FR2742154A1 - Utilisation de derives de tetracycles mono ou dicetoniques, nouveaux composes obtenus et leur application en therapeutique - Google Patents
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Abstract
L'invention concerne l'utilisation en thérapeutique de dérivés tétracycliques et de leurs sels acceptable du point de vue pharmaceutique répondant à la formule générale: (CF DESSIN DANS BOPI) dans laquelle indépendamment les uns des autres: X est un atome de carbone ou un atome d'azote, T est un atome de carbone ou un atome d'azote, L est un atome d'oxygène ou un groupement protecteur des fonctions cétoniques, R1 est un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical alkyle en C1 à C5 , R2 est un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical nitro, un radical alkyle en C1 à C5 , n et m sont soit égal à 0 soit à 1, mais non indépendamment l'un de l'autre de telle sorte que si n est égal à 1 alors m est égal à 0, et si n est égal à 0 alors m est égal à 1.
Description
La présente InventIon concerne l'utilisation de dérivés tétracycllques et de leurs sels acceptables du point de vue pharmaceutique pour l'obtention d'un médicament destiné au traitement de maladies liées à une altération de la fonction veineuse et/ou à l'oedème inflammatoire et les nouveaux composés obtenus. Elle se rapporte plus particulièrement aux dérivés de composés tétracycliques comprenant un motif 1,4-dihydro-1,4-dioxonaphtalène, dont l'une des cétones est éventuellement protégée. L'invention concerne l'application thérapeutique de tous ces composés.
Le document Chem. Rev., 63, 279-296 (1963), par Sartori M. F., décrit la synthèse de quinones hétérocycliques à partir des 2,3-dichloro-1,4-dihydro-1,4-dioxo- naphtalènes, en particulier les naphtimidazopyridines diones et leurs dérivés.
L'article J. Amer. Chem. Soc. 79, 5708-5710 (1957) par Truitt P., Cooper J. E., Wood F. M., Jr, décrit une synthèse contreversée de la 6,11-dihydro-6,11-dioxo napht2',3':4,5]imidazol,2-a]pyridine, alors que le document J. Org. Chem., 24, 374-380 (1959), par Mosby W.
L., Boyle R. J., évoque la possibilité théorique d'obtention de trois types de composés de structures différentes: 5, 6-dihydro-5, 6-dioxo-napht [I' ,2' :4,5] imidazo-
[1,2-a]pyridine, 5,6-dihydro-5,6-dioxo-napht[1',2':4,5] imidazo[2,3-a]pyridine, 6,11-dihydro-6,11-dioxo-napht
[2',3':4,5]imidazo[ 1,2-a]pyridine. Les auteurs démontrent l'obtention du premier type de structure. Sur ce même problème l'article J. Org. Chem., 26, 1316-1318 (1961), par Mosby W. L., décrit la possibilité d'obtenir deux types de produits avec des réactions similaires : la 5,6 dihydro-5,6-dioxo-napht[l',2' :4,5]imidazo[l,2-a]pyridine
(forme dite angulaire) et la 6,ll-dihydro-6,ll-dioxo- napht[2',3':4,5]imidazo[i,2-a]pyridine (forme dite linéaire).Les auteurs notent que la formation de la struc ture linéaire est obtenue moins facilement que la structure angulaire. Des conditions plus drastiques sont donc nécessaires pour la fornat;on de cette structure (reflux à haute température). La structure angulaire de la famille est démontrée dans la synthèse de la 5,6-dihydro 5,6-dioxo-napht[1',2':4,5]imidazo[1,2-a]pyridine en utilisant un réactif spécifique des orthodicétones dans le document J. Org. Chem. 28, 1019-1022 (1963) par Van Allan
J. A., Reynolds G. A..
[1,2-a]pyridine, 5,6-dihydro-5,6-dioxo-napht[1',2':4,5] imidazo[2,3-a]pyridine, 6,11-dihydro-6,11-dioxo-napht
[2',3':4,5]imidazo[ 1,2-a]pyridine. Les auteurs démontrent l'obtention du premier type de structure. Sur ce même problème l'article J. Org. Chem., 26, 1316-1318 (1961), par Mosby W. L., décrit la possibilité d'obtenir deux types de produits avec des réactions similaires : la 5,6 dihydro-5,6-dioxo-napht[l',2' :4,5]imidazo[l,2-a]pyridine
(forme dite angulaire) et la 6,ll-dihydro-6,ll-dioxo- napht[2',3':4,5]imidazo[i,2-a]pyridine (forme dite linéaire).Les auteurs notent que la formation de la struc ture linéaire est obtenue moins facilement que la structure angulaire. Des conditions plus drastiques sont donc nécessaires pour la fornat;on de cette structure (reflux à haute température). La structure angulaire de la famille est démontrée dans la synthèse de la 5,6-dihydro 5,6-dioxo-napht[1',2':4,5]imidazo[1,2-a]pyridine en utilisant un réactif spécifique des orthodicétones dans le document J. Org. Chem. 28, 1019-1022 (1963) par Van Allan
J. A., Reynolds G. A..
Le brevet U.S. 2,970,146 ; Jan. 31, 1961 (Cl.260256.4), par Boyle R. J., Birsten O. G., Mosby W. L., décrit la synthèse de nouvelles orthoquinones hétérocycliques. Le document Indian J. Chemistry 18B, 236-239 (1979) par Ayyangar N. R., Lugade A. G., Tilak B. D. décrit la synthèse univoque de la 6,11-dihydro-6,11-dioxo-napht [2',3':4,5]imidazo1,2-a]pyridine.
Le document J. Indian Chem. Soc. 68(9), 529-531 (1991) par Yanni A. S., décrit la synthèse et l'activité bactéricide et fongicide de la 6,11-dihydro-6,11-dioxo pyrido[1',2':1,2]imidazo[5,4-g]quinoline. Enfin le brevet
DE 1,108,699 par Schellhammer C. W., Domagk G., décrit l'activité cytostatique et bactériostatique des dérivés de la 5,6-dihydro-5,6-dioxo-pyrido[1',2':1,2]imidazo[4,5f]quinoline.
DE 1,108,699 par Schellhammer C. W., Domagk G., décrit l'activité cytostatique et bactériostatique des dérivés de la 5,6-dihydro-5,6-dioxo-pyrido[1',2':1,2]imidazo[4,5f]quinoline.
Les dérivés tétracycliques et leurs sels accceptables du point de vue pharmaceutique selon la présente invention répondent à la formule générale
dans laquelle indépendamment les uns des autres
X est un atome de carbone ou un atome d'azote,
T est un atome de carbone ou un atome d'azote,
R1 est un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical alkyle en C1 à Cg,
R2 est un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical nitro, un radical alkyle en C1 à Cg,
n et m sont soit égal à 0 soit à 1, mais non indépendamment l'un de l'autre de telle sorte que si n est égal à 1 alors m est égal à 0, et si n est égal à 0 alors m est égal à 1.
dans laquelle indépendamment les uns des autres
X est un atome de carbone ou un atome d'azote,
T est un atome de carbone ou un atome d'azote,
R1 est un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical alkyle en C1 à Cg,
R2 est un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical nitro, un radical alkyle en C1 à Cg,
n et m sont soit égal à 0 soit à 1, mais non indépendamment l'un de l'autre de telle sorte que si n est égal à 1 alors m est égal à 0, et si n est égal à 0 alors m est égal à 1.
L'invention concerne également les produits nouveaux ci-après
- la 5,6-dihydro-5,6-dioxo-9-méthyl-napht [1',2':4,5]imidazo[1,2-a]pyridine ;
- la 5,6-dihydro-5,6-dioxo-10-méthyl-napht [1',2':4,5]imidazo[1,2-alpyridine ;
- 1a 5,6-dihydro-5,6-dioxo-11-méthyl-napht [1',2':4,5]imidazo[1,2-a]pyridine ;
- 1a 11-chloro-5,6-dihydro-5,6-dioxo-napht [1',2':4,5]imidazo[1,2-a]pyridine ;
1a 5,6-dihydro-5,6-dioxo-9-fluoro-napht [1',2':4,5]imidazo[1,2-a]pyridine ;
- la 9-chloro-5,6-dihydro-5,6-dioxo-4-nitro-napht [1',2':4,5]imidazo[1,2-alpyridine ;
- la 5,6-dihydro-5-oxo-6-(2-pyrimidimino)-napht [1',2':4,5]imidazo[1,2-a]pyridine ;
- la 6,11-dihydro-6,11-dioxo-2-méthyl-napht [2',3':4,5]imidazo[1,2-a]pyridine ;
- la 2-chloro-6,11-dihydro-6,11-dioxo-napht [2',3'::4,5]imidazo[1,2-a]pyridine ;
- la 4-chloro-6,11-dihydro-6,11-dioxo-napht- [2',3':4,5]imidazo[1,2-a]pyridine ;
- la 6,11-dihydro-6,11-dioxo-2-fluoro-napht [2',3':4,5]imidazo[1,2-a]pyridine.
- la 5,6-dihydro-5,6-dioxo-9-méthyl-napht [1',2':4,5]imidazo[1,2-a]pyridine ;
- la 5,6-dihydro-5,6-dioxo-10-méthyl-napht [1',2':4,5]imidazo[1,2-alpyridine ;
- 1a 5,6-dihydro-5,6-dioxo-11-méthyl-napht [1',2':4,5]imidazo[1,2-a]pyridine ;
- 1a 11-chloro-5,6-dihydro-5,6-dioxo-napht [1',2':4,5]imidazo[1,2-a]pyridine ;
1a 5,6-dihydro-5,6-dioxo-9-fluoro-napht [1',2':4,5]imidazo[1,2-a]pyridine ;
- la 9-chloro-5,6-dihydro-5,6-dioxo-4-nitro-napht [1',2':4,5]imidazo[1,2-alpyridine ;
- la 5,6-dihydro-5-oxo-6-(2-pyrimidimino)-napht [1',2':4,5]imidazo[1,2-a]pyridine ;
- la 6,11-dihydro-6,11-dioxo-2-méthyl-napht [2',3':4,5]imidazo[1,2-a]pyridine ;
- la 2-chloro-6,11-dihydro-6,11-dioxo-napht [2',3'::4,5]imidazo[1,2-a]pyridine ;
- la 4-chloro-6,11-dihydro-6,11-dioxo-napht- [2',3':4,5]imidazo[1,2-a]pyridine ;
- la 6,11-dihydro-6,11-dioxo-2-fluoro-napht [2',3':4,5]imidazo[1,2-a]pyridine.
L'invention se rapporte aussi à l'utilisation des dérivés tétracyciiques et de leurs sels acceptables du point de vue pharmaceutique répondant à la formule générale (I) ci-dessus pour l'obtention d'un médicament destiné
- au traitement de l'insuffisance veineuse fonctionnelle et organique
- au traitement des pathologies hémorroidaires ;
- au traitement de la migraine
- au traitement des inflammations ostéoarticulaires dermatologiques et cardiovasculaires ;
- au traitement des états de chocs constitués par une chute importante de la pression artérielle, plus particulièrement dans les états de chocs septiques.
- au traitement de l'insuffisance veineuse fonctionnelle et organique
- au traitement des pathologies hémorroidaires ;
- au traitement de la migraine
- au traitement des inflammations ostéoarticulaires dermatologiques et cardiovasculaires ;
- au traitement des états de chocs constitués par une chute importante de la pression artérielle, plus particulièrement dans les états de chocs septiques.
De façon spécifique, les composés de la présente invention répondent à la formule générale (I) illustrée ciaprès
où n = 0 ou 1 m = 0 ou 1
T = C, N
X = C, N
R1 = H ,CH3. Cl, Br, F
R2 = H ,NO-
La présente invention concerne également les sels des composés salifiables de formule (I) Ces sels compren nent les sels d'addition d'acides minéraux tels que l'acide chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, phosphorique, ou nitrique et les sels d'addition d'acides organiques tels que l'acide acétique, propionique, oxalique, citrique, maléique, fumarique, succinique, tartrique.
où n = 0 ou 1 m = 0 ou 1
T = C, N
X = C, N
R1 = H ,CH3. Cl, Br, F
R2 = H ,NO-
La présente invention concerne également les sels des composés salifiables de formule (I) Ces sels compren nent les sels d'addition d'acides minéraux tels que l'acide chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, phosphorique, ou nitrique et les sels d'addition d'acides organiques tels que l'acide acétique, propionique, oxalique, citrique, maléique, fumarique, succinique, tartrique.
L'invention est illustrée par les exemples non limitatifs ci-après.
Les exemples indiqués par un chiffre correspondent à de nouveaux composés tandis que les exemples comprenant une lettre correspondent à des composés connus.
Dans tous les exemples, les analyses sont réalisées comme indiqué ci-après
- Points de fusion : Ils ont été réalisés sur un appareil de type Banc de Kofler LEICA - REICHERT modèle
WME.
