |
CO98031750A CO4940480A1 (en) | 1997-06-05 | 1998-06-04 | DERIVATIVES OF 5-NAFTALEN-1-IL-1,3-DIOXANE AND ITS PREPARATION. |
BG103937A BG103937A (en) | 1997-06-05 | 1999-11-30 | 5-naphthalen-1-yl-1,3-dioxane derivatives, their preparation and application in therapy |
NO995966A NO995966L (en) | 1997-06-05 | 1999-12-03 | 5-Naphthalen-1-yl-1,3-dioxane derivatives, their preparation and therapeutic use |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR9706946A FR2764289B1 (en) | 1997-06-05 | 1997-06-05 | 5-NAPHTALEN-1-YL-1,3-DIOXANE DERIVATIVES, THEIR PREPARATION AND THEIR THERAPEUTIC APPLICATION |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
FR2764289A1 true FR2764289A1 (en) | 1998-12-11 |
FR2764289B1 FR2764289B1 (en) | 1999-07-16 |
Family
ID=9507628
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FR9706946A Expired - Fee Related FR2764289B1 (en) | 1997-06-05 | 1997-06-05 | 5-NAPHTALEN-1-YL-1,3-DIOXANE DERIVATIVES, THEIR PREPARATION AND THEIR THERAPEUTIC APPLICATION |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
FR (1) | FR2764289B1 (en) |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2714058A1 (en) * | 1993-12-22 | 1995-06-23 | Synthelabo | New antipsychotic 1,3-dioxane derivs |
-
1997
- 1997-06-05 FR FR9706946A patent/FR2764289B1/en not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2714058A1 (en) * | 1993-12-22 | 1995-06-23 | Synthelabo | New antipsychotic 1,3-dioxane derivs |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
FR2764289B1 (en) | 1999-07-16 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP1499589B1 (en) | Derivatives of n-phenyl(piperidin-2-yl)methyl benzamide, the preparation method thereof and application of same in therapeutics | |
EP0307303B1 (en) | 1-[(2-Pyrimidinyl)-aminoalkyl] piperidines, their preparation and their use in therapy | |
JPH07316113A (en) | New arylalkyl(thio)amide compound | |
FR2640266A2 (en) | DERIVATIVES OF (1-HYDROXY PIPERIDINYL-2 ALKYL) INDOLONES-2, QUINOLININES-2, BENZO (B) AZEPINONES-2 AND BENZIMIDAZOLONES-2, THEIR PREPARATION AND THEIR THERAPEUTIC USE | |
FR2849032A1 (en) | New 1,5-diphenyl-N-(piperidin-1-yl)-1H-pyrazole-3-carboxamide derivative, is a cannabinoid CB1 receptor antagonist useful e.g. for treating obesity, cognitive disorders or alcohol or nicotine dependence | |
WO1994015916A1 (en) | Selective ligands of receptors 5-ht1d-5ht1b derived from indole-piperazine useful as medicaments | |
EP1960387B1 (en) | Isoquinoline et benzo[h]isoquinoline derivatives, preparation and therapeutic use thereof as antagonists of histamine h3 receptor | |
WO2008037881A2 (en) | Derivatives of pyrrolizine, indolizine and quinolizine, preparation thereof and therapeutic use thereof | |
EP0301936B1 (en) | Piperidine derivatives, their preparation and their therapeutical use | |
JPH11503126A (en) | New heterocyclic compounds | |
FR2643634A1 (en) | NOVEL BENZOXAZOLINONIC DERIVATIVES, PROCESSES FOR PREPARING THEM AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING SAME | |
FR2764289A1 (en) | New 2-amino:propyl-5-naphthyl-1,3-dioxan derivatives | |
RU2178790C2 (en) | Derivatives of dibenzo[d,g][1,3]dioxocine and dibenzo[d,g]- [1,3,6]dioxazocine, method of their synthesis, pharmaceutical composition based on thereof and method of treatment of neurogenic inflammation, neuropathy and rheumatic arthritis | |
EP0869952B1 (en) | 5-naphthalen-1-yl-1,3-dioxane derivatives, preparation and therapeutical use thereof | |
EP0986552A1 (en) | 5-naphthalen-1-yl-1,3-dioxane derivatives, preparation and therapeutic application | |
FR2764288A1 (en) | New 2-amino:propyl-5-naphthyl-1,3-dioxan derivatives | |
EP0351283A1 (en) | 2-[(4-Piperidinyl)methyl]-2,3-dihydro-1H-isoindole and 2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzazepine derivatives, their preparation and therapeutical use | |
FR2764291A1 (en) | New 2-amino:propyl-5-naphthyl-1,3-dioxan derivatives | |
FR2741071A1 (en) | 3- (BENZOFURAN-5-YL) OXAZOLIDIN-2-ONE DERIVATIVES, THEIR PREPARATION AND THEIR THERAPEUTIC USE | |
FR2764287A1 (en) | New 2-amino:propyl-5-naphthyl-1,3-dioxan derivatives | |
FR2714055A1 (en) | New anticonvulsive 1,3-dioxane derivs | |
KR20230118970A (en) | Substituted cyclohexanecarboxamides, methods for their preparation and their therapeutic uses | |
FR2932480A1 (en) | New phenyl-alkyl-piperazine compounds, are tumor necrosis factor-alpha modulators, useful for treating e.g. joint inflammation, atherosclerosis, cystic fibrosis, asthma, ulcerative colitis, osteoporosis and amyotrophic lateral sclerosis | |
EP0971916A1 (en) | N-(arginyl)benzenesulphonamide derivatives and use thereof as antithrombotic agents | |
FR2738567A1 (en) | ALPHA-PHENYLPIPERIDINE-1-PROPANOL DERIVATIVES, THEIR PREPARATION AND THEIR THERAPEUTIC USE |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
TP | Transmission of property | ||
ST | Notification of lapse |