- Points de fusion : Ils ont été réalisés sur un appareil de type Banc de Kofler LEICA - REICHERT modèle
WME.
- Chromatographies sur couche mince : Elles ont été obtenues sur des plaques de gel de silice avec indicateur de fluorescence W254 de 0,25 mm d'épaisseur de type
MACHEREY-NAGEL (Référence 805 023). Les solvants d'élution sont indiqués pour chaque composé.
MACHEREY-NAGEL (Référence 805 023). Les solvants d'élution sont indiqués pour chaque composé.
- Spectres de masse : Ils ont été effectués avec un spectromètre de type AEI MS-50. Le mode d'ionisation est indiqué pour chaque analyse.
- Spectres RMN : Les spectres de RMN du 1H et du 13C ont été réalisés soit sur un spectromètre de type JEOL respectivement à 270 MHz et à 68 MHz, soit sur un spectromètre de type BRUCKER respectivement à 400 MHz et à 100 MHz. Les solvants deutérés utilisés sont indiqués pour chaque analyse.
- Spectres Infra-Rouge : Ils ont été obtenus sur un spectromètre de type NICOLET 205 FT-IR. Ils sont effectués à 15 (m/m) en dispersion dans le Kbr.
Exemple 1 5 ,6-Dihydro-5, 6-dioxo-9-méthyl-napht[1' ,2':4,51 - imidazo[l,2-a]pyridine
A une suspension de 10 g (44 mmoles) de 2,3dichloro-1,4-dihydro-1,4-dioxo-naphtalene dans 150 ml d'éthanol que l'on porte à reflux, on ajoute 4,76 g (44 mmoles) de 2-amino-5-méthylpyridine en solution dans 50 ml d'éthanol. Après 48 heures de reflux le mélange réactionnel est évaporé à sec et purifié sur colonne flash (support : silice ; conditionnement : heptane ; éluant dichlorométhane) pour fournir sur du sulfate5 g de 5,6dihydro-5,6-dioxo-9-méthyl-napht[1',2':4,5]-imidazo[1,2a]pyridine sous forme de cristaux orange.
A une suspension de 10 g (44 mmoles) de 2,3dichloro-1,4-dihydro-1,4-dioxo-naphtalene dans 150 ml d'éthanol que l'on porte à reflux, on ajoute 4,76 g (44 mmoles) de 2-amino-5-méthylpyridine en solution dans 50 ml d'éthanol. Après 48 heures de reflux le mélange réactionnel est évaporé à sec et purifié sur colonne flash (support : silice ; conditionnement : heptane ; éluant dichlorométhane) pour fournir sur du sulfate5 g de 5,6dihydro-5,6-dioxo-9-méthyl-napht[1',2':4,5]-imidazo[1,2a]pyridine sous forme de cristaux orange.
Rdt : 48 %
F : > 2600C
Rf : 0.54 (CH2Cl2/Méthanol, 98/2)
SM (I.E.) : m/z 262 (M+.)
RMN du 1H (CDCl3) : 6 (ppm) 9.11 (s, 1H, H-8) 8.13 (m, 2H, H-1, H-4) 7.68 (2m, 2H, H-2, H-3) 7.50 (m, 2H, H-10, H-l1) 2.47 (s, 3H, CH3)
RMN du 13C (CDCl3) : 5 (ppm) 182.16, 167.14 (2C, Cquat) 153.85, 149.24 (2C, Cquat) 135.24, 134.95 (2C, C-2, C-3) 131.58 (1C, Cquat) 130.57 (2C, C-10, Cquat) 130.00, 124.48 (2C, C-1, C-4) 127.25 (1C, C-8) 120.40 (1C, Cquat) 117.39 (1C, C-lî) 18.25 (1C, CH3)
IR (KBr) : p (cm-1) 1689, 1652 (C=O)
Exemple 2
5,6-Dihydro-5,6-dioxo-10-méthyl-napht[1',2':4,5] imidazol[1,2-a]pyridine
A une suspension de 4,54 g ( 20 mmoles) de 2,3- dichloro-1,4-dihydro-1,4-dioxo-naphtalène dans 200 ml d'éthanol que l'on porte à reflux, on ajoute 2,16 g (20 mmoles) de 2-amino-4-méthylpyridine en solution dans 50 ml d'éthanol. Après 18 heures de reflux, le mélange réactionnel est évaporé à sec et purifié sur colonne flash
(support : silice ; conditionnement : heptane ; éluant dichlorométhane) pour fournir 3,19 g de 5,6-dihydro-5,6dioxo-10-méthyl-napht[1',2':4,5]imidazol[1,2-a]pyridine.
F : > 2600C
Rf : 0.54 (CH2Cl2/Méthanol, 98/2)
SM (I.E.) : m/z 262 (M+.)
RMN du 1H (CDCl3) : 6 (ppm) 9.11 (s, 1H, H-8) 8.13 (m, 2H, H-1, H-4) 7.68 (2m, 2H, H-2, H-3) 7.50 (m, 2H, H-10, H-l1) 2.47 (s, 3H, CH3)
RMN du 13C (CDCl3) : 5 (ppm) 182.16, 167.14 (2C, Cquat) 153.85, 149.24 (2C, Cquat) 135.24, 134.95 (2C, C-2, C-3) 131.58 (1C, Cquat) 130.57 (2C, C-10, Cquat) 130.00, 124.48 (2C, C-1, C-4) 127.25 (1C, C-8) 120.40 (1C, Cquat) 117.39 (1C, C-lî) 18.25 (1C, CH3)
IR (KBr) : p (cm-1) 1689, 1652 (C=O)
Exemple 2
5,6-Dihydro-5,6-dioxo-10-méthyl-napht[1',2':4,5] imidazol[1,2-a]pyridine
A une suspension de 4,54 g ( 20 mmoles) de 2,3- dichloro-1,4-dihydro-1,4-dioxo-naphtalène dans 200 ml d'éthanol que l'on porte à reflux, on ajoute 2,16 g (20 mmoles) de 2-amino-4-méthylpyridine en solution dans 50 ml d'éthanol. Après 18 heures de reflux, le mélange réactionnel est évaporé à sec et purifié sur colonne flash
(support : silice ; conditionnement : heptane ; éluant dichlorométhane) pour fournir 3,19 g de 5,6-dihydro-5,6dioxo-10-méthyl-napht[1',2':4,5]imidazol[1,2-a]pyridine.
Rdt : 61 %
F : > 2600C
Rf : 0.64 (CH2Cl2/Méthanol, 97/3)
SM (I.E.) : m/z 262 (M+.)
RMN du 1H (CDC13) : 5 (ppm) 9.11 (d, 1H, H-8, JH8-H9=6.71Hz) 8.08 (m, 2H, H-1, H-4) 7.65, 7.53 (2m, 2H, H-2, H-3) 7.48 (m, 1H, H-11) 7.02 (d, 1H, H-9, JH8-H9=6.71Hz) 2.52 (s, 3H, CH3)
RMN du 13c (CDC13) : 6 (ppm) 182.39, 167.26 (2C, Cquat) 153.20, 150.79 (2C, Cquat) 144.48 (1C, Cquat) 135.22, 130.68 (2C, C-2, C-3) 131.51 (1C, Cquat) 130.02, 124.63 (3C, C-1, C-4, Cquat) 128.18 (1C, C-8) 120.01 (1C, Cquat) 118.99 (1C, C-11) 117.15 (1C, C-9) 22.00 (1C, CH3)
IR (KBr) : p (cm-1) 1701, 1656 (C=O)
Exemple 3
5,6-Dihydro-5,6-dioxo-11-méthyl-napht[1',2':4,5]imidazoll,2-a]pyridine
A une suspension de 10 g (44 mmoles) de 2,3dichloro-1,4-dihydro-1,4-dioxo-naphtalène dans 150 ml d'éthanol que l'on porte à reflux, on ajoute 4,76 g (44 mmoles) de 2-amino-3-méthylpyridine en solution dans 50 ml d'éthanol. Après 48 heures de reflux le mélange réactionnel est évaporé à sec et purifié sur colonne flash (support : silice ; conditionnement : heptane ; éluant dichlorométhane) pour fournir 6 g de 5,6-dihydro-5,6- dioxo-11-méthyl-napht1',2' :4,5]imidazo[1,2-a]pyridine sous forme de cristaux orange.
F : > 2600C
Rf : 0.64 (CH2Cl2/Méthanol, 97/3)
SM (I.E.) : m/z 262 (M+.)
RMN du 1H (CDC13) : 5 (ppm) 9.11 (d, 1H, H-8, JH8-H9=6.71Hz) 8.08 (m, 2H, H-1, H-4) 7.65, 7.53 (2m, 2H, H-2, H-3) 7.48 (m, 1H, H-11) 7.02 (d, 1H, H-9, JH8-H9=6.71Hz) 2.52 (s, 3H, CH3)
RMN du 13c (CDC13) : 6 (ppm) 182.39, 167.26 (2C, Cquat) 153.20, 150.79 (2C, Cquat) 144.48 (1C, Cquat) 135.22, 130.68 (2C, C-2, C-3) 131.51 (1C, Cquat) 130.02, 124.63 (3C, C-1, C-4, Cquat) 128.18 (1C, C-8) 120.01 (1C, Cquat) 118.99 (1C, C-11) 117.15 (1C, C-9) 22.00 (1C, CH3)
IR (KBr) : p (cm-1) 1701, 1656 (C=O)
Exemple 3
5,6-Dihydro-5,6-dioxo-11-méthyl-napht[1',2':4,5]imidazoll,2-a]pyridine
A une suspension de 10 g (44 mmoles) de 2,3dichloro-1,4-dihydro-1,4-dioxo-naphtalène dans 150 ml d'éthanol que l'on porte à reflux, on ajoute 4,76 g (44 mmoles) de 2-amino-3-méthylpyridine en solution dans 50 ml d'éthanol. Après 48 heures de reflux le mélange réactionnel est évaporé à sec et purifié sur colonne flash (support : silice ; conditionnement : heptane ; éluant dichlorométhane) pour fournir 6 g de 5,6-dihydro-5,6- dioxo-11-méthyl-napht1',2' :4,5]imidazo[1,2-a]pyridine sous forme de cristaux orange.
Rdt : 52 %
F : > 2600C
Rf : 0.46 (CH2C12/Méthanol, 99/1)
SM (I.E.) : m/z 262 (M+.)
RMN du 1H (CDC13) : 6 (ppm) 9.16 (d, 1H, H-8, JH8-H9=6.72Hz) 8.23 (d, 1H, H-1, JH1-H2=7.63Hz) 8.11 (d, 1H, H-4, JH3-H4=7.63Hz) 7.69 (dd, 1H, H-3, JH3-H4= JH2-H3=7.63Hz) 7.50 (dd, 1H, H-2, JH2-H3= JH1-H2=7.63Hz) 7.43 (d, 1H, H-10, JH9-H10=7.32Hz) 7.09 (dd, 1H, H-9, JHs-H9= JH9-H10=6.72Hz) 2.72 (s, 3H, CH3)
RMN du 13C (CDC13) :: 6 (ppm) 182.29 (1C, C-5) 167.32 (1C, C-6a) 153.61 (1C, C-12a) 150.56 (1C, C-11a) 135.18 (1C, C-2) 131.73 (1C, C-4a) 131.32 (1C, C-10) 130.82 (1C, C-12b) 130.55 (1C, C-3 > 130.00 (1C, C-4) 128.73 (1C, Cquat) 126.72 (1C, C-8) 124.75 (1C, C-l) 116.65 (1C, C-9) 16.87 (1C, CH3)
IR (KBr) : p (cm-1) 1691, 1646 (C=O)
Exemple 4
11-Chloro-5,6-dihydro-5,6-dioxo-napht[1',2':4,5]imidazol[1,2-a]pyridine
A une suspension de 2,86 g (10,3 mmoles) du 1,2dihydro-1,2-dioxo-4-sulfonate de potassiumnaphtalène dans 50 ml d'eau distillée, on ajoute 2,00 g (15,56 mmoles) de 2-amino-3-chloropyridine. Ce mélange est porté à reflux pendant 4 heures 30 minutes.Après complet refroidissement, le précipité est filtré sur verre fritté, lavé à l'eau distillée et séché. Le solide marron obtenu est purifié sur colonne flash (support : silice ; éluant : dichlorométhane/acétate d'éthyle, 100/0 à 96/4) pour fournir après décoloration au noir animal et recristallisation dans le chlorobenzene 0,63 g de 11-chloro-5,6 dihydro-5,6-dioxo-napht[1',2':4,5]imidazo[1,2-a]pyridine.
F : > 2600C
Rf : 0.46 (CH2C12/Méthanol, 99/1)
SM (I.E.) : m/z 262 (M+.)
RMN du 1H (CDC13) : 6 (ppm) 9.16 (d, 1H, H-8, JH8-H9=6.72Hz) 8.23 (d, 1H, H-1, JH1-H2=7.63Hz) 8.11 (d, 1H, H-4, JH3-H4=7.63Hz) 7.69 (dd, 1H, H-3, JH3-H4= JH2-H3=7.63Hz) 7.50 (dd, 1H, H-2, JH2-H3= JH1-H2=7.63Hz) 7.43 (d, 1H, H-10, JH9-H10=7.32Hz) 7.09 (dd, 1H, H-9, JHs-H9= JH9-H10=6.72Hz) 2.72 (s, 3H, CH3)
RMN du 13C (CDC13) :: 6 (ppm) 182.29 (1C, C-5) 167.32 (1C, C-6a) 153.61 (1C, C-12a) 150.56 (1C, C-11a) 135.18 (1C, C-2) 131.73 (1C, C-4a) 131.32 (1C, C-10) 130.82 (1C, C-12b) 130.55 (1C, C-3 > 130.00 (1C, C-4) 128.73 (1C, Cquat) 126.72 (1C, C-8) 124.75 (1C, C-l) 116.65 (1C, C-9) 16.87 (1C, CH3)
IR (KBr) : p (cm-1) 1691, 1646 (C=O)
Exemple 4
11-Chloro-5,6-dihydro-5,6-dioxo-napht[1',2':4,5]imidazol[1,2-a]pyridine
A une suspension de 2,86 g (10,3 mmoles) du 1,2dihydro-1,2-dioxo-4-sulfonate de potassiumnaphtalène dans 50 ml d'eau distillée, on ajoute 2,00 g (15,56 mmoles) de 2-amino-3-chloropyridine. Ce mélange est porté à reflux pendant 4 heures 30 minutes.Après complet refroidissement, le précipité est filtré sur verre fritté, lavé à l'eau distillée et séché. Le solide marron obtenu est purifié sur colonne flash (support : silice ; éluant : dichlorométhane/acétate d'éthyle, 100/0 à 96/4) pour fournir après décoloration au noir animal et recristallisation dans le chlorobenzene 0,63 g de 11-chloro-5,6 dihydro-5,6-dioxo-napht[1',2':4,5]imidazo[1,2-a]pyridine.
Rdt : 21 %
Rf : 0.37 (CH2C12/Acétate d'éthyle, 96/4)
SM (I.E.) : m/z 282, 284 (M+.)
RMN du 1H (CDCl3) : 6 (ppm) 9.25 (d, 1H, H-8, JH8-H9=6.71Hz) 8.33 (d, 1H, H-1, je JH1-H2=7.33Hz) 8.15 (dd, 1H, H-4, JH3-H4=7.94Hz) 7.70 (m, 2H, H-10, H-3) 7.54 (t, 1H, H-2, JH2-H3=JH1-H2=7.56Hz) 7.14 (t, 1H, H-9, JH8-H9=6.91Hz)
RMN du 13C (CDCl3) : 6 (ppm) 135.50 (1C, C-2) 131.08 (1C, C-10) 130.95 (1C, C-3) 130.33 (1C, C-4) 127.40 (1C, C-8) 125.32 (1C, C-1) 124.61 (1C, C-11) 116.35 (1C, C-9)
IR (KBr) : p (cm-1) 1653 (C=O)
Exemple 5 5, 6-Dihydro-5, 6-dioxo-9-fluoro-napht[1' ,2' :4,5] - imidazo[1,2-a]pyridine
A une suspension de 1,200 g (4,3 mmoles) de 1,2 dihydro-1, 2-dioxo-4-sulfonate de potassium-naphtalène dans 40 ml d'eau, on ajoute 0,635 g (5,7 mmoles) de 2amino-5-fluoropyridine. Le mélange réactionnel est chauffé à reflux pendant 3 heures. Après complet refroidissement, le précipité formé est filtré sur verre fritté, lavé à l'eau et séché. Le solide rouge obtenu est purifié sur colonne flash (support : silice ; éluant : dichlorométhane/acétate d'éthyle, 100/0 à 90/10) pour fournir après décoloration au noir animal 0,023 g de 5,6-Dihydro5,6-dioxo-9-fluoro-napht[1',2':4,5]imidazo[1,2-a]pyridine sous forme de cristaux jaunes.
Rf : 0.37 (CH2C12/Acétate d'éthyle, 96/4)
SM (I.E.) : m/z 282, 284 (M+.)
RMN du 1H (CDCl3) : 6 (ppm) 9.25 (d, 1H, H-8, JH8-H9=6.71Hz) 8.33 (d, 1H, H-1, je JH1-H2=7.33Hz) 8.15 (dd, 1H, H-4, JH3-H4=7.94Hz) 7.70 (m, 2H, H-10, H-3) 7.54 (t, 1H, H-2, JH2-H3=JH1-H2=7.56Hz) 7.14 (t, 1H, H-9, JH8-H9=6.91Hz)
RMN du 13C (CDCl3) : 6 (ppm) 135.50 (1C, C-2) 131.08 (1C, C-10) 130.95 (1C, C-3) 130.33 (1C, C-4) 127.40 (1C, C-8) 125.32 (1C, C-1) 124.61 (1C, C-11) 116.35 (1C, C-9)
IR (KBr) : p (cm-1) 1653 (C=O)
Exemple 5 5, 6-Dihydro-5, 6-dioxo-9-fluoro-napht[1' ,2' :4,5] - imidazo[1,2-a]pyridine
A une suspension de 1,200 g (4,3 mmoles) de 1,2 dihydro-1, 2-dioxo-4-sulfonate de potassium-naphtalène dans 40 ml d'eau, on ajoute 0,635 g (5,7 mmoles) de 2amino-5-fluoropyridine. Le mélange réactionnel est chauffé à reflux pendant 3 heures. Après complet refroidissement, le précipité formé est filtré sur verre fritté, lavé à l'eau et séché. Le solide rouge obtenu est purifié sur colonne flash (support : silice ; éluant : dichlorométhane/acétate d'éthyle, 100/0 à 90/10) pour fournir après décoloration au noir animal 0,023 g de 5,6-Dihydro5,6-dioxo-9-fluoro-napht[1',2':4,5]imidazo[1,2-a]pyridine sous forme de cristaux jaunes.
Rdt : 2 %
Rf : 0.42 (CH2Cl2/Acétate d'éthyle, 90/10)
SM (I.E.) : m/z 266 (M+.)
RMN du H (270 MHz, CDC13) : d (ppm) 9.27 (m, 1H, H-8, JH8-F=4.88Hz) 8.17, 8.15 (2d, 2H, H-l, H-4, JH1-H2=JH3-H4=7.32Hz) 7.80 (dd, 1H, H-10, JH10-H11=9.77Hz, JH10-F=4.88Hz) 7.71 (t, 1H, H-2, JH1-H2=JH2-H3=7.63Hz 7.53 (m, 2H, H-3, H-11)
IR (KBr) : u (cm-1) 1586, 1654, 1633 (C=O)
Exemple 6
9-Chloro-5,6-dihydro-5,6-dioxo-4-nitro.napht [1',2':4,5]imidazol[1,2-a]pyridine
A une suspension de 2,00 g (7,3 mmoles) de 2, 3 dichloro-1, 4-dihydro-1, 4-dioxo-5-nitro-naphtalène dans 100 ml d'éthanol, on ajoute 0,85 g (6,6 mmoles) de 2 amino-5-chloropyridine. Le mélange réactionnel est porté à reflux pendant 18 heures et le précipité orange foncé obtenu est isolé après évaporation du solvant.On obtient 1,5 g de produit brut qui est purifié sur colonne flash (support : silice ; éluant : heptane/dichlorométhane, 80/20 puis dichlorométhane/acétate d'éthyle, 98/2) pour fournir après décoloration au noir animal et recristallisation dans du dichlorométhane 0,34 g de 9-chloro-5, 6 dihydro-S, 6-dioxo-4-nitro-napht[l',2' :4,S]imidazo[1,2- pyridine sous forme de cristaux orange.
Rf : 0.42 (CH2Cl2/Acétate d'éthyle, 90/10)
SM (I.E.) : m/z 266 (M+.)
RMN du H (270 MHz, CDC13) : d (ppm) 9.27 (m, 1H, H-8, JH8-F=4.88Hz) 8.17, 8.15 (2d, 2H, H-l, H-4, JH1-H2=JH3-H4=7.32Hz) 7.80 (dd, 1H, H-10, JH10-H11=9.77Hz, JH10-F=4.88Hz) 7.71 (t, 1H, H-2, JH1-H2=JH2-H3=7.63Hz 7.53 (m, 2H, H-3, H-11)
IR (KBr) : u (cm-1) 1586, 1654, 1633 (C=O)
Exemple 6
9-Chloro-5,6-dihydro-5,6-dioxo-4-nitro.napht [1',2':4,5]imidazol[1,2-a]pyridine
A une suspension de 2,00 g (7,3 mmoles) de 2, 3 dichloro-1, 4-dihydro-1, 4-dioxo-5-nitro-naphtalène dans 100 ml d'éthanol, on ajoute 0,85 g (6,6 mmoles) de 2 amino-5-chloropyridine. Le mélange réactionnel est porté à reflux pendant 18 heures et le précipité orange foncé obtenu est isolé après évaporation du solvant.On obtient 1,5 g de produit brut qui est purifié sur colonne flash (support : silice ; éluant : heptane/dichlorométhane, 80/20 puis dichlorométhane/acétate d'éthyle, 98/2) pour fournir après décoloration au noir animal et recristallisation dans du dichlorométhane 0,34 g de 9-chloro-5, 6 dihydro-S, 6-dioxo-4-nitro-napht[l',2' :4,S]imidazo[1,2- pyridine sous forme de cristaux orange.
Rdt : 14 %
F : > 2600C
Rf : 0.56 (CH2C12/Méthanol, 97/3)
SM (I.E.) : m/z 327 (M+.)
RMN du 1H (CDC13) : 6 (ppm) 9.30 (d, 1H, H-8, JH8-H10=2.41Hz) 8.41 (d, 1H, H-1, JH1-H2=7.23Hz) 7.86 (t, 1H, H-2, JH1-H2=JH2-H3=7.23Hz) 7.81 (d, 1H, H-3, JH2-H3=7.23Hz) 7.69 (dd, 1H, H-10, JH10-H11=9.64Hz, JH8-H10=2.41Hz) 7.53 (d, 1H, H-11, JH10-H11=9.64Hz)
RMN du 13C (CDC13) : 6 (ppm) 166.94 (1C, Cquat) 136.87 (1C, C-2) 134.26 (1C, C-1) 127.58 (1C, C-3) 119.26 (1C, C-11)
IR (KBr) : p (cm-1) 1691, 1657 (C=0)
Exemple 7
6,11-Dihydro-6,11-dioxo-2-méthyl-napht[2',3':4,5]imidazol[1,2-a]pyridine
A une suspension de 0,45 g (2,16 mmoles) de 3 chloro-1,4-dihydro-1,4-dioxo-2-hydroxy-naphtalène dans 15 ml de 1,2-diméthoxyéthane, on ajoute 0,55 g (5,08 mmoles) de 2-amino-5-méthylpyridine. Le milieu réactionnel est porté à reflux pendant 21 heures. Après complet refroidissement, il est dilué avec 120 ml de dichlorométhane.
F : > 2600C
Rf : 0.56 (CH2C12/Méthanol, 97/3)
SM (I.E.) : m/z 327 (M+.)
RMN du 1H (CDC13) : 6 (ppm) 9.30 (d, 1H, H-8, JH8-H10=2.41Hz) 8.41 (d, 1H, H-1, JH1-H2=7.23Hz) 7.86 (t, 1H, H-2, JH1-H2=JH2-H3=7.23Hz) 7.81 (d, 1H, H-3, JH2-H3=7.23Hz) 7.69 (dd, 1H, H-10, JH10-H11=9.64Hz, JH8-H10=2.41Hz) 7.53 (d, 1H, H-11, JH10-H11=9.64Hz)
RMN du 13C (CDC13) : 6 (ppm) 166.94 (1C, Cquat) 136.87 (1C, C-2) 134.26 (1C, C-1) 127.58 (1C, C-3) 119.26 (1C, C-11)
IR (KBr) : p (cm-1) 1691, 1657 (C=0)
Exemple 7
6,11-Dihydro-6,11-dioxo-2-méthyl-napht[2',3':4,5]imidazol[1,2-a]pyridine
A une suspension de 0,45 g (2,16 mmoles) de 3 chloro-1,4-dihydro-1,4-dioxo-2-hydroxy-naphtalène dans 15 ml de 1,2-diméthoxyéthane, on ajoute 0,55 g (5,08 mmoles) de 2-amino-5-méthylpyridine. Le milieu réactionnel est porté à reflux pendant 21 heures. Après complet refroidissement, il est dilué avec 120 ml de dichlorométhane.
La phase organique est lavée successivement avec une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium et de chlorure de sodium puis séchée sur du sulfate de sodium et évaporée sous pression réduite. Le produit brut obtenu est purifié sur colonne moyenne pression (support : silice ; éluant : dichlorométhane/heptane/acétate d'éthyle, 68/40/2) pour fournir après décoloration au noir animal 0,096 g de 6,11-dihydro-6,11-dioxo-2-méthyl-napht [2',3':4,5]imidazol[1,2-a]pyridine sous forme de cristaux jaunes.
Rdt : 17 *
Rf : 0.34 (CH2Cl2/Acétate d'éthyle, 94/6)
SM (I.E.) : m/z 262 (M+.)
RMN du 1H (CD2C12) : 6 (ppm) 9.21 (s, 1H, H-1) 8.22 (m, 2H, H-7, H-10) 7.78 (m, 3H, H-4, H-8, H-9) 7.49 (dd, 1H, H-3, JH3-H4=9.16Hz, JH1-H3=1.52Hz) 2.48 (s, 3H, CH3)
IR (KBr) : p (cm-1) 1685 (C=O)
Exemple 8
2-Chloro-6,11-dihydro-6,11-dioxo-napht[2',3':4,5]imidazol[1,2-a]pyridine
A une suspension de 1,29 g (6,21 mmoles) de 3 chloro-1,4-dihydro-1,4-dioxo-2-hydroxy-naphtalène en solution dans 10 mi de l,2-diméthoxyéthane, on ajoute 1,58 g (12,30 mmoles) de 2-amino-5-chloropyridine. Le milieu réactionnel est porté à reflux pendant 23 heures. Après complet refroidissement, le milieu est dilué dans 10 ml d'eau. Le précipité est filtré, lavé à l'eau, à l'heptane puis séché.Le précipité est ensuite dilué dans le dichlorométhane puis la phase organique est lavée successivement par une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium et de chlorure de sodium. La phase organique est séchée sur du sulfate de sodium, filtrée puis évaporée sous pression réduite. Le produit brut obtenu est purifié sur colonne flash (support : silice ; éluant : dichlorométhane/heptane/méthanol, 79,5/20/0,5) pour fournir après décoloration au noir animal 0,07 g de 2-chloro-6,11 dihydro-6,11-dioxo-napht[2',3' :4,5]imidazo[1,2-a]pyridine sous forme de cristaux jaunes.
Rf : 0.34 (CH2Cl2/Acétate d'éthyle, 94/6)
SM (I.E.) : m/z 262 (M+.)
RMN du 1H (CD2C12) : 6 (ppm) 9.21 (s, 1H, H-1) 8.22 (m, 2H, H-7, H-10) 7.78 (m, 3H, H-4, H-8, H-9) 7.49 (dd, 1H, H-3, JH3-H4=9.16Hz, JH1-H3=1.52Hz) 2.48 (s, 3H, CH3)
IR (KBr) : p (cm-1) 1685 (C=O)
Exemple 8
2-Chloro-6,11-dihydro-6,11-dioxo-napht[2',3':4,5]imidazol[1,2-a]pyridine
A une suspension de 1,29 g (6,21 mmoles) de 3 chloro-1,4-dihydro-1,4-dioxo-2-hydroxy-naphtalène en solution dans 10 mi de l,2-diméthoxyéthane, on ajoute 1,58 g (12,30 mmoles) de 2-amino-5-chloropyridine. Le milieu réactionnel est porté à reflux pendant 23 heures. Après complet refroidissement, le milieu est dilué dans 10 ml d'eau. Le précipité est filtré, lavé à l'eau, à l'heptane puis séché.Le précipité est ensuite dilué dans le dichlorométhane puis la phase organique est lavée successivement par une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium et de chlorure de sodium. La phase organique est séchée sur du sulfate de sodium, filtrée puis évaporée sous pression réduite. Le produit brut obtenu est purifié sur colonne flash (support : silice ; éluant : dichlorométhane/heptane/méthanol, 79,5/20/0,5) pour fournir après décoloration au noir animal 0,07 g de 2-chloro-6,11 dihydro-6,11-dioxo-napht[2',3' :4,5]imidazo[1,2-a]pyridine sous forme de cristaux jaunes.
Rdt : 4 %
F : > 300 C
Rf : 0.27 (CH2Cl2/Acétate d'éthyle, 96/4)
SM (I.E.) : m/z 282 (M+.)
RMN du 1H (CD2C12) : 6 (ppm) 9.49 (d, 1H, H-1, JHi-H3=2.l3HZ) 8.25 (m, 2H, H-7, H-10) 7.87 (d, 1H, H-4, JH3-H4=9.77Hz) 7.79 (m, 2H, H-8, H-9) 7.61 (dd, 1H, H-3, JH3-H4=9.76Hz, JH1-H3=2.13Hz)
RMN du 13C (CD2C12) : S (ppm) 183.08 (1C, C=O) 178.13 (1C, C=O) 162.73, 160.86 (2C, Cquat) 149.26, 148.08, 146.75 (3C, Cquat) 134.59, 134.30 (2C, C-8, C-9) 132.53 (1C, C-3) 130.40 (1C, C-2) 127.70, 125.85 (2C, C-7, C-10) 125.73 (10, C-1) 120.24 (1C, C-4)
IR (KBr) : p (cm-1) 1686, 1651 (C=O)
Exemple 9
4-chloro-6,11-diyhdro-6,11-dioxo-napht[2',3':4,5]imidazol[1,2-a]pyridine
850 mg (2,66 mmoles) de 2- (3-chloro-2-pyridylamino) - 3-chloro-1,4-dihydro-1,4-dioxo-naphtalène en solution dans 80 ml de glycérol sont portés à 1900C pendant 20 minutes. Après complet refroidissement, le précipité jaune obtenu est filtré sur un verre fritté, lavé à l'eau distillé et recristallisé dans du méthanol après décoloration au noir animal pour fournir 300 mg de 4-chloro-6,11 dihydro-6,11-dioxo-napht[2',3' :4,5]imidazo[1,2-a]pyridine sous forme de cristaux jaunes.
F : > 300 C
Rf : 0.27 (CH2Cl2/Acétate d'éthyle, 96/4)
SM (I.E.) : m/z 282 (M+.)
RMN du 1H (CD2C12) : 6 (ppm) 9.49 (d, 1H, H-1, JHi-H3=2.l3HZ) 8.25 (m, 2H, H-7, H-10) 7.87 (d, 1H, H-4, JH3-H4=9.77Hz) 7.79 (m, 2H, H-8, H-9) 7.61 (dd, 1H, H-3, JH3-H4=9.76Hz, JH1-H3=2.13Hz)
RMN du 13C (CD2C12) : S (ppm) 183.08 (1C, C=O) 178.13 (1C, C=O) 162.73, 160.86 (2C, Cquat) 149.26, 148.08, 146.75 (3C, Cquat) 134.59, 134.30 (2C, C-8, C-9) 132.53 (1C, C-3) 130.40 (1C, C-2) 127.70, 125.85 (2C, C-7, C-10) 125.73 (10, C-1) 120.24 (1C, C-4)
IR (KBr) : p (cm-1) 1686, 1651 (C=O)
Exemple 9
4-chloro-6,11-diyhdro-6,11-dioxo-napht[2',3':4,5]imidazol[1,2-a]pyridine
850 mg (2,66 mmoles) de 2- (3-chloro-2-pyridylamino) - 3-chloro-1,4-dihydro-1,4-dioxo-naphtalène en solution dans 80 ml de glycérol sont portés à 1900C pendant 20 minutes. Après complet refroidissement, le précipité jaune obtenu est filtré sur un verre fritté, lavé à l'eau distillé et recristallisé dans du méthanol après décoloration au noir animal pour fournir 300 mg de 4-chloro-6,11 dihydro-6,11-dioxo-napht[2',3' :4,5]imidazo[1,2-a]pyridine sous forme de cristaux jaunes.
Rdt : 40 % F : > 3000C
Rf : 0.10 (CH2C12)
SM (I.E.) : m/z 282 (MH+.)
RMN du 1H (CD2Cl2) : d (ppm) 9.37 (dd, 1H, H-1, JH1-H2=7.01Hz, JH1-H3=0.91Hz) 8.26 (m, 2H, H-7, H-10) 7.81 (m, 2H, H-8, H-9) 7.71 (dd, 1H, H-3, JH3-H2=7.63Hz, JH3-H1=0.91Hz) 7.21 (t, 1H, H-2, JH2-H3=7.32 Hz)
IR (KBr) : p (an') 1682, 1649 (C=O)
Exemple 10
6,11-Dihydro-6,11-dioxo-2-fluoro-napht[2',3':4,5]imidazol[1,2-a]pyridine
A une suspension de 0, 98 g (4,72 mmoles) de 3 chloro-1,4-dihydro-l,4-dioxo-2-hydroxy-naphtalène en solution dans 10 ml de 1,2-diméthoxyéthane, on ajoute 0,98 g (8,75 mmoles) de 2-amino-5-fluoropyridine.Le milieu réactionnel est porté à reflux pendant 23 heures. Après complet refroidissement, ie milieu est dilué dans 10 ml d'eau. Le précipité est filtré, lavé à l'eau, à l'heptane puis séché. Le précipité est ensuite dilué dans le dichlorométhane puis la phase organique est lavée successivement par une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium puis de chlorure de sodium. La phase organique est séchée sur du sulfate de sodium, filtrée puis évaporée sous pression réduite. Le produit brut obtenu est purifié sur colonne flash (support : silice ; éluant : dichlorométhane/ méthanol, 99/1) pour fournir après décoloration au noir animal 0,03 g de 6,11-dihydro-6,11-dioxo-2fluoro-napht[2',3':4,5]-imidazol[1,2-a]pyridine sous forme de cristaux jaunes.
Rf : 0.10 (CH2C12)
SM (I.E.) : m/z 282 (MH+.)
RMN du 1H (CD2Cl2) : d (ppm) 9.37 (dd, 1H, H-1, JH1-H2=7.01Hz, JH1-H3=0.91Hz) 8.26 (m, 2H, H-7, H-10) 7.81 (m, 2H, H-8, H-9) 7.71 (dd, 1H, H-3, JH3-H2=7.63Hz, JH3-H1=0.91Hz) 7.21 (t, 1H, H-2, JH2-H3=7.32 Hz)
IR (KBr) : p (an') 1682, 1649 (C=O)
Exemple 10
6,11-Dihydro-6,11-dioxo-2-fluoro-napht[2',3':4,5]imidazol[1,2-a]pyridine
A une suspension de 0, 98 g (4,72 mmoles) de 3 chloro-1,4-dihydro-l,4-dioxo-2-hydroxy-naphtalène en solution dans 10 ml de 1,2-diméthoxyéthane, on ajoute 0,98 g (8,75 mmoles) de 2-amino-5-fluoropyridine.Le milieu réactionnel est porté à reflux pendant 23 heures. Après complet refroidissement, ie milieu est dilué dans 10 ml d'eau. Le précipité est filtré, lavé à l'eau, à l'heptane puis séché. Le précipité est ensuite dilué dans le dichlorométhane puis la phase organique est lavée successivement par une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium puis de chlorure de sodium. La phase organique est séchée sur du sulfate de sodium, filtrée puis évaporée sous pression réduite. Le produit brut obtenu est purifié sur colonne flash (support : silice ; éluant : dichlorométhane/ méthanol, 99/1) pour fournir après décoloration au noir animal 0,03 g de 6,11-dihydro-6,11-dioxo-2fluoro-napht[2',3':4,5]-imidazol[1,2-a]pyridine sous forme de cristaux jaunes.
Rdt : 2. 3 %
Rf : 0.55 (CH2C12/Acétate d'éthyle, 96/4)
SM (I.E.) : m/z 266 (M+.)
RMN du 1H (CD2C12) : 6 (ppm) 9.37 (m, 1H, H-1, JH1-F=JH1-H3=3.36Hz) 8.25 (m, 2H, H-7, H-10) 7.91 (dd, 1H, H-4, JH3-H4=9.76Hz, JH4 F=4.88Hz) 7.80 (m, 2H, H-8, H-9) 7.56 (m, 1H, H-3, JH3-H4=10.07Hz, JH3-F=7.94Hz, JH1-H3=2.75Hz)
IR (KBr) : p (cm-1) 1686, 1681 (C=O)
Exemple a
5,6-Dihydro-5,6-dioxo-napht[1',2':4,5]imidazol[1,2a] pyridine
Référence :C.A. 58 12542e
Rdt : 44 z
F : > 2600C
Rf : 0.50 (CH2Cl2/Méthanol, 95/5)
SM (I.E.) : m/z 248 (M+.)
RMN du 1H (CDCl3) : 6 (ppm) 9.07 (d, 1H, H-8, JH8-H9=6.73Hz) 8.06 (d, 1H, H-l, JH1-H2=7.53Hz) 7.94 (d, 1H, H-4, JH3-H4=7.99Hz) 7.63 (d, 1H, H-1l, JH10-J11=8.73Hz) 7.51 (dt, 1H, H-2, JH1-H2=JH2-H3=7.43Hz, JH2-H4=1.02Hz) 7.41 (dt, 1H, H-10, JH9-H10=JH10-H11=7.30Hz, JH8-H10=1.22Hz)) 7.33 (dt, 1H, H-3, JH2-H3=JH3-H4=7.95Hz, JH1-H3=1.03hz) 6.96 (dd, 1H, H-9, JH8-H9=6.81Hz
RMN du 13C (CDCl3) : 6 (ppm) 181.5 (1C, C-5) 153.7 (1C, C-12a) 150.1 (1C, C-11a) 135.65 (1C, C-2) 132.50 (1C, C-10) 131.09 (1C, C-3) 130.44 (1C, C-4) 129.34 (1C, C-8) 124.94 (1C, C-1) 118.49 (1C, C-11) 116.50 (1C, C-9)
IR (KBr) : p (cm-') 1685, 1650 (C=O)
Exemple b
5,6-Dihydro-5,6-dioxo-8-méthyl-napht[1',2':4,5]imidazol[1,2-a]pyridine
Référence : C.A. 55 P25998e
Rdt : 52 %
F : > 260 C
Rf : 0.55 (CH2Cl2/Méthanol, 97/3)
SM ( I.E.) : m/z 262 (M+.)
RMN du 1H (CDC13) : 6 (ppm) 8.21 (m, 2H, H-1, H-4) 7.72 (m, 3H, H-2, H-3, H-11) 7.51 (m, 1H, H-10) 6.97 (d, 1H, H-9, JH9-HD= 7.02Hz) 3.12 (s, 3H, CH3)
RMN du 13C (CDC13) : 6 (ppm) 183.01 (1C, Cquat) 173.45 (1C, Cquat) 151.45, 149.64 (2C, Cquat) 141.32 (1C, Cquat) 134.33, 133.06 (2C, C-2, C-3) 131.40, 126.71 (3C, C-1, C-4, Cquat) 127.36 (1C, C-10) 124.15 (lC, Cquat) 119.92 (1C, Cquat) 118.09 (1C, C-11) 117.24 (1C, C-9) 23.55 (1C, CH3)
IR (KBr) : (cm-1) 1701, 1656 (C=O)
Exemple c
9-Chloro-5,6-dihydro-5,6-dioxo-napht[1',2':4,5]imidazo[1,2-a]pyridine
Référence : C.A. 55 P25998e
Rdt : 61 %
F : > 2600C
Rf : 0.40 (CH2Cl2/Méthanol, 98/2)
SM (I.E.) : m/z 282 (M+.)
RMN du 1H (CDC13) : 6 (ppm) 9.31 (dd, 1H, H-8, JH8-H10=2.06Hz, JH8-H11=0.72Hz) 8.14 (dd, 1H, H-1, JH1-H2=7.70Hz, JH1-H3=0.83Hz) 8.11 (dd, 1H, H-4, JH3-H4=7.79Hz, JH2-H4=1.04Hz) 7.73 (dd, 1H, H-11, JH10-H11=9.46Hz, JH8-H11=0.69Hz) 7.68 (dt, 1H, H-2, JHl-H2=JH2-H3=7 .57Hz, JH2-H4=î .31Hz) 7.58 (dd, 1H, H-10, JH10-H11=9.45Hz, JH8-H10=2.05Hz) 7.51 (dt, 1H, H-3, JH2-H3=JH3-H4=7.66Hz, JH1-H3=1.20Hz)
RMN du 13C (CDC13) : 6 (ppm) 181.45 (1C, C-5) 167.70 (1C, C-6a) 154.27 (1C, C-12a) 148.61 (1C, C-11a) 135.46 (1C, C-2) 133.13 (1C, C-10) 131.17 (1C, C-12b) 130.97 (1C, C-3) 130.79 (1C, C-4a) 130.31 (1C, C-4) 126.89 (1C, C-8) 124.95 (1C, C-9) 124.75 (1C, C-1) 118.34 (1C, C-11)
IR (KBr) : p 1680, 1650 (C=O)
Exemple d
9-Bromo-5,6-dihydro-5,6-dioxo-napht[1',2':4,5]imidazo[1,2-a)pyridine
Référence :C.A. 55 P25998e
Rdt : 21 E F : 2800C
Rf : 0.48 (CH2Cl2/Acétate d'éthyle, 90/10)
SM (I.E.) : m/z 326, 328 (M+.)
RMN du H (270 MHz, CDCl3) : d (ppm) 9.45 (s, 1H, H-8) 8.17 (t, 2h, H-1, H-4, JH1-H2=JH3-H4=7.63Hz) 7.71 (m, 3H, H-2, H-10, H-11) 7.54 (t, 1H, H-3, JH2-H3=JH3-H4=6.94Hz)
RMN du 13C (270 MHz, CDCl3) : d (ppm) 135.5, 135.4 (2C, C-2, C-10 > 131.0 (1C, C-3) 130.4 (1C, C-4) 129.0 (1C, C-8) 124.8 (1C, C-1) 118.6 (1C, C-11) 111.4 (1C, C-9)
IR (KBr) : p 1650, 1622 (0=0)
Exemple e
5,6-Dihydro-5,6-dioxo-4-nitro-napht[1',2':4,5]imidazol[1,2-a]pyridine
Référence :C.A. 55 P25998h
Rdt : 25 %
F : > 2600C
Rf : 0.34 (CH2Cl2/Méthanol, 98/2)
SM (I.E.) : m/z 293 (M+.)
RMN du 1H (CDCl3) : 6 (ppm) 9.28 (d, 1H, H-8, JH8-H9=6.41Hz) 8.41 (d, 1H, H-1, JH1-H2=7.93Hz) 7.85 (m, 2H, H-2, H-11) 7.72 (t, 1H, H-10, JH9-H10=JH10-H11=7.63) 7.50 (d, 1H, H-3, JH3-H4=7.94Hz) 7.27 (t, 1H, H-9, JH8-H9=JH9-H10=6.10Hz)
RMN du 13C (CDCl3) : 6 (ppm) 187.68, 182.16 (2C, C-5, C-6) 177.00 (1C, Cquat) 164.91, 158.70 (2C, Cquat) 144.90 (1C, C-4) 136.06 (1C, C-2) 132.86 (1C, C-10) 129.17 (1C, C-8) 126.99 (1C, C-1) 124.54 (1C, C-3) 118.58 (1C, C-11) 117.40 (1C, C-9)
IR (KBr) : p (an') 1694, 1651 (C=O)
Exemple f 5,6-Dihydro-5,6-dioxo-naphto[1',2':4,5]imidazo[1,2- alpyrimidine
Référence :C.A. 55 P25998f
Rdt : 37
F : > 2600C
Rf : 0.60 (CH2Cl2/Méthanol, 98/2)
SM (I.E.) : m/z 249 (M+.)
RMN du 1H (CDC13) : 6 (ppm) 9.52 (d, 1H, H-8, JH8 Hg=5.00Hz) 8.88 (d, 1H, H-10, JH9-H10=5.00Hz) 8.20, 8.06 (2d, 2H, H-l, H-4, JH1-H2= JH3-H4 =7.63Hz) 7.78, 7.60 (2m, 2H, H-2, H-3) 7.45 (m, 1H, H-9)
RMN du 13C (CDCl3) : 6 (ppm) 169.33 (1C, Cquat) 155.58 (1C, C-8) 136.24 (1C, Cquat) 135.90 (1C, C-10) 135.74, 131.46 (2C, C-2, C-3) 130.41, 125.70 (2C, C-1, C-4) 125.53 (1C, Cquat) 112.41 (1C, C-9)
IR (KBr) : p (cm-1) 1698, 1653 (C=O)
Exemple g
6,11-Dihydro-6,11-dioxo-napht[2',3':4,5]imidazo[1,2a]pyridine
Référence : C.A. 55 21115b
Rdt : 6 % F : 2930C
Rf : 0.10 (CH2Cl2/Acétate d'éthyle, 96/4)
SM (I.E.) : m/z 248 (M+.)
RMN du 1H (CD2C12) : 6 (ppm) 9.41 (d, 1H, H-1, JH1-H2=6.72Hz) 8.25 (m, 2H, H-7, H-10) 7.92 (d, 1H, H-4, JH3-H4=9.15Hz) 7.79 (m, 2H, H-8, H-9) 7.66 (m, 1H, H-2, JH1-H2=JH2-H3=7.02Hz, JH2-H4=1.22Hz) 7.28 (dt, 1H, H-3, JH2-H3= JH3-H4=7.02Hz, JH1-H3=0.91Hz)
RMN du 13C (CD2C12) : 6 (ppm) 182.94 (1C, C=O) 176.30 (1C, C=0) 149.39, 146.19 (2C, C-5a, C-11a) 134.47 (1C, C-8 ou C-9) 134.27, 134.11 (2C, C-6a, C-1Oa) 134.00 (1C, C-8 ou C-9) 131.23 (1C, C-3) 120.83 (1C, C-1) 127.55, 126.72 (2C, C-7, C-10) 119.90 (1C, C-2) 117.46 (1C, C-4)
IR (KBr) : p (cm-1) 1686, 1644 (C=O)
Exemple h
6,11-Dihydro-6,11-dioxo-pyrido[1',2':1,2]imidazo [5,4-g]quinoline
Référence : C.A.116 151679t
Rdt : 31 %
F : > 2600C
Rf : 0.51 (CH2Cl2/Ethanol, 94/6)
SM (I.E.) : m/z 249 (M+.)
RMN du 1H (CD2C12) : 6 (ppm) 9.39 (d, 1H, H-1, JH1-H2=7.02Hz) 9.04 (d, 1H, H-8, JH8-H9=5.19Hz) 8.60 (d, 1H, H-10, JH9-H10=7.63Hz) 7.99 (d, 1H, H-4, JH3-H4=9.16Hz) 7.71 (m, 2H, H-2, H-9) 7.33 (m, 1H, H-3)
RMN du 13C (CD2Cl2) : S (ppm) 154.19 (1C, C-8) 134.72 (1C, C-10) 131.73 (1C, C-3) 128.82 (1C, C-1) 127.86 (1C, C-9 > 120.04 (1C, C-4) 117.82 (1C, C-2)
IR (KBr) : p (cm-1) 1697, 1644 (C=O)
Propriétés pharmacologiques
L'étude des composés de la présente invention et de leurs sels éventuels a démontré qu'ils possèdent diverses propriétés pharmacologiques.Ainsi, ils sont sélectivement veinotoniques, n'affectant le système artériel qu'à des concentrations largement supérieures à celles actives sur les veines, excepté certaines artères, en particulier cérébrales.Les composés ne montrent aucune affinité ou tout au plus une très faible affinité pour la grande majorité des récepteurs connus. Par ailleurs, ils augmentent la résistance capillaire, diminuent l'hyperperméabi- lité vasculaire induite par certains agents inflammatoires.
Rf : 0.55 (CH2C12/Acétate d'éthyle, 96/4)
SM (I.E.) : m/z 266 (M+.)
RMN du 1H (CD2C12) : 6 (ppm) 9.37 (m, 1H, H-1, JH1-F=JH1-H3=3.36Hz) 8.25 (m, 2H, H-7, H-10) 7.91 (dd, 1H, H-4, JH3-H4=9.76Hz, JH4 F=4.88Hz) 7.80 (m, 2H, H-8, H-9) 7.56 (m, 1H, H-3, JH3-H4=10.07Hz, JH3-F=7.94Hz, JH1-H3=2.75Hz)
IR (KBr) : p (cm-1) 1686, 1681 (C=O)
Exemple a
5,6-Dihydro-5,6-dioxo-napht[1',2':4,5]imidazol[1,2a] pyridine
Référence :C.A. 58 12542e
Rdt : 44 z
F : > 2600C
Rf : 0.50 (CH2Cl2/Méthanol, 95/5)
SM (I.E.) : m/z 248 (M+.)
RMN du 1H (CDCl3) : 6 (ppm) 9.07 (d, 1H, H-8, JH8-H9=6.73Hz) 8.06 (d, 1H, H-l, JH1-H2=7.53Hz) 7.94 (d, 1H, H-4, JH3-H4=7.99Hz) 7.63 (d, 1H, H-1l, JH10-J11=8.73Hz) 7.51 (dt, 1H, H-2, JH1-H2=JH2-H3=7.43Hz, JH2-H4=1.02Hz) 7.41 (dt, 1H, H-10, JH9-H10=JH10-H11=7.30Hz, JH8-H10=1.22Hz)) 7.33 (dt, 1H, H-3, JH2-H3=JH3-H4=7.95Hz, JH1-H3=1.03hz) 6.96 (dd, 1H, H-9, JH8-H9=6.81Hz
RMN du 13C (CDCl3) : 6 (ppm) 181.5 (1C, C-5) 153.7 (1C, C-12a) 150.1 (1C, C-11a) 135.65 (1C, C-2) 132.50 (1C, C-10) 131.09 (1C, C-3) 130.44 (1C, C-4) 129.34 (1C, C-8) 124.94 (1C, C-1) 118.49 (1C, C-11) 116.50 (1C, C-9)
IR (KBr) : p (cm-') 1685, 1650 (C=O)
Exemple b
5,6-Dihydro-5,6-dioxo-8-méthyl-napht[1',2':4,5]imidazol[1,2-a]pyridine
Référence : C.A. 55 P25998e
Rdt : 52 %
F : > 260 C
Rf : 0.55 (CH2Cl2/Méthanol, 97/3)
SM ( I.E.) : m/z 262 (M+.)
RMN du 1H (CDC13) : 6 (ppm) 8.21 (m, 2H, H-1, H-4) 7.72 (m, 3H, H-2, H-3, H-11) 7.51 (m, 1H, H-10) 6.97 (d, 1H, H-9, JH9-HD= 7.02Hz) 3.12 (s, 3H, CH3)
RMN du 13C (CDC13) : 6 (ppm) 183.01 (1C, Cquat) 173.45 (1C, Cquat) 151.45, 149.64 (2C, Cquat) 141.32 (1C, Cquat) 134.33, 133.06 (2C, C-2, C-3) 131.40, 126.71 (3C, C-1, C-4, Cquat) 127.36 (1C, C-10) 124.15 (lC, Cquat) 119.92 (1C, Cquat) 118.09 (1C, C-11) 117.24 (1C, C-9) 23.55 (1C, CH3)
IR (KBr) : (cm-1) 1701, 1656 (C=O)
Exemple c
9-Chloro-5,6-dihydro-5,6-dioxo-napht[1',2':4,5]imidazo[1,2-a]pyridine
Référence : C.A. 55 P25998e
Rdt : 61 %
F : > 2600C
Rf : 0.40 (CH2Cl2/Méthanol, 98/2)
SM (I.E.) : m/z 282 (M+.)
RMN du 1H (CDC13) : 6 (ppm) 9.31 (dd, 1H, H-8, JH8-H10=2.06Hz, JH8-H11=0.72Hz) 8.14 (dd, 1H, H-1, JH1-H2=7.70Hz, JH1-H3=0.83Hz) 8.11 (dd, 1H, H-4, JH3-H4=7.79Hz, JH2-H4=1.04Hz) 7.73 (dd, 1H, H-11, JH10-H11=9.46Hz, JH8-H11=0.69Hz) 7.68 (dt, 1H, H-2, JHl-H2=JH2-H3=7 .57Hz, JH2-H4=î .31Hz) 7.58 (dd, 1H, H-10, JH10-H11=9.45Hz, JH8-H10=2.05Hz) 7.51 (dt, 1H, H-3, JH2-H3=JH3-H4=7.66Hz, JH1-H3=1.20Hz)
RMN du 13C (CDC13) : 6 (ppm) 181.45 (1C, C-5) 167.70 (1C, C-6a) 154.27 (1C, C-12a) 148.61 (1C, C-11a) 135.46 (1C, C-2) 133.13 (1C, C-10) 131.17 (1C, C-12b) 130.97 (1C, C-3) 130.79 (1C, C-4a) 130.31 (1C, C-4) 126.89 (1C, C-8) 124.95 (1C, C-9) 124.75 (1C, C-1) 118.34 (1C, C-11)
IR (KBr) : p 1680, 1650 (C=O)
Exemple d
9-Bromo-5,6-dihydro-5,6-dioxo-napht[1',2':4,5]imidazo[1,2-a)pyridine
Référence :C.A. 55 P25998e
Rdt : 21 E F : 2800C
Rf : 0.48 (CH2Cl2/Acétate d'éthyle, 90/10)
SM (I.E.) : m/z 326, 328 (M+.)
RMN du H (270 MHz, CDCl3) : d (ppm) 9.45 (s, 1H, H-8) 8.17 (t, 2h, H-1, H-4, JH1-H2=JH3-H4=7.63Hz) 7.71 (m, 3H, H-2, H-10, H-11) 7.54 (t, 1H, H-3, JH2-H3=JH3-H4=6.94Hz)
RMN du 13C (270 MHz, CDCl3) : d (ppm) 135.5, 135.4 (2C, C-2, C-10 > 131.0 (1C, C-3) 130.4 (1C, C-4) 129.0 (1C, C-8) 124.8 (1C, C-1) 118.6 (1C, C-11) 111.4 (1C, C-9)
IR (KBr) : p 1650, 1622 (0=0)
Exemple e
5,6-Dihydro-5,6-dioxo-4-nitro-napht[1',2':4,5]imidazol[1,2-a]pyridine
Référence :C.A. 55 P25998h
Rdt : 25 %
F : > 2600C
Rf : 0.34 (CH2Cl2/Méthanol, 98/2)
SM (I.E.) : m/z 293 (M+.)
RMN du 1H (CDCl3) : 6 (ppm) 9.28 (d, 1H, H-8, JH8-H9=6.41Hz) 8.41 (d, 1H, H-1, JH1-H2=7.93Hz) 7.85 (m, 2H, H-2, H-11) 7.72 (t, 1H, H-10, JH9-H10=JH10-H11=7.63) 7.50 (d, 1H, H-3, JH3-H4=7.94Hz) 7.27 (t, 1H, H-9, JH8-H9=JH9-H10=6.10Hz)
RMN du 13C (CDCl3) : 6 (ppm) 187.68, 182.16 (2C, C-5, C-6) 177.00 (1C, Cquat) 164.91, 158.70 (2C, Cquat) 144.90 (1C, C-4) 136.06 (1C, C-2) 132.86 (1C, C-10) 129.17 (1C, C-8) 126.99 (1C, C-1) 124.54 (1C, C-3) 118.58 (1C, C-11) 117.40 (1C, C-9)
IR (KBr) : p (an') 1694, 1651 (C=O)
Exemple f 5,6-Dihydro-5,6-dioxo-naphto[1',2':4,5]imidazo[1,2- alpyrimidine
Référence :C.A. 55 P25998f
Rdt : 37
F : > 2600C
Rf : 0.60 (CH2Cl2/Méthanol, 98/2)
SM (I.E.) : m/z 249 (M+.)
RMN du 1H (CDC13) : 6 (ppm) 9.52 (d, 1H, H-8, JH8 Hg=5.00Hz) 8.88 (d, 1H, H-10, JH9-H10=5.00Hz) 8.20, 8.06 (2d, 2H, H-l, H-4, JH1-H2= JH3-H4 =7.63Hz) 7.78, 7.60 (2m, 2H, H-2, H-3) 7.45 (m, 1H, H-9)
RMN du 13C (CDCl3) : 6 (ppm) 169.33 (1C, Cquat) 155.58 (1C, C-8) 136.24 (1C, Cquat) 135.90 (1C, C-10) 135.74, 131.46 (2C, C-2, C-3) 130.41, 125.70 (2C, C-1, C-4) 125.53 (1C, Cquat) 112.41 (1C, C-9)
IR (KBr) : p (cm-1) 1698, 1653 (C=O)
Exemple g
6,11-Dihydro-6,11-dioxo-napht[2',3':4,5]imidazo[1,2a]pyridine
Référence : C.A. 55 21115b
Rdt : 6 % F : 2930C
Rf : 0.10 (CH2Cl2/Acétate d'éthyle, 96/4)
SM (I.E.) : m/z 248 (M+.)
RMN du 1H (CD2C12) : 6 (ppm) 9.41 (d, 1H, H-1, JH1-H2=6.72Hz) 8.25 (m, 2H, H-7, H-10) 7.92 (d, 1H, H-4, JH3-H4=9.15Hz) 7.79 (m, 2H, H-8, H-9) 7.66 (m, 1H, H-2, JH1-H2=JH2-H3=7.02Hz, JH2-H4=1.22Hz) 7.28 (dt, 1H, H-3, JH2-H3= JH3-H4=7.02Hz, JH1-H3=0.91Hz)
RMN du 13C (CD2C12) : 6 (ppm) 182.94 (1C, C=O) 176.30 (1C, C=0) 149.39, 146.19 (2C, C-5a, C-11a) 134.47 (1C, C-8 ou C-9) 134.27, 134.11 (2C, C-6a, C-1Oa) 134.00 (1C, C-8 ou C-9) 131.23 (1C, C-3) 120.83 (1C, C-1) 127.55, 126.72 (2C, C-7, C-10) 119.90 (1C, C-2) 117.46 (1C, C-4)
IR (KBr) : p (cm-1) 1686, 1644 (C=O)
Exemple h
6,11-Dihydro-6,11-dioxo-pyrido[1',2':1,2]imidazo [5,4-g]quinoline
Référence : C.A.116 151679t
Rdt : 31 %
F : > 2600C
Rf : 0.51 (CH2Cl2/Ethanol, 94/6)
SM (I.E.) : m/z 249 (M+.)
RMN du 1H (CD2C12) : 6 (ppm) 9.39 (d, 1H, H-1, JH1-H2=7.02Hz) 9.04 (d, 1H, H-8, JH8-H9=5.19Hz) 8.60 (d, 1H, H-10, JH9-H10=7.63Hz) 7.99 (d, 1H, H-4, JH3-H4=9.16Hz) 7.71 (m, 2H, H-2, H-9) 7.33 (m, 1H, H-3)
RMN du 13C (CD2Cl2) : S (ppm) 154.19 (1C, C-8) 134.72 (1C, C-10) 131.73 (1C, C-3) 128.82 (1C, C-1) 127.86 (1C, C-9 > 120.04 (1C, C-4) 117.82 (1C, C-2)
IR (KBr) : p (cm-1) 1697, 1644 (C=O)
Propriétés pharmacologiques
L'étude des composés de la présente invention et de leurs sels éventuels a démontré qu'ils possèdent diverses propriétés pharmacologiques.Ainsi, ils sont sélectivement veinotoniques, n'affectant le système artériel qu'à des concentrations largement supérieures à celles actives sur les veines, excepté certaines artères, en particulier cérébrales.Les composés ne montrent aucune affinité ou tout au plus une très faible affinité pour la grande majorité des récepteurs connus. Par ailleurs, ils augmentent la résistance capillaire, diminuent l'hyperperméabi- lité vasculaire induite par certains agents inflammatoires.
Ces propriétés sont mises en évidence chez les mammifères tels que les hamsters, rats, cobayes et lapins, dans des conditions in vitro (vaisseaux ou réseaux vasculaires isolés) et in vivo.
Pour les études in vitro, les composés sont solubilisés en solution aqueuse pure ou contenant du DMSO
(diméthylsulfoxyde)
Pour les études in vivo, ils sont administrés par voie intraveineuse ou intrapéritonéale sous forme de solution aqueuse contenant ou non du DMSO, ou par voie orale en suspension dans la carboxyméthylcellulose à 1%, administrés à l'aide d'une sonde de gavage sous un volume de 10 ml/kg.
(diméthylsulfoxyde)
Pour les études in vivo, ils sont administrés par voie intraveineuse ou intrapéritonéale sous forme de solution aqueuse contenant ou non du DMSO, ou par voie orale en suspension dans la carboxyméthylcellulose à 1%, administrés à l'aide d'une sonde de gavage sous un volume de 10 ml/kg.
Modèles d'études pharmacologiques.
Effets contractiles
Les effets contractiles sont mesurés in vtro dans des conditions statiques sur des anneaux vasculaires à capacitance ou à résistance de veines saphènes, fémorales, jugulaires, mésentériques, caves... et sur artères fémorales, carotides, basilaires, mésentériques, aorte thoracique ou abdominale... de rat (Wistar, 200 à 250 g), lapin (New Zealand, 2 à 2,5 kg), cobaye ( Dunkin Hartley 250 à 300 g
Les anneaux sont placés en chambre d'organe isolé (25 ml pour les vaisseaux à capacitance et 2,5 ml pour les vaisseaux à résistance selon Mulvany), maintenus dans des conditions isométriques par deux fils rigides insérés à l'intérieur du vaisseau, en évitant d'endommager l'endothélium.Les vaisseaux sont baignés par une solution de Krebs modifiée (en mM: NaCl = 118 ; KCl = 4,6 ;
CaCl2 = 2,5; MgSO4 = 1,2 ; KH2PO4 = 1,17; NaHCO3 = 25 ; glucose = 11), aérée en permanence par un mélange gazeux à 95 % 2 et 5 * CO2, à pH = 7,4 et thermostatés à 370C.
Les effets contractiles sont mesurés in vtro dans des conditions statiques sur des anneaux vasculaires à capacitance ou à résistance de veines saphènes, fémorales, jugulaires, mésentériques, caves... et sur artères fémorales, carotides, basilaires, mésentériques, aorte thoracique ou abdominale... de rat (Wistar, 200 à 250 g), lapin (New Zealand, 2 à 2,5 kg), cobaye ( Dunkin Hartley 250 à 300 g
Les anneaux sont placés en chambre d'organe isolé (25 ml pour les vaisseaux à capacitance et 2,5 ml pour les vaisseaux à résistance selon Mulvany), maintenus dans des conditions isométriques par deux fils rigides insérés à l'intérieur du vaisseau, en évitant d'endommager l'endothélium.Les vaisseaux sont baignés par une solution de Krebs modifiée (en mM: NaCl = 118 ; KCl = 4,6 ;
CaCl2 = 2,5; MgSO4 = 1,2 ; KH2PO4 = 1,17; NaHCO3 = 25 ; glucose = 11), aérée en permanence par un mélange gazeux à 95 % 2 et 5 * CO2, à pH = 7,4 et thermostatés à 370C.
Les anneaux sont amenés à leur point optimal de la relation tension-longueur.
Les tensions développées génèrent un signal électrique par l'intermédiaire d'un capteur de force (pont de Wheastone) . Ce signal est amplifié avant d'être soit visualisé sur enregistreur Kipp & Zonen, soit digitalisé pour être traité par ordinateur (IOS, EMKA). Les études pharmacologiques sont réalisées après quelques stimulations contractiles préliminaires standardisées par une solution dépolarisante (hyperpotassique obtenue en remplacant du NaCl par du KCl en quantités équimolaires), rinçages et périodes d'équilibration en solution physiologique pure. La présence d'endothélium est vérifiée par la relaxation induite par des concentrations croissantes d'acétylcholine après stabilisation d'une précontraction vasculaire.
Les forces de contraction développées par les anneaux vasculaires en réponse aux différents composés sont étudiées sur des vaisseaux quiescents ou stimulés élec triquement (5-8 Hz,, par une solution "physiologique" dépolarisante hyperpotassique (KCl: 20, 40 mM), par la no radrénaline (concentrations croissantes), la sérotonine
(concentrations croissantes)...
(concentrations croissantes)...
Les contractions sont exprimées en mg force ou en pourcentage de la contraction maximale à la dépolarisation par une solution "physiologique" hyperpotassique.
Les effets contractiles sont également mesurés in vitro dans des conditions dynamiques de flux, par la pression développée par des réseaux vasculaires perfusés à débit constant. Au niveau mésentérique, la veinosélectivité est étudiée sur le modèle de double perfusion simultanée et séparée des réseaux artériels et veineux, modèle développé par T. WARNER ( British J. Pharmacol.
1990, 99, 427-433). La séparation des deux réseaux est réalisée en coupant les vaisseaux et les tissus le long de la bordure intestinale. Les réseaux sont perfusés à 2 ml.min-lpar une solution de Krebs (37,50C) aérée à 95 % 2 et 5 % C02.
In vivo, les pressions artérielles et veineuses sont mesurées chez l'animal anesthésié, dans des conditions basales et après arrêt circulatoire provoqué par le gonflement d'un cathéter à ballonnet introduit au niveau de l'oreillette droite. Lors de l'arrêt cardiaque, le tonus veineux (pression moyenne circulatoire de remplissage à volume sanguin constant) est calculé à partir des pressions veineuses et artérielles mesurées à l'équilibre et corrigées en fonction des différences relatives de compliance entre ces deux réseaux (SAMAR COLEMAN, Am. J.
Physiol. 1978, 234:H94-100; YAMAMOTO et al., Am. J. Physiol. 1980, 238:H823-828).
Chez l'animal éveillé, les pressions artérielles sont mesurées selon la méthode classique dérivée de Riva
Rocci, par analyse de l'onde acoustique transmise au niveau artériel et transformée par un transducteur piezo céramique placé sur la queue du rat, en aval d'un manchon gcnflé automatiquement par un générateur de pression
Au nlveau microcirculatoire, les variations de section veinulaire et artériolaire sont étudiées in vivo dans le modèle de la chambre cutanée dorsale de hamster vigile, après enregistrement vidéomicroscopique (microscope Leitz Ergolux équipé d'une source halogène pour l'éclairage et une caméra vidéo CDD noir et blanc HPR 610) et analyse informatique (logiciel Visicap, Pack
ICAP) des images.
Rocci, par analyse de l'onde acoustique transmise au niveau artériel et transformée par un transducteur piezo céramique placé sur la queue du rat, en aval d'un manchon gcnflé automatiquement par un générateur de pression
Au nlveau microcirculatoire, les variations de section veinulaire et artériolaire sont étudiées in vivo dans le modèle de la chambre cutanée dorsale de hamster vigile, après enregistrement vidéomicroscopique (microscope Leitz Ergolux équipé d'une source halogène pour l'éclairage et une caméra vidéo CDD noir et blanc HPR 610) et analyse informatique (logiciel Visicap, Pack
ICAP) des images.
Après anesthésie au pentobarbital sodique (60 mg/kg en i.p.), le dos de l'animal est tondu et épilé de manière à pouvoir placer une chambre d'observation (Prof.
GEBHARD, Heidelberg) sur la peau du dos. Les deux parties de la chambre sont cousues après avoir enlevé avec précaution les épaisseurs cutanées pouvant gêner l'observation. Un cathéter jugulaire est placé pour l'administration i.v. des produits, 48 heures après l'opération.
Effets sur l'hyperperméabilité capillaire induite
La perméabilité vasculaire est étudiée in vivo par la mesure de l'extravasation d'albumine dont la quantité est déterminée grâce à un colorant liant l'albumine (Bleu
Evans). L'hyperperméabilité est induite par injection intradermique d'une solution d'histamine, de bradykinine ou de zymosan.
La perméabilité vasculaire est étudiée in vivo par la mesure de l'extravasation d'albumine dont la quantité est déterminée grâce à un colorant liant l'albumine (Bleu
Evans). L'hyperperméabilité est induite par injection intradermique d'une solution d'histamine, de bradykinine ou de zymosan.
La technique est dérivée de celle décrite par BEACH & STEINETZ, J. Pharmacol. Exp. Therap., 1961, 131:400406.
Les rats (Wistars, 200 à 230 g) sont tondus sur leur paroi abdominale une heure avant le début de l'expérimentation. Le produit à tester est injecté par voie i.p. ou per os 1 heure à 4 heures avant le sacrifice. Les rats sont anesthésiés par un mélange d'halothane. Ensuite, ils reçoivent une injection intradermique sur l'abdomen de 0,10 ou 0,15 ml (soit pour l'histamine, 6,7 ou 10 micro grammes ) d'agent inflammatoire et une inecticn intra- veineuse d'un ml d'une solution de bleu cvans à 0,5 % dans la veine du pénis. Ces injections sont réalisées 30 minutes avant l'euthanasie.
30 minutes après ces deux injections, les rats sont euthanasiés par dislocation cervicale.
A l'endroit de l'injection de l'agent inflammatoire, la peau est découpée et placée dans des tubes en verre à col rôdé contenant 3 ml d'acide chlorhydrique fumant. La digestion de la peau est réalisée par un contact d'au moins une heure au bain marie à 37"C. Trois ml de chlorure de benzalkonium à 12,8% sont ensuite ajoutés. Après avoir laissé reposer durant trente minutes, 7 ml de dichlorométhane sont additionnés. Les tubes sont agités périodiquement pendant une heure. La phase aqueuse est éliminée par aspiration et la phase organique "dichlorométhane" est filtrée. Les densités optiques sont quantifiées par spectrophotométrie d'absorption à une longueur d'onde de 620 nm, contre un blanc contenant uniquement le dichlorométhane.
Les moyennes des densités optiques des différents lots d'animaux traités ou témoins sont calculées, puis un pourcentage de variation des valeurs correspondant aux animaux traités par rapport à celles des animaux témoins est calculé.
L'effet des composés sur l'hyperperméabilité induite par des agents inflammatoires, comme l'histamine et la bradykinine est également étudié après injection intraveineuse par bolus dans le modèle de chambre cutanée dorsale de hamster et selon la méthode développée par GIMENO et al., décrite précédemment (A new technique using intravital videomicroscopy for macromolecular permeability measurement, 180 Congrès Européen de microcirculation,
Rome 1994) par videomicroscopie et analyse d'images par quantification de la répartition de la fluorescence intra et extravasculaire du marqueur fluorescent (FITC-Dextran) injecté en bolus par le cathéter jugulaire (63 mg/kg pour un volume défini à 1 ml/kg). .Le microscope est équipé d'une source fluorescente et d'une combinaison de filtres
(excitation dans le bleu 450-490 nm et filtre d'arrêt 515 nm).
Rome 1994) par videomicroscopie et analyse d'images par quantification de la répartition de la fluorescence intra et extravasculaire du marqueur fluorescent (FITC-Dextran) injecté en bolus par le cathéter jugulaire (63 mg/kg pour un volume défini à 1 ml/kg). .Le microscope est équipé d'une source fluorescente et d'une combinaison de filtres
(excitation dans le bleu 450-490 nm et filtre d'arrêt 515 nm).
Effets sur la résistance capillaire
L'augmentation de la résistance capillaire est appréciée par la modification de l'index pétéchial (pression négative induisant l'extravasation des érythrocytes), mesuré par une méthode dérivée de l'angiosterromètre de Parrot.
L'augmentation de la résistance capillaire est appréciée par la modification de l'index pétéchial (pression négative induisant l'extravasation des érythrocytes), mesuré par une méthode dérivée de l'angiosterromètre de Parrot.
L'étude se réalise sur des rats mâles Wistar d'un poids moyen de 200 g (âgés d'environ six semaines) . La région du bas du dos est rasée puis épilée à l'aide d'une pâte à base d'un dérivé de l'acide thioglycolique et d'hydroxyde de calcium. Après environ trente minutes, la peau est abondamment rinçée et séchée.
Le jour de l'étude, les rats sont maintenus sans contrainte. Une dépression de 80 mm de mercure est appliquée. Si les pétéchies (extravasation d'érythrocytes) ne sont pas apparues dans les 15 secondes, la dépression est augmentée par pallier en maintenant la ventouse au même endroit.
La dépression minimale pour laquelle apparaissent les pétéchies exprime, en mm de mercure, la valeur de résistance capillaire de base (avant tout traitement) . Deux mesures sont réalisées pour chaque essai à des emplacements différents du dos. Les rats sont traités par voie orale. Après un temps déterminé (généralement 2, 4, 6 heures) suivant le traitement, le test est renouvellé sur des plages de peau différentes, jusqu'a l'apparition des pétéchies, procurant un nouvel index de dépression. Toutes les mesures se font en aveugle.
Un pourcentage de variation des résistances capil laires des animaux traités par rapport à leur résistance capillaire de base est calculé pour chaque composé étudié, à chaque temps de traitement et comparé avec le groupe témoin (excipient seul) ou le groupe de référence.
Effets sur la pleuresie induite chez le rat
L'activité antiinflammatoire des composés est également étudiée par la mesure de l'inhibition de l'oedème et de la migration leucocytaire après induction d'une pleuresie chez le rat par injection de carraghénine dans la cavité pleurale (ALMEIDA et al., J. Pharmacol. Exp. Therap., 1980, 214:74).
L'activité antiinflammatoire des composés est également étudiée par la mesure de l'inhibition de l'oedème et de la migration leucocytaire après induction d'une pleuresie chez le rat par injection de carraghénine dans la cavité pleurale (ALMEIDA et al., J. Pharmacol. Exp. Therap., 1980, 214:74).
Les rats sont traités per os par les composés 2 heures avant l'injection de carraghénine, ainsi que 2 et 4 heures après cette injection. Après un temps déterminé (6 heures) suivant l'induction de la pleuresie, les rats sont euthanasiés et le liquide pleural récupéré par aspiration et son volume est mesuré. Les cellules leucocytaires sont comptées par "cell counter".
Les résultats sont exprimés en nombre de leucocytes dans l'exudat rapporté à 100 g de poids de l'animal et comparés à ceux du lot témoin.
Exemples d'effets pharmacologiques
Les composés de l'invention et leurs sels éventuels augmentent sélectiverment dans la majorité des cas la contraction des veines animales produite par la noradrénaline, par la stimulation électrique ou par une solution hyperpotassique dépolarisante.
Les composés de l'invention et leurs sels éventuels augmentent sélectiverment dans la majorité des cas la contraction des veines animales produite par la noradrénaline, par la stimulation électrique ou par une solution hyperpotassique dépolarisante.
A titre illustratif, figure l'effet contractile de différents composés sur la veine saphène de lapin précontractée par une solution "physiologique" dépolarisante de concentration potassique égale à 40 mM ; l'effet maximal produit par chaque composé est exprimé en pourcentage de la contraction maximale induite par des solutions hyperpotassiques dépolarisantes et en valeur d'ED50) ::
Composés Emax (% Contr.max.) ED50 (nM)
Exemple a 32 L 7 305
Exemple c 27 + 4 157
Exemple f 56 + 7 450
Exemple h 18 + 3 67
Exemple 1 20 + 4 170
Exemple 2 28 + 4 271
Exemple 3 18 + 4 200
A titre illustratif, l'administration orale de certains composés de l'invention et leurs sels éventuels augmente la résistance capillaire du rat à des doses comprises généralement entre 0,01 et 5 mg/kg
Composés Effet à 4 heures Effet à 6 heures
(en % du témoin) (en % du témoin)
Exemple 2 Smg/kg 11 13
Exemple c 5 mg/kg 17 10
Exemple c O,lmg/kg 19 29
Exemple e 0,1 mg/kg 0 17
Exemple h 0,1 mg/kg 19 13
A titre illustratif, l'administration orale de certains composés de l'invention et leurs sels éventuels réduit l'hyperperméabilité inflammatoire induite par le zymosan chez le rat à des doses comprises généralement entre 0,01 et 5 mg/kg
Composés Effet à 2 heures Effet à 4 heures
(en % du témoin) (en % du témoin)
Exemple a 5 mg/kg -1 -28
Exemple c 0,1 mg/kg -14 -11
Exemple h 0,1 mg/kg -23 - 5
Exemple 2 0,1 mg/kg -10 -15
Exemple 3 5 mg/kg -13 -12
Par ailleurs, les composés de l'invention et leurs sels éventuels sont très peu toxiques. Par exemple, après une administration orale unique de 1 g/kg chez la souris, aucun effet toxique observable et aucune mortalité n'est observée pour la majorité des composés en particulier pour 1'Exemple a, l'Exemple c et l'Exemple 2.
Composés Emax (% Contr.max.) ED50 (nM)
Exemple a 32 L 7 305
Exemple c 27 + 4 157
Exemple f 56 + 7 450
Exemple h 18 + 3 67
Exemple 1 20 + 4 170
Exemple 2 28 + 4 271
Exemple 3 18 + 4 200
A titre illustratif, l'administration orale de certains composés de l'invention et leurs sels éventuels augmente la résistance capillaire du rat à des doses comprises généralement entre 0,01 et 5 mg/kg
Composés Effet à 4 heures Effet à 6 heures
(en % du témoin) (en % du témoin)
Exemple 2 Smg/kg 11 13
Exemple c 5 mg/kg 17 10
Exemple c O,lmg/kg 19 29
Exemple e 0,1 mg/kg 0 17
Exemple h 0,1 mg/kg 19 13
A titre illustratif, l'administration orale de certains composés de l'invention et leurs sels éventuels réduit l'hyperperméabilité inflammatoire induite par le zymosan chez le rat à des doses comprises généralement entre 0,01 et 5 mg/kg
Composés Effet à 2 heures Effet à 4 heures
(en % du témoin) (en % du témoin)
Exemple a 5 mg/kg -1 -28
Exemple c 0,1 mg/kg -14 -11
Exemple h 0,1 mg/kg -23 - 5
Exemple 2 0,1 mg/kg -10 -15
Exemple 3 5 mg/kg -13 -12
Par ailleurs, les composés de l'invention et leurs sels éventuels sont très peu toxiques. Par exemple, après une administration orale unique de 1 g/kg chez la souris, aucun effet toxique observable et aucune mortalité n'est observée pour la majorité des composés en particulier pour 1'Exemple a, l'Exemple c et l'Exemple 2.
Parmi les composés préférés de l'invention, on retient tout particulièrement l'Exemple c.
Ce qui précède montre que les composés de l'invention et leurs sels éventuels peuvent être utilisés en thérapeutique humaine et animale. Ils sont en particulier indiqués dans l'insuffisance veineuse fonctionnelle, organique et les pathologies hémorroidaires par leurs composantes vasculaires et antiinflammatoires, ainsi que dans les affections typiquement inflammatoires et dans les états de chocs constitués par une chute importante de la pression artérielle. Dans ce dernier cas, une amélioration du retour veineux est susceptible de maintenir le débit cardiaque et dès lors, par voie de conséquence, la pression artérielle.
L'insuffisance veineuse fonctionnelle se caractérise par une dilatation et une hyperdistensibilité des veines superficielles des membres inférieurs, oedèmes, paresthésies à type d'impatience, de jambe sans repos. Ce type de pathologie peut évoluer vers l'insuffisance veineuse organique caractérisée par le développement de varices, d'incontinences valvulaires, voire vers la phlébothrombose et les troubles trophiques aboutissant à des lésions ulcéreuses.
Dans cette pathologie veineuse, une composante inflammatoire s'installe dans les premiers stades et se manifeste plus clairement dans les stades avancés.
Par leurs effets veinoconstricteurs, anttinflamma- toires en particulier sur l'hyperperméabilité vasculaire et leurs effets contractiles sur les artères cérébrales, les composés de l'invention et leurs sels éventuels sont également indiqués dans la migraine.
La présente invention comprend donc l'utilisation des composés mentionnés ci-dessus et de leurs sels éventuels, comme substances actives pour la préparation de médicaments et de compositions pharmaceutiques à usage humain et vétérinaire, comprenant au moins un desdits composés et sels en association avec un support ou diluant physiologiquement acceptable.
La forme de ces médicaments et compositions pharmaceutiques dépendra bien évidemment de la voie d'administration souhaitée notamment orale, parentérale, topique (cutanée) et rectale, et ils peuvent être formulés selon les techniques classiques avec mise en oeuvre de supports et véhicules usuels.
Ainsi, dans le cas d'une administration par voie orale, ils peuvent se présenter sous la forme de comprimés, tablettes, gélules, solutions, sirops, émulsions, suspensions, poudre, granulés, capsule molle, lyophilisat, microcapsule, microgranule.
Les comprimés, tablettes et gélules contiennent la substance active conjointement avec un diluant (par exemple lactose, dextrose, sucrose, mannitol, maltitol, xylitol, sorbitol ou cellulose), un lubrifiant (par exemple silice, talc ou stéarate), un liant (par exemple amidon,méthylcellulose ou gomme arabique), un agent de désintégration (alginate par exemple) et ils sont fabriqués par des techniques connues par exemple de mélange, de granulation, de pastillage, d'enrobage, de compression etc...
Les sirops peuvent contenir, à titre de support, glycérol, mannitol et/ou sorbitol. Les solutions et suspensions peuvent comprendre de l'eau et d'autres solvants physiologiquement compatibles et un support tel qu'une gomme naturelle, de la gélose, de l'alginate de sodium ou de l'alcool polyvinylique.
Pour l'administration par voie parentérale, les médicaments et compositions peuvent prendre la forme de solutions, d'émulsions ou de suspensions comprenant la substance active et un support ou solvant approprié tel que l'eau stérile ou des solutions salines isotoniques stériles.
Pour l'application cutanée, les médicaments et compositions peuvent prendre la forme d'onguent, crème ou gel, sous forme d'émulsion ou de suspension, solution, mousse, poudre.
Pour l'application rectale, les médicaments et compositions peuvent prendre la forme de capsule, crème, émulsion, gel, mousse, pommade, suppositoire.
Claims (17)
1. Utilisation de dérivés tétracycliques et de leurs sels acceptables du point de vue pharmaceutique répondant à la formule générale
dans laquelle indépendamment les uns des autres
X est un atome de carbone ou un atome d'azote,
T est un atome de carbone ou un atome d'azote,
R1 est un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical alkyle en C1 à C5,
R2 est un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical nitro, un radical alkyle en C1 à C5,
n et m sont soit égal à 0 soit à 1, mais non indépendamment l'un de l'autre de telle sorte que si n est égal à 1 alors m est égal à 0, et si n est égal à 0 alors m est égal à 1,
pour l'obtention d'un médicament destiné au traitement de maladies liées à une altération de la fonction veineuse et/ou à l'oedème inflammatoire.
2. A titre de produit nouveau la 5,6-dihydro-5,6 dioXo-9-méthyl-napht[1',2':4,5]imidazo[1,2-a]pyridine.
3. A titre de produit nouveau la 5,6-dihydro-5,6 dioxo-10-méthyl-napht[1',2' :4,Siimidazo[1,2-aipyridine.
4. A titre de produit nouveau la 5,6-dihydro-5,6- dioxo-11-méthy%-napht[1',2' :4,5]imidazo[l,2-aipyridine.
5. A titre de produit nouveau la ll-chloro-5,6- dihydro-5,6-dioxo-napht[1',2':4,5]imidazo[1,2-a]pyridine.
6. A titre de produit nouveau la 5,6-dihydro-5,6 dioxo-9-fluoro-napht[1' ,2' :4,Siimidazo[1,2-a]pyridine.
7. A titre de produit nouveau la 9-chloro-5,6 dihydro-5,6-dioxo-4-nitro-napht[1',2':4,5]imidazo[1,2-a]- pyridine.
8. A titre de produit nouveau la 5,6-dihydro-5-oxo 6-(2-pyrimidimino)-napht[l',2':4,5]imidazo[1,2-a]- pyridine.
9. A titre de produit nouveau la 6,11-dihydro-6,11 dioxo-2-méthyl-napht[2',3' :4,5]imidazo1,2-aipyridine.
10. A titre de produit nouveau la 2-chloro-6,11dihydro-6,11-dioxo-napht[2',3':4,5]imidazol[1,2-a]pyridine.
11. A titre de produit nouveau la 4-chloro-6,11dihydro-6,11-dioxo-napht[2',3':4,5]imidazo[1,2-a]pyridine.
12. A titre de produit nouveau la 6,11-dihydro-6,11dioxo-2-fluoro-napht[2',3':4,5]imidazo[1,2-a]pyridine.
13. Utilisation des composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 12 pour l'obtention d'un médicament destiné au traitement de l'insuffisance veineuse fonctionnelle et organique.
14. Utilisation des composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 12 pour l'obtention d'un médicament destiné au traitement des pathologies hémorroïdaires.
15. Utilisation des composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 12 pour l'obtention d'un médicament destiné au traitement de la migraine.
16. Utilisation des composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 12 pour l'obtention d'un médicament destiné au traitement des inflammations ostéoarticulaires dermatologiques et cardiovasculaires.
17. Utilisation des composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 12 pour l'obtention d'un médicament destiné au traitement des états de chocs constitués par une chute importante de la pression artérielle plus particulièrement dans les états de chocs septiques.
Priority Applications (7)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9514684A FR2742154B1 (fr) | 1995-12-12 | 1995-12-12 | Utilisation de derives de tetracycles mono ou dicetoniques, nouveaux composes obtenus et leur application en therapeutique |
| AU11019/97A AU1101997A (en) | 1995-12-12 | 1996-12-10 | Use of mono- or diketone tetracyclic derivatives, resulting novel compounds and therapeutical use thereof |
| US09/077,435 US5981544A (en) | 1995-12-12 | 1996-12-10 | Mono-- or diketone tetracyclic derivatives and therapeutical uses thereof |
| JP09521800A JP2000501725A (ja) | 1995-12-12 | 1996-12-10 | モノ又はジケトン四環式化合物の誘導体の利用、得られた新規化合物、及びそれらの治療における適用 |
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| EP96941735A EP0876368A1 (fr) | 1995-12-12 | 1996-12-10 | Utilisation de derives de tetracycles mono ou dicetoniques, nouveaux composes obtenus et leur application en therapeutique |
| ARP960105649A AR005055A1 (es) | 1995-12-12 | 1996-12-12 | Utilizacion de derivados tetraciclicos mono o dicetonicos, nuevos compuestos y compuestos intermediarios obtenidos. |
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| FR2742154B1 FR2742154B1 (fr) | 1998-02-13 |
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|---|---|
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| WO1992019211A2 (fr) * | 1991-05-08 | 1992-11-12 | The Upjohn Company | Imidazobenzoquinones et composition contenant ces dernieres permettant de prevenir ou de traiter l'hypertension ou l'insuffisance cardiaque |
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- 1995-12-12 FR FR9514684A patent/FR2742154B1/fr not_active Expired - Fee Related
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1996
- 1996-12-10 EP EP96941735A patent/EP0876368A1/fr not_active Withdrawn
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- 1996-12-12 AR ARP960105649A patent/AR005055A1/es unknown
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| WO1992019211A2 (fr) * | 1991-05-08 | 1992-11-12 | The Upjohn Company | Imidazobenzoquinones et composition contenant ces dernieres permettant de prevenir ou de traiter l'hypertension ou l'insuffisance cardiaque |
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